Vypracované otázky z patofyziologie 1 Vypracované otázky z patofyziologie, Kuba Holešovský 1.Vysvětlete význam pojmů: symptom, syndrom, nemoc, etiologie, patogeneze Symptom = příznak, změna, kterou pacient vnímá jako možný nebo zřetelný zdravotní problém; jeden symptom může být u více nemocí Syndrom = soubor symptomů, které se často až pravidelně vyskytují společně u určité nemoci nebo u skupiny nemocí Nozologická jednotka = je svojí etiologií a patogenezí vyhraněná vůči jiným nozologickým jednotkám Nemoc = podle normativní („humanistické“) definice zdraví a nemoci se jedná o odchylku od přirozeného fyziologického stavu jak v množině biologické, tak i psychické (často odchylka od referenčního intervalu) Etiologie = příčina nemoci, může se jednat o infekci, mutaci, vlivy vnějšího prostředí,... Patogeneze = mechanismus rozvoje nemoci - Etiologie a patogeneze se řeší na úrovni organismu a orgánového systému; buněčné úrovni; molekulární úrovni 2. Kompenzace funkční poruchy. Dekompenzace. Funkční nedostatečnost a selhání. Uveďte příklady Kompenzace funkční poruchy x dekompenzace - Kompenzace souvisí s funkční rezervou, ale může ji i překračovat - Typické pro srdce – kompenzace chlopenní vady, hypertenze,atd. je hypertrofie myokardu, která ale buď způsobí nedostatek O 2 a poté dojde k dekompenzaci - Další příklad jsou plíce – normálně alveolem protéká krev, která se kyslíkem nasytí již v první 1/3 alveolu, při námaze až na konci alveolu; pokud je jakákoliv porucha alveolární membrány, v klidu se kompenzuje tím, že se krev nasytí kyslíkem až na konci alveolu, ale při námaze dojde k dekompenzaci Funkční nedostatečnost a selhání - Oba představují různý stupeň manifestace funkční poruchy – selhání horší stupeň než nedostatečnost - Nedostatečnost se může být použita i pro funkčně kompenzovanou poruchu projevující se při zátěži - Příklady: ventilační nedostatečnost, respirační nedostatečnost, ledvinná nedostatečnost, adenohypofyzární - Selhání se často označuje stav, kdy se nedostatečná funkce orgánu projevuje i při normální funkční zátěži – respirační, jaterní, ledvinné 2 Vypracované otázky z patofyziologie, Kuba Holešovský 3. Význam genového polymorfismu. Genetická predispozice nemocí Genetická predispozice nehraje úlohu jen v dědičných onemocněních, ale patří sem i získané patologické stavy Genový polymorfismus = existence dvou nebo více běžných alel (vyskytují se s frekvencí vyšší než 1%) určitého genu v populaci, je podkladem fenotypového polymorfismu – klasickým projevem je existence krevních skupin - Je také podkladem pro jiné naštěpení RFLP, způsobuje rozdíly v reaktivitě organismu vůči vlivům zevního prostředí, může způsobit odlišnou reaktivitu na určitý lék nebo terapeutický zákrok Genetická predispozice nemocí - Genově podmíněné nemoci (nemoci s významným podílem účasti genetické informace v jejich etiologii a patogenezi vedle vlivů vnějšího prostředí) jsou způsobený genetickou informací zděděnou (hereditární) nebo získanou – ty mohou být vrozené (kongenitální) nebo se rozvinou až v průběhu lidského života - Genetická predispozice nemocí = označení pro stav organismu, kdy uspořádání genomu vytváří zvýšené riziko vzniku určitého onemocnění o Jedná se o zvýšenou náchylnost k vzniku určité nemoci v důsledku zděděné genetické výbavy o Podkladem může být genový polymorfismus i přítomnost jedné specifické alely určitého genu - Příklady: nádorové predispozice – BRCA,FAP,RB,...; DMII, autoimunitní choroby – ankylozující spondylitida,... 4. Nestabilita genomu. Mutace O stabilitu genomu se starají tumor-supresorové a mutátorové geny – ty mají za úkol opravovat poruchy DNA – patří sem například XP,FANCA,BRCA,... nestabilita genomu se nejčastěji projeví v nádorových onemocněních Mutace je změna genetické informace. Způsobují ji různé vlivy – nejčastěji se za mutageny považují: fyzikální faktory (UV a ionizující záření) chemické faktory (např. planární aromatické sloučeniny, silná oxidans, radikálové iniciátory) biologické faktory (virové infekce atp.) Jedná se o náhodný proces, ale zároveň bylo prokázáno, že v některých oblastech genomu k mutacím dochází častěji a jsou označované jako hot-spots. Mutace, pokud se projeví (viz níže), může způsobit vážné onemocnění, ať už různé vrozené vady nebo neoplasie. Je ovšem zároveň považována za jeden z mechanismů evoluce. 3 Vypracované otázky z patofyziologie, Kuba Holešovský Vzniku mutací zabraňují reparační procesy DNA, případně tzv. zpětné mutace. Ke zvýšené incidenci mutací dochází při defektu v genech kódujících reparační enzymy (mutátorové geny), což je podkladem různých chorob (např. Fanconiho pancytopenie, xeroderma pigmentosum). 5.Nemoci způsobené poruchou mitochondriální DNA Do těchto nemocí patří poruchy zraku, sluchu, svalová a jiná postižení (epilepsie, postižení CNS) – ENCEFALOKARDIOMYOPATIE – nejvíce energie potřebuje mozek a srdce Nemoci vykazují maternální dědičnost = dědí se pouze od matky (spermie se do vajíčka nedostává s mitochondriemi!) Různá expresivita těchto onemocnění je vysvětlována tím, že často jen část mitochondrií je nositelem mutace = heteroplazmie; pokud jsou všechny = homoplazmie Nemoc se projeví až nahromaděním 60-90% mutovaných mitochondrií v buňce (tzv. threshold hypotéza – prahová hypotéza) Obecně se tyto choroby projevují v těchto metabolických drahách: OXPHOS, Krebsův cyklus, respirační řetězec, β-oxidace, cyklus močoviny Chronická progresivní externí oftalmoplegie – ptosa, okulární myopatie Syndrom Kearns-Sayre – ptosa, okulární myopatie před 20lety věku, pigmentová retinitida, převodní srdeční porucha, mozečková ataxie Maternálně dědičný diabetes a hluchota Leighův syndrom - příčina: asi u 25 % postižených jsou příčinou mutace v mtDNA, u ostatních mutace v jaderné DNA (kódující mitochondriální proteiny); deficit pyruvát dehydrogenázy (PDH), cytochrom c oxidázy (IV), NADH-ubichinon oxidoreduktázy (I) - klinický obraz: degenerace bazálních ganglií, hyperlaktacidemie, svalová slabost, křeče, poruchy motoriky - projevy již před prvním rokem života, progresivní průběh, smrt do několika měsíců resp. Let - postupně se zhoršuje motorika a vývoj dítěte 6.Monogenní dědičnost autozomální a gonozomální. Uveďte příklady Sledují Mendelovu dědičnost (dána vznikem vzácné alely – vznik funkčně významné mutace příslušného genu, která postihne linii zárodečných buněk a je předávána potomkům) Výjimky z této dědičnosti díky kodominanci, rozdílnosti expresivity a penetranci alely Nejčastějšími příčinami lidských geneticky podmíněných nemocí jsou hypomorfní (částečná ztráta funkce) a amorfní (úplná ztráta funkce) mutace (dále existují hypermorfní a neomorfní) Autozomálně recesivní typ dědičnosti 4 Vypracované otázky z patofyziologie, Kuba Holešovský - Příslušný gen postižen hypomorfní nebo amorfní mutací, postižení heterozygoti mají polovinu příslušného množství genového produktu; často (ne vždy) se jedná o enzym - U heterozygota se snížení na ½ nemusí projevit, nebo jen při extrémních podmínkách v prostředí - U homozygota se porucha kvůli úplnému nedostatku produktu plně projeví - PREDISPOZICE: PŔIBUZENSKÉ SŇATKY (nemusí jít o sňatky, stačí jen incestní potomci), nebo o utváření vztahů v malých populacích po několik generací - Zároveň je potřeba myslet na to, že například dva hluší lidé nemusí mít hluché děti, ptž každý může mít jinou mutaci - Příklady: Cystická fibróza, fenylketonurie Autozomálně dominantní typ dědičnosti - Často odraz amorfní mutace pro strukturní protein (ne vždy – hereditární angioedém – nefunkční plazmatický esterázový inhibitor C1 složky komplementu) - Ani ½ produktu nezabrání manifestaci onemocnění – semidominantní dědičnost ( předpokládá se, že většina jsou heterozygoti, ptž stav homozygocie neslučitelný se životem – achondroplazie,...) o Skutečně dominantní onemocnění má Huntingtonova ch. – stejné postižení homo- i heterozygotů – ale tady zase problém neúplné penetrance – fenotypově normální jedinci přenáší chorobu do dalších generací (možná jen naše neznalost, ptž než se projeví, tak jedinec umře) - Teoreticky by přítomnost patologické alely měla vždy vyvolat stejně závažné postižení, ale není tomu tak – kvůli expresivitě = rozsah ovlivnění fenotypu mutovaným genem (kvůli složitějším regulacím) - Příklady: hereditární hemochromatóza, familiární hypercholesterolémie, achondroplazie, neurofibromatóza, osteogenesis imperfecta,... X-vázaná dědičná onemocnění - Dominantní mutace se projeví u mužů i žen, u homozygotů i heterozygotů - Recesivní mutace se vždy projeví u mužů, u žen jen pokud jsou homozygoti - Příklady: fragilní X-chromozom, Duchennova svalová dystrofie, hemofilie A, daltonismus - 7. Polygenní dědičnost. Uveďte příklady - Polygenní dědičností se dědí kvantitativní znaky (výška,...), leckdy se stírá s pojmem multifaktoriální dědičnosti (při té se ještě uplatňují faktory zevního prostředí) – u obou typů se předpokládá účast více genů - Molekulární genetika zjišťuje přítomnost „rizikových“ alel u genů, které jsou suspektními nebo prokázanými původci zvýšené náchylnosti k určitému druhu onemocnění, prevence často bývá možná úpravou životního stylu. - Příklady: schizofrenie, psoriáza, arteriální hypertenze, diabetes mellitus, ischemická choroba srdeční, vrozené srdeční vady, rozštěp horního rtu a patra 5 Vypracované otázky z patofyziologie, Kuba Holešovský 8. Poškození organismu elektrickým proudem Střídavý proud pro organismus nebezpečnější než stejnosměrný – snáze vyvolává podráždění svalové a nervové tkáně, také snáze prochází lidským tělem I = U/R ... velikost proudu je nepřímo úměrná odporu těla – kožní odpor (v závislosti na vlhkosti, od několika set Ω po několik mega; ale průměrně tak 5kΩ), oděv Terapeutické užití: defibrilátory (vysokonapěťový výboj = impulz, elektrody fungují jako kondenzátor) – kardioverze, defibrilace; střídavý proud v psychiatrii jako elektrošoková terapie Úraz elektrickým proudem - Nebezpečné frekvence jsou v rozmezí 30-150Hz – právě v rozvodné síti je 50 nebo 60Hz - a)do 25mA: neměl by ohrozit, dráždí ke křečím, vede k vzestupu TK - b)25-80mA: pokud prochází >30s – způsobí srdeční arytmie až fibrilace - c)80mA-3A: 0,3s stačí k vyvolání srdeční fibrilace - d)>3A: srdeční zástava z důsledku fibrilace + křeče kosterního a dýchacího svalstva, podráždění a vyřazení vitálních center v prodloužené míše, popáleniny v místech cesty proudu a „crush syndrom“ – může vést k akutnímu selhání ledvin - U vysokofrekvenčního nebezpečnost klesá – člověk snese i 0,3A – spíše vadí škodlivé tepelné poškození – hlavně na kůži v místě vstupu a výstupu proudu z těla Blesk – vysokofrekvenční pulz, proud kolem 10 5 A, napětí 10 5 -10 6 V – zasažení ve 40% smrtelné U stejnosměrného proudu hodnoty proudu podle nebezpečnosti zhruba čtyřnásobné 9. Poškození organismu světlem, zářením UV a zářením infračerveným Infračervené záření = elektromagnetické vlnění s vlnovou délkou delší než světlo - Působí pouze svým tepelným účinkem – v extrémních případech může způsobit denaturaci bílkovin (horší jsou mikrovlny – rozkmitávají molekuly vody – denaturace bílkovin, nekróza tkání) UV záření = elektromagnetické vlnění s vlnovou délkou kratší než světlo - UVA (315-400nm), UVB (280-315nm), UVC (200-280nm) - Fyziologicky nutné k tvorbě provitaminu D v kůži, opálení - Při nepřiměřené expozici – erytém, sluneční „spálení“, zánět spojivek, případně až zánět rohovky (sněžná slepota), karcinogen Světlo (= viditelné záření), vlnová délka 400-760nm - Nedostatek: sezónní porucha nálady, depresivní stavy (viz vysoký počet sebevražd na Islandu), eskymácké ženy nemají často za polárních nocí menstruaci - Fotosenzitivita: fotosenzibilizace excitací fotodynamicky aktivní látky, nutná přítomnost kyslíku, společnou vlastnosti fotosenzibilizace je fluorescence – typické pro porfyrie nebo SLE – hypersenzitivní imunitní reakce – edematózní nebo urtikariální typ 6 Vypracované otázky z patofyziologie, Kuba Holešovský - Terapie: novorozenecká žloutenka – přeměna bilirubinu na lépe vylučovaný derivát pomocí modré části světelného spektra 10. Poškození organismu ionizujícím zářením Zdroj radiace: zevní (RTG) x vnitřní (inhalace radionuklidů, jejich resorbce z GIT,i.v.podání,...) α,β záření má omezené pronikání kůží – je proto nebezpečné při inkorporaci radioizotopů do tkání γ-záření,RTG a vyzařování neutronů má schopnost penetrovat kůži a postihovat orgány a tkáně Hodnoty absorbované dávky – gray; 1Gy = 1Jkg -1 Patogeneze: dvouvláknové zlomy, ionizace vody – tvorba kyslíkových radikálů; ionizační záření indukuje tvorbu cytokinů – TNF, IL-1 v ozářených buňkách; pozdní odpověď – bFGF,PDGF-β – postiradiační přestavba cév Nejcitlivější buňky ve stadiu dělení – zárodečná a krvetvorná tkáň, střevní epitel, epidermis (relativně rezistentní jsou svaly, játra a nervová tkáň) Poškození dvouvláknové DNA může vést k smrti buňky nebo subletálně být přenášeno dále; tvorba kyslíkových radikálů poškozuje DNA,RNA, proteiny, enzymy, lipidy Tkáně jejichž buňky proliferují málo nebo vůbec se poškození projeví poruchou fce, u některých pomalu se obmeňujících (oční čočka, štítná žláza) se poškození může objevit až za několik měsíců, či let; postižení arteriol, kapilár a venul bývá provázeno výraznou fibroprodukcí endotelií – ztluštění kapilární stěny, endarteriitis obliterans a výrazné fibrotické změny 1)Akutní radiační syndrom - Celotělové ozáření 1-10Gy (více už je příčinou smrti!!!) - Do 48h prodromální stadium: nauzea, zvracení, nechutenství, slabost - Hematopoetický systém: lymfopenie, zmizí retikulocyty, počáteční mírný vzestup granulocytů (stres)a následná těžká granulocytopenie, trombocytopenie, anemie (2-3týdny po ozáření) - GIT – nauzea, zvracení, hemorhagické průjmy – těžká dehydratace, průnik střevních bakterií epitelem střeva - Nervový systém – desorientace, hyperestesie, excitace nebo útlum - Plíce – dušnost, kašel; později postiradiačni pneumonitid - Epidermis – erytém, později olupování epidermis - Embryo – může dojít k odumření 2)Lokální účinky záření – erytém, epilace (ztráta vlasů),dermatitis 3)Pozdní následky – latence několika měsíců až let - Epidermis – atrofická, snadno zranitelná - CNS – porucha myelinových pochev – poruchy motorických, senzitivních a kognitivních funkcí - Plíce – fibróza - Chronická postiradiační enteropatie – progredující fibrózy – stenózy - Močový měchýř – fibróza 7 Vypracované otázky z patofyziologie, Kuba Holešovský - Zákal oční čočky; insuficience štítné žlázy; leukémie – nejčastěji AML,CML,ALL – začátek nejčastěji 8-12let po ozáření i další karcinomy – štítná žláza, plic, slinných žlaz, prsu, nádory kostí - Pohlavní žlázy – může být až sterilita 11. Poškození organismu teplem Člověk homoiotermní (udržuje teplotu kolem 37°C), řízení teploty pomocí termoregulačního centra v hypotalamu; tvorba tělesného tepla – látková přeměna, třesová termogeneze, novorozenci hnědá tuková tkáň Ztráty tepla: radiace (sálání),kondukce (vedení), konvekce (proudění), evaporace (vypařování) Působení teploty na organismus jako celek Hypertermie (přehřátí) - Vzniká za situace, kdy organismus není schopen odvádět teplo do okolí; teplota tělesného jádra stoupá nad 39°C - Zvyšuje se spotřeba O 2 , katabolismus proteinů, glycidů, lipidů; zvyšuje se pulsová a dechová frekvence - Zvyšuje se evaporace (když radiace, kondukce a konvekce nestíhá;hlavně za situací, když se teplota okolí blíží teplotě povrchu těla)  deplece vody a solí, klesá plazmatický objem, stoupá osmolarita ECT  klesá krevní zásobení kůže a může se zastavit i sekrece potu - V důsledku vazodilatace klesá TK – při svislé poloze těla se objevují závratě, pokles TK může vést až ke kolapsu - Teplota tělesného jádra může přesáhnout 42-43°C – může dojít k smrti – závažné postižení CNS – ztráty vědomí, periodické dýchání, křeče Úžeh - Zvláštní forma hypertermie, vyvolán přímým působením slunečního záření na nepokrytou hlavu a šíji, výrazně postižena činnost CNS – bolesti hlavy a zvracení; v dalším stadiu výrazné poruchy nervových funkcí, pacient upadá do bezvědomí, objevuje se hyperreflexie spolu s tonicko-klonickými křečemi - Sekundárně pak stoupá teplota; na začátku dochází k vazodilataci, výraznému pocení, zvýšení Htk, objevuje se tachykardie, tachypnoe, TK klesá a převládá katabolismus; může dojít k fibrilaci srdečních komor U obou forem nastává cca nad 42°C změna enzymatických aktivit, denaturace termolabilních proteinů a poruchy CNS Lokální účinek vysokých teplot - Popáleniny – působením vysokých teplot na povrchu těla o 1.stupeň – hyperémie se slabou zánětlivou reakcí o 2.stupeň – exsudativní zánět, vznik puchýřů o 3.stupeň – nekrotické změny kůže, vznik vředů o 4.stupeň – zuhelnatění tkáně Úpal (siriasis) Pro život nebezpečné 8 Vypracované otázky z patofyziologie, Kuba Holešovský - Komplikace: ztráty plazmy poraněnou plochou 12. Poškození organismu chladem. Řízená hypotermie Celkové působení chladu - Zvyšuje tonus sympatiku – vazokonstrikce v kůži – krev arteriovenózními spojkami se vrací do žilního systému – protiproudový výměnný systém - V některých případech již nestačí prostá vazokonstrikce – nutné zapojit volní motorickou aktivitu a svalový třes (řízen z hypotalamu) - Hypotermie = teplota tělesného jádra <35°C o <34°C – různé stupně poruch vědomí o <32°C – bezvědomí; srdeční frekvence zpomalena, porušena kontraktilita myokardu – kvůli zvýšení EC K + - kvůli změněné funkci Na/K ATPázy o 27-34°C – klesá látková přeměna, snižuje se svalový třes, dochází k vazodilataci o 27-24°C – přerušení procesů udržujících tělesnou teplotu o 24°C – nastává smrt – obvykle selháním respirace (zástava plicní ventilace), méně často selhání cirkulace (arytmie, srdeční zástava) Místní působení chladu – omrzliny - 1.stupeň – arteriolospazmus – zblednutí kůže - 2.stupeň – přechodná vazodilatace – zčervenání a tvorba puchýřů - 3.stupeň – pokračující vazokonstrikce – nekróza tkáně Děti do 1měsíce nevyužívají třesovou termogenezi ale tvoří teplo hnědou tukovou tkání; jedinci starší 60-70let hůře odolávají chladu – vazokonstrikce méně intenzivní, svalový třes začíná později (nebo k němu nedojde vůbec) Řízená hypotermie - Využití pří místní anestezii – místní podchlazení vyvolá znecitlivění tkáně - Pokles tělesné teploty sníží spotřebu O 2 – kardiochirurgické, neurochirurgické výkony – nejčastěji ochlazením krve v mimotělním oběhu na 33-27°C; kritické orgány,mozek a srdce ještě ochlazovány lokálně 13. Změny vyvolané imobilizací Dlouhodobá imobilizace je faktorem výrazně patogenním a pro většinu zvířat i lidí (zejména mladších) je stresovým podnětem Dochází k postižení především lokomočního systému Kost - Činnost osteoblastů stimulována mechanickým zatížením kosti 9 Vypracované otázky z patofyziologie, Kuba Holešovský - U dlouhodobě ležících je relativně zvýšená činnost osteoklastů oproti osteoblastům a rozvíjí se negativní bilance kalcia – zejména u starších s rozvojem osteoporózy a tendencí k vzniku urolitiázy Svaly – atrofují, svalové kontraktury – vyvolány útlakem míšních kořenů a úbytkem elastických vláken ve vazivu Kardiovaskulární systém - Ztrácí část funkční rezervy, zejména je potlačen ortostatický reflex, mizí vazomotorická reakce cévního systému zajišťující redistribuci krve k orgánům při změně polohy těla, venostáza vytváří podmínky pro vznik flebotrombózy Respirační systém - Snížení plicní ventilace – kvůli omezení exkurzí hrudníku, snižuje se dechový objem a dechová frekvence; dorsální partie dolních plicních laloků jsou hypoventilovány – mohou zde vznikat atelektázy a bronchopneumonie – i kvůli utlumení pohybu řasinek a potlačení obranného reflexu kašle GIT – snížení motility – zácpa Močové ústrojí – stáza moči, dilatace močových cest a močového měchýře – nebezpečí uroinfekce, vzhledem k zvýšenému vylučování kalcia – hrozí vyšší riziko urolitiázy V látkové přeměně převládá katabolismus – negativní dusíková bilance, vylučování kalia z organismu Dekubitální vředy; intelektová a emoční sféra – ubývá podnětů, pacienti často pocit závislosti, může vést až k celkovému psychickému a fyzickému rozvratu 14. Intoxikace organismu některými chemickými látkami: objasněte patogenezi otravy CO, Pb, NO3-, CN-, organofosfáty Xenobiotika = cizí chemické látky LD 50 (Lethal Dosis 50%) = taková dávka, při níž zemře 50% testovaných zvířat First-pass efekt = vliv jaterní biotransformace na množství látky v periferní krvi CO – oxid uhelnatý - Plyn bez barvy a zápachu, vznik při nedokonalém spalování; součástí každého kouřového plynu - Váže se na hem hemoglobinu; afinita CO je 200-300x vyšší než afinita O 2 – snadno vytěsňuje kyslík z vazby na hem – to vysvětluje, proč již 0,2% koncentrace při delším působení letální porušen transport kyslíku krví - Vznik karbonylhemoglobinu (fyziol.norma 1-2%; těžcí kuřáci až 10%) - Vazba pevná, ale zcela REVERZIBILNÍ – základní terapií je hyperbarická oxygenoterapie 10 Vypracované otázky z patofyziologie, Kuba Holešovský - Navíc vazba CO porušuje interakci hem-hem a zvyšuje afinitu hemoglobinu ke zbylému O 2 – důsledkem je zhoršené odevzdávání kyslíku ve tkáních - KO: zčervenání obličeje, bolesti hlavy, zvracení, závratě, poruchy zraku, zrychlení dechu a tepu, poruchy vědomí až bezvědomí - V ČR umírá ročně 140-150osob/rok;1.místo mezi náhodnými otravami v Evropě Pb – olovo - Kumulativní jed – minimálně se vylučuje, ukládá se v tuku, vlasech, kostech, játrech,... - Karcinogenní - Příznaky otravy: bledost obličeje, zácpa a nechuť k jídlu, kolika, anémie, bolesti hlavy, křeče, chronická nefritida, poškození mozku a poruchy centrálního mozkového systému - Narušení porfyrinového metabolismu (ALAD, FCH – sideroblasty) - Léčba: spočívá v tvorbě komplexu a maskování Pb silným chelatačním činidlem NO3 - - dusičnany - Typické kontaminanty vod – hnojiva – spojeno s rizikem methemoglobinémie u kojenců, rovněž se uvažuje o možné přeměně na karcinogenní nitrosaminy - V GIT přeměna na nitrity – reakce s hemoglobinem – vznik methemoglobinu (Fe 3+ ) – snížení celkového množství hemoglobinu (není schopen reverzibilně vázat kyslík) a posun disociační křivky hemoglobinu doleva - Pokud >20% methemoglobinu – šedavé zbarvení kůže, při obsahu kolem 50% život pacienta vážně ohrožen - Normálně redukce methemoglobinreduktázou – nízká aktivita u kojenců – proto nutné podávat kojeneckou vodu - Maximální přípustná koncentrace je 50mg/l; pro kojence méně než 25mg/l; Pražská vodovodní voda zhruba 20-30mg/l CN- - kyanidy - KCN (cyankáli) – bílá, krystalická látka, let.dávka 200 - 300mg – reakcí s vodou a oxidem uhličitý vzniká prudce jedovatý kyanovodík HCN – páchne po hořkých mandlích; velmi používaný za 2sv.války (cyklonB) nebo sebevraždy nacistů – Göring,... 11 Vypracované otázky z patofyziologie, Kuba Holešovský - V žaludku působením HCl právě vzniká HCN – blokování enzymů dýchacícho řetězce - Patogeneze: inhibice cytochromoxidasy – vazba na Fe 3+ - blokuje dýchání, stoupá laktát, vzniká metabolická acidóza – tkáňové dušení - První pomoc: vyvolat zvracení, při kontaktu s pokožkou rychle omýt - Antidota: hydroxykobalamin, thiosíran sodný Organofosfáty - Estery kyseliny fosforečné – základy insekticidů, herbicidů, nervově paralytických zbraní - Mechanismus: nervově paralytické, inhibitory acetylcholinesterázy – akumulace acetylcholinu v synaptické štěrbině – nervosvalová paralýza (trvalý stah svalů) v celém těle; smrt udušením - KO: slinění, slzení, nucení na močení a defekaci, motilita trávicí soustavy, zvracení a stažení zornic. Může se objevit bronchospasmus a bradykardie. - První pomoc: atropin – blokuje účinky Ach 15. Chemické kancerogeny. Vliv kouření na organismus Chemické kancerogeny - 1775 – chirurg sir Percival Pott – Pottův nádor = dlaždicobuněčný karcinom v oblasti skrota u kominíků, první karcinom s prokazatelným vlivem kancerogenů – měli kalhoty prosycené dehtem ze sazí – po opatřeních téměř eradikován - a) přímo působící kancerogeny – nepotřebují metabolickou přeměnu – obecně slabé kancerogeny – chemoterapeutika (alkylační látky) – léčba různých nádorů (leukémie, lymfomy,..) můžou vést k vzniku sekundárních nádorů - b) nepřímo působící kancerogeny – metabolizovány v játrech – cytochrom P450 dependentní monooxygenázy – velký stupeň polymorfismu o nejúčinnější – polycyklické uhlovodíky – fosilní paliva (benzpyren), spalování tabáku, uzené maso, uzené ryby, zpracování potravin bohatých na zvířecí tuky >>> příčinou třeba karcinomu plic – aktivní produkty = epoxidy – vytváří kovalentní vazby s molekulami, hlavně DNA, RNA,... o aminy, azobarviva – karcinomy močového měchýře v průmyslu - aflatoxin B1 – hepatocelulární karcinom – Afrika, Dálný východ – mutace genu TP53 - chemické kancerogeny působí MUTAGENNĚ – onkogeny a tumor supresorové geny, např. RAS a TP53 - uč.str.152!!! Tabákový kouř - hlavní toxické složky: nikotin, nitrosaminy, polyaromatické uhlovodíky, CO - nikotin přejde přes HEB do mozku – vazba na nikotinové receptory (pocit uspokojení) – vazokonstrikce, tachykardie, vzestup TK; (teoreticky by měl aktivovat i parasympatikus, ale v praxi převažují sympatomimetické účinky) - karcinogeny: nitrosaminy, polyaromatické uhlovodíky – např.benzpyren – nutná aktivace P450 – pak se váže na baze DNA a působí genotoxicky (nejspíš to funguje ve smyslu promotor (sám nemá toxické účinky) x iniciátor); za nejúčinnější karcinogeny se považují nitrosaminy z nikotinu 12 Vypracované otázky z patofyziologie, Kuba Holešovský - CO – (norma 0,5%karbonylhemoglobinu; kuřáci 5-15%) – omezují zásobení svalové tkáně kyslíkem při náročných fyzických výkonech, poškozují endotel, prodlužují reakci na smyslový podnět, způsobují hypoxii plodu u kuřaček – menší porodní váha 16. Vliv alkoholu na organismus Ethanol - Lehce se vstřebává, rychle vstupuje do cirkulace, euforické účinky známy již od starověku - 10% se vyloučí dechem a močí, většina se metabolizuje v játrech alkoholdehydrogenázou, katalázou a P450 – za vzniku vysoce toxického acetaldehydu – atakuje S-S můstky proteinů  croslink proteinů; apoptóza hepatocytů, steatóza (kvůli spotřebě NAD+) - Finální metabolity: acetát, voda, oxid uhličitý, mastné kyseliny - Stadia intoxikace: - Excitační stádium - zvýšená duševní a tělesnou aktivita. Narušena koordinace pohybů s prodloužením reakčního času - Narkotické stádium - vasodilatačními účinky, tj. překrvením a zčervenáním kůže zejména v obličeji. dvojité vidění a závratě především při zavřených očích a vleže. Stoupá krevní tlak a puls. Může dojít ke zvracení a diuréza. Po předešlé euforii nastupuje významný útlum, lhostejnost a pasivita doprovázená ztrátou smyslu pro realitu. - Kómatozní stádium - nastupuje bezvědomím s úplným motorickým ochabnutím. Dýchání je hluboké a zpomalené (důsledek respirační acidózy). Při zvracení hrozí vdechnutí žaludečního obsahu a apnoe. - Alkoholové hypoglykemické kóma - ethanol inhibuje glukoneogenezu z aminokyselin,kyseliny mléčné a glycerolu v játrech. Hypoglykemie se projeví 4–12 hodin po požití. - Při dlouhodobém užívání steatohepatitida až cirhóza jater (a poté HCC), akutní pankreatitida, spolu s kouřením zvyšuje riziko nádorového bujení, tvrdý alkohol působí na CNS 17. Toxiny rostlinného, živočišného a bakteriálního původu Bakteriální toxiny Superantigeny - STAU, SPYO, PSAE,... - Polyklonální aktivace T-lymfocytů – mohou stimulovat 5-60% všech buněk – uvolnění velkého množství zánětlivých mediátorů – vznik toxického šoku Exotoxiny – produkce G+ - Termolabilní, orgánově specifické - Např.: botulotoxin, tetanospasmin, difterický toxin, cholerový toxin, pertusový toxin Endotoxiny – uvolnění po smrti G- bakterie - Termostabilní, nespecifické 13 Vypracované otázky z patofyziologie, Kuba Holešovský - V nižším množství pyrogen, aktivace komplementu a leukocytů – pozitivní stimulace imunitního systému - Ve větším množství možnost vzniku endotoxinového šoku a DIC Rostlinné toxiny - Rulík zlomocný (atropa belladonna) – vysoký obsah alkaloidů (např. atropinu) – působí jako parasympatolytikum - Tis červený – taxiny – srdeční zástava - Jamajská dávivá choroba, bolševník velkolepý – fotokumariny – způsobují puchýřnaté dermatitidy - Houby – Amanites pheloides – amantin,faloidin – hepatonefrotoxický sy - Lysohlávky – psylocybin - halucinogenní Živočišné toxiny - Kryptotoxický živočich – nemá speciální orgán pro tvorbu jedu; Fanerotoxický živočich – má specializovaný orgán pro tvorbu jedu - Velmi heterogenní skupina – alifatické kyseliny, terpeny, steroidy, alkaloidy, aminy, peptidy, proteiny - Ryba Fugu – tetrodotoxin – inhibice Na/K ATPázy - Medúzy, sasanky, korály – směs bílkovin – otravy s lokálními a systémovými příznaky – erytém, exantém, neurotoxické příznaky, oběhové selhání, plicní edém,... Čtyřhranka - Pavouci – snovačka jedovatá „černá vdova“ – neurotoxin - Štíři - Včely, vosi, sršni, mravenci – heterogenní směs – histamin, dopamin, adrenalin, noradrenalin, acetylcholin - Pralesničky – batrachotoxin – aktivace Na+ kanálů – depolarizace – paralýza – neurotoxický, kardiotonický - Hadi – různéé druhy jedů 18. Zánět. Horečka 2 základní obranné systémy: neurohumorální – stres; zánět – nejvyšší odpověď imunitního systému (patří sem však i neimunitní hemostáza, regenerace, reparace) Definice zánětu: komplexní systém obranných reakcí vaskularizovaných tkání organismu na patogenní podnět různého charakteru, jehož cílem je ohraničit a odstranit podnět a následně v procesu regenerace nebo reparace defekt odstranit Inzult - Biologický –mikroby, autoimunitní poruchy - Fyzikální – trauma, záření, změny teplot - Chemické – zejm.kyseliny,louhy,jedy - Metabolický – hypoxie, poruchy metabolismu - Porucha neurohumorálních regulací – stresový vřed 14 Vypracované otázky z patofyziologie, Kuba Holešovský Klíčovou úlohu v zánětu hraje endotel, krevní destičky, leukocyty, plazmatický koagulační systém, komplement Zánět lokální x systémový (celotělový); obranný x autoagresivní Endotel - Obecně platí, že mediátory s vazodilatačním účinkem jsou antiagregační, antitrombotické; naopak mediátory vazokonstrikční jsou protrombotické - NO – z L-arg na L-citrullin; proniká do buněk hl.svalstva a zde zvyšuje cGMP – tím snižuje Ca 2+ a tím působí relaxaci - Vazokonstrikce: endotelin 1,TxA2, PAF - vWF – uvolnění vede k adhezi destiček - selektiny – valení leukocytů, receptory Ig rodiny – ICAM,VCAM – pevná adheze a transmigrace leukocytů - zároveň dochází k poškození endotelových buněk – od reverzibilního po ireverzibilní Destičky – svými působky z granul také podporují vznik zánětu Neutrofily – kamikadze cells, poločas v krvi je 4-10h, diapedézou se dostávají do tkání, kde přežívají 1-2dny; fagocytóza, cytotoxický potenciál – enzymy, ROS; ozonizace (ochucování) – lépe fagocytují označené částice – označení nejčastěji IgG a fragmenty komplementu C3b Mononukleární fagocyty – ve tkáních žijí několik měsíců, neutrofily jsou účinnější, ale nestačí na větší částice – u nich problém produkce TNF-α a IL-1β – nevratné poškození orgánových buněk při dlouhodobém vystavení a následná fibrotizace orgánu Žírné buňky a bazofily – klíčová úloha v zánětových reakcích časného typu – podílí se i na hypersenzitivitě I.typu; produkce heparinu, histaminu, proteolytických enzymů Eozinofily – obrana proti parazitům, alergie; zdroj cytokinů TGFα,β – při chronickém zánětu zdrojem fibrotizace Protizánětové cytokiny – IL-10,IL-4,IL-13 Plazmatický koagulační systém Komplement - 2cesty aktivace: klasická cesta – IK; alternativní cesta – není závislá na Ig; prozánětové aktivity – C4a,C3a,C5a – anafylatoxiny; ozonizační aktivita C3b,C4b; přímá cytolytická aktivita C5b-9 Popsat makro projevy zánětu, rozdělení na akutní, chronický, nespecifický, specifický Horečka - = zvýšení tělesné teploty v klidu nad hodnoty dané cirkadiánním rytmem – následkem účinku patogenního podnětu - Vznik působením infekčních agens, ale i po aseptickém poškození tkáně – chirurgický zákrok, trauma, převod inkompatibilní krve 15 Vypracované otázky z patofyziologie, Kuba Holešovský - Tvorba endogenních pyrogenů (IL-1,IL-6,TNF-α) působí na činnost hypothalamického regulačního centra – nastaví ho na vyšší teplotu – vzniká nesoulad mezi novou požadovanou hodnotou a teplotou protékající krve – dorzální oblast hypotalamu o Reakce vedoucí k zvýšení teploty: vazokonstrikce v periferii – chladná a bledá akra; třesová termogeneze – charakteristické pro stadium incrementi = stadium vzestupu tělesné teploty o Poté nastupuje stadium akme = dosáhlo se vyšší teploty, mizí pocit chladu a svalový třes o Stadium decrementi = přestane-li škodlivina působit, hypotalamus se vrací do normálu – pokles teploty může být rychlý (crisis) nebo pomalý (lysis) – u rychlého dochází k masivní periferní vazodilataci – to sníží TK – může dojít k posturálním synkopám Rozdělení horeček - Febris continua – výkyvy teplot v průběhu dne menší než 1°C - Febris remittens – denní rozdíly mezi nejnižší a nejvyšší teplotou větší než 1°C - Febris intermittens – horečnaté období střídáno různě dlouhými intervaly s normální teplotou - U starých jedinců často nedochází k zvýšení teploty ani při masivní bakteriální infekci - Horečku může způsobit i nádor – feochromocytom – katecholaminy – vazokonstrikce (ztráta tepla) + zvýšení látkové přeměny - Poškození také traumate nebo krvácením v hypothalamické oblasti - Zvýšení tělesné teploty také při podráždění některých orgánů – cévkování, průchod kamene močovodem, žlučovodem – reakce na poškození tkáně Působení mediátorů horečky a horečky na funkce organismu - Nervový systém – bolesti hlavy, svalová slabost, pocit bolesti ve svalech, zvýšení fce – nespavost, halucinace; snížení fce – spavost, apatie - Kardiovaskulární systém – zvýšení pulzové frekvence (O 1°C – 8-10tepů/min), vzestup MVS - Látková přeměna – při 40°C zvýšen BM cca o 50%; vyčerpání zásob glycidů, mobilizace lipidů a štěpení proteinů – v důsledku toho do EC K + a fosfátové anionty - Respirační systém – zrychlené dýchání – kvůli zvýšené tvorbě CO 2 ve tkáních - Trávicí ústrojí – snížená činnost trávicích žláz, porušena resorbce živin, xerostomie, povlak jazyka, klesá sekrece pankreatické šťávy a žluči; zácpa – resorpce vody v tlustém střevě - Ledviny – ve stadiu akme snížená tvorba moči, může se v moči objevit bílkovina jako projev porušené permeability buněčné membrány 18. Zánět. Horečka 2 základní obranné systémy: neurohumorální – stres; zánět – nejvyšší odpověď imunitního systému (patří sem však i neimunitní hemostáza, regenerace, reparace) Definice zánětu: komplexní systém obranných reakcí vaskularizovaných tkání organismu na patogenní podnět různého charakteru, jehož cílem je ohraničit a odstranit podnět a následně v procesu regenerace nebo reparace defekt odstranit 16 Vypracované otázky z patofyziologie, Kuba Holešovský Inzult - Biologický –mikroby, autoimunitní poruchy - Fyzikální – trauma, záření, změny teplot - Chemické – zejm.kyseliny,louhy,jedy - Metabolický – hypoxie, poruchy metabolismu - Porucha neurohumorálních regulací – stresový vřed Klíčovou úlohu v zánětu hraje endotel, krevní destičky, leukocyty, plazmatický koagulační systém, komplement Zánět lokální x systémový (celotělový); obranný x autoagresivní Endotel - Obecně platí, že mediátory s vazodilatačním účinkem jsou antiagregační, antitrombotické; naopak mediátory vazokonstrikční jsou protrombotické - NO – z L-arg na L-citrullin; proniká do buněk hl.svalstva a zde zvyšuje cGMP – tím snižuje Ca 2+ a tím působí relaxaci - Vazokonstrikce: endotelin 1,TxA2, PAF - vWF – uvolnění vede k adhezi destiček - selektiny – valení leukocytů, receptory Ig rodiny – ICAM,VCAM – pevná adheze a transmigrace leukocytů - zároveň dochází k poškození endotelových buněk – od reverzibilního po ireverzibilní Destičky – svými působky z granul také podporují vznik zánětu Neutrofily – kamikadze cells, poločas v krvi je 4-10h, diapedézou se dostávají do tkání, kde přežívají 1-2dny; fagocytóza, cytotoxický potenciál – enzymy, ROS; ozonizace (ochucování) – lépe fagocytují označené částice – označení nejčastěji IgG a fragmenty komplementu C3b Mononukleární fagocyty – ve tkáních žijí několik měsíců, neutrofily jsou účinnější, ale nestačí na větší částice – u nich problém produkce TNF-α a IL-1β – nevratné poškození orgánových buněk při dlouhodobém vystavení a následná fibrotizace orgánu Žírné buňky a bazofily – klíčová úloha v zánětových reakcích časného typu – podílí se i na hypersenzitivitě I.typu; produkce heparinu, histaminu, proteolytických enzymů Eozinofily – obrana proti parazitům, alergie; zdroj cytokinů TGFα,β – při chronickém zánětu zdrojem fibrotizace Protizánětové cytokiny – IL-10,IL-4,IL-13 Plazmatický koagulační systém Komplement - 2cesty aktivace: klasická cesta – IK; alternativní cesta – není závislá na Ig; prozánětové aktivity – C4a,C3a,C5a – anafylatoxiny; ozonizační aktivita C3b,C4b; přímá cytolytická aktivita C5b-9 17 Vypracované otázky z patofyziologie, Kuba Holešovský Popsat makro projevy zánětu, rozdělení na akutní, chronický, nespecifický, specifický Horečka - = zvýšení tělesné teploty v klidu nad hodnoty dané cirkadiánním rytmem – následkem účinku patogenního podnětu - Vznik působením infekčních agens, ale i po aseptickém poškození tkáně – chirurgický zákrok, trauma, převod inkompatibilní krve - Tvorba endogenních pyrogenů (IL-1,IL-6,TNF-α) působí na činnost hypothalamického regulačního centra – nastaví ho na vyšší teplotu – vzniká nesoulad mezi novou požadovanou hodnotou a teplotou protékající krve – dorzální oblast hypotalamu o Reakce vedoucí k zvýšení teploty: vazokonstrikce v periferii – chladná a bledá akra; třesová termogeneze – charakteristické pro stadium incrementi = stadium vzestupu tělesné teploty o Poté nastupuje stadium akme = dosáhlo se vyšší teploty, mizí pocit chladu a svalový třes o Stadium decrementi = přestane-li škodlivina působit, hypotalamus se vrací do normálu – pokles teploty může být rychlý (crisis) nebo pomalý (lysis) – u rychlého dochází k masivní periferní vazodilataci – to sníží TK – může dojít k posturálním synkopám Rozdělení horeček - Febris continua – výkyvy teplot v průběhu dne menší než 1°C - Febris remittens – denní rozdíly mezi nejnižší a nejvyšší teplotou větší než 1°C - Febris intermittens – horečnaté období střídáno různě dlouhými intervaly s normální teplotou - U starých jedinců často nedochází k zvýšení teploty ani při masivní bakteriální infekci - Horečku může způsobit i nádor – feochromocytom – katecholaminy – vazokonstrikce (ztráta tepla) + zvýšení látkové přeměny - Poškození také traumate nebo krvácením v hypothalamické oblasti - Zvýšení tělesné teploty také při podráždění některých orgánů – cévkování, průchod kamene močovodem, žlučovodem – reakce na poškození tkáně Působení mediátorů horečky a horečky na funkce organismu - Nervový systém – bolesti hlavy, svalová slabost, pocit bolesti ve svalech, zvýšení fce – nespavost, halucinace; snížení fce – spavost, apatie - Kardiovaskulární systém – zvýšení pulzové frekvence (O 1°C – 8-10tepů/min), vzestup MVS - Látková přeměna – při 40°C zvýšen BM cca o 50%; vyčerpání zásob glycidů, mobilizace lipidů a štěpení proteinů – v důsledku toho do EC K + a fosfátové anionty - Respirační systém – zrychlené dýchání – kvůli zvýšené tvorbě CO 2 ve tkáních - Trávicí ústrojí – snížená činnost trávicích žláz, porušena resorbce živin, xerostomie, povlak jazyka, klesá sekrece pankreatické šťávy a žluči; zácpa – resorpce vody v tlustém střevě - Ledviny – ve stadiu akme snížená tvorba moči, může se v moči objevit bílkovina jako projev porušené permeability buněčné membrány 18 Vypracované otázky z patofyziologie, Kuba Holešovský 19. Systémová zánětová odpověď. Septický šok. Multiorgánové selhání Celotělová zánětová odpověď - Odpověď organismu na systémový inzult (ozáření, generalizovaná infekce) – nemá v řadě případů autoagresivní charakter (např.bakteriální,virové infekce) – zánětové procesy jsou však již delokalizovány, proto pro vyvolání autoagrese stačí deregulace - Autoagresivní imunopatologické reakce – I.,II.,III,IV. Typ - Reakce akutní fáze o Do systémové zánětlivé odpovědi patří i změna tvorby proteinů – tyto změny způsobeny především působením IL-6 na hepatocyty; syntéza některých proteinů indukována přímo IL-1 a jinými cytokiny, glukokortikoidy, katecholaminy, trombinem,... o Proteiny akutní fáze = proteiny jež po inzultu významně stoupají (u některých plazmatická koncentrace 10x až 1000x)  CRP (podle vazby C-polysacharidu v buněčné stěně Strp.pneumoniae)  Váže histony, chromatin a jaderné ribonukleoproteiny – odstraňuje jaderný materiál z nekrotických tkání, má chemotaktickou a opsonizační aktivitu  Jeho význam je DIAGNOSTICKÝ – za fyziol.podmínek 0,07-8mg/l – CRP negativní; za 6-8h s maximem po 24-48hod (kolem 200-300mg/l)  Nejvyšší vzestup bakteriální infekce, trauma; velmi málo nebo vůbec při virových infekcích  Plazmatické inhibitory proteáz – α1-antitrypsin,α1-antichymotrypsin,α2- makroglobulin, inhibitor aktivátoru plazminogenu, heparinový kofaktor II  Koagulační faktory – fibrinogen  Složky komplementu – C3,C4  Haptoglobin, hemopexin, ceruloplazmin  α1-kyselý glykoprotein, protein vážící lipopolysacharidy (LPB)  Negativní reaktant – albumin Multiorgánová dysfunkce při systémovém zánětu (upřednostňováno před multiorgánovým selháním – postihuje přesněji dynamický průběh selhávání orgánů) - Kritický stav = dekompenzovaný stav organismu po inzultu vedoucí bez terapeutické intervence k selhání vitálně důležitých orgánových systémů a k smrti organismu Nejčastější základní druhy primárních inzultů: fyzikální trauma, oběhové selhání, primární hypoxie, infekce, intoxikace, imunitní reakce, neoplazie, primární metabolický rozvrat, primární hemokoagulační rozvrat - Multiple Organ Dysfunction Syndrome – MODS = takové změny orgánových funkcí u akutně nemocného, kdy nelze bez lékařské intervence udržet homeostáza– rozvíjí se jako důsledek primárního inzultu nebo působením systémového zánětu Syndrom systémové zánětové odpovědi (Systemic Inflammatory Response Syndrome – SIRS) 19 Vypracované otázky z patofyziologie, Kuba Holešovský - Systémová zánětová odezva na různě těžké klinické inzulty (infekční x neinfekční) - Projevuje se dvěma nebo více z následujících příznaků o 1.teplota - >38°C nebo <36°C o 2.tepová frekvence – >90 tepů/min o 3.dechová frekvence >20/min; nebo PaCO 2 <32mmHg o 4.počet leukocytů >12000/mm 3 nebo <4000/mm 3 nebo >10% nematurovaných (tyček) - Sepse je SIRS z infekční příčiny - Infekce = mikrobiální jev charakterizovaný zánětovou odezvou na přítomnost mikroorganismů nebo invazí normálně sterilních tkání těmito organismy - Bakteriémie = přítomnost živých bakterií v krvi - ! Rozvinutý neifekční SIRS zpravidla přechází v sepsi – nejspíše kvůli selhání mikrocirkulace střevní stěny vedoucí k translokaci endotoxinu a bakterií do portálního řečiště a systémového oběhu! Poruchy mikrocirkulace jako příčina multiorgánové dysfunkce - Vedou k poruše perfúze orgánů (historicky se označuje jako šok-poruchy perfuze) > dysfunkce až ireverzibilní selhání - Šok = klinický syndrom, patofyziologicky velmi nejednotný, zákl.charakteristika: hemodynamická porucha vedoucí k hypoperfuzi orgánů, tkáňové hypoxii až smrti organismu o Kapacitní (hypovolemie, vazodilatace) o Distribuční (tromboza, vazokonstrikce, edém) o Kardiogenní (selhání srdce jako pumpy) - Šok nezohledňuje stav zánětové odpovědi organismu, je definován pouze na základě hemodynamiky - Poškození intimy a porucha perfuze o Systémově – sympatoadrenální aktivace – určuje orgánovou distribuci MVS o Lokálně – vazoregulační mediátory produkované endotelem a dalšími zánětovými systémy 20. Stres a reakce organismu na stres Stres = stav „vnitřního napětí“ organismu, stav zátěže organismu, stav vyvolán působením zátěžového faktoru – stresoru – jakákoliv nepříznivá změna vnějších nebo vnitřních podmínek – podnět fyzikální, chemické, biologické nebo psychické povahy Organismus na stres odpovídá v zásadě uniformní neurohumorální odpovědí, která je základem všeobecného adaptačního syndromu (definoval již Hans Selye r.1936) 3fáze: poplachová, rezistence, vyčerpání (str.197) Poplachová reakce zahájena aktivací: mozkové kůry, hypotalamu, sympatického nerv.systému a vyplavením katecholaminů z dřeně nadledvin Ústřední úlohu v neurohumorální odpovědi na stresové podněty hraje hypotalamus – z periferie i CNS (limbický systém) – stoupá v HT koncentrace adrenalinu a klesá noradrenalinu 20 Vypracované otázky z patofyziologie, Kuba Holešovský Sympatoadrenální osa – část impulsů z HT směřuje do prodloužené míchy, míchy a dále na periferii; dochází k vyplavování i syntéze katecholaminů z gangliových neuronů na periferii – ovlivňují neurokrinní a endokrinní cestou – působení se liší přítomností α,β a dopaminových receptorů - U člověka z dřeně nadledvin 80%adrenalin, 15-20%noradrenalin (ale jinak druhově specifické), záleží však také na druhu stimulu – hypoglykémie a většina dalších stimulů vyvolá sekreci adrenalinu; anoxie a asfyxie stimuluje především noradrenalin Hypothalamo-pituitárně-adrenální osa - Adrenalin je hlavním stimulátor tvorby CRH v hypothalamu (uvolňován ve zvýšené míře na synapsích v mediobazální oblasti – kde se nachází neurony tvořící kortikoliberin – CRH) – na centrální úrovni se dotýkají obě osy SAS i tato - Uvolněný CRH – ACTH – glukokortikoidy,endorfiny,MSH – natolik silný podnět, že potlačí negativní zpětnou vazbu kortikoidů na CRH,ACTH - ACTH při stresu způsobuje i vyplavování mineralokortikoidů – normálně pod vlivem RAAS - Na úrovni HT také dochází k aktivaci preoptické oblasti – zvýšené uvolňování vazopresinu – rovněž působí lokálně jako kostimulátor tvorby ACTH - >>> následně útlum celé osy TRH/TSH/hormony štítné žlázy; naopak stoupá tvorba STH Metabolické a kardiovaskulární změny při stresu Katecholaminy – rozhodující působky poplachové reakce, rychle se uvolňují a rychle působí - Srdce – pozitivně chrono,inotropní – zvýšení MVS, TK, redistribuce krve – vazodilatace koronární řečiště, mozek, svaly; vazokonstrikce kůže, splanchnikus - Zvyšuje se srážlivost krve – obrana proti ztrátám krve - Játra – glykogenolýza – zvýšení nabídky glukózy pro CNS, srdce a svaly; zvýšení resorpce glukózy ve střevě, inhibice sekrece inzulinu – to vše zvýší glykémii - Lipolýza – mobilizace energetických zdrojů - (pro optimální účinek katecholaminů je potřeba glukokortikoidů a tyroxinu – komplexnost; ale například upregulace β-receptorů v myokardu je při stresu malá, uplatňuje se především v klidu) Glukokortikoidy – dominují ve fázi rezistence - Metabolismus – glukoneogeneze, katabolický účinek na proteiny – negativní dusíková bilance – zvýšení AMK poolu – substrát pro glukoneogenezi a event.reparační procesy - Mírné zvýšení glykémie – současně s mírným vzestupem inzulinu – aby se glukoza mohla dobře užít - Krvetvorba – neutrofilie – zvýšené vyplavování, přímá stimulace kostní dřeně; vymizení eozinofilů, lymfocytopenie – glukokortikoidy vyvolávají jejich apoptózu a tlumí jejich proliferaci; stoupá počet trombocytů - Protizánětové účinky – esenciální pro přežití v některých situacích – inhibice syntézy hlavních prozánětlivých cytokinů (TNF-α, IL-1,6) a antagonisují některé jejich efekty (např.omezením dilatace a permeability kapilár při zánětu); naopak působí synergicky s prozánětlivými cytokiny v indukci proteosyntézy akutní fáze v játrech – představují hlavní protiváhu aktivátorů systémové zánětové reakce – GLUKOKORTIKOIDY ZABRAŇUJÍ ABY ZÁNĚTOVÁ Fight or flight 21 Vypracované otázky z patofyziologie, Kuba Holešovský REAKCE PŘESÁHLA OBRANNÝ RÁMEC A VEDLA K SEBEPOŠKOZENÍ ORGANISMU (septicko- toxickému šoku) - Retence tekutin, zvýšení systémového TK (synergicky s mineralokortikoidy a vazopresinem) – příprava na zvýšenou perfuzi tkání a případnou krevní ztrátu (nejspíše evoluce, kdy u naších předků při stresu takřka pravidlem) - Postřehy str. 201petit - Glukokortikoidy jsou pro život člověka esenciální!!! (důležitější v této oblasti než katecholaminy) – hypokortizolismus je nutné farmakologicky substituovat Psychoemotivní stres – nepředstavuje výhodu pro organismus, může se manifestovat „ztuhnutím“, poruchou řeči a poruchou jemné motoriky; protrahovaný psychický stres může vést k rozvoji somatických onemocnění Patologické důsledky stresu – významný faktor urychleného rozvoje aterosklerózy (tento proces se daří blokovat β-adrenergními inhibitory – nejspíš úloha SAS), hemokoncentrace – vysoký Htk – riziko ICHS a mozkové mrtvice; spouštěcí faktor IM u pacientů s ICHS – současně IM je výrazný stresor, sympatikotonie je nepříznivý faktor pro prognózu pacienta s IM – brán v úvahu komplexní léčebné terapie; dlouhotrvající aktivace stresové osy častěji doprovázena metabolickým (Reavenovým) syndromem; vztah stresu v rozvoji hypertenze zatím není jasný; asi zvýšená vnímavost k infekcím; nepotvrdil s vyšší riziko malignit; může být provokujícím momentem vředové choroby (Curlingův vřed u popálenin, Cushingův po operaci CNS), aktivátor Graves-Basedowovy ch., psoriázy 21. Alergie. Anafylaktická reakce Alergie = nadměrné reakce imunitního systému, které poškozují organismus, patologickou reakcí na antigen (=alergen). Alergická reakce I.typu (časná, anafylaktická reakce, atopie, alergie zprostředkovaná IgE nebo anafylatoxiny) - Probíhá prudce s náhlým začátkem; příklady: anafylaktický šok, senná rýma, záchvat asthma bronchiale, urticaria (generalizovaná kožní vyrážka – kopřivka) - 2fáze o Senzibilizace – trvá většinou 2-3týdny; senzibilizace na alergen – cizorodé proteiny, polysacharidy, živočišné, hmyzí jedy, exogenní sérum, hapteny (léky – ATB,analgetika, RTG kontrastní látky) – APC je předloží T h -lymfocytům – aktivace T- a B-lymfocytů – přeměna v plazmocyty – tvorba IgE – vazba na bazofily a žírné buňky – sliznice, kůže – tab 10.4 o Anafylaktická reakce – vyvolána opakovanou expozicí specifickému alergenu – vazba na specifické IgE na membránách žírných bb. a bazofilů – aktivace a degranulace – histamin, PAF, ECF-A; syntéza PG, LTC4,LTD4 > KO: edém, kýchání  Pozdní fáze – migrace eozinofilů – zánět  Chronická anafylaktická reakce – akutní exacerbace, tkáně trvale infiltrovány lymfocyty, monocyty, eozinofily aniž by vznikala výraznější fibróza - Lokální = atopie – senná rýma, asthma bronchiale, kopřivka - Systémová = anafylaktický šok – život ohrožující reakce způsobená především histaminem a bradykininem 22 Vypracované otázky z patofyziologie, Kuba Holešovský o KO: arteriální hypotenze, bronchokonstrikce, laryngospasmus, edém, kolika břicha, svědění a kožní vyrážka, ztráta vědomí o Arteriální hypotenze aktivuje SAS – tachykardie, mydriáza, pocení, studená, bledá kůže - Anafylatoxiny – C4a,C3a,C5a – můžou vyvolat degranulaci žírných buněk – může vyvolat např.expozice chladu Alergická reakce II.typu (cytotoxická přecitlivělost) - Antigen obsažen na buněčné membráně – přirozená součást (v případě cizorodé buňky) nebo cizorodá bílkovina (např.virový protein), ev.hapten navázaný k membránovému proteinu - Ag stimuluje tvorbu specifické Ig – nejčastěji IgG,IgM – vazba na membránový antigen - Vzniklý IK aktivuje komplementový systém – vytváří lytickou komponentu a narušuje buněčnou membránu – často zaměřené proti Ery nebo Tro – ty pak zachycovány makrofágy při průchodu slezinou,ev.játry a kostní dření – ptž mají receptor pro Fc-fragment Ig - KO: zkrácení života ery a tro – hemolytická anémie nebo trombocytopenie - Jiný způsob je vytvoření Ig proti buněčnému receptoru – myasthenia gravis, Graves- Basedowova nemoc Alergická reakce III.typu (přecitlivělost zprostředkovaná IK) - Ukládání IK do stěny cév – aktivace komplementu klasickou cestou – vyvolání místní zánětové reakce – infiltrace granulocyty, edém, trombóza drobných cév – ischemické nekrózy - Antigeny, které tvorbu IK vyvolávají o Endogenní – SLE o Exogenní – rostlinný původ, ptáků, zvířát, plísní; bakteriální infekce – poststreptokoková glomerulonefritida; virová infekce – polyarteriitis nodosa – reakce na Ag HBV - Akutní formy – exantém, chronické formy – poškození orgánu - Lokální formy – glomerulonefritida, polyartritida, alergická alveolitida (např.farmářská plíce); Arthusův fenomén – vpich i.d.antigenu senzibilizovanému jedinci – edém kapilární intimy během 5-30minut způsobí ischemii dané oblasti s následnou infiltrací neutrofily a vznikem trombů – způsobí zánětlivé změny až nekrózu v okolí vpichu - Raynaudův fenomén – IK vznikají při nízké teplotě – může se uplatnit v akrálních částech těla – chladné, bledé nebo cyanotické, bolestivé a necitlivé, může se vyskytnout i nekróza a gangréna - Generalizovaná forma – sérová nemoc – asi za 2týdny po jediném podání cizorodého séra – vznik IK se zbytky cizorodých bílkovin – ukládání v drobných cévách tkání a orgánů – časné projevy většinou zvýšená teplota, lymfadenopatie, splenomegalie, artralgie,myalgie,generalizovaná kopřivka – tkáňové změny většinou plně reverzibilní Alergická reakce IV.typu (buňkami zprostředkovaná reakce, oddálená přecitlivělost) - Patogeneze: aktivace T h -lymfocytů cizorodými Ag přítomnými na APC – uvolňují cytokiny a způsobují aktivaci a nahromadění makrofágů, vytvářejí se též T c -lymfocyty - Tkáňová reakce je typicky lokalizována – alergeny jsou často hapteny – v rostlinách, herbicidech, insekticidech, kosmetických produktech, barvách; také Ag jež jsou fagocytovány, 23 Vypracované otázky z patofyziologie, Kuba Holešovský ale jejich dekomposice je nedokonalá – mycobacterium tuberculosis, některé anorganické látky – sarkoidóza - Příklady: kontaktní dermatitida, tuberkulinová reakce, reakce hostitele proti štěpu 22. Postransplantační imunologické komplikace (GvHD,HvGD) Ortotopická transplantace – transplantace orgánu do jeho fyziologické lokalizace x heterotopická transplantace – transplantát umístěn do jiné lokalizace; transfuze = ortotopická transplantace krevních elementů nebo plazmy Mechanismy odhojení alogenního transplantátu (HvGD) - Primární rejekce = kůže od geneticky nepříbuzného jedince je odhojena neimunizovaným příjemcem obyčejně mezi 7.-10.dnem po transplantaci - Sekundární rejekce = opětovný štěp od téhož dárce témuž příjemce odhojen v průběhu 2- 3dnů - Histologický nález je hlavním kriteriem pro určení odhojovacích mechanismů a klasifikaci odhojovacích reakcí Hyperakutní odhojovací reakce - Nastává obvykle v průběhu několika minut po napojení cév příjemce – rychlý trombotický uzávěr cév - Patogeneze: destrukce endotelu neexistujícími Ig proti Ag endotelu a následnou aktivací komplementu; poškozený endotel exprimuje vWF – adheze, agregace destiček; zároveň poškozený endotel ztrácí povrchový heparan sulfát – přirozený aktivátor antitrombinu III – v transplantovaném orgánu ireverzibilní ischemické poškození - Etiologie: nejspíše preexistující IgM proti bakteriálním glycidům, které zkříženě reagují s aloantigenem skupiny AB0, mnohočetné transfuze, těhotenství – v těchto případech však spíše IgG; hyperakutní odhojení štěpu také jednou z hlavních překážek xenotransplantací Akutní odhojovací reakce - Mikro: vaskulitis způsobená IgG proti aloantigenům endotelových buněk (např.MHC), aktivace komplementu + nekróza parenchymu doprovázená leukocytární infiltrací – Tc,NK Chronická odhojovací reakce - Fibróza se ztrátou normální orgánové struktury štěpu – patogeneze neznámá – pravděpodobně hojení akutní buněčné nekrózy (i když většinou tomu nepředchází); také může být chronická ischemie štěpu - Nejčastěji způsobené akcelerovanou aterosklerózou štěpu („graftová ateroskleróza“) – způsobena hyperproliferací svalových buněk cévní intimy – nejspíše zvláštní forma reakce pozdní přecitlivělosti; riziko této komplikace zvyšuje infekce CMV Strategie prevence odhojení transplantátu – snížení imunogenicity (AB0, HLA) a imunosuprese pacienta (kortikosteroidy, cyklosporin A,...); ve stadiu preklinických pokusů je indukce tolerance proti antigenu štěpu (např.perorálním nebo i.v. podáním) Nenastávají u autologních a syngenních transplantací 24 Vypracované otázky z patofyziologie, Kuba Holešovský Transplantace orgánů - Transplantace ledvin je prováděna od roku 1950; dnes se rutinně provádí vyšetření AB0, HLA – A, -B, -DR typizace; - C, -DQ, -DP se většinou neprovádí. Problém s imunosupresí – infekce, tumory – B-buněčný lymfom (hlavně v asociaci s EBV) skvamozní karcinom (HPV), Kaposiho sarkom Transplantace kostní dřeně - Nevyžaduje chirurgický zákrok, předtransplantační příprava příjemce – zabezpečení přijmutí štěpu, často také potlačení onemocnění krvetvorné tkáně; může zahrnout celotělové ozáření asi 10Gy a podání cytostatik ve vysokých dávkách Reakce štěpu proti hostiteli - Podkladem je přítomnost imunokompetentních buněk v štěpu – poškození různých tkání příjemce, včetně cévního systému; akutní x chronický charakter různé závažnosti - V případě orgánu nastává u alogenní transplantace prakticky vždy, ale buněk je velmi málo, takže nízké riziko - Kostní dřeň – může až způsobit smrt – poškození mikrocirkulace způsobující nekrózu tkání; závažné může být také poškození kůže a parenchymatózních orgánů – např.jater - !!! V případě transplantace kostní dřeně se mírná GvHR může podílet na eradikaci patologického leukemického klonu!!! 23. Autoimunitní poruchy Autoimunitní poruchy = porucha tolerance imunitního systému vůči vlastním antigenům Imunitní tolerance – dosažena klonální delecí, klonální anergií a potlačením imunitní reakce; „imunologické privilegium“ – buď se k takovým buňkám lymfocyty nedostanou; nebo tyto buňky exprimují na svém povrchu Fas-ligand a ten vyvolá apoptózu aktivovaných T-lymfocytů Mechanismy způsobující narušení imunitní tolerance - Změna vlastního antigenu navázáním jiné molekuly – např.léku nebo jeho metabolitu – lék α-metyldopa se naváže k povrchu Ery – vyvolaná tvorba Ig způsobí hemolytickou anémii - Zkřížená reaktivita proti dvěma Ag – jeden cizorodý, jeden vlastní – M-protein streptokoků a M-protein sarkolemy myocytů - Polyklonální (antigenně nespecifická) aktivace B-lymfocytů – endotoxiny, infekce B-buněk EBV – nejspíše klonální expanze B-buněk normálně nereagujících vůči vlastním Ag - Nerovnováha mezi regulačními T h a T s lymfocyty s převahou helperů - Zpřístupnění „sekvestrovaného“ vlastního Ag proti kterému se nevyvinula imunologická tolerance – Ag myelinových nervových pochev, oční čočky, spermatozoí - Genetická predispozice SLE – nejspíše nadměrná a polyklonální aktivace T h a B-lymfocytů – ukládání IK (glomerulonefritida, vaskulitida), vazba Ig k buněčnému povrchu (hemolytická anémie, leukopenie, trombocytopenie); 10x častěji postiženy ženy, existuje genetická predispozice (DR3), v diagnostice se užívá průkaz Ig proti dvouvláknové DNA 25 Vypracované otázky z patofyziologie, Kuba Holešovský 24. Vrozené a získané imunitní deficity Přirozená imunita (nespecifická) – vyvinuta již během intrauterinního vývoje, reaguje na jakoukoliv cizorodou látku bez přesného rozpoznání jejích specifických antigenů, umožňuje pouze hrubé rozpoznávání vlastní x nevlastní - Bariérové vlastnosti kůže,sliznic - Fagocytóza - Cytotoxicita NK-buněk - Baktericidní látky tělních tekutin a antivirové látky (nespecifické virové inhibitory a interferony) - Aktivace komplementového systému - Zánětová reakce Získaná (specifická) imunita – zaměřena proti specifickému antigenu, nezbytná nabídka Ag APC s MHC a rozpoznání TCR – může z toho být imunitní reakce nebo útlum; vyvíjí se už během intrauterinního vývoje, ale závisí na styku s Ag a adaptaci, proto se rozvíjí až později - APC, T-lymfocyty, Ig Primární imunodeficience (vrozená) - Většinou se manifestují již v dětství, KO: opakující se infekce v časném dětství, některé z poruch neslučitelné se životem v normálním prostředí – obsahuje bakterie, houby, viry,... - Poruchy B – buněk a tvorby Ig – projeví se poruchami extracelulárně se množících bakterií - Poruchy T – buněk – IC paraziti – bakterie, viry; a paraziti v užším slova smyslu 1)Nedostatečná a porušená tvorba protilátek (asi 50%primárních poruch) Izolovaný nedostatek IgA - Hlavní Ig na slizničních površích, časté infekce respiračního, GIT a urogenitálního traktu; častější výskyt atopií - Někteří jedinci i snížené IgG – pravděpodobně porucha diferenciace B-lymfocytů; podání protilátek může vyvolat anafylaktickou reakci – proto se nedoplňují Brutonova (X-vázáná) agamaglobulinemie - Manifestace výhradně u mužských jedinců, chybí takřka úplně Ig a B-buňky - KO: četné hnisavé infekce – konjunktivitid, otitis, bronchitis, pneumonie, kožní infekce, faryngitis – většinou již na konci 1.roku života (ne do 6měsíců, matčiny Ig!!!); odolnost proti virovým a houbovým infekcím je normální - Komplikace: častý vznik autoimunitních onemocnění – RA,SLE, dermatomyozitidy - Patogeneze: defekt maturace B-buněk, defekt genu pro tyrosin-kinázu - Léčba: celoživotní suplementace Ig 2)Defekty T-buněk nebo smíšené imunodeficience SCID 26 Vypracované otázky z patofyziologie, Kuba Holešovský - Patogeneze: nedostatečný vývoj jak T-lymfocytů, tak B-lymfocytů > smrtelné postižení – chybí imunita vůči všemu - 40% chybění adenosindeaminasy – poškození vývoje lymfocytů; jiné defekty pro receptory IL - Proto některé AR, jiné X-vázané - Léčba: transplantace kostní dřeně (výzkum genová terapie);jinak smrtelné Syndrom nahých lymfocytů - Důsledek poruchy syntézy MHC II 3)Defekty pomocných buněk Chronická granulomatóza - Granulocyty mají sníženou schopnost zabíjet mikroorganismy – chybí jim myeloperoxidáza nebo G-6-PD 4)Další syndromy Di Georgův syndrom - Selektivní deficit T-lymfocytů – hypoplazie nebo chybění thymu – nízká odolnost vůči virovým a houbovým onemocněním - Etiologie: porucha vývoje třetího a čtvrtého faryngeálního váčku – taktéž vady příštítných tělísek (tetanie), vady srdce a velkých cév - Většinou samovolné zlepšení – zvyšuje se množství funkčních T-lymfocytů Wiskott-Aldrichův sy - Trombocytopenie + ubývání T-lymfocytů – nejspíše membránový defekt (chybění určitého sialoglykoproteinu) Ataxia teleangiectasia - Defekt opravování zlomů DNA – ty vznikají fyziologicky při tvorbě TCR – během dozrávání T- a B-lymfocytů > jejich vývoj je porušen - KO: mozečková ataxie, svalová atrofie, teleangiektázie, nádorová onemocnění 5)Defekty komplementového systému Především chybění C3 má největší manifestaci – zvyšuje náchylnost k pyogenním infekcím Získané poruchy imunity – sekundární imunodeficience – tab.str.180 HIV infekce - Lymfotropní retrovirus HIV-1,2; vazba pomocí gp 120 k 2receptorům makrofágů nebo T- lymfocytů – CD4, chemokinový receptor CCR5 (část kavkazské rasy má polymorfismus – částečná delece; proto vyšší odolnost než černoši a Japonci) nebo CXCR4 27 Vypracované otázky z patofyziologie, Kuba Holešovský - Patogeneze: dominuje infekce a deplece CD4+ lymfocytů – proto je malá imunitní reakce vůči HIV a zároveň se snižuje imunitní obrana celkově – často se manifestují generalizovanou lymfadenopatií - CIRCULUS VITIOSUS – replikace viru se nejspíše zvyšuje imunitní aktivací lymfocytů a makrofágů – čímž se ještě více porušuje imunitní odpověď organismu - Současně je ještě poškozen nervový systém (proč?) – nejspíše infikované makrofágy v CNS – neurologické symptomy – poškození prodloužené míchy, mozku, periferních nervů, případně až demence! - Normálně poměr CD4+/CD8+ asi 2; u AIDS až 0,5 - Komplikace: bakteriální nemoci – TBC,pneumonie; virová – rozsáhlý HSV, HZ, CMV, hepatitidy; fungální – kandidóza; prvoci – toxoplasmoza,pneumocystis carinii; paraziti; nádory – Kaposiho sarkom, lymfomy - 3stadia nemoci 1)Akutní fáze HIV infekce – virémie, po 3-7týdnech Ig proti HIV – HIV+;projeví se nespecif.příznaky – jako chřipka, někdy i meningitida – trvají 2-3týdny a pak ustoupí 2)Střední, chronická fáze – asymptomatická, nebo generalizovaná lymfadenopatie 3)konečná fáze – klinicky manifestní AIDS – selhávání imunitních reakcí, šířením infekce „Escape mutant“ – HIV uniká CD8+ lymfocytům díky tvorbě mutant s jinými antigenními determinanty (epitopy) 25. Dehydratace Isoosmolární dehydratace (isoosmolární hypovolémie) - Příčina: ztráta isoosmolární tekutiny - Etiologie o Ztráta krve, či plazmy – zvláště nebezpečné profuzní krvácení do tělních dutin – pacient si toho na začátku nevšimne – jícnové varixy, žaludeční vřed,... o Popáleniny o Punkce ascitu o Únik vody do třetího prostoru – lumen střeva při paralytickém ileu, po rozdrcení tkání, pankreatitidě o Pooperační drén – žlučový drén; píštěl o Těžké průjmy (průjmovita stole obvykle hypotonická, ne isotonická) o Předávkování diuretiky - Patogeneze: nedochází k posunům v osmolaritě – nedojde k doplnění efektivního cirkulujícího objemu – tachykardie, vazokonstrikce v periférii, zvýšení Htk; aktivace RAAS – ale organismus nemusí ztrácet K + - při intenzivní antidiuréze se zároveň sníží průtok DT a sběrným kanálkem – to snižuje exkreci draslíku – protože se snižuje objem do něhož je draslík vylučován - Ale v případě předávkování diuretik se K + ve zvýšené míře vylučuje Hyperosmolární dehydratace (hyperosmolární hypovolémie) 28 Vypracované otázky z patofyziologie, Kuba Holešovský - Větší ztráty vody než solutů - Etiologie: o Ztráty hypoosmolární tekutiny  Zvracení, průjmy, profuzní pocení  Poruchy tvorby moče – polyurie při akutním selhání, osmotická diuréza u DM, centrální, periferní diabetes insipidus o Snížení příjmu vody  Pacienti neschopni se napít – bezvědomí  Pacienti neschopni komunikace  Snížený pocit žízně – staří lidé, pacienti po operačních výkonech - Patogeneze: hyperosmolarita ECT – vysátí vody z buněk (buňky CNS trošku aktivně se brání), pocit žízně; hypernatrémie, zvýšení plazm.bílkovin, Htk se příliš nemění – ztráty vody rovnoměrně postihu ECT i ICT - KO: suchý jazyk, snížený turgor, xerostomie,... - Adaptace: stimulace volumoreceptorů a osmoreceptorů!!! (větší než u ostatních dvou) Hypoosmolární dehydratace - Větší ztráty solutů než vody - Často vzniká z hyperosmolární dehydratace pitím pouze čisté vody – objem se na chvíli zvýší – ale osmolarita bude snížená a to vede k poklesu ADH a vyloučení vody – až za nějakou dobu ledviny retinují sodík a bude to ok (ale jen v případě normální funkce ledvin) - Endokrinní poruchy: primární nedostatek mineralokortikoidů - Poruchy ledvin: nefritis se ztrátou soli, osmotická diuréza s následnou suplementací čisté vody, předávkování diuretik (furosemid – kličkové diuretikum) - Bartterův syndrom – porucha vstřebávání Cl - v HK (tam je Na/K/2Cl) o KO: hypochloremická alkalóza, hypokálemie, vysoké hladiny aldosteronu – zbytnělý juxtaglomerulární aparát o Pacient tendenci k hypovolemii – hlavně pokud omezíme příjem sodíku - Dochází k přesunu vody do buněk (CNS se opět brání, nejspíše přes aktivaci draslíkových kanálků) 26. Hyperhydratace. Edém, ascites Patogeneze otoků - Pro vznik je potřeba zvýšení hydrostatického tlaku, snížení onkotického nebo zvýšení permeability cév - A) gradient hydrostatických tlaků – pravostranné srdeční selhávání, venostáza – hromadění tekutiny v intersticiu postupně zvýší hydrostatický tlak v intersticiu – dojde k jejich vyrovnání a ustavení nového rovnovážného stavu – pokles intravaskulární tekutiny vede k aktivaci RAAS – retence tekutin - B) snížení gradientu onkotických tlaků – hypoalbuminémie, selhání jater, těžká nutriční bílkovinná karence, nefrotický syndrom, ztráta bílkovin do lumen střeva – exsudativní enteropatie – opět se ustaví nová rovnováha – hydrostatický protitlak roste zejména v místech, kde je málo elastického vaziva – oční víčka; opět aktivace RAAS 29 Vypracované otázky z patofyziologie, Kuba Holešovský - C) porucha lymf.drenáže – ucpání nádorem, parazity, zánětem – bílkoviny se hromadí v intersticiu (denně se jich profiltruje 25-50%!!!) – dochází k zvýšení onkotického tlaku – edémy většinou jen lokální a neaktivují endokrinní systém - D) zvýšení propustnosti cévní stěny – alergická reakce, zánět – při zánětu současně dochází k hromadění makromolekul v IST a tím se snižuje gradient onkotických tlaků Ascites = nahromadění tekutiny v dutině břišní, str.222 Efektivní osmolarita – způsobená látkami, které neumí volně přecházet přes buněčnou membránu (močovina volně přechází mezi ECT a ICT) – nicméně rychlé přesuny močoviny z důvodů jejího pomalejšího přesunu skrz membrány může vést k dočasným přesunům vody – např.při hemodialýze vázne přesun močoviny z mozkové tkáně přes HEB – může se hromadit voda v CNS – neurologické příznaky - Osmolarita séra = 2*(Na + + K + ) + 5 - Osmolarita séra = 2*Na + + Glu + močovina Regulace objemu a osmolarity - GIT – příjem vody a solutů - žízeň - Ledviny – vylučování vody a iontů – ADH,ANP,RAAS - Cirkulační systém – stálost TK a perfúze životně důležitých orgánů – zprostředkovaně přes ledviny vylučování vody a solutů – nervové vlivy - Osmoreceptory – anterolaterální HT – ovlivňuje pocit žízně a výdej ADH - Na objem nic přímo neexistuje – nepřímo přes TK – „efektivní cirkulující objem“ – arteriální vysokotlaké baroreceptory – oblouk aorty, glomus caroticum, v.afferens; nízkotlaké baroreceptory – náplň síní (žíly 70% objemu kolující krve) - Tubuloglomerulární zpětná vazba – zvýšený tok NaCl snižuje tvorbu reninu a naopak - Dokonce i baroreceptory v srdečních komorách, plicní cirkulaci, játrech a biliárním systému – jejich zvýšená aktivace hraje úlohu při vzniku antinatriurézy – která provází portální hypertenzi a jaterní cirhózu - Baroreceptory se mohou adaptovat – při chronickém zvýšení TK se tato hodnota stává požadovanou ADH – stimul pro vyplavení: zvýšení efektivní osmolarity plazmy, v menší míře i pokles efektivního cirkulačního objemu (od 9-10% normy), dále angiotensin II, CNS – strach,stres,bolest,sexuální vzrušení; některé léky – morfin; dopamin, nikotin, hypoxie - Tlumena hypervolémií, hypoosmolaritou a zpětně hladinou ADH; enkefalin, glukokortikoidy, alkohol - Místo působení: DT a sběrací kanálek – zvyšuje propustnost pro vodu a zároveň i pro močovinu – difunduje podle svého chemického gradientu a zvyšuje tak osmotický gradient pro vodu a zvyšuje její zpětně vstřebávání - Normálně se do DT dostává asi 10% moči, ADH může vstřebat až 9,5% - ADH je místně tlumen tvorbou prostaglandinu E 2 , který účinek ADH oslabí - ADH působí velmi krátce a již do 10-20minut od poruchy (RAAS nastupuje s latencí hodin až dnů a současně pomalu odeznívá) 30 Vypracované otázky z patofyziologie, Kuba Holešovský RAAS – stimul pro sekreci: snížená perfúze ledvin, snížení NaCl na vstupu do DT detekované přes macula densa; sekrece reninu zpětnovazebně tlumena angiotensinem II - Angiotensin II – vazokonstrikce v.efferens (ve vyšší míře i afferens a tím pokles GF), zpětné vstřebávání Na + v DT - Aldosteron – po stimulaci angiotensinem v rámci několika hodin, podněcuje i metabolit angiotensin III, který již nemá vasokonstrikční účinky; působí na buňky DT a sběracích kanálků – zvyšuje resorpci sodíku (s ním vody), zvyšuje sekreci draslíku ANF – jeho stimul: větší protažení myocytů v atriální stěně, v menší míře přispívá i zvýšení frekvence síní (také BNP – v komorách, CNP – v mozku) - Cévní systém – účinný vazodilatátor – vyvolá vazodilataci, i když céva pod vlivem vazokonstriktorů - Endokrinní systém – blokuje sekreci ADH, reninu, aldosteronu (hormony působící proti natriuréze) - Ledviny – vazodilatace v.afferens – hyperperfúze glomerulu – zvýšení GF a současně snížení zpětného vstřebávání Na + v sběrných kanálcích – zvýšené vylučování sodíku - Účinek velmi rychlý, již za 15minut vyvolá masivní diurézu, která po 15min odezní - Působí jako „bezpečnostní záklopka“ při selhávání srdce Hypervolemické stavy - Kapacita ledvin pro vylučování ledvin je tak vysoká, že ani extrémně vysoká zátěž vodou při zdravých ledvinách nevede k retenci tekutiny v ECT, dokáží vyloučit i veliké množství sodíku (při pití mořské vody může být překonáno) - 2zákl.mechanismy retence vody o Přesun tekutiny z intravasálního prostoru do intersticia a následné snížení efektivního cirkulujícího objemu – aktivace sympatiku a RAAS  Městnavé srdeční selhání, cirhóza jater, nefrotický syndrom o Retence sodíku a vody ledvinami – primární onemocnění ledvin (snížení GF při ledvinném selhání), patologicky primárně zvýšená hladina faktorů regulujících vylučování vody a sodíku v ledvinách – renin,aldosteron Isoosmolární hyperhydratace - Předávkování i.v.infuze izoosmolární tekutiny, právě výše uvedené mechanismy stimulující retenci isoosmolární tekutiny; poruchy ledvin nebo farmakologické zásahy – např. nesteroidní antiflogistika – (indometacin,...) – inhibice syntézy PG v ledvinách a tím snížení natriurézy (PG totiž zvyšují GF dilatací v.aff. a částečně i eff.) Hyperosmolární hyperhydratace - Disekvilibrační syndrom jako komplikace hemodialýzy - Předávkování hyperosmolárních infuzí, masivní pití mořské vody (malé ledviny zvládnou) - Endokrinní poruchy – např.primární nadbytek mineralokortikoidů - Poruchy ledvin – akutní selhání ledvin Hypoosmolární hyperhydratace - Psychogenní polydipsie, SIADH – ať již z hypotalamu nebo ektopická produkce nádorem – malobuněčný ca plic, ca prostaty - Porucha ledvin – zejména oligoanurie při ledvinném selhání 27. Hypoxie organismu. Tkáňová hypoxie a reakce buněk na hypoxii 31 Vypracované otázky z patofyziologie, Kuba Holešovský Lidské tělo potřebuje asi 250ml/min O 2 v tělesném klidu (cca 350l/den), až 10x více při intenzivní činnosti velkých svalových skupin – nemůžeme tvořit zásoby kyslíku v těle – dodávka kyslíku k buňkám je nepřetržitý děj Hypoxie = nedostatek O 2 v organismu nebo v jeho části Hypoxémie = snížení obsahu kyslíku v arteriální krvi Asfyxie = hypoxie + hyperkapnie V těle je množství kyslíku, které při spotřebě 250ml/min vystačí asi na 5min (1000ml krev, 800ml po inspiriu a 300ml po exspiriu v plicích), ve tkáních malé množství fyzikálně rozpuštěného + kyslík v myoglobinu ve svalech Při přerušení průtoku krve mozkem – do 7s ztráta zraku, 8s sluchu, 10s úplná ztráta vědomí Kritická tenze kyslíku - Mitochondrie schopny produkovat ATP, pokud v nich větší tenze O 2 než 0,13kPa (1mmHg) = kritická tenze kyslíku – pod ní nejsou schopny mitochondrie produkce ATP a trpí hypoxií Dodávka kyslíku tkáním je monitorována speciálními kyslíkovými čidly – periferní chemoreceptory v glomus caroticum, aortálních tělíscích, intersticiálních buněk kůry nadledvin – produkce Epo; i samotné Ery - mění koncentraci 2,3-BPG s následnými změnami afinity krve ke kyslíku Klasifikace hypoxií - 1.hypoxická hypoxie – v arteriální krvi je nízká tenze O 2 - 2.anemická hypoxie – v krvi je nedostatek Hb nebo formy schopné reverzibilně vázat O 2 - 3.cirkulační hypoxie – snižuje se množství perfundovaných kapilár (šok, arteriovenózní zkrat), poranění tkáně s narušenou mikrocirkulací, zvětšení vzdálenosti mezi kapilárami v důsledku edému nebo intenzivního zvyšování počtu buněk, průtok krve tkání je pomalý - 4.histotoxická hypoxie – mitochondrie spotřebovávají méně O 2 v důsledku jejich poškození Hypoxická hypoxie - Etiologie: vysokohorské prostředí, onemocnění plic a orgánů zajišťujících jejich ventilaci a perfuzi, srdeční vady s pravo-levým zkratem - Společný jmenovatel – snížení p a O 2 pod její normální hodnotu 13kPa (100mmHg) - Nízká tenze kyslíku v arteriální krvi snižuje saturaci Hb kyslíkem – nízká tenze kyslíku je již na arteriálním konci mikrocirkulace – dále se snižuje kapilárně-mitochondriální gradient tenze kyslíku – protože v kapiláře rychleji klesá tenze kyslíku - KO: celková hypoxie – centrální cyanóza - Zákl.dg.: nízká hodnota p a O 2 Anemická hypoxie 32 Vypracované otázky z patofyziologie, Kuba Holešovský - Zákl.znak: arteriální hypoxémie; v arteriální krvi je nízký obsah kyslíku i když p a O 2 v normě - Etiologie: nejčastěji anémie, poté karboxyhemoglobin, methemoglobin - Patogenze: na začátku kapiláry tenze kyslíku normální, ale pak velmi rychle klesá; průměrný kapilární-mitochondriální gradient tenze kyslíku je snížen - KO: bledost sliznic a kůže při anémii, při otravách CO jasně červené zbarvení kůže a sliznic, cyanotické zbarvení kůže při methemoglobinémii (methemoglobin je tmavě hnědý) Cirkulační hypoxie - Celková nebo místní porucha krevního oběhu; ischémie x stagnace krve - Složení arteriální krve je zcela normální – snížené je množství krve a tedy i kyslíku, který tkání za jednotku času protéká - Při ischémii je navíc snížená difúzní kapacita mikrocirkulace a kyslík musí difundovat na delší vzdálenosti - Opět klesá průměrný kapilárně-mitochondriální gradient - Celková – šok x lokální – trombóza, embolie, obliterace cév - KO: ischemie – bledost, studené; stagnace – cyanóza; intenzivní bolest – klaudikace, angina pectoris Histotoxická hypoxie - Etiologie: kyanidy, kobalt,... - Patogeneze: porušena funkce mitochondrií – buňka trpí hypoxií jako při snížení pod kritickou tenzi kyslíku – ale v buňce je nadbytek molekulárního kyslíku - Arteriální krev normálně oxygenována, v kapilární a venózní krvi více kyslíku než obvykle – ve smíšené venozní krvi v pravém srdci >75% - KO: červenavá barva kůže, sliznic, není přítomna cyanóza; snížená tolerance vůči prochladnutí, hrozí snížení teploty tělesného jádra (nedochází k tvorbě tepla) Kompenzační reakce – snižují aerobní kapacitu organismu - Rychlé – během sekund – plicní ventilace, cirkulace - Během několika hodin – nahromadění 2,3-BPG v ery – snížení afinity k O 2 - Několik dnů a týdnů – zvýšení počtu ery a koncentrace Hb v krvi Klinické příznaky hypoxie - Zvýšení srdečního výdeje – tachykardie, palpitace, systolický šelest - Zvýšení plicní ventilace – hyperventilace, „zadýchávání“, dyspnoe - Bledost sliznic a kůže – při anémie nebo ischemii - Cyanóza - Snížení teploty kůže – při ischemii - Zvýšení počtu Ery a koncentrace Hb – při hypoxické hypoxii - Zvýšená únava, snížená fyzická výkonnost, snížená mentální výkonnost, prodloužení reakční doby, různě stupně poruch vědomí; bolest v případě nedostatečného prokrvení kontrahujících se svalů Vyšetření 33 Vypracované otázky z patofyziologie, Kuba Holešovský - KO, hodnoty krevních plynů, frekvence pulsu, TK, klaudikační index, ergometrické zátěžové vyšetření, hodnota p v O 2 při katetrizaci pravého srdce – nově zaváděno i neinvazivní řešení; zvýšení laktátu v krvi Reakce buněk na hypoxii a jejich poškození hypoxií - Buňky mohou při hypoxii změnit expresi některých genů – pro zvýšení příjmu glukózy – více ATP via anaerobní glykolýza; VEGF – angiogeneze; p53; EPO - Poškození – hlavně nedostatek ATP – poruchy přenosu signálu, kontraktility, edém buňky, zvýšení Ca 2+ - apoptóza 28. Hypoxicko-reperfuzní poškození tkáně. Patofyziologické základy kyslíkové terapie. Toxicita kyslíku Racionální léčba hypoxických stavů je v odstranění vyvolávající příčiny – někdy to však není možné Ideálním cílem je obnovení dostatečně vysokých kapilárně-mitochondriálních gradientů kyslíku v tkáních Normobarická oxygenoterapie Ve vzduchu kyslík asi 20kPa (160mmHg) – zvýší-li se procento kyslíku ve vzduchu (frakce kyslíku v insp.vzduchu F i O 2 – normálně 0,21) – může se jeho zvýšený tlak přenést do krve – proto se při inhalaci čistého (100%,F i O 2 1,0) O 2 a při dobré funkci plic může zvýšit z normálních 13kPa až na 75- 80kPa (600mmHg) – toto velké zvýšení zvedne fyzikálně rozpuštěný O 2 jen o 20ml/litr – ale přednostně přechází z kapilár do okolních buněk (pokud pak pO 2 klesne pod 13kPa – začne se zvýšeně uvolňovat i z Hb a doplňuje tak fyzikálně rozpuštěný kyslík Většinou jde ale o zvýšení saturace Hb kyslíkem – toho lze často dosáhnout zvýšením F i O 2 na 0,3- 0,4, kdy ani dlouhodobá inhalace nepůsobí toxicky – domácí oxygenoterapie Málo účinná oxygenoterapie u těchto stavů: pravo-levý srdeční zkrat, funkční pravo-levý plicní zkrat – krev tečer neventilovanými oblastmi; relativně málo účinná je i u ischémií Oxygenoterapie zvýší zásobu kyslíku nejvýše na několik minut!!!, naplnění plic čistým kyslíkem také může vytvořit zásoby na několik minut Hyperbarická oxygenoterapie - V hyperbarické komoře, významně se zvyšuje tenze kyslíku v arteriální krvi a fyzikálně rozpuštěného – může se P a O 2 zvýšit až ke 300kPa – v takovém případě klesá význam Hb a může se vracet z žilní krve i 100% saturován - Význam: otravy CO, zranění infikovaná anaerobními organismy - Lze provádět jen velmi krátkou dobu – vysoká toxicita O 2 Toxicita kyslíku 34 Vypracované otázky z patofyziologie, Kuba Holešovský - Záleží na výši jeho parciálního tlaku a délce expozice – oxidativní poškození buněk, především membrán – lipoperoxidace – díky tvorbě kyslíkových radikálů Tkáňové a orgánové poškození - Člověk může dlouhodobě bez zjevného poškození dýchat až 40% O 2 - Vyšší tlaky – poškození plic, ery, endotelií; celkové křeče (vazokonstrikce mozk.cév?oxidativní poškození mozku, ptž hodně lipidů?) - Retrolentální fibroplazie – kyslíková terapie u nedonošených novorozenců – ve sklivci indukován fibrotický proces, který vede k odchlípení sítnice (sítnice potřebuje in utero malou tenzi kyslíku, jinak porušena její vaskularizace) - Nejdříve bývají postiženy plíce – narušení alveolo-kapilární membrány – zánětové procesy, snížení tvorby surfaktantu – až kolaps alveolu – nehrozí při dýchání vzduchu – 78% N 2 udržuje rozepjatý alveolus i přes spotřebu kyslíku ROS, oxidativní stres - 1-2% O 2 se v mitochondriích nepřemění na H 2 O, ale na superoxid – spontánní přechod v H 2 O 2 – urychlováno SOD – a katalázou na H 2 O, ale pokud je tu Fe 2+ - vznik hydroxylového radikálu – Fentonova reakce; v neutrofilech pak také pomocí myeloperoxidázy vznik HClO - Poškození makromolekul – lipidů,bílkovin – fragmentace, přidání karbonylových skupin,NK – přerušení DNA,sacharidů - Reperfuzní poškození – v mitochondriích nahromaděno velké množství ADP – obnova dodávky O 2 – tvorba velkého množství ROS – poškození tkáně i její mikrocirkulace - Jiný zdroj ROS: ionizující záření, UV, cytostatika neomycin, adriamycin, nebo jiné chemické látky 29. Acidifikace vnitřního prostředí Metabolická acidóza = stav kdy metabolický tok H + do ECT převýší přítok bikarbonátů ledvinami - Absolutní převaha – laktátová acidóza, ketoacidóza, předávkování NH 4 Cl - Relativní převaha – tvorba silných kyselin je normální, ale je nižší přísun bikarbonátů o Ledviny – snížení reabsorbce bikarbonátů natolik, že se objevují v moči – renální tubulární acidóza, diuretika inhibující CA; nebo je porušena exkrece H + - akutní či chronické selhání ledvin o GIT – průjmy, ztráty alkalické střevní šťávy drény po chirurg.výkonech o Diluční acidóza – nadměrnými infuzemi se zvýší objem ECT – relativně se sníží koncentrace bikarbonátů a prostředí se mírně okyselí - Anion gap (deficit aniontů) = Na – Cl – HCO 3 (za normálních okolností 12mmol/l s odchylkou +- 2mmol/l) o Zvýšený deficit svědčí pro retenci silných kyselin; normální pro ztráty HCO 3 - (je nahrazován chloridy) nebo dilučními ztrátami Normochloremická metabolická acidóza - Laktátová acidóza 35 Vypracované otázky z patofyziologie, Kuba Holešovský - Ketoacidóza – diabetická, z hladovění, alkoholová (odbouráváním etanolu vzniká kys.acetoctová) - Hromadění silných kyselin při odbourávání toxických látek o Předávkování salicyláty – kys.salicylová o Etylen-glykol – kys.oxalová o Metanol – kys.mravenčí - Uremická acidóza – při poklesu GF pod 20ml/min Hyperchloremická metabolická acidóza - Předávkování NH 4 Cl - Diluční acidóza - GIT ztráty bikarbonátů – průjmy, ztráty pankreatické šťávy drénem po chirurgické operaci - Snížení acidifikace moči – renální tubulární acidózy – místo bikarbonátů se resorbují chloridy Reakce str.289 Respirační acidóza = retence CO 2 projevující se hyperkapnií v arteriální krvi - Alveolární hypoventilace o Útlum dechového centra – farmaka (opiáty,barbituráty, celková anestetika), trauma, CMP, tumor, otok mozku, intrakraniální hypertenze – pozor u těchto pacientů na odstranění hypoxie (ptž jsou adaptování na vyšší pCO 2 a stimulem pro dýchání je hypoxie) o Poruchy nervů a nervosvalového spojení – přerušení míchy, n.phrenicus, míšní nádory, demyelinizační procesy, poliomyelitida, myasthenia gravis, botulismus - Poruchy dýchacích svalů – vzácná příčina hypoventilace - Poruchy plic – plicní fibróza, ARDS, úraz, pneumotorax, mnohočetné zlomeniny žeber omezující ventilaci o Dechová obstrukce – hlen, cizí těleso, otok, tumor, hematom, zánět – asthma,... o Omezení dýchací plochy – emfyzém, bronchiektázie, ARDS,... o Zvýšení mrtvého prostoru – emfyzém, embolie plicnice - Vdechování směsi s vyšším obsahem CO 2 – speleologové v jeskyních, většinou iatrogenní nebo poruchy respirátorů při potápění nebo hasiči - Během 3-5dnů rozvinutí renální kompenzace 30. Alkalizace vnitřního prostředí Metabolická alkalóza = příčinou je negativní bilance silných kyselin v ECT - Zvýšení přísunu HCO 3 - o Absolutní – neadekvátní podávání bikarbonátů infúzí – při normálně fungujících ledvinách nálož bikarbonátů vyloučena, při selhávajících ledvinách může být renální exkrece bikarbonátů postižena o Relativní – po dehydrataci - Snížení přísunu vodíkových iontů do ECT o Zvracení – hypochloremická metabolická alkalóza (paradoxní acidifikace moči) – při terapii nutno dodat chloridy jinak ledviny nejsou schopny kompenzovat 36 Vypracované otázky z patofyziologie, Kuba Holešovský o Deplece draslíku – hyperaldosteronismus – v buňkách metacidoza, v ECT metalkalóza, typické pro jaterní selhání o Bartterův syndrom - Kompenzace respirací, menší než u acidózy, ptž je limitována tenzí O 2 , zároveň jsou ledviny schopné (pokud není deficit chloridů) zvýšit vylučování bikarbonátů do moči Respirační alkalóza = deplece oxidu uhličitého – hypokapnie - Hyperventilace pacienta při umělé plicní ventilaci – nechtěně, nebo chtěně jako prevence edému mozku nebo efekt Robina Hooda - Dráždění nervového centra o Psychogenní, nervové vlivy – hyperventilace je obecná regulační reakce na trauma; hysterie – tetanie – až ztráta vědomí (vazokonstrikce mozkových cév), předávkování salicyláty o Hypoxémie – pod 8kPa je značným stimulem pro dechové centrum – vysokohorské prostředí, vrozené srdeční vady s pravolevým zkratem; zároveň obvykle vede k rozvoji laktátové metabolické acidózy - Ledviny zvýší vylučování bikarbonátů a tím retence menšího množství silných kyselin, zároveň posunutí disociační křivky Hb doleva – snížení dávání O 2 do tkání – laktát - Hypokapnie způsobuje vazokonstrikci v mozkovém řečišti (a naopak) 31. Acidobazická a elektrolytová rovnováha Prakticky neexistuje čistá AB porucha – vždy s narušením iontové rovnováhy – např.vztah pH a kalémie CO 2 vyloučen plícemi, silné kyseliny ledvinami – za každý vyloučený vodíkový iont, který je v moči navázán především na fosfáty jako TA (titrovatelná acidita) nebo jako součást amonného iontu, se do vnitřního prostředí dostává 1ion bikarbonátu Nárazníkové systémy - Toky CO 2 a protonů jsou spojeny bikarbonátovým nárazníkovým systémem – umožňuje renální korekci respirační acidózy a alkalózy a zároveň odpověď respirace na metabolickou acidózu či alkalózu Buffer Base (BB) = sumární koncentrace bikarbonátů a nebikarbonátových nárazníkových bazí (Hb, fosfáty, plazmatické bílkoviny) – při změnách CO 2 se nemění – o kolik stoupne bikarbonát, o tolik klesnou nebikarbonátové pufry BE = BB – NBB BB a BE jsou hodnoty nezávislé na CO 2 , ale mění se s při retenci nebo depleci silných kyselin – metabolická složka ABR ( pCO 2 je respirační složka ABR) [HCO 3 - ] st = taková koncentrace bikarbonátů, která by byla v daném vzorku krve, kdyby se parciální tlak oxidu uhličitého změnil na standartní hodnotu 5,32kPa (40mmHg), krev se stoprocentně nasytila kyslíkem a ekvilibrovala na t=37°C – pro skutečnou koncentraci se používá koncentrace aktuálních bikarbonátů 37 Vypracované otázky z patofyziologie, Kuba Holešovský Při akutní respirační acidóze se však hodnoty BB,BE mírně sníží – v intersticiu prakticky žádné nebikarbonátové baze (až na malé množství fosfátů), proto difúze HCO 3 - podle koncentračního gradientu – vyrovná se za 20-30minut Při dlouhotrvající acidóze také významným akceptorem vodíkových iontů karbonáty v základní hmotě kostí Časová klasifikace: - 1.pufry – milisekundy - 2.přesuny látek mezi jednotlivými pufračními systémy krve a intersticia – desítky minut - 3.nitrobuněčné nárazníky (a základní hmota kostí) – váží vodíkové ionty během dalších pár hodin - 4.respirace – maximum za 6-12h - 5.ledviny – 3-5dní Při léčbě dlouhotrvající acidózy nesmíme zapomínat na úhradu ztrát draslíku – je nutné podávat s inzulínem a glukózou – aby dobře zalezl do buněk a nezpůsobil v ECT srdeční zástavu Hlavní metabolické zdroje vodíkových iontů: anaerobní glykolýza, lipolýza, ektogeneze, ureogeneze, oxidace některých AMK Hlavní metabolická spotřeba vodíkových iontů: utilizace laktátu, utilizace organických aniontů (např.citrátu), utilizace ketolátek, kompletní oxidace neutrálních a dikarboxylových AMK Tvorba laktátu je normální v normě s odbouráváním v játrech a ledvinách, proto se nehromadí; také ketogeneze je za normálních podmínek v rovnováze s ketolýzou a vodíkové ionty se nehromadí – hromadí se při diabetickém komatu nebo hladovění Anionty organických kyselin (v zelenině) – jejich oxidace spotřebovává protony – vede k alkalizaci vnitřního prostředí; běžná evropská strava vede spíše k acidifikaci – organické fosfáty a AMK z masa vedou k hromadění kys.fosforečné a sírové – denně se hromadí asi 60mmol vodíkových iontů, které se musí vyloučit jako TA a vazbou na amoniak V metabolické korekci poruch ABR hrají klíčovou úlohu játra - Při alkalémii se zvýší tvorba močoviny a vodíkových iontů z NH 4 + a sníží se tvorba glutaminu v játrech - Při acidémii je inhibována tvorba močoviny – v játrech je NH 4 + zvýšeně zpracováván na glutamin, který se štěpí v ledvinách – většina amonných iontů se vylučuje močí a výrazně se snižuje její pH (až na 4,5) – sníží se tím množství substrátu pro tvorbu močoviny v játrech a tím i klesne metabolická produkce H + Za každý do moči vyloučený vodíkový iont (ať už ve formě TA nebo NH 4 + ) do intersticia ledvin a tím i do krve přechází jeden iont bikarbonátu Při chronické acidóze je v ledvinách vystupňována aktivita glutaminázy a je zde větší nabídka glutaminu – což za 3-5dní vede ke kompenzaci acidózy ledvinami 38 Vypracované otázky z patofyziologie, Kuba Holešovský Respirace odpovídá na metabolickou poruchu ABR zvýšením nebo snížením ventilace během 12h (zároveň rovněž 12h trvá odeznívání této reakce – nutno počítat v infuzní terapii) – nejspíše kvůli menší průchodnosti HCO 3 - přes HEB – 12h tam, 12h zpátky Nakreslit respirační diagram 32. Smrt buňky. Apoptóza v patogenezi nemocí Nekróza buňky - = výsledek neschopnosti udržet své strukturálně-funkční vymezení od mezibuněčného prostoru a vůči okolním buňkám - Dochází k zvětšení objemu, ztrátě vnitřní struktury, aktivace enzymů buňky – rozkládají buňku i okolní mezibuněčnou hmotu – to vyvolá místní zánětlivou reakci s možnými následnými fibrotickými změnami - Příčiny: nedostatek O 2 , osmotické, mechanické, tepelné, enzymatické, toxické poškození buňky – tyto příčiny také mohou vyvolat apoptózu – „velmi intenzivní podnět může vyvolat nekrózu a stejný podnět menší intenzity může vyvolat apoptózu“ Apoptóza buňky - Fyziologický i patologický děj; tzv.programovaná buněčná smrt, typický morfologický obraz - V patogenezi mnoha onemocnění: nádory, autoimunitní choroby, imunitní deficity, ischemické poškození tkání, neurodegenerativní nemoci, některé druhý selhání kostní dřeně, hojení ran,... - Příčiny o Fas receptor, TNF-α o Nedostatek RF a podnětů pro buňku o Poškození DNA různými příčinami – záření,mutace,ROS,... o Proniknutí většího množství Ca2+ do buňky - APOPTÓZA NEVYVOLÁVÁ ZÁNĚTLIVOU REAKCI OKOLÍ - Antiapoptotické (Bcl-2) x apoptotické (Bax/bak) geny - Kaspázy – cysteinové proteázy se substrátovou specifitou proti aspartátu – v buňce ve formě zymogenů - Také aktivace endonukleáz – štěpí dvoušroubovici DNA,atd... - Zbydou apoptotická tělíska Apoptóza - Morfologické rysy: svráštění buňky, kondenzace chromatinu, cytoplazma vypučí ve výdutě, fragmentace buňky a vznik apoptotických tělísek, fagocytóza a degradace - Podmínky vzniku: signály zvenčí – fyziologické x patologické, signály zevnitř - Odstranění nepotřebných buněk, udržení stabilního množství buněk - Výskyt: proliferující a obměňující se tkáně – střevní epitel, hepatocyty, keratinocyty, krevní elementy,... o Hormonálně závislá involuce: thymus, endometrium při menstruálním cyklu, atrofie laktující mléčné žlázy, atrofie prostaty po kastraci o Odstranění nadbytečných, původně funkčních buněk: polynukleáry, lymfocyty po odeznění zánětu – nedostatek RF, nebo autokrinní produkce apoptotických faktorů 39 Vypracované otázky z patofyziologie, Kuba Holešovský o Může doprovázet i nekrotický zánik buněk!!! Např. po zásahu noxy poškozující mitochondrie o Může být výrazem porušené regulace buněčného cyklu – p53 - Biochemické pochody při apoptóze o Štepení proteinů – kaspázy – štěpí bílkoviny,cytoskelet, aktivují DNA-ázy o Štepění DNA o Změny polarity buněčné membrány – buňky hodí fosfatidylserin na vnější stranu PM – usnadní rozpoznání apoptotických buněk a fagocytózu - Průběh apoptózy o 1)Úvodní fáze – aktivace vnější nebo vnitřní cesty – TNF, FasL na Fas receptor o 2)Exekuční fáze – proteolytické kaspázy (3,6) – rozrušují cytoskeletální proteiny, proteiny jaderné matrix, proteiny transkripce, replikace a reparace DNA o 3)Odstranění zaniklých buněk fagocytózou 33. Regenerace a reparace tkání. Hojení rány Regenerace = restituce ad integrum, tkáň se obnoví strukturně i funkčně; reparace = nedochází k plné obnově funkce Regenerace tkání se stálou proliferační aktivitou – epidermis, slizniční epitel, krvetvorná tkáň, spermatogonie (díky kmenovým buňkám) Regenerace tkání s nízkou proliferační aktivitou – neurony, příčně pruhovaný sval, játra,ledviny – ty jsou lepší Schopnost regenerace (restitutio ad integrum) - Všeobecně velká během embryonálního a časného fetálního vývoje – neuplatňuje se zánět a nedochází vůbec k fibrotizaci - V dospělosti za předpokladu zachování některých extracelulárních složek tkání – např. BM epitelu, retikulinová struktura jaterních acinů - Typické pro labilní struktury – kostní dřeň,epitel; ale jsou schopny i stabilní – játra,ledviny,... pokud však postiženo i speciální stroma – fibrotizace tkáně Reparace tkáňového poškození - Příklad: poškození kůže až do dermis – rána o Bezprostředně dochází ke krvácení do rány – vznik krevní sraženiny – destičky a fibrin o Fibrinolýza pak probíhá asi 7dní o V místě poranění dochází k aktivaci trombocytů – vazokonstrikce, tvorba provizorní matrix – degranulací – plazmatický fibronektin, vitronektin, trombospondin, PDGF, TGFα,β, chemoatraktanty – přitahují neutrofily a makrofágy; později vznikají látky vyvolávající vazodilataci a zvyšující permeabilitu kapilár – bradykinin, prostaglandiny o Krevní sraženina bráni prosakování tkáňového moku, brání vstupu infekce – u jedinců trpících poruchami srážení se hojí traumatická poranění hůře a pomaleji 40 Vypracované otázky z patofyziologie, Kuba Holešovský o Poté invaze zánětových buněk – první jsou neutrofily – během prvních hodin, vydrží zde (bez komplikací infekcí) asi 7dní – tvorba proteolytických enzymů – kolagenázy, elastázy, katepsin-G – rozrušují poškozenou tkáň – opět jejich nedostatek vede k poruchám hojení rány o Za 1-2dny přichází makrofágy – zdrojem dalších proteáz a RF: bFGF,TGFβ, fibronektinu – sraženina se mění ve hmotu, která obsahuje tenascin, osteopontin, osteonektin, GAG, soli kyseliny hylauronové – toto složení provizorní matrix iniciuje migraci fibroblastů a abiogenezi o Epitelizace rány – po 3-4dnech (jako fibroblasty a endotel) o V případě poranění kůže jsou významným zdrojem reepitelizace zbytky kožních adnex – pokud v ráně nezůstali, dochází k reepitelizaci pouze z okrajů ran a k obnovení adnex již nedojde; v procesu reepitelizace důležité EGF,TGFα a FGF7; reepitelizace většinou ukončena za 7-10dní o Fibroplazie vrcholí mezi 7.-14.dnem, nejprve tvorba kolagenu III, později I – tvorbu kolagenu podmiňuje TGFβ tvořený především makrofágy; fibroblasty nejspíše i zdrojem kontrakce rány o Fibrotizace a tvorba jizvy: po 10.dni přibývá kolagenních vláken typu I – tento proces citlivý k nedostatku vit.C (při nedostatku vit. C se mohou jizvami zhojené rány znovu otevřít) - Patologický průběh hojení rány: poruchy srážení krve, nedostatek nebo nadbytek granulocytů, nedostatek vit.C, ischemie rány, infekce rány, nadměrná fibrotizace rány – keloid; caro luxurians 34. Mechanismy nádorové transformace buněk Nádorové bujení ve většině případů několikastupňový proces – také znamená, že nádor může měnit postupně svoje vlastnosti (během života vzniká dost takových změn – buď odstraněny imunitním systémem, nebo nejsou schopny žít; také vzácné případy kdy se nádor samovolně vyléčí) Nádory nejčastěji vznikají v buňkách, které se dělí – existuje větší pravděpodobnost vzniku spontánní somatické mutace (ale může i u buněk v G 0 fázi) Z hlediska kancerogenity nejhorší UVB (UVC totiž neproniká atmosférou) Mechanismy nádorové transformace - Nádorová transformace = proces, který mění fenotyp buňky – změněná schopnost diferenciace, zvýšená schopnost proliferace, snížená schopnost apoptózy, přítomnost telomerázové aktivity, změněná interakce s okolními buňkami a s mezibuněčnými substancemi - Odráží to změnu jejího genotypu – somatická genetická změna – chromozomální translokace, genová amplifikace, bodová mutace, delece (ztráta části DNA) – příčiny: fyzikální, chemické, biologické - Nutné aby zmutovaly protoonkogeny – zodpovědné za buněčnou proliferaci; tumor- supresorové geny – ztrátové mutace (amorfní,hypomorfní) – příklady str.155-156 1)Změna uspořádání genomu v chromozomech 41 Vypracované otázky z patofyziologie, Kuba Holešovský - zlomová místa – na všech autozomálních chromozomech a jedno na X chromozomu – buď vznikne fúzí nový onkogen nebo se protoonkogen dostane do místa nadměrné exprese - příklady: CML – Philadelphský chromozom – t (9;22) ABL/BCR – protein p210 – tyrozin-kináza se zvýšenou aktivitou; B-lymfomy: t(8;2,14,22) – onkogen myc k těžkému nebo lehkému řetězci Ig 2)Amplifikace části genomu - buď zmnožení vlastního protonkogenu nebo získání cizorodé virové genetické informace Příklady: neuroblastom – zvýšení počtů kopií pro N-myc (transkripční faktor) – je buď součástí chromozomu, nebo se vyskytuje extrachromozomálně jako tzv.double-minutes 3)Bodová mutace onkogenu nebo nádorového supresorového genu - známá pouze v případě dvou onkogenů: ras, ret 4)ztráta, delece části genetické aparátu buňky - buď úplná delece, nebo v rámci „ztrátové mutace“ – postihuje především tumor-supresorové a mutátorové geny – buď to vyvolá nádorové bujení nebo v jiných případech vede pouze k predispozici pro vznik nádorového bujení Nádorové buňky získávají mutacemi tyto výhody: zvýšená proliferace, odolnost vůči apoptóze, zvýšená invazivita (kvůli poruše genů kodujících adhezivní/invazivní proteiny) 35. Růst nádoru. Interakce nádoru s organismem. Šíření nádoru a změny jeho vlastností. Paraneoplastické syndromy Buněčný cyklus - V lidských tkáních trvá nejméně 6-8hodin, ale může trvat i desítky hodin – nejproměnlivější trvání má G 1 – fáze – v této fázi dochází k proliferaci – proto jsou rychle se dělící nádorové buňky malé a málo diferencované - G 0 – udržuje Rb, p107, p130 – souhrně „proteiny s kapsou“ – v jejich kapse se inaktivují transkripční faktory ze skupiny E2F – fosforylací proteinů s kapsou dojde k uvolnění RF, může to také vyvolat virová infekce (HPV), kdy tvoří proteiny, které si vlezou do kapsy a tím vytěsní E2F, nebo také vrozená mutace, např. Rb genu - Na konci G 1 -fáze dochází k tvorbě proteinů nutných pro replikaci DNA – polymerázy, enzymy purinového a pyrimidinového cyklu - Na konci S-fáze má buňka o něco malinko méně než dvojnásobné množství DNA – nedošlo k replikaci části telomer – ale v nádorových buňkách to je Kinetika růstu nádorového klonu Stadia růstu - Nádorová transformace je zahájena vznikem somatické mutace, která bude předávána novému klonu buněk – to ale neznamená, že se buňka hnedka začně dělit – takto změněné buňky mohou v G 0 fázi přetrvávat i mnoho let – např.poškození kůže UV zářením vyvolá 42 Vypracované otázky z patofyziologie, Kuba Holešovský nádor až za několik let – NĚKOLIK STUPŇŮ NÁDOROVÉHO RŮSTU – počáteční změna = iniciace, promoce = zahájení dělení nádorové buňky Počet nádorových buněk – N = 2 n ( N = počet nádorových buněk; n = počet proběhlých dělení) - Po 10 děleních 1000 buněk a m = 1mg; 30 dělení 1miliarda 1g; 40 dělení 1kg; 50dělení 1000kg Nádorový růst zpomalují: - Prodlužování trvání buněčného cyklu - Vznik neproliferující frakce buněk – v G 0 -fázi nebo terminálně diferencované - Zánik části buněk nádorového klonu – hypoxie, nedostatečná výživa - Ztráty nádorových buněk odlupováním – GIT, urogenitál, dýchací systém, povrch kůže Vznik vlastního stromatu - Růst nádoru zpomaluje nedostatečná výživa a zásobování kyslíkem – hmotnost 1mg je maximální velikostí, při které může ještě býti vyživován difúzí z okolí - Pak musí zapojit angiogenní faktory, aby si vytvořil vlastní cévní síť – v odpověď na jeho hypoxii – VEGF, FGF (fibroblastový RF) – při tvorbě mikrocirkulace se růst nádoru přechodně zpomalí a pak najednou zrychlí = progrese – pak je růst tak překotný, že někdy cévy nestačí sledovat růst a vzniknou hypoxické oblasti – apoptóza, nekróza buněk – nádor se může na chvíli spontánně zmenšit – HYPOXIE JE NEPŘÍZNÍVÝ FAKTOR – činí nádor odolnější vůči účinkům ionizujícího záření a selektuje buňky s nestabilním genomem Malignizace nádoru - Ztráta kontaktní inhibice – buňky rozrušují spoje mezi sebou a ničí ECM - V nádoru vznikají druhotné klony – může vznikat ještě malignější subpopulace – vznik rezistence na léky, schopnost metastáz, invazivity, vznik endokrinně aktivních buněk,... - Genetická nestabilita – až u 50% nádorů mutace p53 – často souvisí s výskytem hypoxie v rychle rostoucím nádoru – normálně v hypoxii aktivace p53 a apoptóza, pokud ztrátová mutace – rezistence vůči hypoxii - Vznik rezistence k lékům – zvýšená exprese genu mnohočetné lékové rezistence (Multi-Drug Resistence) nádorovými buňkami – tento gen přirozenou výbavou buněk a kóduje membránový protein – glykoprotein-P (přirozeně hepatocyty, ledvinné tubuly, epitel tlustého střeva, endotelie mozku a varlat) – neselektivní kanál, kterým jsou z buněk odstraňovány cizorodé látky Interakce nádoru s organismem hostitele 1)Anatomická lokalizace nádoru - Někde se nemusí dlouho projevit – hodně místa pro růst – játra, dutina břišní; naopak někde již velmi časně – sella turcica,... - Útlak nervové tkáně – neurologické příznaky, intrakraniální hypertenze – bolest hlavy, chrapot, polykací obtíže, krev ve stolici, v moči, patologická fraktura 2)Paraneoplastický syndrom 43 Vypracované otázky z patofyziologie, Kuba Holešovský - = klinické projevy nádoru způsobené jeho specifickými biologickými vlastnostmi, kterými narušuje homeostázu organismu Endokrinní projevy - Nádory z endokrinních žlaz – hyperfunkční syndrom - Ektopická produkce hormonu nebo jeho funkčního analogu – karcinoid, malobuněčný ca,... o nádory v ledvinách, játrech (i další) – zdroj Epo > polycytemie; ale celkem vzácné o malobuněčný ca – ACTH, PTHrP – hyperkalcémie – nádorová onemocnění druhá nejčastější příčina hyperkalcémie (po primárním hyperparathyreoidismu) – jsou nejčastější příčinou vysokých hyperkalcémií Kachexie - až v 50% maligních nádorů – významný negativní prognostický faktor – anorexie, váhový úbytek, tělesné chátrání – úbytek svalové a tukové hmoty, tělesná slabost, potlačení imunitních reakcí - nedaří se ji odstranit zvýšeným energetickým příjmem; nedá se vysvětlit zvýšenými nároky nádoru, nejspíše nějakým mechanismem anaerobní glykolýzy v nádoru se indukuje jaterní glukoneogeneze – se zvýšeným odbouráváním tuků a proteinů Jiné paraneoplastické projevy - bolest, polyneuropatie (patogeneze neznámá), patologické fraktury, hyperviskózní syndrom (při mnohočetném myelomu), polycytemie, trombózy, embolizace, krvácivé stavy, anémie - Invazivně rostoucí nádor může poškodit cévní stěnu – exprese tkáňového faktoru; nebo se dostávají nádorové buňky exprimující tkáňový faktor do cirkulace – v takovém případě může vzniknout i DIC - Trombocytopenie – kvůli nedostatečné tvorbě, zvýšené konzumaci, nebo hypersplenismu - Anémie – krvácení, nedostatečná tvorba - Nádorové onemocnění také zvyšuje nároky na kys.listovou a vit.B12; u některých z nejasných důvodů zkrácená doba přežívání Ery Interakce nádoru s imunitním systémem – imunitní reakce by neměla vznikat, ptž nádorové buňky mají antigeny tělu vlastní;ale existují výjimky: - Svou diferenciací se často liší od buněk normálních - Nádor rozrušuje BM – ta odděluje buňky epitelové od imunokompetentních - Nádorové buňky mohou exprimovat cizorodé Ag – např.virové - Některé nádory, zvláště lymfomy mohou i vyvolat autoimunitní onemocnění – proti pojiv.tkáním nebo cévám Příčinou smrti při nádorech je buď samostatný růst, často nejrůznější komplikace ale i infekční onemocnění 36. Následky nedostatečného příjmu potravy. Katabolické stavy Hyponutrice = celkově snížená výživa 44 Vypracované otázky z patofyziologie, Kuba Holešovský Malnutrice = špatné složení výživy s ohledem na její kvalitativní stránku – např.kwashiorkor Karence = nedostatek určité živiny či látky v potravě způsobující poškození zdraví Marasmus = hladovění způsobené vyváženým nedostatkem základních živin, vzhled „kost a kůže“ – prosté hladovění, mentální anorexie – prognosticky je stav po obnovení dodávky živin příznivý Kwashiorkor = typ podvýživy charakterizovaný závažným nedostatkem bílkovin – hypoalbuminémie – otoky – tělesná hmotnost nemusí být podstatně snížená (i vlivem otoků), vzniká steatóza jater, poruchy kůže, nervové činnosti, anémie, narušení vnitřního prostředí – hypokálemie, hypofosfatémie, hyperchloremická metabolická acidóza; oběhové poruchy,... rozvojové země nebo hospitalizovaní pacienti se stresově zvýšeným proteokatabolismem ... stav je prognosticky závažný Hladovění - = omezený až zcela potlačený přívod živin – dochází k změnám v intermediárním metabolismu, které jsou víceméně fyziologickou regulací - Nejprve se vyčerpá glykogen 12-24h; pak glukoneogeneze a zvýšená lipolýza (snížení inzulinu) – více acetyl-CoA – tvorba ketolátek – i mozek po čase dokáže využívat – aby šetřil bílkoviny ze svalů, které jsou použity pro glukoneogenezi Sekundární malnutrice - Vzniká na rozdíl od předešlého v souvislosti s onemocněními, které způsobují nedostatek proteinů – dochází k výraznému proteokatabolismu Katabolické stavy - Charakterizovány převažujícím katabolismem (někdy až hyperkatabolismem) – důsledky proteinového a energetického deficitu se rozvinou velmi rychle - Patogeneze: zánětová reakce – cytokiny,eikosanoidy,... stresová reakce – SAS, HPA; ke katabolismu vede dlouhá imobilizace - Často v souvislosti s zhoubnými nádory – nejde o pouhou kompetici nádoru s organismem, ale nádor produkuje TNF-α(kachexin), IL-1 a zejm. IL-6; některé ještě produkce hormonálně aktivních látek; každopádně zvýšena lipolýza, proteolýza a glukoneogeneze - Rozsáhlá traumata, popáleniny, těžké celkové infekce, horečka, bolestivé stavy, AIDS (casting syndrom) Orgánové změny při proteinovém a energetickém deficitu - Úbytek tělesné váhy – dobrá tolerance ztráty 5-10%; ztráta o 40% téměř vždy fatální konec o Patogeneze: zmenšení objemu adipocytů, atrofie buněk - Objem EC vody se téměř nemění – proto vůči IC zvýšen, klesá onkotický tlak – podklad edémů - Myokard – snížen srdeční výdej - Plicní parenchym – ovlivněn minimálně, ale snížená kontraktilita dýchacích svalů – snížení dechových objemů, vitální kapacity,... - Snížení motility žaludku a žaludeční sekrece, tenké střevo – atrofie sliznice, ztráty střevních klků - Snížená exokrinní funkce pankreatu (endokrinní část zůstává zachována) 45 Vypracované otázky z patofyziologie, Kuba Holešovský - Snižuje se hmotnost jater – hepatocytů zůstává stejně – ale chybí glykogen,tuky, proteiny – u kwashiorkoru naopak zvýšené – ukládá se tam glykogen a tuk - Endokrinní systém – snížení tyroxinu, postižena konverze T4>T3; u mužů klesá testosteron (stoupá LH,FSH), u žen je nízký estrogen i FSH,LH - Imunitní systém – postiženy všechny složky, ptž chybí bílkoviny - Postiženo hojení ran Mentální anorexie (anorexia nervosa) - Chronické onemocnění charakterizované cílevědomým snižováním vlastní tělesné váhy omezováním příjmu potravy - Důsledky stejné jako u sekundární proteinové a energetické malnutrice; postižen i endokrinní systém – porucha funkce pohl.žláz – ženy amenorea, muži infertilní a ztrácejí libido, hladiny FSH a LH jsou sníženy, mírná hypotyreóza – klinicky se však neprojevuje - Anémie, leukopenie s poruchou leukocytárních funkcí, trombocytopenie, snížená hladina komplementu - Poruchy GIT – zpomalené vyprazdňování žaludku, dilatace jejuna, zácpa Mentální bulimie - Epizody přejídání se střídají s časovým obdobím vůle snížit tělesnou váhu, tělesná váha bulimiků je většinou normální - Většinou ženy, studentky, spousta z nich v anamnéze obezitu v dětském věku - Buď snížený CCK, působení biogenních aminů, endogenní ovoidů, jiná teorie klade důraz na psychické faktory - Důsledky: zvracení – metabolická alkalóza s hypokálemií – arytmie, kaliopenická nefropatie; na rozdíl od mentální anorexie není výrazný váhový úbytek ani trvalá amenorea 37. Patogeneze obezity. Důsledky a komplikace obezity Obezita = syndrom způsobený nadměrnou kumulací energetických zásob ve formě tělesného tuku, kromě estetických problémů, zvyšuje zdravotní rizika a zkracuje délku života (norma: muži do 15-20% tělesného tuku, ženy do 25%) Primární obezita - Etiologie: 1/3 genetická predispozice – polygenní; faktory získané, včetně vlivů psychických, sociálních; způsob výživy v raném dětství – v tomto období (a možná i během puberty) se stabilizuje počet adipocytů, v dalším období většinou jen rostou Sekundární obezita (pouze 3-5% případů) - Hypotyreóza, Cushingův syndrom, inzulinom (stimuluje příjem potravy), syndrom polycystických ovárií (Steinův-Leventhalův syndrom), hypothalamické poruchy (Prader- Williho sy,.... Typy obezity 46 Vypracované otázky z patofyziologie, Kuba Holešovský - Obezita „mužského typu“ (androidní) – tuk soustředěn především v oblasti břicha (jablko), zejména tuk viscerální – bývá spojena s inzulínovou rezistencí a metabolickým Reavenovým syndromem - Ženský typ obezity (gynoidní, hruška) – uložení v oblasti boků a podkoží Obezita a syndrom inzulinorezistence (Reavenův syndrom) - Metabolický syndrom (syndrom inzulinorezistence) = DM2, hypertenze, hyperlipoproteinémie - Inzulinorezistence je především postreceptorová – obezita i polyrezistence jsou polygenně podmíněné a k jejich manifestaci je třeba zevních faktorů - „Inzulinorezistence je spojovacím článkem mezi obezitou (androidního typu) a jejími metabolickými důsledky a komplikacemi“ - Reavenův syndrom znamená především kumulaci rizikových faktorů předčasného rozvoje aterosklerózy a jejich komplikací včetně ICHS Další endokrinně-metabolické změny u obezity - Dochází k termogenezi – β-adrenergní stimulace + zvýšená konverze T4>T3 - Tuková tkáň je významným místem vzniku estrogenů (obsahuje aromatázu, ta mění androgeny na estrogeny) – menstruační poruchy u žen (necyklický nadbytek estrogenů), u mužů impotence, u obou pohlaví negativně ovlivňuje reprodukční funkce, tyto poruchy mají reverzibilní charakter - Jaterní steatóza - Častější výskyt chorob pohybového aparátu – urychlený rozvoj artrózy - Pickwickův syndrom: obezita – hypoventilace - Častější varixy na DK, tromboembolická nemoc, kožní infekce Str.313 38. Deficit vitaminů rozpustných ve vodě Vitamin B 1 (thiamin) - Potraviny obsahují dostatek vit.B 1 , jejich zpracováním se však ztrácí (loupaná rýže, bílý cukr) - Nejvíce JV Asie a alkoholici u nás - Reguluje oxidativní dekarboxylaci γ-ketokyselin, ne zcela jasným mechanismem udržuje normální funkci periferních neuronů - Projevy o Polyneuropatie (suchá forma beri-beri) – degradace myelinových pochev motorických a senzorických vláken, zejména na DK s parestéziemi, svalovou slabostí a hyporeflexií o Kardiovaskulární syndrom (vlhká forma beri-beri) – hyperkinetická cirkulace při periferní vazodilataci až edému, srdce může být (ale nemusí) extrémně dilatované s nástěnnou trombózou o Wernickeův-Korsakoffův syndrom – encefalopatie s ophthlamoplegií, nystagmem, ataxií, apatií, dezorientací až psychotickými poruchami, drobné hemoragie a 47 Vypracované otázky z patofyziologie, Kuba Holešovský degenerativní změny se nachází v corpora mamilaria, periventrikulární oblasti thalamu, na spodině 4.komory a v mozečku Vitamin B 2 (riboflavin) - Maso, zelenina – rozvojové země; alkoholici, chronické infekce, pokročilé malignity - KO: cheilóza, atrofická glositis, keratitis, dermatitis Vitamin B 6 (pyridoxin) - Nedostatky obdobné jako B 2 Vitamin B 12 (kobalamin) - = komplex organických sloučenin obsahujících uvnitř kruhové molekuly atom kobaltu, v lidském těle 2různé formy: methylkobalamin, adenosylkobalamin (cyanocobalamin který je terapeuticky užíván se musí přeměnit do některé z aktivních forem) - V žaludku vazba na komplex skupiny GP – R-binder; v duodenu odštěpen a navázán na IF (GP parietální buňky) – v distálním ileu resorbován po vazbě na specifické receptory - Celkové zásoby 4mg (1/2v játrech, zbytek kostní dřeň a jinde) vydrží na 3-6let - U nás nejčastěji deficit způsoben autoimunitní gastritidou – achlorhydrie, atrofie, dvojnásobné riziko karcinomu žaludku; často se kombinuje s jinými endokrinopatiemi; také gastrektomie - Dále anatomické střevní léze (striktury,anastomózy) nebo pseudoobstrukční střevní stavy (DM, sklerodermie) – umožní masivní kolonizaci tenkého střeva bakteriemi a konzumpci vit B12 - Reakce str. 334 - KO: megaloblastická anémie, glositis, cheilosis, anorexia, průjmy, dyspepsi; demyelinizace – zadní provazce míšní a pak i dále – ataxie, demence - Vrozená mutace MTHFR – mírné snížení aktivity enzymu – manifestuje se sníženým odbouráváním homocysteinu – hyperhomocysteinémie – rizikový faktor ICHS – toxický vliv na endotel i stimulace proliferace hl.svaloviny Kyselina listová - Zejména alkoholici pivaři (ptž destiláty obsahují určité množství kys.listové) nebo zvýšená potřeba – těhotenství, růst, hemolytická anémie - KO: obdobné jako B12 ale bez neurologických poruch Vit.C (kyselina askorbová) - Především osaměle žijícíc staří lidé a alkoholici, - KO: kurděje – infantilní skorbut, subperiostální hematomy, kožní hemoragie, gingivitis, rekurentní bakteriální infekce 39. Deficit vitaminů rozpustných v tucích. Hypervitaminózy Vitamin A 48 Vypracované otázky z patofyziologie, Kuba Holešovský - Šeroslepost (součástí rhodopsinu a rodopsinu v sítnici – nutný pro adaptaci zraku); skvamózní metaplazie epitelu a jeho keratinizace – účastní se diferenciace epitelu – hlavně během embryogeneze – xerophthalmie, tvorba erozí až destrukce rohovky (keratomalacie) se ztrátou zraku; epitel dých.cest – ztráta antibakteriálních vlastností – recidivující bronchopneumonie, bronchitidy; urotel –urolithiázy - Imunodeficience - Hypervitaminóza: těhotenství – teratogen; předávkování toxické projevy – bolest hlavy, zvracení, stupor, hubnutí, bolesti kloubů,... Vitamin D - Rachitis, osteomalacie – poruchy mineralizace osteomu (osteoidní lem >2%), v dětství úplná porucha vyzrávání a tvarování skeletu; v dospělosti více fragilní skelet Vitamin E - V rozvinutých zemích není deficit znám, fyziol.fce: scavenger volných radikálů - KO: poruchy NS – reflexů, čití, svalová slabost, poruchy zraku - Dnes zkoumán v souvislosti s aterogenezí – nejspíše zvyšuje antioxidační rezistenci LDL částic Vitamin K - !CAVE – tvorba koagulačních i antikoagulačních faktorů – protein C,S!, v posledních letech objeveny i vit.K dependentní proteiny mimo koagulační kaskádu – např.osteokalcin – takže asi i moduluje kalcifikaci kostních proteinů - Je endogenně syntetizován střevní florou, ale alespoň malé množství nutné exogenně - KO: krvácení 40. Poruchy přeměny lipidů. Hyperlipoproteinémie Hyperlipoproteinémie – poruchy vyplývající se zvýšené syntézy nebo snížené degradace lipoproteinů, jsou to významná onemocnění hrající roli především v patogenezi aterosklerózy a akutní pankreatitidy Porucha metabolismu lipoproteinů může být způsobená geneticky nebo multifaktoriální Hyperlipoproteinémie = zvýšení koncentrace jedné nebo více lipoproteinových tříd v plazmě Hyperlipidémie – vzniká v důsledku HLP, zvýšená koncentrace lipidů (obv.TAG a CH) Dyslipoproteinémie (dyslipidémie) – tomuto názvu se dává v současnosti přednost, termín označující poruchu LP se zřetelem na jejich aterogenní působení, obvykle za současného snížení HDL Z hlediska lipidů - Hypercholesterolémie – zvýšení koncentrace cholesterolu v krvi (především LDL působí aterogenně, HDL protektivně) - Hypertriacylglycerolémie - Kombinovaná porucha 49 Vypracované otázky z patofyziologie, Kuba Holešovský Z hlediska příslušné poruchy - Familiární kombinovaná HLP - Familiární hypercholesterolémie – AD (1:500), mutace LDL receptoru – známo více jako 100; výskyt IM již od 4.dekády, nápadná je šlachová xantomatóza a arcus lipoides corneae; velmi těžká forma je homozygotní, kde IM již ve 2.dekádě - Familiární hypertriacylglycerolémie Sekundární hyperlipoproteinémie - Provázejí jiná základní onemocnění, po jejich úpravě se většinou upraví - DM, nefrotický sy a chronické renální selhání, hypotyreóza, primární biliární cirhóza, alkoholismus, vliv léků (např.orálních kontraceptiv) Hypolipoproteinémie - Vzácné AR poruchy – familiární abetalipoproteinémie – defekt syntézy apo B – chybí CM, VLDL, LDL, snížené sérové koncentrace cholesterolu a triacylglycerolů, projevuje se malabsorpcí tuků s příslušnými důsledky a nervovými poruchami Lipidózy Niemann-Pickova nemoc (sfingomyelinóza) - AR,střádání v makrofázích jater, sleziny, lymf.uzlin s těžkým neurologickým postižením; časné formy se projeví do roku života a mají infaustní prognózu, vzácnější benignější formy vznikají v dospělosti Gaucherova nemoc - AR, častěji židé; opět infantilní x juvenilní x adultní typ Fabryho nemoc, Krabběho leukodystrofie 41. Poruchy metabolismu purinů. Nemoci spojené s poruchou porfyrinového metabolismu Hyperurikémie = zvýšená koncentrace kys.močové v krvi – pochází z potravy (maso mladých zvířat, vnitřnosti), metabolismus purinů - Primární – enzymatický defekt HGPRT (Lesch-Nyhanův sy), APRT - Sekundární – zvýšený katabolismus nukleotidů – cytostatika, těžší katabolické stavy; snížené vylučování kys.močové – renální insuficience, léky – thiazidová diuretika; na vylučování má vliv pH moči – lépe se vylučuje v alkalické – proto se jako léčba alkalizuje moč o Někdy se proto dělí na metabolickou a renální Dna = nejvýznamnější onemocnění způsobené poruchou metabolismu purinů 50 Vypracované otázky z patofyziologie, Kuba Holešovský - Nejvíce postiženy klouby – akutní záchvaty, chronicky probíhající dnavá artritida; ledviny – urátová nefrolitiáza, tubulointersticiální nefritida; oběhový systém – urychlení aterosklerózy, častější trombózy; očí, kůže, částější DM2 Poruchy metabolismu hemu = PORFYRIE - Fyziologické úlohy hemu: Hb,Mb, cytochromy, hydroxylace a detoxikace (P450), kataláza, peroxidáza, syntéza NO; v přírodě prekurzory chlorofylu a kobalaminu - Normálně 80% tvořeno v kostní dřeni, 15% v játrech – proto hepatální a erytropoetické porfyrie - Většinou AD s neúplnou penetrancí, porucha kteréhokoliv z 8enzymů; nejdůležitější v klinice: akutní ataka a fotosenzitivita - Nejčastější je AIP – není provázená fotosenzitivitou; u nás PCT – většinou získaná - Akutní ataka – projevuje se jako NPB, neurologické postižení (parézy), psychiatrické příznaky, změny vnitřního prostředí (hyponatrémie, hypochlorémie), častá hypertenze o Vyvolává: pohlavní hormony (častější u žen v fertilním věku užívající HK, léky – barbituráty; stres, hladovění, horečka o Proč str. 327 - Fotosenzitivita – hlavně u nás při PCT – vznik puchýřů na místech exponovaných slunci, po nichž vznikají špatně se hojící vředy – fotosenzitivita souvisí s systémem dvojných konjugovaných vazeb, které dávají vznik ROS – které poškozují buněčné struktury (těchto vlastností se někdy využívá k fototerapii maligních nádorů) - Zevní faktory – polychlorované uhlovodíky – vyvolají obraz PCT,... 42. Poruchy bilance natria a chloridů Poruchy bilance sodíku - Sodík nejvíce zastoupeným ECT kationtem, celkové zásoby dospělého člověka asi 4000mmol (90g), z toho 40-50% v kostech – není rychle směnitelný; 400mmol je pak v koncentraci 12- 15mmol/l v buňkách; a 1600mmol v koncentracích mezi 136-148mmol/l v ECT - Hlavní funkce natria je udržování objemu ECT; na každý ztracený 1mmol Na + připadá 7,2ml vody (3,6ml na sodík a 3,6ml na doprovázející anion, většinou Cl - ) - Denní bilance sodíku str. 243 (asi 1000mmol/den se secernuje do GIT a zpětně vstřebává – zvracení, průjmy, drény mohou vést ke ztrátám sodíku) 1)Deplece sodíku - Pokud se zvýší příjem potravou, rychle se zvýší vylučování ledvinami; pokud se sníží příjem potravou, klesne vylučování téměř k 0; proto jsou za deplecí sodíku téměř vždy zvýšené ztráty - Osmotická diuréza – osmoticky aktivní látka strhává vodu ale i Na + - glykosurie, chronické onemocnění ledvin v pokročilém stadiu (u omezeného počtu nefronů dochází k osmotické polyurii), polyurická fáze akutního ledvinného selhání - Nedostatečná produkce mineralokortikoidů – zejména při Addisonově nemoci - Ztráty tekutin z GIT – průjmy, těžké zvracení, drenáž 51 Vypracované otázky z patofyziologie, Kuba Holešovský - Profúzní pocení – zejména, když je nahrazováno pouze čistou vodou – práce v horkém prostředí, extrémní sportovní výkony, nemocní s mukoviscidózou – těžce snášejí pobyt v horkém prostředí - Vypuštění ascitické tekutiny - KO: způsoben hlavně snížením ECT (protože i při větších ztrátách Na + může být koncentrace ECT v normě), zvýšený Htk a koncentrace plazmatických bílkovin; bledá kůže, nízký TK, turgor kůže snížen 2)Retence sodíku - U zdravého člověka při zvýšeném příjmu sodíku se zvýšené vylučování projeví až za několik dní – proto nejprve stoupá tělesná hmotnost; není možné u novorozenců a poškozených ledvin - Vysoký příjem NaCl potravou nebo infúzí – zejména nedostatečná fce ledvin a novorozenci - Primární hyperfunkce kůry nadledvin – primární hyperaldosteronismus – hypernatrémie, zvýšení zásob sodíku i objemu ECT - Sekundární hyperaldosteronismus – pravostranné srdeč.selhávání, jaterní cirhóza, nefrotický syndrom - Insuficience ledvin – zejména v terminálních stavech s velkým poklesem GF - KO: zvýšení objemu ECT, edémy, při retenci sodíku se jeho koncentrace měni nemusí nebo může být hypernatrémie (Connův sy), či hyponatrémie (náhlé selhání ledvin) Hyper,hyponatrémie str. 245 Poruchy bilance chloridů - Příjem hlavně ve formě NaCl, hlavní aniont ECT, vstřebávání hlavně vzestupná HK (Na/K/2Cl), zbytek paracelulárně mezi hlavními buňkami v DT a sběrných kanálcích - Nedostatek chloridů vede k zvýšené exkreci draslíku a zvyšuje acidifikaci moči - Zvýšení acidifikace moči v DT snižuje resorpci chloridů, a opačně: snížení acidifikaci moči se zpětné vstřebávání chloridů zvyšuje - Retence nebo deplece většinou probíhá souběžně s Na + , ale může také souviset s ABR a poruchami draslíku 43. Poruchy bilance a distribuce kalia Draslík je hlavní nitrobuněčný aniont, celková zásoba kolem 50mmol/kg váhy – což při 70-80kg činí asi 3500-4000mmol, pouze 2% jsou v ECT – přísná regulace mezi 3,8-5,4mmol/l – toto pásmo závisí na pH – při acidémii stoupá, při alkalémii klesá; největší zásoba – 98% je v buňkách V ery málo 45mmol/l; naopak ve svalu hodně, s věkem zásoby draslíku klesají – souvisí s úbytkem svalové hmoty V potravě denní příjem asi 80-160mmol (hodně zelenina, brambory, vnitřnosti) – z přijatého množství se 90% vyloučí ledvinami a asi 10% stolicí (při průjmech se množství může rapidně zvýšit) Regulace distribuce draslíku mezi buňkou a ECT 52 Vypracované otázky z patofyziologie, Kuba Holešovský - Důležitá je aktivita Na + /K + pumpy – její zvýšená aktivita vede k zvýšení draslíku v buňkách o Její aktivitu zvyšuje: o Zvýšení draslíku v ECT – zvýšení substrátu pro pumpu o Inzulín – zvyšuje transport Glu do buňky a zároveň aktivací antipodu H + /Na + zvýší hladinu IC sodíku a tím i nabídku pro pumpu; pro výdej inzulínu je krom glukozy, také zvýšení hladiny draslíku a zvýšení osmolarity ECT o Adrenalin – aktivuje Na + /K + ATPázu prostřednictvím adenylát-cyklázy a G proteinů – stimulem pro vyplavení adrenalinu je také zvýšení hladiny draslíku a osmolarity ECT o Aldosteron – tvoří prekurzory Na + /K + ATPázy, zvýšeně zabudovává pumpy do membrány – tím ovlivňuje přesun draslíku do buněk (tedy nejen zvýšenou exkreci ledvinami) - Zvýšení osmolarity ECT vede k zvýšenému přesunu vody z buněk do ECT a tím zvýšené koncentraci kalia v buňkách a tím i k většímu úniku kalia do ECT - Pokles extracelulárního pH – acidémie – hyperkalémie (alkalóza – hypokálemie) a naopak - Vystupňování katabolismu – draslík vázán v buňce na glykogen a bílkovinu – ztráta draslíku z buněk Regulace exkrece draslíku ledvinami - Normálně se 2/3 množství resorbuje v PT, další resorpce v HK a do DT za normálních okolností přijde asi 1/10 původního množství - Množství draslíku, které odchází do definitivní moči kolísá od 3% (při nedostatku draslíku) až k 150% profiltrovaného množství (při extrémním přísunu draslíku do ECT) o Na této regulaci se podílí hlavní bb. – pod vlivem aldosteronu secernují kalium; a α- interkalární bb. – draslík aktivně resorbují (zejména při jeho nedostatku); za normálních okolností převažuje sekrece, takže do moči odchází asi 15% profiltrovaného draslíku - Aldosteron – zvýšení počtu sodíkových kanálků a syntéza prekurzorů Na/K ATPázy - Zvýšení nabídky sodíku v lumen tubulů – zvýší exkreci draslíku (protože zvýší substrát pro Na + /K + pumpu – nastává při osmotické diuréze, kličková diuretika (furosemid) - Zvýšení rychlosti toku moči v tubulech – vede k zvýšené sekreci kalia, protože je zapotřebí sekrece většího množství kalia, aby se dosáhla koncentrace, kdy je sekrece tlumena - IC koncentrace K + - vytváří chemický gradient pro pasivní difúzi draslíku – čím vyšší je IC koncentrace, tím vyšší je jeho exkrece močí – hyperkálemie, alkalémie, zvýšený příjem draslíku v potravě - Snížená hladina chloridů vede ke ztrátám draslíku a naopak - Nabídka neresorbovatelných aniontů v tubulární tekutině zvyšuje sekreci draslíku – např.diabetická ketoacidóza je provázena ztrátami draslíku Hypokálemie a deplece draslíku - Hypokálemie je <3,5mmol/l – neznamená však, že zároveň došlo ke snížení zásob draslíku – např. alkalické pH, adrenalin, inzulin způsobí přesun EC kalia do IC - Na druhé straně deplece draslíku může být doprovázena hyperkálemií – např.při diabetické ketoacidóze Projevy hypokálemie 53 Vypracované otázky z patofyziologie, Kuba Holešovský - Neuromuskulární – svalová slabost, únavnost, obstipace až paralytický ileus, při poklesu pod 2mmol/l hrozí riziko paralýzy respiračního svalstva; deficit draslíku může způsobit rabdomyolýzu s myoglobinurií až s následným selháním ledvin - Kardiální – poruchy převodu – prodloužení intervalu RT, deprese ST, zploštění T, zvýraznění vlny U; zvyšuje citlivost myokardu na kardiotonika s rizikem vzniku arytmií - Periferní cirkulace – tendence k vazodilataci – vede ke snížení systémového TK - Renální – snižuje se citlivost tubulů k ADH – snížena koncentrační schopnost ledvin s polyurií - Acidobazické – ztráty draslíku v ECT jsou hrazeny ze zásob v ICT – vznik extracelulární alkalózy a intracelulární acidózy; v distální části nefronu draslík stimuluje sekreci vodíkových iontů – kyselá moč při hypochloremické alkalóze s hypokalémií - Endokrinní – hypokalemie sníží produkci aldosteronu Příčiny deplece draslíku - Snížený přísun ve stravě – malnutrice, alkoholici, staří lidé (<10mmol/den); anorexia nervosa, bulimie – časté zvracení – hypochloremická alkalóza se zvýšenou renální ztrátou draslíku - Redistribuce mezi ECT a buňkou o Inzulín, adrenalin, aldosteron, vystupňovaný katabolismus, dlouhodobá acidémie – těžká hypokálemie se projeví hlavně po alkalizaci - Zvýšené extrarenální ztráty o Pocení, GIT – drény, průjmy - Zvýšené renální ztráty o Zvýšení nabídky sodíku v lumen tubulů – zvýší sekreci draslíku do tubulů  snížená reabsorpce sodíku v PT – osmotická diuréza, proximální renální tubulární acidóza  snížení reabsorpce NaCl v vzestupném raménku HK – Bartterův syndrom, kličková diuretika o zvýšení nabídky neresorbovatelných aniontů  bikarbonát – hypochloremická metabolická alkalóza po zvracení  ketolátky  některé léky – penicilin  vzestup mineralokortikoidů Retence draslíku a hyperkalémie Příčiny retence draslíku - zvýšený perorální nebo parenterální přívod draslíku – jen pokud je současně alespoň relativní insuficience ledvin - snížená eliminace draslíku o poruchy funkce ledvin – oligoanurická fáze náhlého selhání ledvin, porušená sekrece při tubulárních poruchách – poškozené hlavní buňky nejsou citlivé na aldosteron – transplantace ledvin, pacienti s plazmocytomem, amyloidózou,... o hypokortikalismus – Addisonova choroba, hyporeninový hypoaldosteronismus – poškození ledvin, inhibice syntézy PG o neúměrným podáním diuretik šetřící draslík – působících jako antagonisté aldosteronu 54 Vypracované otázky z patofyziologie, Kuba Holešovský Hyperkalémie – pokud draslík v ECT >5mmol (klinicky významné při vzestupu nad 6mmol/l a nebezpečná při vzestupu nad 7mmol/l) - retence draslíku, distribuční hyperkalémie – přesun draslíku z buněk do ECT – pokud stav trvá déle, dochází k draslíkové depleci při přetrvávající hyperkalémii – acidózy, hyperosmolarity, katabolické stavy, deficit inzulínu, antagonisté adrenalinu - pseudohyperkalémie – nesprávný odběr krve při dlouhotrvající venostáze Esmarchovým obinadlem nebo delší cvičení ischemiz.končetinou; hemolýza ve starších vzorcích krve - KO: změny v převodu myokardu – mohou vyústit v srdeční zástavu – EKG – vysoké a hrotnaté vlny T, prodloužení PQ,QRS; QRS až postupně deformuje – upozorňuje na hrozící riziko srdeční zástavy; neuromuskulární projevy – parestézie, svalová slabost, svalové záškuby – tyto příznaky se vyvíjejí později než změny na EKG 44. Poruchy bilance a distribuce hořčíku, kalcia a fosfátů Bilance vápníku - Tvoří zhruba 2% tělesné hmotnosti, u muže o hmotnosti 75kg – asi 1400g; více než 99% je v hydroxyapatitu v kostní tkáni a zubech; zbytek v IC a EC - Celková hladina v séru je 2,5mmol/l – fyziologický význam pouze ionizovaná část – 45-50%; další polovina je vázána na bílkoviny – zejména Alb; a asi 1/5 je v komplexní vazbě na citráty, fosfáty a bikarbonát - S vazebnou kapacitou pro vápní kompetují vodíkové ionty – acidémie – hyperkalcémie; alkalóza – hypokalcémie - Evropská strava asi 1g denně (min. potřeba je 800mg/den – větší nároky těhotenství a děti během růstu), většina požitého vápníku (70-90%) však odchází stolicí jako nevstřebatelné kalcium - Nejdůležitější pro vstřebávání je vit.D, také poruchy vstřebávání tuků – MK vazba na Ca 2+ - tvorba nerozpustného mýdla - Vylučuje se především moči, v menší míře i potem Bilance fosforu - Zásoby zhruba poloviční – asi 500g; asi 85% s vápníkem v kostech; 6% součástí proteinů, fosfolipidů a cukrů ve svalech; 9% anorganické či organické fosfáty - Plazmatická hladina normálně 0,6-1,6mmol/l Součin koncentrace kalcia a fosfátů - Musí být konstantní – jsou totiž špatně rozpustné ve vodě; pokud jeden stoupne, druhý klesne Hormonální regulace - Parathormon o Stimulace sníženou hladinou kalcia v krvi o Účinky: zvýšená osteolýza, stimulace zpětné resorpce vápníku v DT, zvýšení exkrece fosfátů (relativně více stimuluje vylučování fosfátů než resorpci vápníku) – proto se 55 Vypracované otázky z patofyziologie, Kuba Holešovský sníží součin rozpustnosti – aby se obnovil, dojde k disociaci částí krystalků hydroxyapatitu a kalcium se zvedne; také stimuluje tvorbu kalcitriolu z vit.D v ledvinách – v přítomnosti kalcitriolu zvyšuje resorpci kalcia a fosfátů ze střeva - Kalcitonin o C-buňky štítné žlázy při zvýšené hladině kalcia v krvi; účinný pouze při akutních změnách plazmatické hladiny vápníku – tlumí osteolýzu v osteoklastech, v kostech pak krátkodobě převládně novotvorba; zpomalí trávicí procesy a resorpci vápníku ze střeva; v ledvinách zvýší exkreci kalcia i fosfátů – hypofosfatemizující účinek - Kalcitriol – jednak přijímán v potravě v podobě rostlinných sterolů – vit.D 2 ; jednak tvořen v kůži UV zářením – pak do jater a nakonec do ledvin; zvyšuje resorpci kalcia a fosfátů ze střeva (nezávisle na PTH); za fyziologické koncentrace podporuje kalcifikaci kostí pomocí aktivace alkalické fosfatázy, ve vyšších koncentracích je kofaktorem PTH při stimulaci kostní resorpce; v ledvinách stimuluje resorpci vápníku a fosfátů - Aktivita osteoklastů – kyselá fosfatáza (kostní izoenzym – tartarát-rezistentní kyselá fosfatáza), aktivitu potlačuje kalcitonin nebo estrogeny - Aktivita osteoblastů – alkalická fosfatáza Hyperkalcémie - >2,65mmol/l (těžká forma nad 3,5mmol/l) - Projevy o Zvyšuje kontraktilitu a snižuje nervosvalovou dráždivost; zvýšená kontraktilita myokardu bývá provázena extrasystolami komor a zkrácením úseku QT o Poškození ledvin – snížení koncentrační schopnosti ledvin – polyurie, dehydratace, pokles GF až postupný rozvoj selhání ledvin o Difúzní nefrokalcinóza, pemzová plíce, žaludek, cévy - Nejčastější příčiny o Primární hyperparathyroidismus – hyperkalcémie, hypofosfatémie, hyperfosfaturie o Sekundární hyperparathyroidismus – ledvinné selhání, enterální forma malabsorpčního syndromu; kalcémie v normě nebo jen mírně zvýšena, pokud není omezena GF – velké ztráty fosfátů o Terciární hyperparathyroidismus – na podkladě dlouhodobého sekundárního s hyperplazii příštítných tělísek o Paraneoplastický syndrom – nádory metastazující do kostí, karcinomy bronchů, ledvin o Intoxikace vit.D o Sarkoidóza – epiteloidní buňky produkují kalcitriol o Burnettův syndrom (milk-alkali syndrom) Hypokalcémie - <2,26 mmol/l - Projevy o Snižuje přenos vzruchů nerosvalovými ploténkami, vyvolá vzestup nervosvalové dráždivosti – nejprve občasné parestesie, poté paroxysmální křeče (laryngospasmy,...) až tetanie o Důležitá je hladina ionizovaného kalcia!!! Např. při alkalóze klesá ionizované kalcium za nezměněného celkového kalcia o Snížena kontraktilita myokardu, častá katarakta, trofické poruchy kůže a nehtů 56 Vypracované otázky z patofyziologie, Kuba Holešovský o Pokud se vyvine v dětství – opoždění mentálního vývoje - Nejčastější příčiny o Nedostatečná tvorba PTH nebo nedostatečná citlivost tkání na PTH  Hypoparathyroidismus – odstranění příštítných tělísek  Pseudohypoparathyroidismus – hereditární onemocnění – hypokalcémie, hyperfosfatémie o Osteomalacie, rachitis – udržení plazmatické hladiny kalcia za cenu dekalcifikace kostí o Malabsorpční syndrom – snížené vstřebávání vápníku a vit.D o Akutní pankreatitis – ve střevě z nekrotických ložisek zvýšené množství MK – tvoří s Ca nerozpustná a nevstřebatelná mýdla o Insuficience ledvin Hyperfosfatémie – hypervitaminoza D, hypoparathyroidismus, selhání ledvin, zvýšená hladina STH Hypofosfatémie – avitaminoza D, hyperparathyroidismus, těžší formy malabsorpčního syndromu (kde dojde i ke snížení resorpce fosfátů) Rachitis rezistentní na vit.D (idiopatická osteomalacie) – tubulární porucha zpětné resorpce fosfátů – velké ztráty fosfátů s poruchou kalcifikace kostí Hořčík - Snižuje nervosvalovou dráždivost, svalovou kontraktilitu; převážně IC kationt, v buňce vázán na ATP - Nedostatek magnézia – nedostatečný příjem, či porušené vstřebávání, endokrinní poruchy – příštítných tělísek, hypertyreóza, hyperaldosteronismus,...alkoholismus, zvýšené ztráty ledvinami o Projevy: obdobné jako hypokalcémie - Zvýšení koncentrace magnezia – renální insuficience, výraznější zevní přívod (některé léky) – útlum neuromuskulární dráždivosti, deprese CNS, oběhové poruchy 46. Poruchy vývoje a růstu Poruchy vývoje plodu - Gametopatie – zárodečné buňky jsou schopné oplození, ale ne normálního vývoje - Blastopatie – nidace porušená zánětem endometria, sníženou produkcí PG a zvýšenou produkcí TxA 2 – nitroděložní úhyn zárodku - Embryopatie – od 15.dne po oplození do 3.měsíce – období kritické pro vznik vrozených malformací a vývojových vad Poruchy sexuální diferenciace - H-Y antigen – nutný pro vývoj varlat z indiferentních gonád, normálně je na Y, ale může být dislokován i na X či autozomální chromozomy - Čistá gonadální dysgeneze, pravý agonadismus, anarchismus - Turnerův syndrom – místo ovarií rudimentární proužky, malý vzrůst, vejcovody, děloha a vagina vyvinuty, mamma nevyvinuta nebo jen částečně, pubické ochlupení řídké, amenorea 57 Vypracované otázky z patofyziologie, Kuba Holešovský - Klinefelterův sy – eunuchoidní vzrůst, zevní genitál vytvořen, rovněž vývody gonád, varlat malá, většinou sestouplá, 99% azoospermie až aspermie, u 60% v průběhu puberty vzniká gynekomastie, axilární a pubické ochlupení je řídké - Pravý hermafroditismus – mají H-Y a současně XX (při 44+XX je H-Y lokalizován na otcovském X) – různý vzhled – zevní genitál malformovaný, může být obojetný, pokud se vhodně klinicky a hormonálně léčí, můžou být jedinci i fertilní – v 60-90% známky feminizace - Mužský pseudohermafroditismus – syndrom testikulární feminizace při vrozené rezistenci vůči androgenům nebo deficit 5α-reduktázy - Kryptorchismus Poruchy růstu - Kombinace genetických faktorů, endokrinního systému, CNS a zevních vlivů: hlavně výživy - Důležité: tyroxin, STH, inzulin; tyroxin nezbytný pro normální syntézu STH; tyroxin v prenatálním období má vliv na osifikaci chrupavek, růst zárodků zubů a tělesné proporce - Růst není plynulý – 2fáze zrychleného růst- první je v období do 3let, druhá v pubertě Nedostatečný růst - Genetické vlivy – chondrodystrofie - Nervové vlivy – tumor, léze,... - Endokrinní faktory – snížená produkce STH, tyroxinu, zvýšená androgenů, estrogenů - Výživa Nadměrný růst - Genetické vlivy – primordiální gigantismus – může, ale nemusí být doprovázen zvýšenou hladinou STH - Endokrinní vlivy – primární hypogonadismus, hypofyzární gigantismus 47. Stárnutí. Zvláštnosti průběhu nemocí ve stáří. Smrt organismu Somatické změny - Výška se zmenšuje – klesají meziobratlové ploténky; klesá tělesná hmotnost – úbytek počtu buněk, ztráty vody, osteoporóza - Ztrácí se postmitotické buňky, dělící se buňky se dělí pomaleji - Ve tkáních se zvyšuje depozice tuku, zvyšuje se množství kolagenu a elastinu – ztluštění intersticia a snížení transportu a živin do buněk - Orgánové změny o Myokard – hypertrofie, fibróza myokardu, SV se snižuje o Cévy – zvýšená rigidita – více kolagenu,elastinu a ukládání vápníku – mírné zvýšení diastolického tlaku o Krev – anémie kvůli snížené resorpci železa, sedimentace se zvyšuje, snižuje se počet T-lymfocytů; i když zvýšené trombocyty a fibrinogen – nebývá hyperkoagulabilita o Ledviny – mezi 25.-85.rokem se sníží počet nefronů o 30-40% - rovnoměrně se snižuje GF a průtok ledvinou (nesníží se však clearance kreatininu – ptž ten taky ubývá) 58 Vypracované otázky z patofyziologie, Kuba Holešovský o Respirační systém – snižuje se poddajnost hrudníku, TLC se nemění, klesá VC, snižuje se pohyblivost řasinkového epitelu – snadnější infekční komplikace o GIT – dysfagie, hiátové hernie, divertikulózy, involuce apendixu, dezorganizace motility žaludku a střev; přesto resorpce normální, jen patrný mírný pokles resorpce vápníku a železa; játra atrofují – snížená syntéza Alb o Endokrinní systém – snižuje se produkce STH; TSH,ACTH,ADH se prakticky nemění; u postmenopauzálních žen se zvyšuje FSH,LH (u mužů změny nevýznamné); hladina T4 se nemění, T3klesá; snižuje se tolerance glukózy, hladina kortizolu se nemění, hladina aldosteronu klesá o 50% - značně omezená kompenzační odpověď na depleci sodíku; klesají androgeny a estrogeny o Kosterně svalový systém – ubývá svalová hmota, degenerativní artróza, osteoporóza o Metabolismus o Kůže – vrásčitá, tloušťka epidermis klesá, kůže se stává suchou – klesá počet kožních žláz i jejich funkce; vznik vrásek podmíněn sníženým množstvím podkožního tuku, zmnožením kolagenu, ztrátou struktury elastinu; snižuje se počet vlasových folikulů, šedivost vlasů – nedostatečná produkce melaninu ve vlasových folikulech o Nervový systém – degenerace, demence, apatie, jindy ztráta soudnosti, hašteřivost, horší spánek, redukce krátkodobé paměti při normální dlouhodobé o Smysly – horší zrak – klesá transparence oka,... zhoršení sluchu – hlavně vyšší tony, hmat, čich, chuť Příčiny: kumulace somatických mutací – ROS, naprogramovaná buněčná smrt, snížená syntéza HSP 48. Stavy vyvolané poruchou kmenové buňky. Klonální onemocnění (myeloproliferativní a lymfoproliferativní onemocnění) Krev - U člověka tvoří 5-6kg hmotnosti, část buněčná:plazmatická 0,45:0,55 - Funkce: komunikace, srážení <-> tekutý, transport, výměna vody a iontů, imunitní reakce, zánětové reakce, hojení ran, přenos kyslíku a oxidu uhličitého, ABR - Krvetvorná tkáň u dospělého má asi 2,5kg - Hematopoetické mikroprostředí = stroma krvetvorné tkáně + RF - Stroma je odolnější vůči noxám než krvetvorné buňky – předpoklad pro regeneraci vlastní krvetvorby - I mezenchymová buňka má svoji kmenovou buňku – naděje do budoucnosti, že se bude moci vzít z kostní dřeně a diferencovat - Hematopoetické RF: CSF, IL, chemokiny,... - působí jen na buňky, které mají specifický receptor; jsou buď volné, nebo vázané na membránu, působí autokrinně, parakrinně, juxtakrinně, endokrinně – EPO,TPO - Cytokinní regulační síť pro krvetvorbu = záleží dokonce v jaké sekvenci cytokiny působí - Po vazbě RF dochází k změnám v jádru a předělání fenotypu buňky, RF jsou také antiapoptotické Kmenové buňky – hematopoetická kmenová buňka 59 Vypracované otázky z patofyziologie, Kuba Holešovský - Schopna sebeobnovy a je multipotentní (schopna diferenciace ve více směrech) – byly podány důkazy, že existuje lymfoidní, myeloidní, myeloidně-lymfoidní - Normální tvorba krve je polyklonální – ne všechny produkují stejně a ne všechny musí fungovat po celý život ... monoklonální krvetvorba bývá patologická - V dřeni je jich <0,01% ... jejich podoba není příliš známá, pro jejich identifikaci se používají protilátky CD34 - x progenitory – vývojové schopnosti omezeny na 1-3 typů krevních buněk, nemají schopnost dlouhodobé sebeobnovy - x prekurzory – vývojová stadia krevních buněk Myeloproliferační a lymfoproliferační syndromy a onemocnění - = nádorová onemocnění krvetvorné tkáně – myeloidní, lymfoidní = jedná se o patologickou monoklonální hematopoézu - Příčina: genomová porucha krvetvorné buňky (somatická mutace) – vznikne „nádorová kmenová buňka“ – následné další mutace můžou způsobit vznik specifických subklonů - Jsou vždy maligní – krvetvorná tkáň se nachází v mnoha částech organismu a přirozeně zasahuje do krve - Patologický klon kvantitativně expanduje proti klonů normálním, často i potlačí jejich vývoj – ty jsou v kostní dřeni jen ve stadiu kmenových buněk – při potlačení se dosáhne remise, eventuelně úplného uzdravení, „zbytková (reziduální) nemoc“ však může vést k relapsu – zbytkovou nemoc lze sledovat pomocí PCR, FISH - KO: anémie – únava, bledost, tachykardie; leukopenie – infekce, febrilní stavy; trombocytopenie – krvácivé projevy; hubnutí, kachektizace Myeloproliferační syndromy a onemocnění - Dochází k hromadění některých buněk příslušejících k myeloidní vývojové řadě – víceméně odlišné od buněk normálních – vyšší proliferační aktivita, vyšší odolnost k apoptóze, nižší adhezivita ke stromatu krvetvorné tkáně, nedokonalé funkční vyzrávání - MDS, AML, CML, PVR, ET, PIM, mastocytóza, CNL,CEL Lymfoproliferativní syndromy a onemocnění – leukémie, lymfomy PVR – zvýšená citlivost erytroidních progenitorů BFU-E k EPO, některé vyzrávají i bez jeho přítomnosti, EPO je snížen (někdy i pod 3jednotky/l plazmy – nedetekovatelné), zvýšení i leukocytů a trombocytů, plnohodnotné krevní buňky, hypervolémie s vyšším Htk, zvýšená TK – kompenzace vazodilatací – zvýšená intenzita krvácení, zvýšená viskozita krve – trombózy, zvýšená srdeční práce, cyanotické zabarvení PIM – nejspíše PDGF, bFGF, TGF-β, postupný zánik krvetvorby – extramedulární hematopoéza s vyplavováním blastů do periferní krve Systémová mastocytóza – možná role nadprodukce SCF (c-kit ligand) či mutace c-kit receptoru na povrchu mastocytů; KO: nadměrné působení histaminu – záchvaty svědění, zčervenání kůže, arteriální hypotenze, průjmy, malabsorpce, hyperchlorhydrie, bolesti hlavy,... 60 Vypracované otázky z patofyziologie, Kuba Holešovský 50. Změny počtu granulocytů a poruchy jejich funkce Snížení počtu = granulocytopenie (neutropenie) pod 1,5-2x10 9 /l krve – častější výskyt infekcí – bakterie (strp,staf); pravidelné pod 0,5x10 9 /l krve, méně než 0,2x10 9 /l krve – silně potlačena zánětlivá reakce Jejich počet se může v krvi velmi rychle měnit (relativní obrat až 50%) Granulocytopenie (neutropenie) Snížení tvorby granulocytů - Iatrogenní poškození kostní dřeně při léčbě cytostatiky; aplastické anémie; myelofibrózy/myeloftízy; nedostatek vit.B12, kys.listové; hypoteticky i nedostatek G-CSF (v praxi výjimečné) – při granulocytopenii se hladina zvyšuje; některé bakteriální a virové infekce – TBC, brucelóza, IM, hepatitida - Vrozené, získané formy o Cyklická neutropenie, idiopatická neutropenie, Kostmannův syndrom Změny distribuce granulocytů - Hypersplenismus, infekce, zánět – jdou do postižené tkáně Zvýšený zánik granulocytů - Autoimunitní neutropenie – Ig proti neutrofilům, vazba léků (hapteny); SLE, RA Granulocytóza (neutrofilie), leukemoidní reakce, leukémie - 3mechanismy: působením adrenalinu uvolnění granulocytů od endotelu především v plicní cirkulaci, vyplavení z kostní dřeně (glukokortikoidy,G-CSF), zvýšená produkce granulocytů pod vlivem G-CSF,GM-CSF - „posun doleva“ – vyšší zastoupení méně vyzrálých forem - Leukemoidní reakce – masivní stimulace kostní dřeně (především G-CSF) se může počet zvýšit na 30-50x10 9 /l (ale i více) – výrazný posun doleva až připomínajíc blasty – na rozdíl od leukémie však stav reaktivní, přechodný - Leukémie – granulocyty nízkou aktivitu ALP – jejich obranné funkce mohou být defektní Poruchy funkce granulocytů - Poruchy adheze – Leukocyte Adhesion Deficiency (LAD) – porucha adheze k endotelu (CD18; CD11a/CD11b), v krvi leukocytóza, současné bakteriální, houbové infekce – nejsou schopné marginovat a poté pronikat do místa infekce; zhoršený také průběh hojení ran - Poruchy chemotaxe – Chédiak-Higashiho syndrom – porušená funkce lyzosomů a fagolyzosomů – poruchy chemotaxe + fagocytózy – v cytoplazmě leukocytů obrovská granula; v KO také albinismus, periferní neuropatie, mentální retardace - Poruchy destrukce fagocytovaného materiálu – chronická granulomatóza – poruchy tvorby ROS; defekt myeloperoxidázy 61 Vypracované otázky z patofyziologie, Kuba Holešovský - Získané poruchy – leukémie, DM, hemodialyzovaní, sepse, virové infekce, SLE, RA, popáleniny, těžká malnutrice 51. Myelodysplastický syndrom. Akutní myeloblastová leukémie Myelodysplastický syndrom - V kostní dřeni jsou „dysplastické formy“ prekurzorů krevních buněk, dochází k neefektivní hematopoéze, v periferní krvi je pancytopenie, kostní dřeň je normo- či hypercelulární - Opět monoklonální porucha, není známá přesná genomová příčina tohoto stavu - Známe některé faktory zvyšující výskyt MDS: Downův sy, Fanconiho anémie, Recklinghausenova nemoc; cytostatika s alkylačním účinkem, vysoké dávky ionizujícího záření, zvýšená expozice benzenu,... - Vždy může přejít do AML Akutní myeloidní leukémie - = vyznačuje se přítomností patologických nezralých forem – blastů, v kostní dřeni a periferní krvi - Heterogenní skupina chorob s patologickou monoklonální hematopoézou, s nízkým až minimální funkčním vyzráváním - V periferní krvi bývá leukocytóza, nejčastěji okolo 15x10 9 /l, někteří pacienti však mají aleukemickou formu AML – snížený počet leukocytů, v krvi blasty - KO: potlačení erytropoézy – normochromní, normocytární anémie s nízkým počtem retikulocytů; náchylnost k infekcím, trombocytopenie; splenomegalie, hepatomegalie, lymfadenopatie méně výrazná než v případě CML - Rizika: cytostatika s alkylačními účinky, ionizující záření, chemické l. – benzen; vrozená predispozice – Down,Fanconi,Recklinghausen – vysvětlovány vrozenou mutací jedné alely pro gen, kde při mutaci obou vzniká AML (ztráta heterozygotnosti) - Příčiny do jisté míry odhaleny – často proteiny funkce TF. Příklady str.35, fúzní geny, jako vždycky... - Je to NEJEDNOTNÁ SKUPINA BUNĚČNÝCH PATOLOGIÍ 52. Chronická myeloidní leukémie - Představuje asi 15-20% všech forem leukémie; oproti AML – vyšší stupeň funkčního vyzrávání myeloidních (granulocytových) buněk KO jako aplastická anémie – ale tady dřeň buněčná 62 Vypracované otázky z patofyziologie, Kuba Holešovský - Počet granulocytů v perif.krvi výrazně zvýšený, často >100x10 9 /l – může způsobit hyperviskózní syndrom až leukostázu, také mohou vznikat krevní tromby v mikrocirkulaci, ptž je mírně zvýšen i počet trombocytů - KO: i když granulocytů více – jejích antibakteriální fce nedokonalé; únava, anémie, hubnutí, infekční nemoci, místní tkáňová ischémie – neurologické symptomy, poruchy zraku,... výrazná splenomegalie - U 95% nemocných – chromozomální translokace mezi dlouhými raménky t(9;22) – vznik Philadelphského chromozomu = translokací zkrácený chromosom 22 – spojí se C-ABL (protoonkogen, Abelson murine leukemia) – normálně na 9; s genem BCR (break cluste region) z dlouhého raménka 22 – fúzní gen BCR/ABL – produkuje protein p210 (event. p190,p230 podle molekul.hmotnosti), ten v cytoplazmě asociuje s proteinem cytoskeletu aktinem; SILNÁ TYROZIN-KINÁZOVÁ AKTIVITA – FOSFORYLACE VÍCE NEŽ 50 BUNĚČNÝCH PROTEINŮ – cytoskelet, TF v buněčném jádře, mitochondriální proteiny i jiné tyrozin-kinázy – ty zas pak fosforylují další - >>> změna fenotypu buňky – zvýší se proliferační aktivita, sníží se adhezivita ke stromatu krvetvorné tkáně, zvýší se rezistence k apoptóze, zvýší se nestabilita genomu - Neléčení přežití 4-6let, kdykoliv se může zvrhnout do AML (či ALL) - Podařilo se nalézt specifické inhibitory p210 – potlačení nemoci 53. Klasifikace anemií vycházející z jejich patogeneze. Změny tvaru, velikosti a hemoglobinizace erytrocytů. Funkční důsledky anemií (anemický syndrom) Anémie = snížení koncentrace Hb v krvi (považována za kritickou – úloha v transportu kyslíku), většinou i počtu erytrocytů a hodnot Htk; ANÉMIE JE SYMPTOM Anemický syndrom = bledost sliznic a kůže, únava, pokles tělesné výkonnosti (zvláště vykonávané maximální intenzitou), zadýchávání při námaze, tachykardie Klasifikace: norma 130-160g/l - Mírná anémie: 110-90 - Střední: 90-60 - Těžká: 60-30 Při anémii je parciální tlak kyslíku v arteriální krvi normální, je i normální saturace – ale Hb je míň, proto menší zásoby – ve venózní krvi pak snížený obsah kyslíku i jeho parciální tlak Adaptace na anémii – zvýšený srdeční výdej = hyperkinetická cirkulace – následkem snížení periferního odporu vazodilatací (tkáňová hypoxie) a snížením viskozity krve; dále posun disociační křivky kyslíku doprava (nahromadění 2,3-BPG – rozvinutí asi za 24h) Erytrocyt zaniká po 120dnech, během této doby asi 200 000x přenese kyslík z plic do tkání; denně zaniká asi 0,8% Ery – tj. asi 2x10 11 (20ml erytromasy) – stejné množství musí být dodáno ve formě retikulocytů 63 Vypracované otázky z patofyziologie, Kuba Holešovský Toto narušení mechanismů může být kompenzováno zvýšenou tvorba – pokud kompenzace úspěšná = kompenzovaný hemolytický syndrom; každá změna vede k ustálení NOVÉHO ROVNOVÁŽNÉHO STAVU Historická, morfologická klasifikace anémií – v první polovině minulého století se hlavně koukalo na krevní obraz – velikost ery, hemoglobinizace, patologické tvary – dnes již jen pomocné ukazatele - Pomocí MCV, MCH, MCHC, RDW – distribuční šíře ery – kvantifikaci anizocytózy - Normocytová, normochromní – MCV,MCH,MCHC v normě - Makrocytová anémie – MCV > 95fl - Mikrocytová anémie – MCV <80fl o Normochromní - <26pg o Hypochromní – obsah snížen nejen z důvodů mikrocytózy, ale i snížené hemoglobinizace Patofyziologická klasifikace – ze snížené tvorby ery, ze zvýšeného rozpadu – str.56 54. Aplastické anémie a anémie chronických onemocnění Idiopatická a sekundární aplastická anémie - Kostní dřeň – nedostatek erytroblastů, megakaryocytů, prekurzorů granulocytů - V krvi je pancytopenie, v kostní dřeni chybí nebo silně redukovány CD34 + buňky Idiopatická aplastická anémie - Většinou získané onemocnění z nejasné příčiny, 50-65% všech aplastických anémií - Etiologie: nejspíše virové infekce, některé léky (chloramfenikol) – v případě léků idiosynkrazie (není vyjádřen vztah mezi expozicí a rizikem vzniku aplastické anémie) - Většinou závažnější než sekundární, kostní dřeň je hypocelulární – buď porucha kmenové buňky nebo stromatu – hematopoetického mikroprostředí – nejspíše (převažující názor) je poškození kostní dřeně důsledkem autoimunitního poškození > asi 80% příznivě reaguje na imunosupresivní terapii – cyklosporin Sekundární aplastická anémie - Poškození krvetvorné tkáně zevními faktory – nejčastěji protinádorová cytostatická léčba – přechodný charakter; parvovirus B19 tropismus k progenitorovým (zvláště erytroidním buňkám), benzen, „myelotoxické“ látky - KO: anémie – bledost, únava, zhoršení mentálních funkcí, tachykardie, hypercirkulační stav, systolický šelest; trombocytopenie, infekce, málo retikulocytů Čistá aplazie červené řady - Vrozená forma – Diamondův-Blackfanův sy – AD (10-20% AR) – během prvního roku životu se vyvíjí těžká makrocytová anémie - Získaná – PRCA – většinou idiopatická Fanconiho anémie 64 Vypracované otázky z patofyziologie, Kuba Holešovský - AR - KO: aplastická anémie s pancytopenií, genomová nestabilita s hypersenzitivitou k působení záření a alkylačních látek, vývojové malformace, růstová retardace, hyperpigmentace kůže - Dosud zjištěno 8nehomologních genů, jejichž mutace zodpovědné za tento fenotyp – FANC geny zodpovědné za opravu DNA - Komplikace: u jedinců, kteří se dožijí 40let se prakticky vždy vyvine aplastická anémie, u části přejde v MDS nebo AML Myeloftíza – na rozdíl od PIM je to sekundární proces náhrady krvetvorné tkáně vazivem, při invazi nádor.buněk do kostní dřeně; osteoporóze, M.tuberculosis,... 55. Anemie způsobené nedostatkem kyseliny listové a vitaminu B12 Oba se manifestují nedostatkem metabolitů kys.listové, ale nedostatek vit.B12 se navíc projeví poškozením CNS (konverze homocysteinu na metionin) Patogeneze: při nedostatku dochází k poruše buněčného dělení – narušení ery,gra i trombopoézy; dále poruchy epitelu sliznic trávicího ústrojí – ragády ústních koutků, poruchy resorpce, průjem Megaloblastová makrocytová anémie – cytoplazma dozrává dobře, ale je významně prodloužená doba mezi děleními – prekurzory krevních buněk zůstávají delší dobu v kostní dřeni – normo- ,hypercelularita; často neefektivní erytropoéza, v krvi je málo retikulocytů Dříve se to zkoušelo podáním B12 nebo kys.listové – po 2-3dnech došlo k nápravě; dnes se normálně změří jejich koncentrace v krvi Dominujícím znakem je anémie, u granulocytů dochází k hypersegmentaci jádra Anémie z nedostatku kys.listové - Zásoby 5-20mg (minimálně potřeba 0,05mg/den) nedostatek se může projevit během týdnů až měsíců; hlavní zdroj je zelenina - Poruchy příjmu: alkoholici, staří lidé, tropická sprue, glutenová enteropatie, tepelné zpracování - Zvýšená potřeba: rychlý růst v dětství a v pubertě, vývoj plodu během těhotenství, nádorové onemocnění, intenzivní hemolytická anémie s kompenzací, některá kožní onemocnění s intenzivní tvorbou epidermis - Poměrně častým nedostatkem je léčba metotrexátem Anémie z nedostatku vitaminu B 12 - Denní potřeba 2,5μg (zásoby asi 4000μg) – nově vzniklá dysbalance až za několik let - Zdroj: maso, mléčné a vaječné produkty – nedostatek hrozí pouze u veganů - Hlavní důvod je nedostatečná resorpce GIT – chybění IF, Ig proti IF, totální gastrektomie, atrofie žaludeční sliznice při atrofické gastritidě, resekce dolního ilea, regionální enteritida, Whippleova nemoc, tropická sprue, pooperační „slepé kličky“ - >>> vznik perniciózní anémie (=zhoubný, zničující – historický název, užívá se dodnes i když se prognóza zlepšila) - KO: hematologické poruchy, neurologické projevy – parestézie, zeslabené nebo zesílené reflexy, poruchy hlubokého čití a motoriky,... demyelinizace axonů a následný zánik míšních i mozkových 65 Vypracované otázky z patofyziologie, Kuba Holešovský neuronů – METIONIN potřebný pro tvorbu cholinu a fosfolipidů obsahujících cholin – poškození NS může být na rozdíl od hematologické poruchy ireverzibilní 56. Anemie způsobené nedostatkem železa Za 24h tvorba 2x10 11 erytrocytů (v 40ml krve) – zapotřebí 20-25mg železa – není-li toto množství k dispozici – zpomalí se funkční vyzrávání erytroblastů – ty pro své vyzrávání pak potřebují delší dobu, déle setrvávají v kostní dřeni - V krvi je málo retikulocytů, v kostní dřeni je však normální nebo dokonce zvýšené množství pomalu zrajících erytroblastů – jelikož je jejich vyzrávání do stadia orthochromního erytrocytu (dochází k enukleaci) zpomalené, mohou projít větším počtem mitóz – při nedostatku železa velkého stupně nejsou ani dostatečně hemoglobinizovány – rozvíjí se MIKROCYTOVÁ HYPOCHROMNÍ ANÉMIE - Tabulka str. 72 – snižování transferinu, saturace transferinu, zvyšování koncentrace transferinu v plazmě a vazebné kapacity plazmy pro železo, v kostní dřeni chybí siderocyty, rozšíří se Priceova křivka – RDW – anizocytóza, při těžkém nedostatku i poikilocytóza - Železo je i v reduktáze ribonukleotidů – enzym nezbytný pro syntézu DNA – nedostatek se tak projevuje nespecifickými změnami na sliznicích, kožních adnexech – měknutí,kroucení nehtů 57,59. Hemolytické anémie intrakorpuskulární; Talasemie. Hemoglobinopatie (ztráty ery v 1l krve = ztráta 500mg železa – u ženy v fertilním období více než celkové zásoby, u muže se blíží jeho celkovým zásobám; při krvácení se zvýší tvorba EPO – působí hlavně na CFU-E – každá může se zpožděním 3-4dnů vytvořit 60-120retikulocytů – proto po krvácení za 4-5dní se začne anémie upravovat) Nakreslit schéma podle str.58-59 Intrakorpuskulární hemolytické anémie – většinou vrozené, často dědičné defekty erytrocytů Hereditární sférocytóza a eliptocytóza - Etiologie: defekt cytoskeletu a buněčné membrány – mutace nebo chybění některého strukturního proteinu – nejčastěji ankyrin, protein 3, 4.1, spektrin – v každém případě je ho málo protože ho 4.1 a ankyrin vážou k membráně - Lipidová dvojvrstva nedostatečně zakotvená k spektrinové vrstvě – tvorba vezikul – při průchodu slezinou dochází k ztrátám části ery; povrch ery se zmenšuje v poměru k vnitřnímu objemu; ery ztrácí svůj tvar – nabývá kulovitého, sférického, elipsoidního, či jiného - Vždy se snižuje deformabilita – tím odolnost k průchodu slezinou – splenektomie výrazný léčebný účinek - KO: anémie (v případě kompenzace mírná), splenomegalie, zvýšený výskyt retikulocytů, ikterus, žlučové kameny,... Paroxyzmální noční hemoglobinurie 66 Vypracované otázky z patofyziologie, Kuba Holešovský - Vzácné získané onemocnění, v krvetvorné dření se tvoří patologický klon s specifickým membránovým defektem – mutace genu PIG-A – porucha tvorba fosfatidyl-inozitol- glykosylové kotvy – která přichycuje některé proteiny k membráně - >>> na membráně chybí skupina proteinů (dnes známo přes 20) – 2chrání před lytickými účinky komplementu C6-9 (MIRL,DAF) - V kostní dřeni jak normální, tak porušené ery (ale i gra, tro – u nich se defekt neprojevuje až na zvýšené riziko trombóz) - KO: noční záchvaty hemolýzy – ranní hemoglobinurie; pravidelně hemosiderinurie; bývá mírná normocytová, normochromní anémie; náchylnost k žilním trombózám - Diagnostika: Hamův test – inkubace ery v séru okyseleném na 6,2 – aktivace komplementu alternativní cestou - !!!jedinci, kteří prodělali idiopatickou aplastickou anémii mají často PNH, hrozí zde i přechod do idiopatické myelofibrózy či myeloproliferačního onemocnění Hemoglobinopatie - = změna AMK složky globinového řetězce – hodně změn popsáno – část asymptomatická, část hemolytická anémie, část zvýšená afinita k O 2 ,... Srpkovitá anémie (sickle cell anemia) - Etiologie: záměna 1AMK v β-globinovém řetězci (Glu>Val); Hb SS – homozygot, SA – heterozygot – u nich jen velmi malé klinické projevy – až 8% výskyt u černošské populace USA, Afriky - Hemoglobin S mění své vlastnosti v deoxygenované formě – Valin se zanořuje do hydrofobní oblasti – molekuly Hb polymerizují – sníží se rozpustnost – snížení deformability a charakteristická změna tvaru – tvar mění při průchodu kapilárami (je jim odebrán kyslík, navrací se v plicích) - Při opakovaných změnách tvaru dochází k fixaci patologického tvaru – větší tendence k adhezi na endotel a zvýšená vazba IgG – zachycení a destrukce makrofágy - KO: chronická hemolytická anémie (se zvýšenými retikulocyty a ikterem – u černochů patrné na bělmu), tendence k vzniku žlučových konkrementů; slezina nebývá zvětšena – naopak může být malá a kalcifikovaná – opakované infarkty; různé mikroinfarkty – neurologické obtíže, náhle bolesti svalů, aseptická nekróza hlavy femuru, plicní hypertenze (z poškozování plic), papilární nekrózy dřeně ledvin, chronické ulcerace kůže - Charakteristické jsou „krize“ – záchvaty bolestí svalů a periostu - Zvýšená predispozice pro krize: vysokohorské prostředí, poruchy plic, zvýšená potřeba kyslíku Talasémie - Vrozená, většinou dědičná onemocnění, dysbalance množství vytváření α-,β-globinových řetězců – řetězec α je kodovan 4alelami, β 2alelami; většinou se nejedná o mutaci přímo v genu, ale v oblasti řídící expresi α-talasémie - Nedostatek α-globinových řetězců, stupeň postižení závisí na počtu inaktivovaných alel 67 Vypracované otázky z patofyziologie, Kuba Holešovský o ¼ se neprojeví, 2/4 mírná anémie, ¾ hemolytická anémie – protože nadbytek β- řetězců je již tak velký, že spolu vytváří tetrametry označované jako H (β4) – nestabilní, adheruje k cytoskeletu za vzniku Heinzových tělísek; inaktivace všech 4 alel je neslučitelná se životem β-talasémie - β + - mutace – snížení tvorby; β 0 – mutace – úplné chybění - nadbytek α-globinových řetězců poškozuje erytroidní buňku vazbou na buněčnou membránu – neefektivní erytropoéza a těžká hemolytická anémie – toto platí zejména pro thalassemia major (Cooleyova anémie) – β-řetězce mohou úplně chybet, v krvi je HbF a HbA 2 – u této talasemie je maximálně vystupňovaná erytropoéza, která kompenzuje velké množství zanikajících ery – krvetvorná tkáň je hypertrofická – ztenčení dlouhých kostí a deformity kostí lebky – časté patologické fraktury způsobují růstovou retardaci; erytrocyty jsou mikrocytární a hypochromní - léčba nutná podávání erytromas již od dětství – z důvodů udržení c Hb a udržení expanze kostní dřeně – na druhou stranu je organismus poškozován železem – nejspíše působí tvorbou ROS – cirhóza jater, DMI – bronzový diabetes, fibróza myokardu – srdeční selhání Poruchy metabolismu erytrocytů - zralý ery velmi jednoduchý met: anaerobní glykolýza (pro Na/K ATPázu), produkce redukované formy glutationu, Fe 3+ >Fe 2+ , zvotba 2,3-BPG – všechno souvisí s anaerobním met glukózy Nedostatek glukóza-6-fosfátdehydrogenasy - zdroj redukovaného glutationu – antioxidační činidlo, gen pro G-6-PD je na X chromozomu – projeví se častěji u mužů (ženy mají kombinaci v závislosti na inaktivace chromozomu X, většinou se u nich vada neprojeví) - hodně u Afričanů z centrální Afriky, středomořské oblasti, jižní Čína (opět nejspíše evoluce proti parazitům – ery jsou náchylnější k rozpadu a parazit se v nich neuhnízdí) - hemolýza je většinou vyprovokována zvýšeným oxidačním stresem po požití určitých látek – typický je favismus – vicia fava - „autolimitující“ průběh záchvatové hemolýzy – zůstávají mladší ery, které mají více funkčních enzymů Nedostatek pyruvátkinázy - Ery trpí nedostatkem ATP – zvýšené ztráty K + 58. Hemolytické anémie extrakorpuskulární Jsou většinou získané Způsobené mechanickým poškozováním erytrocytů - Deformace průsvitu arteriol a kapilár vlákny fibrinu nebo agregáty trombocytů – TTP, hemolyticko-uremický syndrom, DIC – asi u 1/4 68 Vypracované otázky z patofyziologie, Kuba Holešovský - Maligní hypertenze, eklampsie, pochodová hemoglobinémie a hemoglobinurie; umělé chlopně - >>> ve všech případech většinou intravaskulární rozpad, krevní obraz: schistocyty – deformované ery Poškození erytrocytů toxiny nebo parazity - Bakteriální exotoxiny – hadí, pavoučí jedy; Cl.welchii; i jiné infekce – pneumokoková, stafylokoková, streptokoková, E.coli,... - Měď – hemodialyzovaní nebo pacienti s Wilsonovou chorobou - Rozsáhlé popáleniny – tepelné poškození - Jaterní cirhóza doprovázena přítomností malých denzních LDL – ukládání cholesterolu do ery – zvýšená rigidita membrány – trnité buňky - Malárie – napadení vývojovou formou merozoit – v případě Plasmodium falciparum i adheze k endotelu a k sobě navzájem – obliterace mikrocirkulace – neurologické poruchy, ischémie myokardu Poškození erytrocytů Ig a komplementem - Ery s navázanou IgM,IgG,C3b,C4b jsou fagocytovány ve slezině, buď celé nebo jsou z nich sférocyty - Autoprotilátky – při lymfomech, CLL, SLE; změna Rh-proteinu při léčbě α-metyldopa; navázání léku ve formě haptenu na ery (např.penicilin) – toto tzv. tepelné protilátky (IgG) – váží se k antigenu při t=37°C a způsobují hemolýzu – nejčastěji fagocytózou ve slezině - „chladové protilátky“ (IgM) – reagují mezi 23-30°C – většinou monoklonální při monoklonální gamapatii nebo polyklonální při infekcích – Mycoplasma pneumoniae, IM >>> vznik akrocyanózy – obliterace postkapilárních venul v akrech, podobný Raynaudově fenoménu, ale neuplatní se zde vazospasmus – hemolýza většinou není tak významná (aktivují jen komplement, Fc fragment mají nepřístupný pro makrofágy), ale může být Přímý Coombsův test – pomocí protilátek proti lidským Ig zjišťována jejich přítomnost na povrchu ery Nepřímý Coombsův test – zjišťování volných Ig v plazmě Poškození ery Ig proti erytrocytovým antigenům krevních skupin - Akutní hemolytická reakce – hlavně pokud krev příjemce obsahuje izoaglutininy proti erytrocytům dárce - Opožděná hemolytická reakce – za 1-2týdny po transfúzi jež se předtím senzibilizoval proti některému Ag, ale v dobře transfúze byl titr jeho protilátek příliš nízký - Fetální erytroblastóza 60. Polycytémie Tab.str.77 Relativní polycytemie (Gaisböckův syndrom) 69 Vypracované otázky z patofyziologie, Kuba Holešovský - Častěji muži – obézní, kuřáci, se zvýšeným TK - Htk kolem 0,55 – zmenšení objemu plazmy – porucha volumoregulace - Zvýšená viskozita krve zvyšuje riziko vzniku trombů Primární a sekundární polycytemie s rodinným výskytem (vrozené, dědičné) - Vzácné stavy, určitá mutace poruší regulaci tvorby EPO, nebo změní citlivost erytroidních progenitorů k EPO, nebo hemoglobinopatie, která zvýší afinitu Hb ke kyslíku, poruchy erytropoetinového receptoru – které zvyšují jeho signalizaci Sekundární polycytemie ze zvýšené produkce erytropoetinu – společným znakem je zvýšení EPO v plazmě - Tkáňová hypoxie – vysokohorské prostředí, plicní, cirkulační vady, otrava CO – silný stimul, ischémie ledviny ne! Ptž se v ischemické ledvině sníží i spotřeba kyslíku - Ektopická produkce EPO nádorem – nádory ledvin, jater, dělohy a mozečku; také ledvinové cysty 61. Akutní lymfoblastová a chronická lymfocytární leukémie Lymfoproliferační syndromy - Diseminovaná forma = leukémie; lokalizovaná forma = lymfomy (také považovány za systémové) - Opět se odvíjí od kmenové, progenitorové nebo prekurzorové lymfoidní buňky, nelze vyloučit ani možnost z zralého lymfocytu – jako možná plazmocytární myelom - Opět monoklonální poruchy krvetvorby, některé mají charakteristické chromozomální aberace – poznáme geny zodpovědné za nádorový fenotyp; nejčastěji přenesení protoonkogenu do oblasti genomu, která koduje TCR nebo Ig řetězec o Burkittův lymfom: c-myc z 8 na 2,14,22 o t(14;18) – bcl-2 z 18 na 14 – nadměrná exprese bcl-2 zvyšuje odolnost vůči apoptóze o méně jasný je t(9;22) v patogenezi ALL dospělých Akutní lymfatická leukémie a maligní nehodgkinské lymfomy - velmi blízké biologickou podstato, KO však jiný - ALL – potlačení kostní dřeně patologickými lymfoblasty – anémie, infekce, krvácení - Lymfomy – zvětšené mízní uzliny, hubnutí - 80-90% ALL a lymfomů z B-buněk - ALL často infiltrace sleziny, jater, lymfatické uzliny; solidní lymfomy často kostní dřeň - Rizikové faktory: dlouhodobá imunosuprese, HIV, celotělové ozáření, cytostatika, autoimunitní choroby, virová infekce EBV (u afrického typu Burkittova lymfomu), infekce HTLV-1 (Karibik, Japonsko, USA) CLL - Celkový počet lymfocytů se může zvýšit na 10x10 9 /l krve, ale až 200x10 9 /l krve – může být zcela asymptomatická přestože pravidelně postihuje kostní dřeň – pak klasika 70 Vypracované otázky z patofyziologie, Kuba Holešovský - Lymfadenopatie, splenohepatomegalie; často snížená koncentrace Ig v plazmě, asi u 20% známky autoimunitního poškození – např. Ig proti Ery nebo Tro - Řadí se sem několik nozologických jednotek: vzácnější malignější leukémie z vlasatých buněk,... Jednotlivé klinické formy lymfocytových leukémií a lymfomů nemají zatím známou specifickou patofyziologii – výčet patologie, KO vnitřní lékařství 62. Lymfomy Hodgkinův lymfom - Většina z B-lymfocytů, patogeneze nejspíše snížená schopnost apoptózy, patobiologie však není detailněji známa - Mnohonásobně častěji se vyskytuje u jednovaječných dvojčat, v některých případech prokázána infekce EBV, také riziko zvyšuje dlouhodobá imunosuprese a autoimunitní choroby - Reedové-Sternbergovy buňky – znak T- i B-buněk 63. Mnohočetný myelom (+ do nemocí plazmatických buněk patří Waldenströmova makroglobulinémie, primární AL, onemocnění těžkých řetězců) Tyto onemocnění mají mnoho synonym – monoklonální gamapatie – nadměrná tvorba patologického Ig – M-komponenty (M jako monoklonální) Opět patofyziologie známa jen částečně, M-komponenta může být plnohodnotná Ig, izolovaný těžký nebo lehký řetězec... - Její koncentrace v plazmě vypovídá do jisté míry o velikosti patologického klonu, pokud produkuje lehký řetězec – prochází do moči jako BJ-bílkovina - Přítomnost M-komponenty může vyvolat hyperviskózní syndrom – hlavně při tvorbě IgG3, IgM, IgA – nutné aby přesáhli určitou koncentrací (řádově několik desítek g/l), viskozita séra se zvyšuje z 1,8 na 5-6 o KO: poruchy zraku (projevy na očním pozadí), neurologické příznaky, zpomalení proudění krve – trombózy o Raynaudův syndrom – pokud se chovají jako kryoglobulin – ischémie akrálních částí (prsty, nos, ušní boltce) při prochladnutí o Také dochází k snížené tvorbě normálních Ig a jejich zvýšenou degradaci – snížená odolnost vůči bakteriálním infekcím Mnohočetný myelom (plazmocytom) - Většinou difúzní forma tvořící mnohočetná osteolytická ložiska v kostech, dosud nebyla identifikována žádná genomová změna, která by vysvětlovala molekulární podstatu patologického klonu B-buněk - Nemocní mají zvýšený IL-6 v plazmě – možná úloha při expanzi buněk a zvýšené resorpci kostní tkáně 71 Vypracované otázky z patofyziologie, Kuba Holešovský - Především starší jedinci – rychlý rozvoj osteoporózy hlavně v axiálním skeletu (kde současně největší hematopoéza) – patologické faktury, kompresivní zlomeniny obratlů a žeber - Hyperkalcémie – letargie,deprese,zmatenost; metastatické zvápenatění – úporná zácpa, porucha renálních funkcí – a ještě paraprotein, či opakující se pyelonefritidy kvůli snížené odolnosti vůči infekci - Poruchy ledvin – glykosurie, tubulární acidóza, aminoacidurie, menší koncentrační schopnost - Častá normocytární normochromní anémie 64. Patofyziologie transplantace kostní dřeně Prováděny od konce 70.let, indikace: patologická krvetvorba jejichž příčina v kmenové buňce – vrozené poruchy (talasemie), získané poruchy (leukémie), těžké a progresivní autoimunitní choroby, imunodeficity, silné poškození intenzivní protinádorovou terapií (tady zejména autotransplantace – odebrání před léčbou) Zdroje kmenových buněk - Kostní dřeň, krev, pupečníková krev, fetální játra - Stále častěji je zdrojem krev – získávány speciálními centrifugami umožňujícími cytoferézu, jejich výskyt v krvi zvyšování mobilizačními postupy – podání některých růstových faktorů (především G-CSF) před vlastní cytoferézo - Liší se i vlastnostmi – ty z krve rychleji vyvolají krvetvorbu, ale mají nižší schopnost ji dlouhodoběji udržovat (x z kostní dřeně) - V je nutné je z „mononukleární frakce“ oddělit od granulocytů – v této frakci také lymfocyty – v případě alotransplantací jsou zdrojem GvHR – nutné je separovat – dnes oblíbené separace buněk CD34 + pomocí monoklonálních protilátek navázaných na železo a manipulovatelných magnetem - Dnes probíhají intenzivní výzkumy zkoušející pomnožit kmenové buňky in vitro pomocí RF Technika transplantace a příprava nemocného pro transplantaci - Provádí se infuzí suspenze buněk – homing do kostní dřeně - Úplný, 100% chimerismus – když jsou před infuzí kmenových buněk zničeny všechny kmenové buňky příjemce a v kostní dřeni se usadí jen ty dárce - Částečný chimerismus – když spolu kompetují o místo v kostní dřeni - I při 100% chimerismu se časem objeví kmenové buňky příjemce – buď nějaká zatoulaná, nebo přeprogramováním genomu kmenové buňky – endotel, CNS Posttransplantační průběh - Pokud příjemci zničena krvetvorná tkáň – kritické období se silnou leukopenií, trombocytopenií – rizikem infekce a krvácení; trvá tak 10-20dní; leukopenii lze zkrátit podáváním G-CSF; trombocytopenie vyžaduje podávání trombocytů (v blízké budoucnosti bude podáván nejspíš TPO) Neuchycení transplantátu nebo jeho odhojení 72 Vypracované otázky z patofyziologie, Kuba Holešovský - Např. v rámci aplastické anémie není člověk předtím ozařován a může dojít k reakci imunitního systému Reakce štěpu proti hostiteli - Pokud nejsou shody v HLA a nachází se tu nějaké množství T- či NK- 65. Posttransfuzní komplikace Imunizace cizorodými antigeny při alogenních transfuzích a hemolytické komplikace - Aloantigen = cizorodý antigen jedince téhož druhu; leukocyty a trombocyty zdrojem HLA, ery AB0 a Rh (Lewis, MNS, Kell, Duffy – vůči nim se typizace neprovádí); zdroj imunizace i polymorfní proteiny krevní plazmy; v případě proteinových koncentrátů z plazmy a destičkových pocházejí od velkého počtu dárců (několik desítek až tisíc) – příjemce imunizován proti velkému spektru lidských antigenů Riziko infekce - HCV,HBV,HIV,CMV,parvovirus B19 Riziko přetížení organismu železem při opakovaných transfuzích - Transfuze 400ml krve – 200-250mg železa (při celkovém množství v organismu 4000-5000mg) – játra, Langerhansovy ostrůvky, myokard – při zvýšení na 20 000mg a více – asi 100transfúzí Zvýšení transportní kapacity krve pro kyslík - Velké zvětšení jen v případě transfúze čerstvé krve, u té staré klesá 2,3-BPG a trvá pak 24h než se dotvoří – zároveň dojde k utlumení tvorby EPO a tím i stimulace vlastní krvetvorné tkáně Riziko akutního poškození plic – leukocyty v transfúzi mohou způsobit TRALI (transfusion related acute lung Indry) – je to forma syndromu ARDS Riziko srdečních arytmií - Nedostatečně temperovaná tekutina vpravována do blízkosti pravé síně Zvýšení tělesné teploty, alergická a anafylaktická reakce Reakce štěpu proti hostiteli – dána přítomností T-lymfocytů, které reagují na HLA antigeny příjemce; příznaky: kožní vyrážka, průjem, známky poškození jater,...se rozvíjí za 8-10dní může být i smrtelná - Účinnou prevencí je vystavení převáděné krve nebo leukocytů ionizujícímu záření v dávce nad 25Gy 66. Patogenetická klasifikace hemoragických diatéz Zvýšená fragilita cév x poruchy trombocytů, hemokoagulace 73 Vypracované otázky z patofyziologie, Kuba Holešovský Endotel - Protisrážlivé vlastnosti: neobsahují na membráně TF, nesou negativní náboj, exprimují trombomodulin, zvyšují cévní průsvit NO, PGI 2 – také inhibující účinek na trombocyty; zdroj tPA 1ml plazmy obsahuje koagulační potenciál pro konverzi veškerého fibrinogenu na fibrin Klinickým projevem primární hemostázy je tvorba petechií – při těžších defektech hlavně dolní části nohou, okolo kotníku – vysoký hydrostatický tlak; dále purpura, epistaxe, krvácení z dásní, krvácení do GIT, hematurie, menoragie - KOMPRESE MÍSTA KRVÁCENÍ JE ÚČINNÝM PROSTŘEDKEM ZÁSTAVY KRVÁCENÍ!!! 67. Vaskulopatie Vrozené poruchy Teleangiectasia hereditaria heamorrhagica (Rendu-Osler-Weber choroba) - AD, oslabení stěn drobných cév – rozšíření; jsou viditelné okem, v plicích mohou být zdrojem pravo-levých plicních zkratů a způsobovat tak snížení pO 2 a hypoxémii; u části nemocných drobné krvácení do GIT, event.hemorrhagie Ehlersův-Danlosův syndrom, Marfanův sy – vrozené defekty pojiva Získané poruchy Senilní purpura - Zvýšení fragility cévních stěn, atrofie podkožní tkáně (úbytek elastických vláken) – zvýšené poškozování drobných cév Infekce – spála, spalničky – poškození cévní stěny bakteriálními exotoxiny; horečka Skalistých hor – parazitující rickettsie v endotelech Nedostatek vitamínu C Henochova-Schönleinova purpura – vaskulitida poškozující cévní stěnu, děti a mladí lidé po infekci respiračního aparátu, patogeneze: IK a IgA – vyvolávající aktivitu komplementu 68. Změny počtu trombocytů a poruchy jejich funkce Trombocytopenie - Signifikantní porucha primární hemostázy při <50x10 9 /l, významné riziko <20x10 9 /l, mimořádně vysoké riziko při <5x10 9 /l - Při snížení počtu trombocytů roste TPO (KONSTITUTIVNÍ tvorba v játrech, ledvinách, kostní dřeni, slezina a dalších orgánech), na rozdíl od EPO není zcela esenciální pro tro - Zatím nebyly popsány stavy způsobené nedostatečnou tvorbou TPO 74 Vypracované otázky z patofyziologie, Kuba Holešovský Nedostatečná tvorba krvetvornou tkání – aplastické, hypoplastické, myelodysplastické, myeloproliferativní, lymfoproliferativní onemocnění – tro žijí v cirkulaci 8-10dní – při náhlé poruše se klinicky závažná trombocytopenie vyvine za 4-5dnů; existuje i vzácná vrozená porucha megakaryocytopoezy a trombocytopoezy Zvýšená spotřeba trombocytů - Trombocytopenie způsobená autoimunitními poruchami – u SLE, nebo jako idiopatická trombocytopenická purpura – tvorba IgG – destrukce trombocytů fagocytózou; může se projevit po virové infekci – vazba IK na trombocyty; u chronické formy Ig proti GP IIb-IIIa nebo Ib-IX - Poléková trombocytopenie – vazba na jejich povrch a aktivace komplementu, patří mezi ně i heparin - DIC – buď zavzetí do procesu nebo mechanické poškozování - Mechanické poškození trombocytů – srdeční chlopně, vaskulitidy, DIC - Trombotická trombocytopenická purpura – na několika místech současně vznikají trombocytové mikrotromby (bez aktivace koagulačního systému), nejspíše poškození endotelu a exprimování vWF a jeho snížená degradace – autoIg proti proteázám štěpících vWF nebo vrozený defekt této proteázy o KO: mikroischemizace – CNS,ledviny; mechanické poškození ery (hemolýza), trombocytopenie Trombocytopatie = funkce trombocytů defektní z důvodů jejich vnitřní poruchy – můžou být příčinou primární hemostázy i při normálním počtu trombocytů Vrozené trombocytopatie Narušující adhezivitu a agregaci - Bernardův-Soulierův syndrom – vrozený defekt komplexu gpIb-IX - Glanzmannova trombastenie – defekt komplexu gpIIb-IIIa - Von Willebrandova nemoc – narušuje adhezi trombocytů, oni jsou však v poho, je snížen vWF v plazmě – ten je zároveň nosičem pro VIII (antihemofilický faktor) – bez něho je nestabilní a jeho hladina v plazmě je snížená – PORUCHY PRIMÁRNÍ I SEKUNDÁRNÍ HEMOSTÁZY o vWF: tvořen endotelem a megakaryocyty, většinou AD, se sníženou, ale zachovanou přítomností vWF (heterozygoti) o KO: epistaxe, krvácení z dásní, do GIT, urogenitálu, zesílené krvácení po traumatech a operacích (krvácení do kloubů a svalů je vzácné) Narušující jejich skladovací a sekreční funkci - Heřmanského-Pudlákův sy, Chédiakův-Higashiho sy Získané trombocytopatie - Kys. acetylsalicylová – blokuje IREVERZIBILNĚ COX trombocytů v krvi – blokuje tvorbu TxA 2 – důležitý faktor při agregaci a degranulaci (sekreci) trombocytů vyvolaných ADP nebo adrenalinem – jedna dávka proto na 5-7dní částečně sníží schopnost zacelit drobná krvácení 75 Vypracované otázky z patofyziologie, Kuba Holešovský - Některá ATB (zvláště penicilin) obalí trombocyty a interferuje s uvolněním látek z jejich granul - Selhání ledvinových funkcí – existuje i korelace mezi hladinou urey a kreatininu a stupněm dysfunkce tro 69-70. Koagulopatie. Diseminovaná intravaskulární koagulace (DIC) KO: na rozdíl od poruch primární hemostázy chybí petechie a purpury; také častější epistaxe, krvácení do GIT, hematurie, menoragie; dochází k rozsáhlým krvácením do tkání – hematomy – klouby, svaly, retroperitoneum, případně i mozek Po traumatu hematomy mohou vzniknout i se zpožděním několika hodin ale i dní – důvodem je malá pevnost uzávěru cévního narušení Komprese rány není účinným prostředkem k zástavě krvácení, většinou dochází k dlouhodobému prosakování krve, lze také očekávat zhoršené hojení ran (tento proces začíná tvorbou krevního koagula) – krvácení lze zastavit dodáním chybějícího faktoru nebo alespoň plazmy Koagulace in vitro x in vivo; koagulace závislá na faktoru XII se uplatní velmi málo – je spíše na tvorbě kalikreinu a kininů (zánět), aktivace komplementu, aktivace plazminogenu na plazmin – fibrinolýza Proteiny pro koagulaci se tvoří v játrech; faktory iI,VII,IX,X, protein C, S jsou závislé na vit.K (modifikace zbytků glutamové kyseliny) Vrozené poruchy koagulace - Většinou recesivní onemocnění, vázaná na X-chromozom; asi 1/3 vzniká novou mutací, fenotypový projev závisí na množství koagulačního faktoru v krvi Nedostatek faktoru VIII – hemofilie A - Značně nestabilní, pokud není elektrostaticky vázan na vWF; důležitým, ale ne výlučným zdrojem jsou játra – je také v granulech trombocytů - Funkce: aktivace X - Snížení do 25% normální koncentrace nepůsobí koagulační poruchu – proto jsou ženy přenašečky s výjimečnou klinickou manifestací - 5-25% jen velmi mírné projevy, 1-5% mírné onemocnění, pod 1% závažná koagulační porucha odpovídající hemofilii A - Nedostatek způsobí hypomorfní, amorfní mutace nebo nedostatek vWF - Gen pro koagulační faktor VIII má 26exonů –spousta mutací, u 45% je inverze části jeho genu – to se odráží ve velmi rozdílné závažnosti této koagulační poruchy - U hemofiliků, kterým je opakovaně podáván koncentrát faktoru mohou vzniknout Ig proti tomuto faktoru Nedostatek faktoru IX – hemofilie B - Také X-vázaná, v blízkosti VIII; K-dependentní, v plazmě asi 100x více než VIII - Vzácnější než A, ale stejný KO i typ dědičnosti; ale nereaguje na podávání VIII Nedostatek faktoru XI – hemofilie C 76 Vypracované otázky z patofyziologie, Kuba Holešovský - AR, častěji u aškenázských Židů – klinické projevy se omezují na zesílené krvácení po větších poraněních a u žen menoragií Nedostatek faktorů II,V,VII,X,XII,XIII – vzácné, klinické projevy jen velké krvácení; deficit XIII se projeví opožděným krvácením (po 24-48h) – ptž fibrinová zátka není zpevněná Afibrinogenémie – závažné krvácivé projevy, dysfibrinogenémie –mírné klinické projevy, norma asi 2,5g/l Získané poruchy koagulace Jaterní insuficience a selhání – II,VII,IX,X, protein C,S – K-dependentní; dále I,V,XI,XII,XIII; navíc bývá aktivována fibrinolýza, která může zhoršovat krvácivý stav – příčinou je snížená inaktivace plazminu v játrech - Játra jsou však také místo, kde z plazmy odstraňovány aktivované formy koagulačních (i antikoagulačních) faktorů – poškození jater může vést k DIC nebo systémové fibrinolýze Nedostatek vitaminu K - Vstřebáván s tuky, jeho zdrojem jsou i bakterie, skladován v játrech, nedostatek se projeví za 7-10dní - Při nedostatku v játrech tvořeny neúčinné formy protrombinového komplexu, které nemají schopnost adherence k fosfolipidovým povrchům - Warfarin a cefalosporinová ATB inhibují redukci a recyklaci vit.K Diseminovaná intravaskulární koagulace - = primárně se jedná o spuštěnou koagulaci, která následné, vyčerpáním koagulačních faktorů, způsobuje zvýšenou krvácivost = KONZUMPČNÍ KOAGULOPATIE - Koagulační proces je iniciován a nedostatečně kontrolován na mnoha místech v cévním řečišti - Příčiny: normálně není přítomen TF – začátek spočívá v aktivaci VII TF, který je patologicky přítomen uvnitř cévního systému a v krvi o Buňky se dostanou do krve – porod, rozsáhlá poranění, operace, nádory o Patologické krevní buňky při proliferativních chorobách mohou obsahovat TF na membráně o Aktivované endotelie a monocyty mohou začít exprimovat TF – endotoxin, systémový zánět o Cytoplazmatický TF uvolněný z lyzovaných erytrocytů - Kombinace defektu koagulace s defektem primární hemostázy (trombocytopenie) - KO: krvácení z dásní, GIT, hematurie, epistaxe, hematomy, krvácejí operační rány, krvácení do orgánů včetně mozku; komplikace obliterací drobných cév mikrotromby a mikroemboly - Současně dochází i k fibrinolýze – v krvi se významně zvyšuje D-dimer; koncentrace fibrinogenu je významně snížena Primární fibrinolýza 77 Vypracované otázky z patofyziologie, Kuba Holešovský - Živočišné toxiny, nadbytek tPA – pacienti s cirhózou jater – snížená degradace; nedostatek PAI 71. Hyperkoagulační stavy – trombofilie, trombóza a tromboembolie Trombofilie (hyperkoagulační stav) = zvýšená náchylnost ke vzniku trombů – intravitální intravaskulární krevní sraženina lnoucí ke stěně cévy Tab.str.114 Vrozené hyperkoagulační stavy - KO: opakované žilní trombózy a tromboembolie do plic Vrozený nedostatek nebo snížená funkce antitrombinu III - Zvýšené riziko trombů již při snížení pod 50% - heterozygoti s jednou funkční alelou – některé snižují jeho účinnost na inhibici faktorů Xa,IIa, protože snižují jeho vazbu s heparinem, jeho aktivace heparinem - U homozygotů třeba předpokládat neúčinnost heparinu při snižování krevní srážlivosti Nedostatek proteinů C a S - AD, lépe užívat heparin než warfarin – sníží množství ještě funkčních C a S Dysfibrinogenémie - Může způsobit poruchu srážení, ale i naopak – snadnější přechod ve fibrin polymer Rezistence faktoru V k proteolytickému štěpení – Leidenská mutace - Odhaduje se, že heterozygoté asi 3% lidí – heterozygoté 7x, homozygoté 20x zvýšené riziko tromboembolické nemoci; každá další věc zvýšuje riziko – kouření, HK Poruchy fibrinolýzy – nedostatek plazminogenu, nedostatek tPA, nadbytek PAI-1 Získané hyperkoagulační stavy - Poškození výstelky cévně-srdečního systému – ateroskleróza, trauma, zánět - Zpomalení průtoku krve – srdeční selhání, imobilizace, překážky odtoku krve - Turbulentní proudění - Hyperkoagulační stavy – trombocytémie, TF v cirkulaci – nádory, endotoxémie, sepse, poranění, porod, velké operace, HK (snižují hladinu antitrombinu III) 72. Hypersplenismus. Splenomegalie. Extramedulární hematopoéza Funkce: tvorba Ig, filtrace krevních elementů – zvláště ery – sníží-li se jejich deformabilita a nebo mají na povrchu Ig, či složky komplementu; recyklace AMK globinu a železa hemu, tvorba bilirubinu 78 Vypracované otázky z patofyziologie, Kuba Holešovský Průtok krve slezinou je značně pomalý – dá se přirovnat ke stagnaci krve, značně zvětšená slezina může obsahovat až 66% krevních elementů Makrofágy můžou sníst celý ery nebo jen část: Heinzova tělíska (s precipitovaným Hb), Howell-Jollyho tělíska (zbytky NK) nebo parazity (Plasmodium malariae) Splenomegalie – příčiny str.84 - Pracovní hypertrofie = hyperplazie makrofágového systému při odstraňování většího množství ery - Reakce lymfatické složky na antigenní podněty – bakteriální, virové, parazitární, houbové onemocnění - Zdroj patologické krvetvorby při akutní a chronické leukémii - Extramedulární hematopoéza z nenádorových příčin: myelofibróza, osteoporóza (podstata změny stromatu na hematopoetické není známa) - Portální hypertenze z jakýchkoliv důvodů - Poruchy metabolismu – amyloidóza, Gaucherova nemoc, Niemann-Pickova nemoc - Existuje i idiopatická splenomegalie Hypersplenismus = zvýšená aktivita sleziny - Při jakémkoliv zvětšení sleziny může zachycovat větší množství buněk než obvykle (norma asi 30% trombocytů a určité množství granulocytů) – trombocytopenie, granulocytopenie (leukopenie), i mírná anémie - Soudí se, že zvětšená slezina tlumí krvetvorbu v kostní dřeni – neví se jestli i u lidí a hlavně jak - Splenektomie – přechodné (někdy i trvalé) trombocytémie, zvýšení granulocytů (přechodné), Howell-Jollyho tělíska,... pokud u dětí tak se nějak podílí na imunodeficitu 73.-74. Patogenetické faktory arteriální hypertenze; Patofyziologické důsledky arteriální hypertenze V 95% primární (esenciální), v 5% sekundární Esenciální hypertenze - Důsledek dysregulace mezi množstvím cirkulující krve a periferním odporem – nejspíše na počátku TK zvýšen kvůli zvýšenému SV, později se zvýší periferní odpor a hodnoty se nastaví na vyšší - Ale nedochází k výrazné hyperperfúzi orgánů (kvůli autoregulačním mechanismům – hlavně ledviny, mozek), !ALE po snížení TK může dojít k hypoperfúzi orgánů – protože je systém nastavený na vyšší hodnoty TK! - Možná jde o nějakou poruchu reabsorpce Na + v ledvinách – dochází k „šetření“ a tím hypervolémii – hypercirkulační stav a následné zvýšení periferní rezistence – možná by to mohla být reakce systémové cirkulace – tlaková diuréza – aby se více Na + dostalo z organismu - Možná i zvýšená aktivita sympatického systému – méně pravděpodobné Důsledky: 79 Vypracované otázky z patofyziologie, Kuba Holešovský - Zesílená pulsace poškozuje endotel – rozvoj arteriosklerózy - Zvýšení afterloadu – koncentrická hypertrofie – zvýšení potřeby O 2 (zároveň i pro větší práci) – až excentrická hypertrofie - Zvýšené riziko krvácení – epistaxe, z poranění, do mozku, sítnice - Glomeruly – hyperfiltrace > fibrotizace – snižuje se GF, bývá proteinurie a hematurie – chronické renální selhání - Hypertenzní retinopatie Sekundární systémové arteriální hypertenze (tab.str.132) Způsobené převážně zvýšeným periferním odporem - Feochromocytom – produkce hlavně noradrenalinu – α 1 -receptory – vazokonstrikce, venokonstrikce – redistribuce krevního objemu do arteriálního řečiště; KO: záchvatovitá hypertenze nebo trvalá se značným kolísáním TK (ale i pozitivně chronotropní a inotropní; tlak může dosáhnout 300/150mmHg) - Jednostranná stenóza a.renalis (reno-vaskulární hypertenze) – hypervolémie zvyšuje CŽT a tím i preload pravé komory – tím zvýšen SV Způsobené převážně zvětšeným objemem krve a zvýšenou cirkulací - Primární hyperaldosteronismus (Connův syndrom) – retence vody a natria, nejspíše se uplatní i odporová složka – reakce na hyperperfuzi - Renoprivní hypertenze – chirurgické odstranění obou ledvin - Cushingův syndrom (hyperkortikalismus) – asi u 80% nemocných – nejspíše zvýšený SV jako u hyperaldosteronismu - Polycythemia vera Způsobené zvýšeným periferním odporem a zvětšeným objemem krve - Oboustranná ischémie ledvin a chronické selhání v konečném stadiu – retence tekutin – nejprve působí i angiotensin II – ten se pak snižuje (snižuje se renin) takže odporová hypertenze přejde na volumovou – hemodialýza proto může sekreci reninu znovu aktivovat - Hypertenze v těhotenství – preeklampsie, eklampsie – u 5-14% těhotných – arteriální hypertenze, proteinurie, otoky, event.oligurie – placenta je nejspíše zdrojem nějakých vazokonstrikčních látek 75. Plicní hypertenze Hyperkinetická plicní hypertenze ( u zdravého nevzniká ani při velké zátěži, protože je současně velká vazodilatace v plicním řečišti) - Při levo-pravých zkratech – defekt síňového, komorového septa, neuzavřený ductus arteriosus – plicní cirkulace reaguje přestavbou plicních arteriol, ve kterých mohutní svalová vrstva > snížení celkového průřezu – zvýšení odporu – nutné chirurgicky odstranit dříve než dojde k „fixaci plicní hypertenze“ Postkapilární plicní hypertenze 80 Vypracované otázky z patofyziologie, Kuba Holešovský - = primární zvýšení tlaku v levé síně; (normálně tlak.gradient mezi a.pulmonalis a levou síní 10-20mmHg, pokud se zvýší tlak v levé síni nad normu 10/1mmHg – musí se zvýšit i tlak v a.pulmonalis - Příčiny: levostranné srdeční selhání, stenóza a insuficience mitrální chlopně, kardiomyopatie - Pokud se nejedná o akutně vzniklý stav – dochází k hypertrofii PK Reaktivní plicní hypertenze - = vznik následkem vazokonstrikce (hypoxie – opak než systémové řečiště) – onemocnění dlouhodobě způsobující hypoventilaci alveolů – chronická bronchitida, plicní emfyzém,...ale také neuromuskulární onemocnění, nadměrná obezita nebo sy spánkové apnoe; či pobyt v nadmořské výšce nad 3000 m.n.m. Obliterační a obstrukční plicní hypertenze - Idiopatická primární plicní hypertenze – vede k nevratné pravostranné srdeční hypertrofii a pravostrannému srdečnímu selhání – porucha signalizace receptoru pro cytosin BMP (bone morphogenic protein) – familiární nebo sporadická mutace - Redukce plicního parenchymu – plicní fibróza, chirurgické výkony – zmenšen celkový průřez plicní cirkulace - Opakovaná tromboembolie do plic – pravá komora může náhle pumpovat maximálně 40- 100mmHg – pokud ani to ne – akutní dilatace 76. Arteriální hypotenze. Cirkulační kolaps Arteriální hypotenze - <100/65mmHg – akutní x chronický stav, příčina nízký srdeční výdej nebo nízký periferní odpor Idiopatická (primární, esenciální) arteriální hypotenze - Vyskytuje se u lidí, není považována za nemoc, nevyžaduje léčbu; působí problém akorát při rychlém vstávání – „zatočení hlavy“, mžitky před očima; naopak predisponuje jedince k dlouhému životu Ortostatická arteriální hypotenze - = fyziologická reakce na náhlou změnu těla z vodorovné do vzpřímené polohy – množství krve ve vénách dolní poloviny těla (především DK) se zvýší o 300-400ml krve – přechodně se sníží žilní návrat, tím i SV asi o 20% - přechodná arteriální hypotenze – baroreceptory v karotických sinech – reflexní aktivace sympatiku a utlumení parasympatiku – tachykardie, zvýšení ejekční funkce a perif.odporu - Insuficientní systém u poruch ANS – zkouška jako test výkonnosti ANS - Také často u starých lidí, DM, při farmakologické léčbě vysokého TK - Hypovolemické stavy – dehydratace – zvláště izotonická; poruchy srdce – bradykardie, stenóza mitrální nebo aortální chlopně, snížená kontraktilita myokardu, déletrvající imobilizace Chronická sekundární arteriální hypotenze 81 Vypracované otázky z patofyziologie, Kuba Holešovský - Ortostatická hypotenze se může objevovat i jako stálá – nejčastěji nízký SV, či nízký periferní odpor - Závažná příčina arteriální hypotenze je septický šok Plicní arteriální hypotenze - Většina stavů, které způsobují systémovou arteriální hypotenzi způsobuje i plicní arteriální hypotenzi - Narušuje ventilačně-perfúzní poměr: např.ve stroje se budou perfundovat jen baze a apexy budou mrtvou ventilací >>> ZVĚTŠUJE PODÍL MRTVÉHO PROSTORU NA PLICNÍ VENTILACI - Šoková plíce – nedostatečná perfúze plic – nedostatek živin (kyslíku je dost) Cirkulační kolaps - = stav při kterém dojde náhle k úplnému nebo takřka úplnému přerušení cirkulace krve - Příčiny: přerušení srdeční činnosti, embolie do bifurkace truncus pulmonalis, náhlá a silná generalizovaná vazodilatace v cévnímu systému – „přeruší“ žilní návrat - Příčina poruchy vědomí: značné snížení nebo úplné přerušení toku krve mozkem – nejčastěji ve stoji (průtok krve mozkem nejvíce ovlivňuje gravitace) - Mozek má nepatrné zásoby kyslíku do 10s; pak zásoba anaerobní glykolýzy – 4-5minut – doba po které při normální teplotě mozku hrozí jeho poškození následkem apoptózy a nekrózy neuronů Srdeční zástava - Bez KPR vede ke smrti; příčina: nejčastěji ICHS, méně často hypertrofická nebo dilatační kardiomyopatie, či např. zásah elektrickým proudem - Většinou komorová fibrilace; méně často úplná zástava srdeční činnosti – v obou případech asystolie a chybění arteriálního pulsu Synkopa (přechodná, náhlá ztráta vědomí) - Syndrom karotického sinu – arterioskleróza karotických tepen, hypersenzitivita karotického sinu – již např.límec košile, holení vyvolá sinokarotický reflex - Okulokardiální reflex - Neurogenní synkopa – aktivace parasympatiku (strach, bolest) – bradykardie, vazodilatace hlavně kosterních svalů (nauzea, slinění) – dlouhodobé stání ve vlhkém, teplém prostředí – ortostatická hypotenze, ortostatický kolaps – snížení žilního návratu a tím i SV – snížení perfúze mozkem - Kardiální synkopa – AV blokáda 3.stupně, sick sinus syndrome; v okamžiku tělesné námahy u pacientů s aortální stenózou - Synkopa při kašli, Valsalvově manévru, defekaci – zvýšení nitrohrudního nebo nitrobřišního tlaku může způsobit snížený žilní návrat až synkopu 77-78. Patofyziologické mechanismy vzniku a rozvoje cirkulačního šoku; Reverzibilní a irreverzibilní stadia cirkulačního šoku 82 Vypracované otázky z patofyziologie, Kuba Holešovský Cirkulační šok = patofyziologický stav, při kterém dochází ve většině tkání k jejich nedostatečné perfúzi krví, což může způsobit nedostatečnou dodávku kyslíku a živin a nedostatečné odstraňování metabolitů, že může dojít až k akutnímu poškození. Cirkulace dva významy: nutriční a cirkulační (udržování stálého TK pro udržování perfúze) – při šoku se dostanou tyto dvě základní funkce do vzájemného konfliktu – udržování TK chce vazokonstrikci, nutrice chce vazodilataci – vždycky to dojde do formy vazodilatačního šoku CIRCULUS VITIOSUS – vznik pozitivních vazeb – kdy hypoperfundované tkáně jsou poškozeny a zhoršují výkonnost cirkulace, která je primární příčinou poškození Stav může vyústit v multiorgánové selhání KO: arteriální hypotenze – podstatný je náhlý pokles o 30-40mmHg i více (proto u lidí s arteriální hypertenzí jakoby normální tlak); nedostatečné zásobování tkání – vznik metabolické, laktátové acidózy; po počátečních stádiích se snižuje srdeční index pod 1,8 (norma 3,1-3,4) Příčiny a klasifikace - Hypovolemický šok - Kardiogenní šok - Distribuční šok Vazodilatační šok je forma distribučního, ale zároveň pozdní stadium prvních dvou Stadia cirkulačního šoku - Vždy se rozvíjí několik hodin, či desítek hodin - Kompenzační reakce – především k udržení dostatečné perfúze myokardu, mozku, nadledvin, bránice, a.hepatica; pokud šokový stav trvá několik hodin, může dojít k buněčné dysfunkci – přednostně buňky citlivé v hypoperfundovaných orgánech – PT ledvin, centrální část jaterních acinů, enterocyty, buňky pankreatu; mimořádně závažné je poškození a dysfunkce endotelu a hl.svaloviny odporových cév - Fáze kompenzovaná – TK může být normální nebo stabilní hypotenze; fáze dekompenzovaná – TK se snižuje; fáze ireverzibilního šoku – organismus nereaguje na zásahy odstraňující původní příčinu šoku - „násilná vazodilatace“ – především hypoxie, acidóza – snížení kontrakční schopnosti hl.svaloviny medie arteriol – převáží nad vazokonstrikčním působením SAS, angiotensinu II – další pokles TK; navíc venuly se dilatují později – hypoxická ischemie se mění ve stagnační; z poškozených kapilár může zvýšené unikat tekutina obsahující krevní bílkoviny – což prohlubuje hypovolémii (CIRCULUS VITIOSUS) - Při vazodilataci dojde k vyplavování látek z ischemických orgánů – zvláště ischémie GIT a pankreatu může být zdrojem látky s negativně inotropním účinkem na myokard – myokardiální depresorický faktor (CIRCULUS VITIOSUS), do cirkulace se také dostává TF – rozvoj DIC; zvýšená tvorba ROS při ischemicko-reperfúzním poškození – především poškozen endotel – tromby mikrocirkulace - Ireverzibilní fáze je plná bludných kruhů – hlavně problém s endotelem 83 Vypracované otázky z patofyziologie, Kuba Holešovský Hypovolemický šok - Zmenšení krevního objemu o 20-30% - snížení SV (snížený preload) – aktivace SAS – udržování TK, ventilace horních částí plic se ve vzpřímeném postojí stává „mrtvou“ ventilací – zvětšuje se mrtvý prostor a hrozí celková alveolární hypoventilace - KO: tachykardie, arteriální hypotenze, studená akra, oligurie, anurie, laktátová, event.respirační acidóza, při izotonických dehydratacích se navíc přidává zvýšení Htk – zhoršuje perfúzí tkání – zvýšení viskozity, vznik mikrotrombů - Syndrom „děravých kapilár“ – stav generalizované propustnosti mikrocirkulace pro krevní plazmu – většinu způsobené systémovou zánětovou reakcí (součást septického šoku) – působí svými důsledky hypovolémii – terapeutický obtížně zvládnutelný, doplňování tekutin způsobuje generalizovaný edém tkání Kardiogenní šok - Rozdíl proti hypovolemickému – zvýšení CVT či PCW Distribuční šok - = patologická snížení periferního odporu cirkulace, může vést k příznakům šoku, či kolapsu Septický šok - Většinou mu předchází bakteriémie, u G- klíčový endotoxin, v případě G+ nejspíše exotoxin, nebo generalizovaná infekce G+ bez exotoxinu – v tomto případě TNF,IL-1 - Patologická vazodilatace – nesouvisí s nutričními potřebami ani termoregulací – neřízená produkce NO – produkce iNOS v makrofázích po stimulaci endotoxinu a prozánětových cytokinů - Sníží se afterload – zvýší se ejekční frakce LK – zvýší se SV a SI; zvýšená úroveň buněčného metabolismu – febrilní stavy, generalizovaný zánět - Mechanismus poškození parenchymu není zřejmý – ptž tento šok „hypercirkulační šok“ – nejspíše otevření jinak uzavřených arterio-venózních spojek a obcházení vlastní mikrocirkulace - Nebo možná vyplavení IL-1 – zvýšená teplota – hyperventilace – respirační alkalóza – posun křivky pro Hb doleva – snížení zásobování tkání kyslíkem - Pak dochází k snížení výkonnosti myokardu a poruch propustnosti mikrocirkulace – vůbec se neví proč – obě poruchy spojeny s generalizovanou systémou zánětlivou reakcí – snížení SV + hypovolémie - Komplikace: rozvoj DIC Anafylaktický šok - Generalizovaná vazodilatace způsobená degranulací žírných buněk, stav může být komplikován zvýšením permeability kapilár Neurogenní šok - Generalizovaná vazodilatace – poškození CNS úrazem, nitrolebečním krvácením, slunečním úžehem 84 Vypracované otázky z patofyziologie, Kuba Holešovský Patogeneze vazodilatačního šoku - = stav, při kterém je arteriální hypotenze způsobená neschopností hladkých cévních svalových buněk se kontrahovat – nereaguje na vazokonstrikční léky - Vede k přesunu krve do žil – poddajnější - Septický šok, ireverzibilní fáze posthemoragického či kariogenního, otrava CO, CN, mitochondriální poruchy – stavy spojené s nedostatkem ATP a závažnou laktátovou acidózou; do vazodilatační formy řazen i anafylaktický - Zvýšení SAS a RAAS – ztráta reaktivity odporových cév - Příčiny: o Aktivace K + -kanálů, které způsobí hyperpolarizaci buněčné membrány hl.svalových vláken – závislé na ATP, také aktivace zvýšením H + a laktátu v cytoplazmě o Nadměrná neřízená produkce NO (i adenosin, ANP) – produkce iNOS pomocí IL-1,6, TNF, IFNγ – na rozdíl od eNOS – není inducibilní o Vyčerpání zásob vazopresinu v neurohypofýze – při arteriální hypotenze tvořen ve velkých množstvích (experimentální zvířat s diabetes insipidus mají mnohem menší schopnost odolávat cirkulačnímu šoku) Klinické monitorování cirkulačního šoku - TK, diuréza, SF, celková hmotnost těla, vědomí - SV, CVT, PCW - ABR, laktát, Htk,koncentrace bílkovin v plazmě 79. Hemodynamické důsledky pravo-levých a levo-pravých cirkulačních zkratů Cyanóza = klinický příznak, způsoben přítomností deoxygenovaného (redukovaného) hemoglobinu v krvi – modravé, cyanotické zabarvení kůže a sliznic (u černochů odečitatelné jen na sliznicích) – pokud >50g/l kapilární krve (norma asi 3g/l) – samozřejmě závisí na množství Hb v krvi - Příčiny o Nedostatečná saturace Hb kyslíkem – respirační insuficience o Pravo-levý cirkulační zkrat o Pomalý průtok krve tkáněmi – velká extrakce kyslíku - Centrální cyanóza – cyanotické zbarvení kůže i sliznic; snížená saturace Hb v arteriální krvi kyslíkem; nebo methemoglobinémie - Periferní cyanóza – v akrálních částech těla – zvýšená extrakce kyslíku z Hb Acyanotické vrozené srdeční vady – s levo-pravým zkratem - Defekt síňového septa – objemové přetížení pravé síně a pravé komory – rozvoj plicní hypertenze – může urychlit srdeční selhání; může se změnit na pravo-levý; možnost vzniku síňové fibrilace z dilatace LS - Defekt komorového septa – zde větší tlakové gradienty – hemodynamické důsledky ve formě levo-pravého zkratu – objemové přetížení pravé i levé komory; postupné reaktivní zvýšení odporu kladeného průtoku krve plicním řečištěm – vznik fixní prekapilární plicní hypertenze 85 Vypracované otázky z patofyziologie, Kuba Holešovský - Průchodný ductus arteriosus – levá komora volumové přetížení, pravá komora tlakové přetížení Cyanotické srdeční vady – pravo-levý cirkulační zkrat - Transpozice velkých tepen – neslučitelné se životem, aorta začíná z PK, a.pulmonalis z LK; aby dítě přežilo je potřeba existující spojky – defekt síňového, mezikomorového septa; otevřený ductus arteriosus - Fallotova tetralogie o Rozsáhlý defekt v komorovém septu o Aorta nasedající na defekt o Stenóza plicnice o Hypertrofie PK o KO: postižené děti zaujímají pozici v dřepu – zvyšují odpor systémové cirkulace – zmenšení aktuální venózní příměsi; pravidelně bývá sekundární polycytemie; příznakem chronické hypoxie jsou také paličkovité prsty - Eisenmengerův syndrom (komplex) – defekt v mezikomorovém septu + aorta nasedající na defekt + dilatovaná pulmonální arterie – původně levo-pravý zkrat se hypertrofií medie plicních arteriol na pravo-levý zkrat o Chronická hypoxémie způsobí – sekundární polycytémii, zvýšenou viskozitu krve, hyperviskózní syndrom (únava, bolesti hlavy, závratě, poruchy zraku, parestézie) a rozšíření konců prstů 80. Stenóza a insuficience mitrální chlopně Mitrální stenóza - Takřka výlučně získaná porucha – revmatická horečka – fibrotizace chlopně, srůstání cípů v oblasti annulus fibrosus, kalcifikace cípů, ztluštění a zkrácení chordae tendinae - Normálně 4-6cm 2 , porucha pod 2,5cm 2 - KO: tlakové přetížení levé síně a její dilatace – přenáší se do plicních vén – vzniká postkapilární plicní hypertenze – dochází k transudaci do intersticia eventuálně i alveolů, při >30mmHg se otevřou kolaterály mezi funkčním plicním oběhem a nutriční bronchiální cirkulací – do alveolů a bronchů se mohou dostat ery – hemoptýza - Komplikace: predispozice pro síňovou fibrilaci – riziko vzniku trombů - Dg.: PCW zvýšený, nízkofrekvenční diastolický šelest, zesílení I.srdeční ozvy při uzavření mitrální chlopně a „klepnutí“ při jejím otevření; v EKG – P-mitrale; hemodynamické významné hypertrofie PK Mitrální insuficience - Příčiny: poškození cípů chlopně infekční endokarditidou, dysfunkce papilárních svalů, přetržení vláken chordae tendinae, dilatace levého srdce - KO: objemové přetížení LK, tlakové a objemové přetížení LS - Může vzniknout akutně nebo pozvolně; akutně – ischemie a infarkt papilárních svalů, rychlá destrukce chordae tendinae při infekční endokarditidě – LS není adaptována na roztahování – 86 Vypracované otázky z patofyziologie, Kuba Holešovský zvýšené tlaky se propagují do plicní cirkulace – může způsobit překrvení plic až plicní edém; chronicky vznikající změna je provázená postupnou dilatací LS – snižuje překrvení plic – predispozice pro síňovou fibrilaci - Únava, malá fyzická výkonnost, dušnost; holosystolický šelest - Prolaps mitrální chlopně – až u 7% zdravých lidí, často u Marfanova sy 81. Stenóza a insuficience aortální chlopně Stenóza aortální chlopně - Příčiny: nejčastěji degenerace a kalcifikace (stařecká kalcifikace), anatomická predispozice je dvojcípá varianta - Otvor asi 3cm 2 u dospělého člověka, zmenšení na 1,2cm 2 mírná porucha, zmenšení na 0,7cm 2 velmi těžká porucha srdeční hemodynamiky - Patogeneze: zvyšuje afterload LK – koncentrická hypertrofie LK – zvýšený nitrokomorový diastolický tlak – levá předsíň proto také hypertrofuje – možnost vzniku atriální fibrilace; zmenšuje se EF LK, arteriální systolický tlak narůstá pomalu – zmenšení rozdílu mezi systolickým a diastolickým tlakem - KO: závrať až synkopa při zahájení fyzické aktivity (vazodilatace způsobí velký pokles TK), angina pectoris, eventuálně příznaky levostranného srdeč.selhávání Insuficience aortální chlopně - Příčiny: infekční endokarditida, revmatická horečka, degenerativní změny, dilatace aorty při Marfanově syndromu, či syfilis - Patogeneze: objemové přetížení LK – TO je zvětšen – zvyšuje se systolický tlak – LK proto přetížena objemově i tlakově; vyprazdňování levé síně do komory předčasně ukončeno – tlak v levé síni neustále zvyšuje; naopak v aortě tlak během diastoly rychle klesá –nepříznivé pro perfúzi koronárního řečiště - Akutní aortální regurgitace – může vzniknout těžká dušnost až edém plic - Při chronické aortální regurgitaci dochází k adaptační dilataci LK – zvýšení její poddajnosti – nedochází k tak významné kongesci plic, ale po několika letech také možné selhání levého srdce - KO: systolický tlak se zvyšuje, diastolický tlak se snižuje – jednak se vrací do LK, jednak periferní vazodilatace z nutričních důvodů – velké rozpětí mezi ST a DT – Corriganův puls, může být pozorována až na nehtovém lůžku jako Quinckeho pulsace 82. Chlopenní vady pravého srdce Vrozené chlopenní vady Stenóza plicnice - Většinou valvární, normální průřez asi 3,5cm 2 - KO: tlakové přetížení PK – asymptomatické díky adaptaci; vada může vyústit v dilataci a selhání pravé komory 87 Vypracované otázky z patofyziologie, Kuba Holešovský - Dg.: II.poslechová ozva široce rozštěpena – velikost klesá během dechového cyklu; systolický šelest crescendo-decrescendo Získané chlopenní vady Stenóza trikuspidální chlopně - Příčiny: revmatická horečka, karcinoidový syndrom - KO: levá síň hypertrofuje, zvyšuje se náplň krčních žil Insuficience trikuspidální chlopně - Příčiny: dilatace pravého srdce - KO: pulsace jugulárních vén, jater 83. Kardiomyopatie Kardiomyopatie = primární onemocnění myokardu provázené poruchou funkce – sníženou schopností kontrakce nebo dilatace myokardu Klasfikace: hypertrofické, dilatační, restrikční U všech tří je zvýšen nitrokomorový tlak v průběhu a na konci diastoly – propaguje se zpět do síní a venózního řečiště – LK takto postižena vždy, proto i LS Hypertrofická kardiomyopatie - Hypertrofie hlavně LK, mezikomorového septa; zvýšený diastolický tlak – nateče méně krve; systolická funkce může být v pořádku nebo i zvýšená; u některých dochází během systoly k obturaci výtokové části - KO: dlouho může být latentní, pak příčinou náhlé smrti – myokard predispozice pro vznik komorové fibrilace; pokud symptomatický – dyspnoe, stenokardie, synkopa – výtoková obstrukce nebo komorová fibrilace - Etiologie: porucha sarkomery – v dnešní době známo 11genů – myozinové těžké, lehké řetězce,... - výsledkem vždy dysfunkce sarkomery – hypertrofie jest specifický druh kompenzace; většinou AD, výskyt až 1:500 Dilatační kardiomyopatie - Dilatace VŠECH srdečních oddílů – snížena jejich kontraktilita – ejekční frakce snížena, větší systolický reziduální objem – během diastoly větší plnění krví – větší tlak – propagace do síní a vén - Snížená kontraktilita LK – nízký systolický krevní tlak - KO: může se rozvíjet asymptomaticky kvůli kompenzačním mechanismům : Frank-Starlingovy síly a zvýšení kontrakce SAS; příznaky charakteristické pro srdeční selhání – chladné končetiny, tachykardie, únava, ortostatické závratě, dyspnoe, plicní edém, otoky, ascites, hepatomegalie - Nízký SV – aktivace RAAS – mohou zhoršovat srdeční selhání 88 Vypracované otázky z patofyziologie, Kuba Holešovský - Při dilataci také může vzniknout insuficience mitrální a trikuspidální chlopně; také predispozice pro arytmie, můžou vznikat tromby v dilatovaných částech - Etiologie: idiopatická nebo virová infekce a latentně proběhlá myokarditida; intoxikace – alkohol, kokain,...hemochromatóza, amyloidóza, sarkoidóza,... - AD,AR,X-vázaná dědičnost... asi 10genů, některé pro dystrofin – aniž by se manifestovalo v kosterním svalu Restrikční kardiomyopatie - Snížená poddajnost srdce – dilatační porucha - Etiologie: fibróza – neznámá, ozáření, hemochromatóza, sarkoidóza, amyloidóza, glykogenóza - KO: podobné konstrikční perikarditidě – snížený TO a zároveň zvýšený venózní tlak v systémovém i plicním řečišti 84.-86. Poruchy krevního zásobení myokardu. Angina pectoris; Infarkt myokardu; Patofyziologický rozbor komplikací a důsledků infarktu myokardu ICHS – stav nerovnováhy mezi dodávkou a spotřebou kyslíku v myokardu; nejčastěji ischemická forma hypoxie; může být i hypoxická, či anemická forma – ale ty většinou jen stěžují nedostatečnou perfúzi Normálně srdce využije asi 30ml O 2 /min (10% z celkové spotřeby v tělesném klidu) – spotřeba se může zvýšit až 5x – spotřeba více v LK (nejvíce v subendokardiální vrstvě) než v PK - Pro aktuální spotřebu rohodující: tenze ve stěně myokardu, celková masa, kontraktilita, srdeční frekvence - Tenze se snižuje hypertrofií – ale ta také zvyšuje spotřebu kyslíku - Při úplné srdeční zástavě se sníží spotřeba kyslíku na 6ml/min; fibrilující myokard asi 10ml/min – zvyšuje odolnost vůči hypoxii, ale právě hypoxie ho často způsobuje - Myokardu v klidu dodáno 210-240ml krve/min – 42-48ml/kyslíku – spotřeba 30ml/min – 65- 70% množství – jediným mechanismem při zvýšené potřebě kyslíku je zvýšený průtok krve (aniž by se kriticky snížila tenze kyslíku na venózním konci)! - Koronární rezerva – z 210-240ml na 1000-1200ml – odpor se musí snížit asi 5x - Situace, kdy rychle klesá tlak v diastole snižují perfúzi myokardu, také tachykardie zkracuje diastolu, během systoly stlačení drobných cév v myokardu Příčiny a následky zúžení koronární arterie - Pokud někde omezen přítok krve natolik, že za místem obstrukce maximální produkce vazodilatačních látek (adenosin,...), je tady již vyčerpána koronární rezerva a v případě větší potřeby se projeví známky ischémie; zároveň může být vazodilatace v nepoškozených cévách – Rockeffeler steal - Klinicky významné zúžení přesahuje 60-70% - nejprve se snižuje koronární rezerva – během fyzické námahy se zúžené místo stává místem největší rezistence proudění krve - Zúžení o více než 90% může způsobit, že postižená oblast nedostává dostatek kyslíku ani v tělesném klidu 89 Vypracované otázky z patofyziologie, Kuba Holešovský Příčiny zúžení - Nejčastěji arterioskleróza a trombus, jiné příčiny spazmus nebo tromboembolie; v oblasti menších arterií diabetická angiopatie, PAN, SLE, sklerodermie,... - Spazmus – predispozice je nejspíše poškození endotelu (snížením tvorby NO), dále adheze, agregace a aktivace tro - zdrojem vazokonstrikčních látek - Myokard vydrží bez kyslíku 20minut – pozor na reperfuzní poškození - Srdce jede hlavně na OXPHOS (málo využitelná anaerobní glykolýza) – glukóza, glykogen, MK, laktát, ketolátky, AMK Důsledky nedostatečné produkce ATP v myokardu na jeho činnost - Snížení tvorby ATP – snížení kontraktility i diastolické relaxace – paradoxní chování ischemické části myokardu – dyskineze, akineze – okolní myokard se totiž kontrahuje více - Pokles EF,TO, zvýšený nitrokomorový tlak na konci diastoly - Ztráta intracelulárního K + ; anginózní bolesti – nejspíše nahromadění laktátu, serotoninu a adenosinu - Překrvení plic, snížení jejich poddajnosti, dušnost - S4 ozva – síňový galop; náchylnost ke vzniku arytmií, dysfunkce papilárních svalů – přechodná mitrální regurgitace Důsledky ischémi myokardu v závislosti na délce jejího trvání - Ireverizibilní ischémie nastává po 20-40minutách trvání A) Adapatace myokardu na hypoxii – „přivykání“ - Krátkodobá expozice hypoxii může zvýšit odolnost myokardu vůči hypoxii – ochranný účinek přetrvává až 24h (podstata ani mechanismus neznámé) – snížení rizika zániku i arytmií - Možná změna v metabolismu a tvorba větší zásoby ATP, nebo přivykání kapilární sítě – budování bohatší B) „Omráčený“ myokard - Přechodné období, během kterého základní funkce myokardu v různém stupni postiženy – snížená kontraktilita a snížená diastolická relaxace – plně reverzibilní dysfunkce - Možná porušená homeostáza intracelulárního kalcia – přetížení kalciem během ischémie; nebo reperfuzní poškození ROS C) „Hibernující“ myokard - Důsledek chronické hypoxie – dlouhodobě snížená kontraktilita a diastolická poddajnost – pokud je postižena velká část myokardu – může dojít k chronickému srdečnímu selhání - Strukturní změny kardiomyocytů – návrat k embryonálnímu fenotypu – úbytek sarkomer, úbytek sarkoplazm.retikula, perinukleární nahromadění glykogenu - Patogeneze opět neznámá – nejspíše chronická hypoxie – střídající se stavy ischémie a reperfuzního poškození - Chvíli trvá než se vrátí k normální funkci po obnovení perfúze D)Akutní infarkt myokardu = výsledek úplné zástavy perfúze po dobu více než 20-40minut; avšak již během 2minut se sníží kontraktilita a poddajnost myokardu ischemické oblasti Změny stavu myokardu - Zvláště v LK při systolách vyklenutí nebo ruptura postiženého místa - Infarkt transmurální = postihující celou šíři stěny Předpokládaný mechanismus ischemického poškození vedoucí k AIM 90 Vypracované otázky z patofyziologie, Kuba Holešovský - Za kritické se považuje zvýšení IC Ca 2+ - nedostatek ATP, hromadění laktátu a IC acidóza, z buněk uniká K + > apoptóza, nekróza kardiomyocytů Systémové důsledky a možné komplikace AIM - Ohrožení perfúze tkání a orgánů, oblast postižená AIM – akinetická, hypokinetická, dyskinetická – snížení SV – CIRCULUS VITIOSUS – snížení diastolického tlaku a zkrácení diastoly (vlivem SAS) vede k zhoršení perfúze myokardu - Překrvení plic až edém – rychlé mělké dýchání, dyspnoe - Bolest v oblasti dermatomů C7 až Th4 - Intenzivní bolest a arteriální hypotenze silné stimuly ANS – nauzea, pocení, tachykardie, studená a zpocená kůže - Později zvýšení tělesné teploty – účinky IL-1 a TNF z makrofágů během resorpce ischemického ložiska – také tvorba proteinů akutní fáze – zvýšená sedimentace ery - Může se objevit S4 – zesílená kontrakce síní při vypuzování krve do ztuhlé LK - Další komplikace: ruptura, aneurysma srdeční stěna, trombus, fibrinózní perikarditida Základní změny EKG - AIM můžou doprovázet arytmie – komorová fibrilace příčinou smrti - Ranný potenciál – poškozené kardiomyocyt zdrojem stálé depolarizace – zdroj el.proudů v období po repolarizaci komor – dochází k denivelizaci celého EKG záznamu vyjma období segmentu ST – v tomto období celý myokard depolarizovaný - Elektrické okno srdeční – v unipolární elektrodě snímající elektrické děje nad transmurálním infarktem nebo transmurální jizvou – hluboký kmit Q, případně komplex QS - Q-infarkt – abnormální kmit, který znamená šíření depolarizace od místa infarktu o Stadium 0 – elevace vlny T o Stadium I – Pardeho vlna – elevace úseku ST o Stadium II – negativní symetrická koronární vlna T, prohlubuje se a rozšiřuje kmit Q o Stadium III – úsek ST jde do původního tvaru, patologický kmit Q zůstává přítomný doživotně - Non-Q-infarkt Uvolnění diagnosticky významných látek z poškozeného myokardu - Nejprve látky stresového stavu – kortizol, glykémie, leukocytóza, zvýšená sedimentace ery - Kreatinkináza – zdrojem mohou být i poškozené svaly – svalová degenerativní onemocnění, intramuskulární injekce, elektrická srdeční defibrilace (kardioverze) – podstatně specifičtější je CK-MB (myokardiální izoenzym) - Kardiálně specifický cTnT,cTnI – specifické ukazatelé nekrózy kardiomyocytů – přítomnost v plazmě přetrvává po 7-10dnů - Myoglobin - Laktát-dehydrogenáza (LDH) – myokarditida, plicní embolie, onemocnění jater a žlučových cest, onemocnění svalů, hemolytická anémie, megaloblastická anémie, maligní nádory - AST – i jaterní onemocnění a kongestivní hepatopatie při selhávání pravého srdce Remodelace komory – lokální aktivace RAAS – autokrinně nebo parakrinně podporuje růst kardiomyocytů; přesmyk metabolismu – ve prospěch zpracovávání glukózy na úkor mastných kyselin – ale není to plně kompenzováno – deplece ATP – přechod kompenzované hypertrofie myokardu do dekompenzovaného stavu srdečního selhání – připomíná metabolismus fetálního myokardu Asymptomatická ischémie myokardu – asi 30% AIM proběhne asymptomaticky 91 Vypracované otázky z patofyziologie, Kuba Holešovský Stabilní angina pectoris - Přechodná ischémie myokardu v souvislosti s fyzickou nebo emoční zátěží - KO: retrosternální tlak, svírání nebo bolest, spontánně ustupuje během 1-5minut Nestabilní angina pectoris - Anginózní bolesti se nově objeví a jejich výskyt je častý, frekvence a intenzita potíží znatelně zvýší; anginózní potíže i v tělesném klidu - Příčina: rychle se zvětšující ateromový/trombotický uzávěr koronární arterie nebo její spazmy - Prinzmetalova varianta – spazmy koronární arterie 87. Konstriktivní perikarditida. Srdeční tamponáda Konstriktivní perikarditida – vznik rozsáhlejší srůstů po právě proběhlé perikarditida, popřípadě pericarditis petrosa (calcarea – pancéřové srdce) – kalcifikace srůstů - V počátečních fázích může kumulace výpotku v perikardiální dutině omezovat dilataci komor v diastole, tudíž zhoršovat i plnění komor - I malý výpotek může způsobit tamponádu srdce, vytvoří-li se rychle a naopak (při chronickém se zvyšuje poddajnost perikardu) - Normálně asi 20-50ml výpotku; patologicky až 2000ml Srdeční tamponáda – manifestuje se, když tlak v perikardiální dutině dosáhne hodnot diastolického tlaku v PK a středního tlaku v pravé síni - V PK a LK se vyrovnávají diastolické tlaky – objevuje se pulsus paradoxus – v inspiriu dochází k poklesu TK a naopak v exspiriu hodnoty TK stoupají 88. Definice a klasifikace arytmií Arytmie (dysrytmie) je porucha tvorby nebo vedení vzruchu v převodním systému srdečním – porucha srdečního rytmu Klasifikace - Podle charakteristického klinického projevu o Bradykardie – pravidelná, <60/min o Tachykardie – pravidelná, >100/min o Bradyarytmie – nepravidelná o Tachyarytmie – nepravidelná - Podle místa vzniku o Supraventrikulární o Ventrikulární – příčina v oblasti AV uzlu nebo komor - Podle patogenetického mechanismu o Poruchy tvorby vzruchu o Poruchy vedení vzruchu 90. Poruchy tvorby srdečního vzruchu Vznik vzruchu v SA uzlu (homotopní automacie) 92 Vypracované otázky z patofyziologie, Kuba Holešovský Fyziologické vlivy na tvorbu vzruchu v SA uzlu - Sinusový rytmus (homotopní automate) - Sinusová tachykardie: sympato-adrenální aktivace – fyzická aktivita, emotivní vlivy, pokles TK, hypoxie; a současný útlum vagové aktivity; přímým účinkem působí zvýšení tělesné teploty a hypertyreóza - Sinusová bradykardie – zvýšení aktivity parasympatiku – zvýšení TK, sinokardiální reflex, okulokardiální reflex; ponoření obličeje do studené vody, silný emotivní zážitek, bolest; přímo působí hypotermie a hypotyreóza o Také podkladem fyziologické respirační arytmie, fyziologické bradykardie sportovců a starých lidí - Léky působí na automacii SA o Tachykardie – atropin, adrenalin o Bradykardie – β-blokátory Změny frekvence SA uzlu při jeho poškození – etiologie poškození - ?ischémie, hypoxie, iontový rozvrat, acidóza, amyloidóza? - Sick sinus syndrome SSS – záchvatovitá nebo déletrvající sinusová bradykardie s neadekvátně malým zrychlením při fyzické zátěži – KO: únava, závratě, poruchy vědomí, synkopa až srdeční selhání; velmi často období bradykardie střídáno paroxysmy tachykardie charakteru supraventrikulární tachyarytmie - Sinus arrest Vznik vzruchu mimo SA uzel (heterotopní vzruchy) - Vždy patologické, někdy však i u zdravých lidí – emoční, úzkostný stres – SAS působení adrenalinu/noradrenalinu Pasivní heterotopní vzruchy (uniklé stahy a rytmy) - Např.při sinus arrest nebo poruchy vedení vzruchu – vyznačuje se bradykardií Aktivní heterotopní vzruchy – extrasystola nebo tachyarytmie - Extrasystoly – vzruch nebo série vzruchů vzniklých mimo SA uzel, které předběhnou vznik vzruchu v SA uzlu – přicházejí předčasně - Příčiny: ischémie, hypoxie myokardu; iontový rozvrat, acidóza, účinek některých léků a drog; kofein, nikotin - Maximální počet extrasystol, které ještě nemusí svědčit pro poruchu je 5 – mohou vznikat na podkladě ektopie nebo centry - Síňové extrasystoly o Ojedinělé nemají vliv na hemodynamiku – vlna P přichází dříve – komorový komplex bude nezměněn o Vzniká neúplná kompenzační pauza – protože vzruch vybije SA uzel a posune vnitřní rytmus spontánních depolarizací dopředu o Úsek R-R ́ = interval párování, vázanosti (coupling) 93 Vypracované otázky z patofyziologie, Kuba Holešovský - Junkční extrasystoly – nemají vliv na hemodynamiku, vlna P se většinou neznázorní – retrográdní depolarizace síní probíhá v období komorového komplexu - Komorové extrasystoly o Místo vzniku vzruchu je distálně od bifurkace Hisova svazku – komorový komplex je široký (depolarizace abnormálními drahami trvá déle) a tvarově netypický o Vzruch neovlivní rytmu SA uzlu – neproje retrográdně AV uzlem – je „kompenzovaná“ o Monotropní extrasystola – bizarní, ale stále stejný tvar o Polytopní extrasystoly – existuje dvě nebo více míst, které jsou zdrojem extrasystol o !!! komorové extrasystoly téměř vždy zahajují komorovou tachykardii – komorové komplexy pak mají většinou tvar podobný komorovému komplexu iniciální extrasystoly!!! - Spuštěná aktivita (triggered activity) o =cyklický děj, při kterém se myokard opakovaně spontánně depolarizuje – nestabilita skupiny srdečních buněk – opakovaně se depolarizují a repolarizují bez impulsu z převodního systému o Časná následná depolarizace x pozdní následná depolarizace – „následná“ ptž následuje bezprostředně po normální depolarizaci o Časná následná depolarizace – dochází k tvorbě „torsade de pointes“ (kroucení, obtáčení vrcholů komplexů QRS) – tachyarytmie s charakteristickým sinusoidním kolísáním amplitudy kmitů R od pozitivního do negativního  Vyvolávající příčiny: hypoxie, hypokalémie, hypotermie  KO: snížený srdeční výdej kvůli příliš rychlé akci 91. Poruchy vedení srdečního vzruchu Šíření vzruchu přídavným svazkem - Příčinou je patologická komunikace skrze annulus fibrosus mimo AV uzel - Nejčastěji Kentův svazek – urychluje převod ze síní na komory – zkrácení PQ o Vrozená varianta: Wolfův-Parkinsonův-Whiteův syndrom – záchvaty tachykardie Blokády šíření vzruchu Sinoatriální blokády - I.stupně – šíření depolarizace z SA uzlu zpomaleno – bez hemodynamických důsledků, neprojeví se na běžném záznamu EKG - II.stupně – některý vzruch se nerozšíří z SA uzlu na kontraktilní myokard ani na AV uzel – chybění příslušné vlny P a hemodynamicky vypadnutí příslušné pulzové vlny - III.stupně – žádný vzruch neopustí SA uzel, zdrojem rytmu je náhradní Pagemaker; od sinus arrest rozlišitelná jen speciálním EKG vyšetřením Atrioventrikulární blokády - I.stupně – prodloužení intervalu PQ nad 0,2s - II.stupně – občasné nepřevedení vzruchu na komory 94 Vypracované otázky z patofyziologie, Kuba Holešovský o Typ I (Wenkebachův typ) – Wenkebachovy periody – trvání intervalu PQ se postupně prodlužuje až se jeden vzruch nepřevede; hemodynamický efekt nevýznamný, až na určitou nepravidelnost pulzu o Typ II (Mobitzův typ) – všechny PQ kratší 0,2s – občasné nepřevedení vzruchu ze síní na komory – největší nebezpečí náhle zhoršení – nepřevede se po sobě více než jeden vzruch nebo častěji přejde do 3.stupně; projeví se jako Adamsův-Stokesův syndrom – náhlá ztráta vědomí – srdeční synkopa, srdeční výdej se obnoví až po převzetí náhradním rytmem – blok vzniká distálněji pod Hisovým svazkem – proto vznikne náhradní rytmus pod – deformovaný komplex - III.stupně – přes AV uzel se nepřevádějí žádné vzruchy ze síní na komory – disociace v činnosti síní a komor (dvě centra srdeční automacie) o KO: pravidelný a pomalý puls 35-50/min – nodální rytmus – méně ovlivňován změnami sympato-adrenální aktivity – frekvence se nezvyšuje významně během fyzické aktivity Blokády Tawarových ramének - Pravého raménka zpožďuje činnost pravé komory, levého levé - Na EKG rozšíření komplexu QRS >0,1s - Levého – Levá přední hemiblokáda – častější – levý přední fascikulus je užší, má delší průběh a je vystaven většímu hemodynamickému tlaku ve výtokové části LK Vracející se vzruch (reentry) - Tvorba patologické excitační smyčky z místa v myokardu, ze kterého se šíří depolarizace - Způsobuje rychlou srdeční akci, různé druhy tachyarytmií - Funkční reentry x morfologické reentry – vrozená odchylka, vzniklá jizva - Elektrofyziologický podklad fibrilací, flutteru, supraventrikulární tachykardie, ventrikulární tachykardie Srdeční fibrilace - Síňová x komorová - = chaotické šíření depolarizace myokardem bez zjevného pacemakeru nebo iniciačního místa – vznik chaotických „minikontrakcí“ – v srdečních oddílech nejsou generovány žádné tlaky (nejspíše ochranný mechanismus nenávratného poškození myokardu hypoxií – protože se generují malé tlaky) - Příčiny: úraz elektrickým proudem, nadměrná dilatace srdečního oddílu (levá síň při mitrální stenóze,...), hyperthyreoidismus, kardiomyopatie, změny koncentrace K,Ca2,H, hypoxie Síňová fibrilace – nahrazení vlny P vlnkami F – frekvence 350-600 za minutu; komorové komplexy mají normální tvar, ale zcela nepravidelně rozloženy - Odráží chaotičnost elektrických dějů, které aktivují AV uzel zcela nepravidelně - Hemodynamicky – malý pokles SV (asi o15%), nepravidelně nepravidelný arteriální puls - KO: srdeční palpitace, dlouhodobě slučitelné se životem – predispozice k tvorbě trombů Komorová fibrilace 95 Vypracované otázky z patofyziologie, Kuba Holešovský - Kontinuální nepravidelné vlnky s frekvencí 300 i více za minutu - Příčiny: časná komorová extrasystola, nebo do ní přechází komorová tachykardie či flutter - Neslučitelná se životem!!! – úplné přerušení srdečního výdeje - KO: není hmatný puls, ztráta vědomí do 10s, nevratné poškození mozku během 4-5minut Srdeční flutter (kmitání) - Tachyarytmie, s vysokou frekvencí rytmických dějů (250-350 za minutu), na rozdíl od fibrilace pravidelný rytmus - Podkladem fenomén uspořádaného reentry nebo časné následné depolarizace Flutter síní - Převádí se jen každá druhá či třetí síňová depolarizační vlna – frekvence komorových systol poloviční nebo třetinová oproti frekvenci síňových systol – příznivý vliv – nezkracuje se tolik fáze diastolického plnění - Paradoxně, „zlepšení“ funkce AV uzlu nebo snížení frekvence síňového flutteru – může zhoršit dopad na srdeční výdej Flutter komor - 250-300 za minutu, problém s diastolickým plněním komor; existuje plynulý přechod mezi komorovou tachykardií a komorovým flutterem - Určitá forma komorového flutteru je torsade de pointes Tachykardie - Fenomén reentry, následná časná nebo pozdní depolarizace Supraventrikulární tachykardie – normálně široký a tvarovaný komplex QRS, někdy přítomna i vlna P - Síňové SVT – zdrojem vzruchů s frekvencí 100-200 za minutu není SA uzel – může jím být reentry fenomén, automatická aktivita ektopického místa, nebo mnohočetná ektopická místa o Často paroxysmální SVT, druhá forma je automatická SVT (pozvolný nástup a ukončení); multifokální SVT – několik tvarů a pozic vlny P - Atrioventrikulární junkční SVT – reentry fenomén v oblasti AV uzlu a přilehlé (junkční) tkáni - Atrioventrikulární reentry SVT – přítomnost přídatného vodivého spojení mezi myokardem síní a komor – anatomický předpoklad pro vznik reentry smyčky – vytvoří se mezi AV uzlem a přídatným spojením Ventrikulární (komorové) tachykardie - Tachykardie (nad tři extrasystoly a >100/min) + tvarově abnormální široký komplex QRS, vlna P se vyskytuje bez vztahu ke komorovým komplexům - Monomorfní komorová tachykardie x polymorfní komorová tachykardie - KO: záleží na frekvenci – zhoršení nebo manifestace levostranného srdečního selhání – dušnost; ischemická bolest – zvýší spotřebu kyslíku, palpitace, synkopa, může přejít v komorovou fibrilaci 96 Vypracované otázky z patofyziologie, Kuba Holešovský - Příčiny: akutní, chronická ICHS; hypertrofická, dilatační kardiomyopatie; hypokalémie, hypomagnezémie, vrozený syndrom prodlouženého QT - U části případů není příčina známa – idiopatická komorová tachykardie 96.-99. Mechanismy kompenzace srdečního selhání, jejich význam a důsledky; Patologické změny srdečního výdeje (nízký srdeční výdej, hyperkinetická cirkulace); Levostranné srdeční selhání; Pravostranné srdeční selhání. Cor pulmonale Srdeční selhání je snížená schopnost srdce plnit svoji funkci při přečerpávání krve – snížený srdeční výdej, nahromadění krve před LK,PK – selhání „dozadu“ a „dopředu“ Srdeční selhání „dopředu“ - Zmenšení tepového objemu – pokles srdečního výdej a středního arteriálního tlaku – kompenzační reakce cirkulace – SAS - KO: snížená fyzická výkonnost, únava, závrať na začátku fyzické aktivity, tachykardie, studená kůže, zvětšení diurézy v noci – minimální fyzická aktivita, zlepšení perfúze - Může dojít až do obrazu kardiogenního šoku Srdeční selhání „dozadu“ - Zvýšení nitrokomorového objemu a tlaku na konci diastolického plnění (plnící tlak, preload)- TO může být díky Frank-Starlingovým mechanismům normální, pouze patologický preload - LK – překrvení plic, snížení poddajnosti, zvýšená dechová práce, hrozí plicní edém; noční asthma cardiale - PK – vv.jugulares, hepatosplenomegalie, periferní otoky závislé na gravitaci, ascites Příčiny srdečního selhání - Častou příčinou je snížení srdeční kontraktility – ztráta kardiomyocytů, jejich dysfunkce, fibróza myokardu, nahromadění amyloidu - Nadměrné tlakové zatížení – masivní embolie, akutní hypertenzní krize - Nadměrné objemové zatížení – náhle vzniklá aortální, mitrální regurgitace, ruptura mezikomorového septa, levo-pravý srdeční zkrat - Omezení srdce ve své činnosti – tamponáda srdeční, perikarditida - Poruchy elektrických dějů – arytmie - VLASTNÍ FUNKČNI PŘÍČINA JE TLAKOVÉ NEBO OBJEMOVÉ PŘETÍŽENÍ SRDEČNÍ PUMPY VE VZTAHU K JEJÍMU MOŽNÉMU VÝKONU - Zvýšení afterloadu – zvýšení periferní rezistence, zúžení otvoru, kterým krev srdce opouští (PK může náhle generovat tlak až 100mmHg, LK až 300mmHg) – zvýšení afterloadu působí zmenšení ejekční frakce a TO – v komoře zůstane nějaký objem, k němu další přiteče – dojde k dilataci – zvýší se preload, větší roztažení Frank-Starlingův zákon – systolický tlak se zvětší i TO o Srdce reaguje koncentrickou hypertrofií – to však zhorší její diastolické vlastnosti – dochází k městnání krve před srdcem 97 Vypracované otázky z patofyziologie, Kuba Holešovský o Dlouhodobé tlakové zatížení však poškozuje i systolickou funkci komory – dochází ke snížení její kontraktility, nakonec může dojít i k dilataci – příznivé pro nebezpečí plicního edému - Zvýšení preloadu – objemové přetížení srdeční pumpy – hyperkinetická cirkulace – zvýšený objem v komorách vede k zvětšení TO, srdce se adaptuje dilatací, případně s následnou hypertrofií o Sice dochází k zvýšení kontraktility, ale zvyšuje se tenze ve stěně dilatovaného myokardu – zvýšená spotřeba O 2 – toto zvýšené napětí snižuje hypertrofie myokardu – napětí se rozloží na větší počet myofibril – to ale opět vede k zvýšená spotřeby O 2 o Zvýšené napětí indukuje tvorbu ANP,BNP – natriuréza vede k snížení objemu, dále působí vazodilatačně – působí tak proti SAS, RAAS – ty chronické selhávání ještě zhoršují o Hladina BNP se při chronickém selhávání zvyšuje – novinka v diagnostice a možná i v terapii (stejné účinky i nově objevený CNP – endotel intimy) - Na myokard nejspíše působí i dlouhodobé zvýšení IC kalcia – poškozuje mitochondrie, ty pak produkují méně ATP – je narušen relaxační děj; při dlouhodobém působení i strukturní změny, včetně jejich zániku a náhrady vazivovou tkání - Akutní srdeční dilatace – může sekundárně poškodit kontraktilitu myokardu – výrazným omezením vzájemného kontaktu aktinových a myozinových vláken nebo jejich úplným rozpojení – ireverzibilní ztráta kontraktility - Dysfunkce myokardu o Primární systolická dysfunkce o Primární diastolická dysfunkce myokardu – mimojiné sníží perfúzní gradient v koronárním řečišti Levostranné srdeční selhání - Při chronickém přetížení srdce výraznější příznaky spojené s diastolickou dysfunkcí – dominují příznaky odvozené od zvýšeného nitrokomorového tlaku na konci diastoly - Plíce – snížená poddajnost vůči tlakovým změnám – dyspnoe, predispozice pro intersticiální či intraalveolární plicní edém – další zhoršení fyzikálních vlastností plic – zhorší difúzní vlastnosti alveolo-kapilární membrány – ovlivňuje zvláště difúzi kyslíku a saturaci krve kyslíkem – hypoxémie, centrální cyanóza; zvýšený tlak se propaguje i do bronchiální cirkulace – příčina hemoptýzy - Plicní hypertenze – zvýšená náplň + vazokonstrikce = přetížení pravé komory - „dopředu“ – snížená fyzická výkonnost, svalová únava, chladná kůže, snížení diurézy, dyspeptické obtíže – kvůli redistribuci SAS; nykturie; negativní ovlivnění funkce CNS – prodloužení reakční doby, snížená schopnost koncentrace,až zvýšená spavost - Může být doprovázeno srdečními arytmiemi; pulsus alternans –jedna pulsová vlna silnější, druhá slabší – patogeneze není zcela objasněna, nejspíše kolísání TO Pravostranné srdeční selhání - Pravá komora větší poddajnost vůči tlakovým změnám (EF norma 0,45-0,55; LK 0,68), velikost TO stejná jako u LK, akorát menší tlaky 98 Vypracované otázky z patofyziologie, Kuba Holešovský - Příčiny: nejčastěji primární levostranné, levo-pravý cirkulační zkrat, srdeční vada, stenóza a.pulmonalis; poruchy plicní cirkulace, tromboembolická nemoc - Cor pulmonale = vzniká z důvodu plicních poruch, kompenzační hypertrofie + dilatace - Dominují příznaky od zvýšeného diastolického tlaku v Pk o Zvýšená náplň krčních žil – při poloze vsedě se zakloněním trupu o 45°, případná pulsace způsobena trikuspidální regurgitací, stejný původ i případná hmatná pulsace jater o Edémy – na nich se eventuelně podílí i hypoproteinémie (kvůli venostáze v játrech), zvýšení tělesné hmotnosti až o několik kg – účast RAAS – sekundární hyperaldosteronismus o ANP působí jako pojistný ventil proti nadměrné hypervolémii o Zvýšený žilní tlak v DK predisponuje k vzniku chronické žilní insuficience DK – spolu s zpomalením pravděpodobnost žilní trombózy o Venostáza ve splanchnické oblasti – dyspeptické obtíže až malabsorpce – kardiální kachexie o Nykturie může být způsobena noční mobilizací periferních edémů Důsledky kompenzačních mechanismů při srdečním selhání Zvýšená aktivita SAS - Zvýšená kontraktilita myokardu – stimulace β-adrenergních receptorů – zvýšení ejekční frakce; pozitivně chronotropně zvyšuje srdeční frekvenci - Zajišťuje redistribuci krevního oběhu, zvyšuje kontrakci vén – zvýšený žilní návrat; zlepšuje aktivní dilatační fázi diastoly - Negativní účinky: predispozice pro vznik arytmií, v myokardu se zvyšuje spotřeba kyslíku; tachykardie zkracuje diastolu Zvýšená aktivita RAAS - Angiotensin II zvyšuje periferní odpor, zvětšuje krevní objem zadržováním izotonické tekutiny, hypokálemie 100-101. Patogenetické faktory vzniku aterosklerózy; Důsledky aterosklerózy Ateroskleróza = multifokální proces v cévní stěně, postihuje převážně arterie – způsobuje poškození cévní stěny – ektázie, ruptura, aneurysma, obturace lumen Nejčastěji mozkové arterie, epikardiální, DK; chronické mechanické poškozování intimy tlakovými rázy krve – predilekční jsou místa arteriálních bifurkací; změna proudění z laminárního na turbulentní Poškození endotelu a jeho dysfunkce - Zvýšení permeability pro lipoproteiny, adheze monocytů a trombocytů; možná i vztah infekce – Chl.pneumoniae;E.coli;H.pylori;CMV;coxsackie Ukládání lipoproteinů v cévní stěně a buněčná infiltrace cévní stěny 99 Vypracované otázky z patofyziologie, Kuba Holešovský - Hlavně LDL, či VLDL, možná se mohou dostávat i skrze neporušenou endotelovou výstelku – cholesterol z LDL může být z intimy pravděpodobně odstraňován HDL částicemi - Lipoproteiny interagují s PG, dále dochází k jejich oxidativní modifikaci nebo neenzymové glykan; oxidované molekuly LDL nejspíše mohou aktivovat endotel – tvorba cytokinů a adhezivních molekul VCAM-1 (může zvýšit i turbulentní proudění krve), ICAM-1, P-selektin – zachycení monocytů – přeměna v makrofágy – fagocytují lipoproteiny (nejspíše se mohou vrátit zpět do krve) – pro aterosklerózu však typická tvorba pěnových buněk - Dále LDL nejspíše – zmnožení fenotypově změněných hladkých svalových buněk – ztráci schopnost kontrakce, získávají schopnost proliferace, sekrece cytokinů, proteinů – tvořící ECM; také mohou fagocytovat lipoproteiny a lipidy - Drobná narušení endotelové výstelky mohou způsobit agregaci a adhezi trombocytů – aktivace – tvorba PDGF,TGF-β – proliferace hl.svalových buněk, fibrotizace tukového proužku Degenerativní změny ateromového ložiska - Pěnové buňky mohou podlehnout hypoxii – apoptóza, nekróza; pro to svědčí novotvorba cév z vasa vasorum – rozpad ateromového plátu může vyvolat vznik trombu; krvácení do ateromového plátu může zvětši jeho objem nebo porušit výstelku – trombus Str.167 rizikové faktory 103. Ischemie tkání a redistribuce krevního zásobení Ischémie = stav, kdy tkání protéká méně krve – méně živin a O 2 a objem krve v cévním řečišti této tkáně je malý – je zmenšena difúzní kapacita mirkocirkulace, protože jsou některé kapiláry uzavřeny – difúzní vzdálenosti jsou zvětšeny Stagnace = průtok krve tkání je zpomalený, objem v řečišti je zvýšený Příčiny ischémie: Arteriální hypotenze Stenóza přívodní arterie - Zúžení přívodní arterie o 20-30% nezpůsobí omezení průtoku krve v klidovém funkčním stavu – v oblasti zúžení se zvýší lineární rychlost proudění krve – pokud však dojde k snížení odporu v oblasti arteriol a prekapilár – může se taková stenóza stát omezující překážkou pro průtok krve – za místem zúžení totiž klesne TK a zmenší tak efektivní arterio-venózní perfúzní tlakový gradient - Velké rozdíly mezi klidovým a funkčním průtokem v myokardu a kosterním svalu vysvětlují bolest při zvýšené námaze - Naopak ledviny, mozek – hypoperfúze stálá – atrofie, případně fibrotizace dané tkáně – hypofunkce - Akutní zúžení – trombóza, trombembolie, přerušení cévy – vazodilatace za místem zúžení (k ničemu), akutní bolest – dráždění nociceptivních receptorů H + ,K + ; akutní porucha funkce 100 Vypracované otázky z patofyziologie, Kuba Holešovský - Pokles tlaku distálně od zúžení může vést k využití primárního kolaterálního oběhu – preexistující spojky, které jsou normálně málo využívány – kůže, kosterní sval, myokard, moze, játra, střeva; chybí v ledvinách, slezině, v sítnici, nadledvinách, ovariích, plicích – konečné arterie - Sekundární kolaterální oběh – při postupném uzavírání dochází k funkční a strukturní adaptaci postižené tkáně – celkové zesílení a přestavba kolaterálního oběhu - Raynaudův fenomén – „vazoneuróza“ v reakci na chlad dochází k arteriálním spazmům v akrálních částech – ischémie od místa uzávěru, možný vznik cyanózy, v patogenezi IK? Základní vyšetření: zátěžové testy, klaudikační index, tlakový pokles za stenózou (poměr tlaku HK/DK – norma 0,9-1; při stenóze pod 0,5); sono, angiografické rtg Steal fenomény – konkurence paralelně uspořádaných řečišť - Rockeffeler steal – chudým brát, bohatým dávat – sníží se perfúze řečiště zásobeného zúženou arterií – arterio-venózní spojení, nebo anatomické zúžení jedné z cév - Robin-Hood steal – bohatým brát, chudým dávat – kolaterálami postižené cévy je odebírána krev cév zdravých Komprese cévního řečiště - Vede k zvýšení odporu vůči proudění krve - Fyziologicky: myokard při systole, žíly při kontrakci lýtkových svalů, vzpěrači - Dekubity - Edém, hematom – míru komprese ovlivňuje rigidita anatomické opouzdření postižené tkáně – kůže, svalová fascie, vazivové pouzdro orgánu – stlačení především kapilární a venózní části cirkulace o Příčinou může být i hypoxie – CIRCULUS VITIOSUS – hypoxie – edém orgánu – ještě větší hypoxie Zvýšení venózního tlaku - Zbytkový tlak generovaný LK po průchodem mikrocirkulací asi 15mmHg – to samozřejmě nestačí pro překonání hydrostatického tlaku ve vzpřímené poloze těla až 80mmHg o Lýtková svalová pumpa (až 100mmHg), stlačování venózního plexu v chodidlech během chůze, pulsace arterií v cévním svazku, pokles nitrobřišního tlaku během exspiria, pokles nitrohrudního tlaku během inspiria, „spojené nádoby“ o Velký význam dvojcípé žilní chlopně – v DK – zajišťují tok krve směrem k srdci a zároveň z povrchového systému do hlubokého o Insuficience chlopní v systému komunikujících venózních spojek může být příčinou varixů  Trendelenburgův test,Perthesův test 108. Poruchy poměru ventilace/perfuze Poruchy perfúze plic Zvětšení fyziologické venózní příměsi (ta je asi 2% - bronchiální cirkulace) - Zřetelně patologická je nad 7%; může se zvýšit při zánětových procesech probíhajících ve stěnách bronchů, event.při bronchiektáziích; také embolizace 101 Vypracované otázky z patofyziologie, Kuba Holešovský Embolizace do plicnice - Vznik lokálních poruch ventilačně-perfúzního poměru – stav pravidelně doprovází arteriální hypoxémie – nejspíše kvůli zvýšení přechodu neokysličené krve z plicní cirkulace do bronchiální Arteriální hypotenze - Zesílení fyziologické nerovnoměrnosti mezi alveolární ventilací a perfúzí závislé na gravitačních silách – i méně ventilované části plic můžou být v závislosti na poloze těla více perfundované – ortodeoxie Zvýšení obsahu krve v plicní cirkulaci - Riziko vzniku plicního edému, zvýšení práce dýchacích svalů Plicní hypertenze 109. Poruchy difúze plynů přes alveolo-kapilární membránu Celková plocha pro výměnu plynů je asi 60-160m 2 , průměrná tloušťka normálně asi 1,6μm – 3vrstvy: alveolární epitel, kapilární endotel, pojivovou tkáň Redukce účinné plochy alveolo-kapilární membrány - Chirurgické odstranění části plic, pneumotorax, ventilačně-perfúzní nerovnováha, emfyzém, plicní fibróza Ztluštění alveolo-kapilární membrány - Fibrotizace, intersticiální plicní edém, intersticiální pneumonie – dochází k prodloužení difúzní vzdálenosti - Velikost celkové difúzní kapacity plic pro kyslík lze zjistit testem pomocí CO; snižuje se při anémii, zvyšuje při polycytémii - Při redukci alveolo-kapilární membrány nebo jejím ztluštěním většinou vzniká respirační insuficience I.typu – ptž CO 2 asi 20x vyšší difúzní koeficient než kyslík Zvýšení propustnosti alveolo-kapilární membrány pro vodu a proteiny krevní plazmy - Str.297 mechanismy - Může být způsobeno poškozením ze strany alveolů nebo ze strany kapilárního endotelu nebo zánětem probíhajícím v intersticiu Změny fyzikálních vlastností alveolo-kapilární membrány - Nedostatek surfaktantu nebo překrvení kapilár, či fibrotizace – snížená poddajnost k roztažení alveolo-kapilární membrány 110. Respirační insuficience 102 Vypracované otázky z patofyziologie, Kuba Holešovský Hlavními kritérii hodnoty krevních plynů v arteriální krvi – snížení p a O 2 je konstantním znakem respirační insuficience (vedle toho může být hyperkapnie, normokapnie, či dokonce hypokapnie) – snížení p a O 2 je doprovázeno poklesem saturace Hb kyslíkem (při menší respirační insuficienci méně citlivý ukazatel, ale dá se dobře měřit – pulsní oxymetrie) Respirační insuficience I.typu (hypoxemická, parciální) – hypoxémie a normální nebo snížený p a CO 2 Respirační insuficience II.typu (ventilační, globální) – hypoxémie + hyperkapnie Snížení p a O 2 je základním problémem respirační insuficience, je vždy přítomno až na „latentní respirační insuficienci“ – snížení jen při fyzické námaze KO: cyanóza kůže a sliznic, námahová, či klidová dušnost; klinicky významné až při poklesu p a O 2 pod 10kPa Příčiny hypoxémie (nepatří sem srdeční vady s pravo-levým cirkulačním zkratem – důležité kvůli dif.dg.) 1)Lokální nebo celková alveolární hypoventilace 2)Porucha ventilačně-perfúzního poměru – hyperventilace jednoho alveolu dostatečně nekompenzuje hypoventilaci jiného alveolu, z hlediska kyslíku přijatého krví (Hb nemůže být nasycen nad 100%!) - Porucha zesíli když se k nerovnoměrné ventilaci alveolů přidá nerovnoměrná perfúze – ortodeoxie – snížená schopnost vazokonstrikce v oblasti plicního řečiště se projeví hypoxémií, která se zhoršuje ve vzpřímené poloze těla Mrtvá ventilace Plicní zkrat - Krev proteče plícemi, ale nepřijde do nepřímého kontaktu s alveolárním vzduchem – funkční zkrat – hodnoty plynů zůstanou po proběhnutí plící stejné jako smíšená venózní krev - Fyziologický plicní zkrat – představován nutriční bronchiální cirkulací – asi 1% SV - Patologický plicní zkrat – atelektázy, plicní edém, plicní zánět, primární nádory, metastázy, pneumotorax; přesměrování plicní cirkulace přes venózní spojky do bronchiální cirkulace – embolizace - Deficit kyslíku činí 50ml/l krve, případně i více 3)Ztluštění alveolo-kapilární membrány a poruchy difúze plynů Při stálém tlakovém rozdílu je množství plynu, které přejde přes alveolo-kapilární membránu, nepřímo úměrné její tloušťce – intenzita difúze ale také závisí na difúzních vlastnostech plynu – CO 2 má lepší než O 2 Difúzní kapacita plic (transfer faktor) 103 Vypracované otázky z patofyziologie, Kuba Holešovský - Krev protékající plícemi člověka potřeba získat za minutu min. 200-250ml O 2 – potom se saturace Hb v 5l krvech zvýší z 75 na 100% = minimální potřebná celková difúzní kapacita plic pro kyslík - Celková difúzní kapacita plic – transfer faktor (faktor přenosu) – dána především celkovou velikostí plochy, na které se difúze uskutečňuje (A) a průměrnou difúzní vzdáleností (d) Změny difúzní kapacity plic - Při fyzické námaze musí za minutu projít do krve třeba až 3500ml kyslíku – transfer faktor se při fyzické námaze zvětšuje – především zvýšením A (celková difúzní plocha) – velké dechové objemy více rozepnou plíce – tím se rozepnou více alveoly i intersticium s kapilárami + více se natáhne alveolo-kapilární membrána – tím se zmenší difúzní vzdálenost (d) - Současně se krev pohybuje rychleji – a ery se oxygenují až ve 2/3 či na konci kapiláry (v klidu již v 1/3) – u zdravých lidí proto ani při fyzické námaze neklesá parciální tlak kyslíku v krvi a saturace Hb se stále blíží 100% - Latentní respirační insuficience – malé ztluštění membrány nemusí vést ke snížení p a O 2 – z důvodů existence značné funkční rezervy v difúzní kapacitě plic Hyperkapnie u respiračního selhání Příčiny hyperkapnie - Při konstantní produkci tkáněmi je intenzita alveolární ventilace naprosto převažujícím faktorem, který určuje množství CO 2 v organismu - Hyperkapnie má tedy většinou jednu příčinu – celková alveolární hypoventilace - Alveolární ventilační rovnice - Hyperventilace jedněch alveolů kompenzuje (nebo i překompenzuje) hypoventilaci jiných alveolů – z hlediska vylučování CO 2 - Hyperkapnie vznikne pouze tehdy, když součet alveolární ventilace všech perfundovaných alveolů – celková sumární alveolární ventilace – bude nízká vzhledem k aktuální produkci CO 2 v metabolismu - V A = V E – V D ... příčinou celkové alveolární hypoventilace je malá celková plicní ventilace a/nebo zvětšení podílu ventilace mrtvého prostoru - !!!HYPERKAPNIE NEPROVÁZÍ LOKÁLNÍ ALVEOLÁRNÍ HYPOVENTILACI!!! - Ani ji nezpůsobuje ventilačně-perfúzní nerovnoměrnost; prodloužení difúzní dráhy – CO 2 má asi 20x vyšší koeficient difúze než kyslík, dokonce ani pravo-levý funkční plicní zkrat Působení hyperkapnie na organismus - Acidifikace vnitřního prostředí, narkotický (tlumivý) účinek na CNS – vznik CIRCULUS VITIOSUS - Vyvolává vazodilataci – teplá, dobře prokrvená kůže; vazodilatace v mozku – edém mozku – bolesti hlavy, městnavá papila, zvýšení tlaku CSF - Může ovlivnit funkce CNS – snížení mentálního výkonu, neklid, třes, škubavé pohyby, setřelá řeč, somnolence až kóma,... - Hyperkapnie způsobí snížení parciálního tlaku kyslíku v krvi – může zesilovat alveolární hypoxii 104 Vypracované otázky z patofyziologie, Kuba Holešovský Hypokapnie – často provází parciální respirační insuficienci - Příčiny: vždy nadměrná alveolární ventilace ve vztahu k množství CO 2 vyprodukovaného tkáněmi – hypoxémie, stres, hysterie, metabolická acidóza, otravy způsobující acidémii - KO: alkalóza – zvýšená neuromuskulární dráždivost; vazokonstrikce mozkových cév – točení hlavy, závratě Řízení plicní ventilace při respirační insuficienci - Optimalizace k výměně krevních plynů a dechové práci Centrální chemoreceptory - Na ventrální části prodloužené míchy - V nepřímém kontaktu s CSF – aktivita silně ovlivňována změnami pCO 2 – ten v blízkosti blíže neidentifikovaných buněk reaguje s vodou za vzniku H + - vlastní podnět pro receptory - Při zvýšení p a CO 2 o 1mmHg se zvýší respirace o 2-3litry/min - U jedinců s chronickou hyperkapnií je část H + vypufrována HCO 3 - - U jedinců s normální tenzí kyslíku v arteriální krvi je aferentace z centrálních chemoreceptorů určující pro ventilační úsilí – ze stejných důvodů tyto centra stimuluje i metabolická acidóza – ptž více H + a méně HCO 3 - v CSF - Proto lepší reakce na akutní hyperkapnii než chronickou – HCO 3 - jsou pomalu přes HEB Periferní chemoreceptory - Přímo napojeny na aortu a a.carotis – získávají „vzorek“ arteriální krve – reagují především na tenzi kyslíku v arteriální krvi – buňky se následkem poklesu tvorby ATP v mitochondriích depolarizují (takže také citlivé na mitochondriální jedy – kyanid) - Přenos n.IX – karotická tělíska; n.X – aortální tělíska - Jsou aktivovány hlavně pokud p a O 2 klesne < 10kPa (hyperkapnie jejich reaktivitu zesiluje, hypokapnie tlumí) Reaktivita dechových center - Jejich reaktivitu na podněty z centrálních i perif.chemoreceptorů snižuje – acidóza, zvýšení tenze CO 2 , tkáňová hypoxie v mozk.kmeni; spánek, léky – barbituráty, morfin 113-114. Chronická bronchopulmonální obstrukční nemoc; Plicní emfyzém Skupina respiračních onemocnění, jejichž společnou vlastností je trvalé snížení výdechové rychlosti (snížení FEV 1 % a jiných ukazatel) – příčinou je zvýšený odpor dýchacích cest a/nebo snížená elasticita plicního parenchymu Nosologické jednotky: chronická bronchitida, onemocnění periferních nebo malých dýchacích cest, plicní emfyzém Zúžení dýchacích cest – způsobeno chronickým zánětem provázeným hypertrofií slizničních hlenových žláz, hypersekrecí hlenu, metaplazie cylindrického epitelu, edém, event.peribronchiální fibróza 105 Vypracované otázky z patofyziologie, Kuba Holešovský Snížení elasticity plicní tkáně je způsobeno úbytkem elastické komponenty – strukturální změna plicního parenchymu charakteristická pro emfyzém Chronická bronchitida - Nejčastější příčinou – kouření cigaret – zánět – produkce různých působků – ztráta řasinek na epitelové výstelce, hyperplazie žlázek, hypersekrece hlenu - Způsobuje ventilačně-perfúzní nerovnováhu – převažující příčinou arteriální hypoxémie – cyanotické zbarvení kůže a sliznic - Chronická arteriální hypoxémie způsobuje plicní hypertenzi – reaktivní vazokonstrikce event.strukturální přestavby - Často přítomna globální respirační insuficience (hyperkapnie,respirační acidóza) – chronicky zvýšená práce dýchacích svalů je často příčinou nedostatečné celkové alveolární ventilace - „Blue bloaters“ – cyanóza + otoky Plicní emfyzém - Ztráta části alveolárních stěn uvnitř acinů - V patogenezi centroacinárního se velmi uplatňuje air trapping chronické bronchitidy - Nerovnováha mezi proteolytickou a antiproteolytickou aktivitou v plicním parenchymu – posun ve prospěch proteolýzy – významným zdrojem proteáz jsou neutrofily, makrofágy – MMP; také ROS (neutrofily) - Dochází k zmenšení difúzní kapacity plic, ztráta elasticity plicního parenchymu – převažuje ventilace nad perfúzí – „mrtvý prostor“ Funkční důsledky - Plicní ventilace se posunuje do oblasti IRV – zvětšení FRC,RV – potřeba větší práce - Odpor dýchacích cest při exspiriu způsobuje předčasné zúžení až uzavírání bronchiolů - Soudkovitý hrudník – inspirační poloha plic - Exspirium prodloužené – pacient může špulit rty – zvyšuje průsvit drobných dýchacích cest, ptž v nich udržuje vyšší tlak - Hypoxémie bývá mírnější, není tak častá cyanóza, plicní hypertenze bývá méně závažná - „Pink puffers“ – růžoví odfukovači Cystická fibróza 115. Asthma bronchiale Bývá někdy řazeno mezi CHOPN – z důvodů zvýšení odporu dýchacích cest odporu vzduchu, zvýšení FRC a RV (během záchvatu) a chronického zánětu bronchů Charakteristické: záchvatovité a variabilní zúžení dýchacích cest, které nerovnoměrně postihuje plíce, toto zúžení je způsobeno bronchokonstrikcí, edémem bronchiální sliznice, jejím překrvením a zesílenou sekrecí bronchiálních žláz Etiologie: dnes se považuje chronický bronchiální zánět s významnou účastí eozinofilů, mastocytů s hyperreaktivitou bronchiálních hladkých svalů 106 Vypracované otázky z patofyziologie, Kuba Holešovský Chronický zánět bronchiální sliznice nezpůsobuje významné fibrotické změny ve stěně postižených bronchů – zánět udržován Th 2 -lymfocyty Klasifikace - Atopické, zevní, extrinsické – I.typ alergické reakce na alergen - Neatopické, vnitřní, intrinsické – není prokázán alergen V případě atopického astmatu alergen dvoufázová reakce zúžení dýchacích cest, bezprostřední za 15minut po expozici, pozdní odpověď za 4-8h (někdy i za více než 24h) Bronchiální hyperreaktivita – zánětem poškozená výstelka bronchů zpřístupní nervová zakončení zvýšenému účinku dráždivých podnětů – dýchání studeného vzduchu, cigaretový kouř,... - Bronchokonstrikci způsobuje aktivace mastocytů a eozinofilů – produkce LTC 4 , PGD 2 , PGF 2 , Ach Funkční důsledky astmatického záchvatu - Dyspnoe, zvětšení RV,FVC (inspirační poloha hrudníku a dýchání v oblasti IRV), arteriální hypotenze, mírná hypokapnie - Hypoxii a hypokapnii způsobí nerovnoměrnost poměru ventilace-perfúze – relativní hyperventilace „vedlejších“ alveolů - Pulsus paradoxus – při inspiriu systolický TK klesá, při exspiriu stoupá - Hlenové zátky 116. Plicní atelektáza. Edém plic. Pneumonie Kongesce (překrvení) plic – zvýši-li se množství krve v plicích Plicní edém – zvýši-li se množství tekutiny v intersticiu nebo alveolech Intenzita filtrace je v plicních kapilárách normálně malá – většina tekutiny odváděna lymfatickým systémem do ductus thoracicus Patogeneze plicního edému - Nejprve perikapilární – poté intersticiální – v intersticiální tekutině je normálně relativně vysoký podíl proteinů (až 75% plazmatických) – účinně „vysušují“ alveolární prostor; při neporušení epitelové výstelky edém zůstává intersticiální – zvýší se hmotnost plic, sníží se poddajnost, alveoly však suché - Tekutina je odváděna lymfatickým systémem k plicním hilům – až 500ml tekutiny se zde může nahromadit při současném jen velmi malém zvýšení jejího hydrostatické tlaku v intersticiu; také odchází lymfatickým systémem parietální pleury – trošku omezuje pohyb plic, ale méně než kdyby tekutina v intersticiu - Nahromadění tekutiny v intersticiu zvyšuje hydrostatický tlak intersticia – působí proti filtraci - Pokud prolomení epitelu (ne dosud jasným mechanismem) – vznik alveolárního plicního edému Faktory zvyšující průnik tekutiny z krve do intersticia 107 Vypracované otázky z patofyziologie, Kuba Holešovský - Zvýšení hydrostatického kapilárního tlaku – levostranné srdeční selhání,... - Zvýšení hydraulické propustnosti kapilární stěny – ARDS - Zvýšení povrchového napětí alveolů – snižuje hydrostatický tlak v intersticiu - Snížení onkotického tlaku krevní plazmy Funkční důsledky - Zvětšení difúzní vzdálenosti, určité zmenšení celkové difúzní plochy – sníží množství kyslíku v krvi - Zaplnění alveolů tekutinou – pravo-levý plicní zkrat - Zvýšení obsahu tekutiny v plicích, úbytek surfaktantu – zvýšená dechová práce - Iritace J-receptorů – dýchání se stává povrchnějším a rychlejším – svaly netvoří tolik CO 2 , které by situaci ještě zhoršovaly - Suchý dráždivý kašel > vlhký kašel s růžovým sputem > sputum craecum - Cyanóza, hypokapnie s respirační alkalózou (v těžších případech hyperkapnie) Pneumonie – povrchové x intersticiální - KO: exsudace, horečka, snížení poddajnosti plic – dyspnoe; prodloužení difúzní dráhy, pravo- levý cirkulační zkrat, insuficience bývá I.typu - 117. Plicní fibrózy - Zvyšuje se zastoupení vaziva v plicním parenchymu – méně poddajný vůči tlakovým změnám - Příčiny: intersticiální plicní zánět, kryptogenní alveolitidy, extrinsické alveolitidy, azbestóza, silikóza, anthrakosilikóza, velké dávky ionizujícího záření, akutní poškození plic kouřem,plyny; aspirační pneumonie, ARDS - Patogeneze: zvýšená aktivita zánětových buněk v intersticiu – zmnožení kolagenu a fibroblastů - KO: nejprve námahová dušnost, s progresí i klidová; progredující hypoxémie – v konečných stádiích i II.typu - Typické RESTRIKČNÍ ONEMOCNĚNÍ – snižování TLC, VC, FEV 1 , RV, při normálním poměru FEV 1 /FVC; difúzní kapacita snížena o více než 30% 118. Akutní selhání plicních funkcí. ARDS Během desítek minut až několika hodin může dojít k akutnímu plicnímu selhání, které se projevuje tzv.syndromem ARDS - Patogeneze: porušení alveolo-kapilární bariéry – zvýšená propustnost pro plazmu a její bílkoviny – poškození surfaktantu a pneumocytů II – rozvoj ARDS ARDS (Adult Respiratory Distress Syndrome) - = forma plicního edému – pro který je charakteristická zvýšená propustnost alveolo-kapilární membrány pro proteiny plazmy a vodu 108 Vypracované otázky z patofyziologie, Kuba Holešovský - Makro: plíce edematózní, těžké, exsudát v alveolech je hemoragický - Mikro: infiltrace rozšířeného intersticia ery a zánětovými buňkami, nekrózy pneumocytů – pokrytí hyalinními blankami – směs fibrinu,proteinů a nekrotických buněk - Prognóza: regenerace pneumocyty typu II, či fibrotický proces s trvalým poškozením plíce 2patofyziologické mechanismy – plicní zkrat, snížení plicní poddajnosti - Plicní zkrat – nereaguje na léčbu kyslíkem, hypoxémie pacienta se může prohlubovat – CIRCULUS VITIOSUS – s hypoxií dochází k dalšímu poškozování membrán - Snížení plicní poddajnosti – nutné generovat větší tlaky pro rozepětí plic = větší práce = dyspnoe - Postižení mají většinou respirační insuficienci I.typu Příčiny - Poruchy alveolární membrány – aspirační, inhalační poškození tkáně – toxické plyny a kouř (požáry), dlouhodobá inhalace kyslíku (více než 40%), aspirace – žaludeční obsah, voda, pevná tělesa - Poškození endotelu kapilár – sepse, septický šok, DIC (nejspíše z důvodů obliterace a ischémie), pankreatitida (fosfolipáza poškozuje endotel) - Ostatní – cirkulační šok, těžká arteriální hypotenze, záněty plic (nejspíše ROS), embolizace do plic, rozsáhlé popáleniny, poranění hlavy, otrava heroinem,... RDS (syndrom dechové tísně novorozenců) - Nedostatek surfaktantu (produkce pneumocyty II) – zmenšuje povrchové napětí – hlavně při exspiriu a brání kolabování alveolů; u novorozenců pomáhá prvnímu rozepětí plic - Nejčastěji u nedonošených – po 26.týdnu – nedokonalá tvorba surfaktantu 119. Pneumotorax Otevřený pneumotorax - Vzduch proniká do pleurální dutiny porušenou hrudní stěnou nebo prasklou ventilovanou částí plic - Postižená plíce kolabuje směrem k hilu, přestává být ventilována – zmenší se celkový průřez kapilár – kladou velký odpor průtoku krve – vzniká plicní hypertenze s přesunem perfúze do zdravé plíce – nevzniká proto těžká hypoxemická forma respirační insuficience - Ventilovaná plíce přijímá celý dechový objem – vyžaduje si zvětšení tlaků zajišťujících plicní ventilaci Ventilový, tenzní pneumotorax - Na postižené straně se pleurální tlak stává pozitivním – komprese druhostranné plíce, dýchacích cest, horní a dolní duté žíly, srdce – až příznaky tamponády srdeční s možností rozvoje obstrukčního šoku - Hrozí celková těžká hypoxie organismu 120. Aspirace cizích předmětů a tekutin. Obstrukce horních cest dýchacích 109 Vypracované otázky z patofyziologie, Kuba Holešovský Tonutí - K rychlé ztrátě vědomí dochází, je-li příčinou srdeční zástava; také zvýšená svalová činnost může způsobit brzkou ztrátu vědomí - V 10-20% vznikne silný laryngospasmus – „Suché tonutí“ – nedojde k aspiraci podstatného množství vody – větší šanci na KPR než „mokré utonutí“ - Sladká voda – resorpce – hypervolemie; slaná voda – záleží na osmolaritě – většinou stáhne vodu do alveolů - V obou případech poškození alveolo-kapilární membrány – vznik ARDS – šokové plíce – s parciální respirační insuficiencí – tzv. „sekundární“ utopení, rozvíjí se třeba za 15minut,ale i za jeden či více dní Aspirace žaludečního obsahu - I malé množství – okolo 50ml, již může vyvolat akutní a progresivní respirační insuficienci – je- li pH vdechnuté tekutiny <2,5 – poškození alveolo-kapilární membrány – vznik plicní atelektázy – pravo-levý plicní zkrat, výrazná hypoxémie Obstrukce horních cest dýchacích - Nejčastěji bezvědomí při nevhodné poloze – „zapadnutí jazyka“; jinou příčinou aspirace cizího tělesa – nejčastěji špatně rozkousané potravy; laryngospasmus - Ztráta vědomí během 2minut (v organismu je zásoba kyslíku na 2minuty); zástava srdeční činnosti za 5-10minut - 121. Embolizace do plic - - teoreticky by embolizace měla znamenat jen zvětšení funkčního mrtvého prostoru – které by mohlo být kompenzováno usilovnou ventilací; ve skutečnosti však vždy určitý stupeň snížení p a O 2 – nejspíše otevření arterio-venózních spojek z důsledku zvýšení tlaku – obcházení alveolů; za hlavní příčinu se však považuje vznik ventilačně/perfúzní nerovnováhy - Při tromboembolii hypoxémie ještě měsíc, nejspíš důsledek atelektázy – nejspíše úbytek surfaktantu v postižené plíci - Respirační insuficience bývá I.typu (tedy s normo-, často s hypokapnií) - Samozřejmě jde ale především o poruchu cirkulační 122. Léčba kyslíkem. Mechanická podpora plicní ventilace Železné plíce - Dříve u nemocných s poliomyelitidou – obrna dýchacích svalů - Přístroj vytváří podtlak – inspirium; pak se vypne a exspirium je pasivní - Fyziologický typ dýchání – při inspiriu se zvyšuje žilní návrat - Dnes se již nepoužívají Plicní respirátory 110 Vypracované otázky z patofyziologie, Kuba Holešovský - Inspirium se dosahuje zvýšením tlaku vzduchu v plicích – nefyziologický princip nádechu - Použití vyžaduje intubaci nebo tracheostomii nemocného – trubicí vháněn teplý a zvlhčený vzduch (riziko nosokomiální infekce) - Výdech je většinou pasivní - >>> IPPV (intermittent positive pressure ventilation), modifikací je řízená plicní ventilace, kde i na konci výdechu udržován v dýchacích cestách vyšší tlak než je atmosférický – CPAP,PEEP Faktory, které lze určit - F i O 2 , dechový objem, frekvence dýchání, časový poměr mezi exspiriem a inspiriem, maximální tlak v dýchacích cestách, průtok vzduchu během inspiria, - Podpůrná, asistovaná plicní ventilace – začíná pokusem o nádech nemocného – mírné snížení tlaku vede k aktivaci přístroje – frekvence dýchání řízena dechovými centry - Řízená plicní ventilace – frekvence závislá na časovém mechanismu respirátoru - Inspirium může být ukončeno: určitým dechovým objemem (pokud se v průběhu nemoci snižuje poddajnost plic hrozí barotrauma), po dosažení určitého tlaku, časového limitu, hodnoty průtoku plynu PEEP – Positive End-Expiratory Pressure - Na konci výdechu vyvolá v alveolech pozitivní tlak – když hrozí největší riziko kolapsu alveolu - Na konci exspiria vytvoří výdechovou překážku – brání plicním zkratům, kolapsům alveolů a posunuje dýchání do oblasti IRV – větší rozepnutí plic – zvětšená difúzní kapacita plic - Hodnotu omezuje komprese velkých dutých žil – snížení žilního návratu a tím i SV CPAP – Continous Positive Airway Pressure - Používá se jako přenosný domácí respirátor – udržuje v dýchacích cestách stálý pozitivní tlak – také léčba noční apnoe – zabraňuje ochabnutí nosohltanu ve spaní Kontrola účinnosti: p a O 2 by mělo být nad 8kPa (60mmHg) – saturace >90%; hodnota p a CO 2 by měla být nižší než 5,85kPa (44mmHg) Komplikace: někdy při ukončení plicní ventilace pacient není schopen sám dýchat – ochabnutí dýchacích svalů 124.;127. Prerenální, renální a postrenální příčiny selhání ledvin. Akutní selhání ledvin Akutní renální selhání - Způsobeno významný poklesem GF a exkreční funkcí obou ledvin – většinou doprovázeno oligurií, anurií; ale existuje i neoligurická forma akutního renálního selhání (méně častá, tvorba normálního nebo i většího objemu moči kvůli poškození PT –poškozeny resorpční vlastnosti) Prerenální příčiny - Nejčastější příčiny akutního renálního selhání 111 Vypracované otázky z patofyziologie, Kuba Holešovský - Arteriální hypotenze – hypovolémie, selhání srdeční pumpy - Díky myogenní autoregulaci průtok krve ledvinou výrazně neklesá pokud není střední arteriální tlak krve pod 75mmHg – pokud organismus reaguje na hypotenzi aktivací SAS – dochází k vazokonstrikci v.afferens – autoregulace průtoku narušena - Snížení nejen GF, ale i poškození z nutričních důvodů – především málo O 2 ; na druhou stranu snížení GF snižuje spotřebu kyslíku (nejvíce potřebují PT) – při dlouhodobé ischémii však poškození parenchymu – především PT - >>> akutní tubulární nekróza (problém, ptž při obnovení stavu se GF může vrátit k normě hned) Intrarenální příčiny - Rychle progredující glomerulonefritidy – patologický zdroj cévní rezistence pro průtok krve ledvinou – pokles GF je hlavní patogenetický mechanismus akutního renálního selhání; existuje i nebezpečí akutní tubulární nekrózy - Zvýšení odporu průtoku primární moči systémem ledvinových tubulů – edém buněk ledvinových tubulů (hypoxie, toxiny), obliterace koagulovaným proteinem – obávaná komplikace u rabdomyolýzy, podobně BJ, hemoglobin při masivní intravaskulární hemolýze, odloupané tubulární buňky Postrenální příčiny - Akutní přerušení odtoku moči z obou ledvin současně, nebo jen z jedné, pokud druhá odstraněná či nefunkční Akutní renální selhání se zachovalou funkcí ledvinových tubulů - Při akutním ledvinovém selhání z prerenálních důvodů bývá zpočátku zachována plná funkce tubulů – dojde k zvýšení poměru koncentrace močoviny ku kreatininu v plazmě; vyloučení méně než 1% z celkového profiltrovanéh množství Na + - Vysoká osmolarita moči (nad 350mosm/kg), převažující osmoticky aktivní látkou v moči je močovina Akutní renální selhání s porušenou funkcí ledvinových tubulů - Z důvodů nedostatečné zpětné resorpce Na + může být zvětšený objem moče - Pro poškození tubulů svědčí o Osmolalita moče nizší než 350mosm/kg o Koncentrace Na + v moči vyšší než 40mmol/l o ... Průběh akutního renálního selhání – vyvíjí se během několika dní - Hyperkalémie - >7mmol/l riziko srdečních arytmií - Retence vody a tekutin – předpoklad pro srdeční selhání v důsledku zvětšení plazmatického objemu, hypervolémie se může projevit překrvením plic až vznikem plicního edému – pokračuje-li příjem tekutiny (i voda z metabolismu) zvětšuje se v organismu množství vody 112 Vypracované otázky z patofyziologie, Kuba Holešovský více než solutů – hyponatrémie; zvětšuje se objem buněk – zvyšuje se tělesná hmotnost, intrakraniální tlak – bolest hlavy, nauzea, zvracení, poruchy vědomí – hypoxie až ischémie - Zvýšení koncentrace močoviny, kyseliny močové, kreatininu, AMK a jiných látek - Metabolická acidóza – z důsledků snížené sekrece H + z anorganických a organických kyselin produkovaných v metabolismu – většinou neohrožuje pacienta na životě – kompenzace respirací 128-129,131. Chronické selhání ledvin. Uremie; Změny glomerulárních a tubulárních funkcí při chronickém selhání ledvin; Systémové změny provázející chronické selhání ledvin Nejčastější příčinou progresivní strukturní změny v ledvinách – úbytek glomerulů a nefronů (na rozdíl od akutního tedy většinou renální příčiny) 2klinické stavy - Renální insuficience (selhávání) – funkce natolik postižen,že změněno vnitřní prostředí, ale ještě nevyžaduje dialyzační techniky - Stav renálního selhání – k udržení života nutná dialýza nebo transplantace ledviny - Z hlediska patofyziologie však stavy není potřeba rozlišovat – mají stejnou patogenezi Příčiny: zánětové procesy glomerulů nebo intersticia, chronická hyperperfúze a hyperfiltraci při DMI nebo systémové arteriální hypertenze; mnohočetné cysty v ledvinovém parenchymu Snížení glomerulární filtrace - Příčinou převážně zmenšení celkové filtrační plochy - Při akutním se porucha může v zásadě rychle obnovit x při chronickém to nebývá možné - Snížení počtu funkčních nefronů až o 50% se nemusí projevit – zákonitě se zvýší perfúze těch ostatních - Pokud však neklesne pod 60ml/min (1ml/s – tedy polovina funkce) nemusí se stav projevit, protože má nelineární hyperbolický charakter o >>> proto onemocnění většinou probíhají mnoho měsíců i let latentně - K insuficienci většinou dochází při poklesu GF pod 25-20% její normální hodnoty (tj.30- 25ml/min) Změny funkce a stavu organismu - Souhrně jako UREMICKÝ SYNDROM - Menší množství profiltrovaných látek může být korigováno zvýšenou tubulární sekrecí Poruchy ABR - Dochází k progresivní poklesu sekrece amonných iontů – moč pak může být silně kyselá, protože obsahuje mnoho volných H + iontů - Rozvíjí se metabolická acidóza se zvětšenou aniontovou mezerou – uplatní se i pufrovací schopnosti kostních minerálů – kosti částečně demineralizovány za vzniku osteomalacie a renální osteodystrofie 113 Vypracované otázky z patofyziologie, Kuba Holešovský - Fosfáty a sulfáty méně vylučovány do gf, kompenzace parathormonem – udržuje nízkou hladinu při chronicky klesající GF - Většinou dobře tolerována, protože se rozvíjí postupně a dochází k její respirační kompenzaci Iontové změny - Při chronickém renálním selhávání může exkrece K + do moči převýšit jeho filtrované množství o více než dvojnásobek – v důsledku intenzivní sekrece distálními tubuly - Významné množství může být vylučováno také střevní sliznicí – postižena Treitzovou uremickou enterokolitidou - Hyperkalémie se proto rozvíjí až v terminálních stadiích renálního selhání – urychluje ji rozsáhlá poranění, operace, transfúze krve, zvýšený přívod potravou - Při snižujícím se počtu nefronů se zvyšuje frakční exkrece natria až na 30% o U některých se vytváří nový rovnovážný stav mezi příjmem a výdejem sodíku při celkově zvětšeném objemu ECT – zvýšená tělesná hmotnost, periferní edémy, arteriální hypertenze, kardiomegalie o U jiných může docházet ke zvýšeným ztrátám natria a tím ke zmenšení objemu krve a ECT = nefropatie ztrácející sůl – ohrožuje pacienta zvýšeným rizikem rozvoje izotonické dehydratace po náhlém omezení příjmu NaCl v potravě - Retence fosfátů snižuje koncentraci ionizované formy kalcia Další potíže a změny - Str.403 - Ztráta chuti k jídlu, nauzea až zvracení, proteinová a energetická malnutrice – komplexní příčiny – psychický stav pacienta, špatný stav chrupu Hepatorenální syndrom - U nemocných se jaterním selháním se může vyvinout renální selhání (většinou akutní) – nejsou jiné možné zjevné příčiny ledvinového selhání – hypovolémie, neurotoxické látky, sepse, glomerulonefritida - = sekundární funkční porucha ledvin, která spočívá ve sníženém průtoku krve ledvinami a ve snížení filtrační frakce plazmy – zlepšuje se po transplantaci jater nebo obnovení jaterních funkcí - Je zachovalá funkce tubulů! - Patogeneze částečně objasněna: snížení průtoku krve ledvinou při současné hyperkinetické cirkulaci – vazodilatací ve splanchnické oblasti, v kůži a ve svalech a současná vazokonstrikce renální způsobená aktivací intrarenálního sympatického systému - Také nejspíše dysbalance tvorby vazokonstrikčních x vazodilatačních látek v ledvině Hemolytickouremický syndrom - Infekce např.E.coli – verotoxin – poškození ledviných arteriol + hemolytická anémie – hemoglobinurie; trombocytopenie – krvácivé projevy - Kombinace akutního renálního selhání + hemolýza erytrocytů a krvácivé stavy Etiologie a patogeneze onemocnění ledvin vedoucích k renální insuficienci 114 Vypracované otázky z patofyziologie, Kuba Holešovský Ischémie ledvin - Jednostranná – zúžení a.renalis aterosklerózou (90%), fibromuskulární dysplazií (10%) – jednostranná není příčinou ledvinového selhání, ale může vzniknout renální typ sekundární arteriální hypertenze – angiotensin II působí vazokonstrikčně na v.efferens; může dojít k hypokalémii Zúžení renální arterie - Ischemická nefropatie – oboustranná obliterace a.renalis – renální hypertenze + chronická ledvinová insuficience Arteriální hypotenze a zvýšení odporu renální cirkulace - Častější příčina renální ischémie - V.afferens – vazokonstrikce – adrenalin/noradrenalin; vazodilatace – prostaglandiny E 2 ,I 2 (proto snížení jejich syntézy – např. inhibice COX může způsobit snížený průtok krve ledvinou) - Zvýšení odporu průtoku glomerulem, nutriční nedostatečnost Hyperperfúze ledvin (nad 180-220mmHg) - Arteriální hypertenze nebo vazodilatace v.aff.,v.eff. - Progresivní poškozování glomerulů – postupná sklerotizace glomerulů – patogeneze nejasná – zvýšení perfúzního tlakového gradientu – větší filtrace – poškozování glomerulárního filtru i mezangia – proliferace mezangiálních buněk – zvýšeně produkují kolagen – sklerotizace glomerulu - CIRCULUS VITIOSUS – sklerotizace glomerulů vede k zvýšení odporu – přesměrování toku krve do zdravých – sklerotizace dalších glomerulů – progresivní snižování GF - Proteinurie + sklerotizace Poruchy glomerulární filtrace - Filtrem neprochází molekuly >70kDa - Složení filtrační bariéry: endotel glomerulárních kapilár – četné otvory kolem 60nm; bazální membrána – kolagen,GP; výběžky podocytů – udržování a tvorba BM, jejich výběžky uzavřeny membránou obsahující nefrin a jiné proteiny - Do 7kDa procházejí neomezeně – jejich koncentrace je úplně stejná v plazmě i GF – ionty, glukóza, AMK,... 7-70kDa – omezeně, hlavně podle náboje Příčiny poruch funkce glomerulů - Glomerulopatie – snížení GF nebo zvýšená propustnost pro bílkoviny a krevní buňky - Snížení GF – extrarenální x renální – vazodilatace v.eff. – léčba inhibitory ACE – snížena tvorba angiotensinu II Snížení glomerulární filtrace při zachovalém počtu funkčních nefronů - Buď snížení hydrostatického tlaku v glomerulech – hypotenze, dilatace v.eff. 115 Vypracované otázky z patofyziologie, Kuba Holešovský - Zvýšení hydrostatického tlaku v Bowmanově pouzdře – poškození a zduření buněk tubulů, obliterace tubulů proteinovým gelem, blokáda odtoku moči při obstrukci ureteru Snížení glomerulární filtrace při sníženém počtu nefronů Poruchy propustnosti glomerulární membrány - Vysoce permeabilní pro vodu, albumin by měl procházet celkem dost – ale existuje elektrostatická repulsní bariéra – negativně nabité GP, kyselina hyaluronová,... - záněty ji často poškozují – selektivní proteinurie - Nefrin – také důležitý pro propustnost GM pro proteiny – dědičná nemoc – vrozený nefrotický sy finského typu - Vrozené a získané poruchy podocytů dnes považovány za klíčový faktor propustnosti glomerulární membrány na podkladě velikosti molekul - U diabetické nefropatie dochází k úbytku až ztrátě výběžků podocytů - Reakce buněk na proniknutí plazmatických proteinů – buněčná proliferace a degenerativní změny postiženého glomerulu Proteinurie - Funkční proteinurie – jejíž podstata není v porušené funkci glomerulární membrány – ortostatická proteinurie (mladí lidé s hyperlordózou páteře), pochodová proteinurie, proteinurie při srdečním selhání, proteinurie při horečce, po větší fyzické námaze, u pacientů s arteriální hypertenzí a po jednostranné nefrektomii o Tyto většinou přechodné proteinurie se vysvětlují změněnými hemodynamickými poměry v glomerulu – především zvýšeným hydrostatickým tlakem o Má charakter neselektivní proteinurie – kvantitativně převažuje albumin - Selektivní proteinurie – zůstává intaktní lamina densa – dochází akorát ke ztrátě negativního náboje lamina rara interna et externa - Neselektivní proteinurie – poškozena i lamina densa, výběžky podocytů – jsou tam všechny proteiny, kromě makroglobulinu - Patologické proteiny – můžou při nepoškozené GM přecházet – jsou malé a mají při fyziologickém pH zanedbatelný negativní náboj – hemoglobin, myoglobin, BJ bílkovina - Tubulární proteinurie – poškozeny tubuly – nejvíce přítomen β 2 -mikroglobulin - Může se vyloučit až 10-35h/24h Hematurie glomerulárního původu - Pokud krvácení z močových cest – v moči velké množství erytrocytů při malé nebo neprokazatelné proteinurii - Defekty v GM větší než 250nm – nemusí způsobit masivní proteinurii – defekty jsou stále obliterovány prostupujícími ery, ale vždy tam nějaká měřitelná proteinurie bude - Mikroskopická x makroskopická (neodlišitelná od hemoglobinurie z masivní intravaskulární hemolýzy) - Glomerulární původ se projevuje různými deformitami erytrocytů – prokazatelné v mikroskopicky ve fázovém kontrastu - Významný znak IgA-nefropatie – depozita IgA v glomerulární membráně 116 Vypracované otázky z patofyziologie, Kuba Holešovský Výskyt válců v močovém sedimentu - Tammův-Horsfallův protein – secernován tubulárními buňkami - Několik morfologických variant: hyalinní, granulované, epitelové, erytrocytové, leukocytové, tukové – základem je precipitace TH proteinu s albuminem v kyselém pH moči - Jejich přítomnost v moči ukazuje na zvýšenou propustnost GM (více alb) a tím jejich poškození - Erytrocytové válce – hematurie glomerulárního původu - Epitelové,leukocytové – poškození tubulů a přítomnost zánětu - Tukové – nefrotický syndrom Klasifikace glomerulopatií - Primární x sekundární - Většinou imunopatologický charakter – poškození komplementem, ROS, proteázami, cytokiny – proliferace a změna fenotypu mezangiálních buněk nebo buněk epitelových – zvýšená sekrece a hromadění ECM a vaziva o Glomerulární depozice cirkulujícíh IK o Tvorba IK proti cizímu Ag – vazba na některou glomerulární komponentu o Tvorba IK proti Ag v glomerulech – často proti BM glomerulů - Vždy aktivace komplementu – lytické a chemotaxe – snížení koncentrace některých složek komplementu v plazmě - Obecně: aktivace trombocytů, vcestování makrofágů, neutrofilů, granulocytů, lymfocytů – proliferace mezangiálních buněk, změna jejich fenotypu – postupná sklerotizace glomerulů - Sekundární glomerulopatie – hyperperfúze, hyperfiltrace (DM a arteriální hypertenze), depozita amyloidu, SLE, vaskulitidy Klinické syndromy provázející glomerulopatie Nefritický syndrom - Hematurie, proteinurie glomerulárního původu – hematurie výrazný symptom, proteinurie menší než 3,5g/24h – edémy, které nebývají velké; součástí může být arteriální hypertenze z retence ECT Nefrotický syndrom - Dominuje proteinurie - >3,5g (ale také i 35g)/24h – převážně albumin, hematurie méně významná - Játra nestíhají albumin doplňovat – hypoalbuminémie – rozsáhlé edémy – aktivace RAAS – rozsáhlé edémy - Hypercholesterolémie, hypertriacylglycerolémie – nejasná patogeneze, nejspíše sekundárně kvůli zvýšené syntéze a sekreci albuminu - Ztráta 35g albuminu za 24h představuje asi 33% z jeho celkového množství v plazmě, ale je to jen 0,01% množství které ledvinami za 24h projde - Idiopatický nefrotický syndrom x poškození glomerulů zánětem 117 Vypracované otázky z patofyziologie, Kuba Holešovský - Může se vyskytnou i hyperkoagulační stav – hemokoncentrace kvůli léčbě diuretiky + zvýšená koncentrace některých koagulačních faktorů, přechodná imobilizace nemocných během léčby Preeklampsie - Klinický syndrom patologicky probíhajícího těhotenství - Většinou ve 2.polovině – arteriální hypertenze, proteinurie, tvorba celkových edémů, často i snížení GF – nejspíše poruchy funkce placenty, která se stane zdrojem vazokonstrikčně působících látek Poruchy funkce tubulů Vrozené poruchy ledvinových tubulů 1)Vrozené tubulární metabolické defekty Fanconiho syndrom - Postiženy transportní funkce epitelu PT - Renální projevy – renální glykosurie, tubulární proteinurie, aminoacidurie, hyperfosfaturie, hypofosfatémie, hyperurikosurie, proximální renální tubulární acidóza (nedostatečná reabsorpce HCO 3 - ), frakční exkrece Na + >1% - Porucha vnitřního prostředí způsobí sekundární poruchy kostí – hypofosfatémie, metabolická acidóza - Hypovolémie – ortostatická hypotenze – sek.hyperaldosteronismus – hypokalémie – svalová slabost Renální glykosurie, cystinurie, hyperfosfaturie, hyperhydrogenkarbonaturie Bartterův sy - Vrozený defekt Na/K/2Cl symportu v vzestupné části HK – sek.hyperaldosteronismus – značná hypokalémie – metabolická alkalóza; výrazná svalová slabost Renální tubulární acidóza – hyperchloremická metabolická acidóza - Ztráty hydrogenkarbonátu do moči – nahrazení Cl - ; chronická metabolická acidóza – rachitis, osteomalacie; v moči hyperkalciurie – urolitiáza, nefrokalcinóza Renální diabetes insipidus - Vrozený defekt V 2 receptorů, nebo mutace genu pro akvaporin - KO: polyurie s nízkou osmolalitou moči – tendence k dehydrataci organismu – hypernatrémie - Osmolarita moči se nezvýší po podání ADH; gen pro receptor je na chromozomu X – častější manifestace u mužů Polycystické onemocnění ledvin - AD, AR – s postupujícím věkem se vytváří v obou ledvinách velký počet cyst s epitelovou výstelkou (cysty mohou být také v játrech) 118 Vypracované otázky z patofyziologie, Kuba Holešovský - PKD1,2 – polycystin 1,2 – funkce není dostatečně známá – hraje úlohu v tvorbě mezibuněčných spojení - Stav vyúsťuje v chronickou renální insuficienci s nutností hemodialýzy a transplantace ledvin 2)Získané poruchy tubulárních funkcí Tubulointersticiální nefropatie – při poškození tubulů dochází k současnému poškození intersticia KO: na začátku hypertrofie tubulů, zánětlivý infiltrát v intersticiu, proliferaci intersticiálních fibroblastů, hromadění kolagenu > atrofie tubulů a fibrotizaci intersticia; v patogenezi účast angiotensinu II Poškození funkce ledvinových tubulů při obstrukci v odtoku moče - Vysoký tlak se propaguje do Bowmanova pouzdra – snižuje se GF – to vede ke snížení průtoku krve ledvinou – dlouhodobým důsledkem je atrofie nefronů - Komplikace: častá bakteriální infekce - Koncentrační schopnost ledvin je snížena, zároveň snížena exkrece kalia a vodíkových iontů - KO: anurie, akutní renální selhání – při oboustranné obstrukci, jednostranná obstrukce při jedné ledvině; pokud obstrukce proměnlivá – střídá se anurie a polyurie; při částečné obstrukci chronická renální insuficience – polyurie, azotemie, hyperkalémie, hyperchloremická met acidóza Ischemické poškození ledvinových tubulů - Akutní tubulární nekróza Toxické poškození ledvinových tubulů - Nefrotoxické látky, pokud je tubuly resorbují – vznik intersticiální nefritidy Poškození ledvinových tubulů zánětem - Chronický zánět v intersticiu ledviny – ROS, proteázy, cytokiny – fibrotizace; o abakteriální o Součást alergické reakce o Bakteriální Nefropatie při chronické hyperkalcémii - Příčiny: hyperparatyreóza, sarkoidóza, nádory, intoxikace vit.D - Patogeneze: kalcifikace v oblasti sběrných kanálků, distálního nefronu a HK – dilatace a atrofie tubulů a postižení intersticia - KO: bývá snížená koncentrační schopnost ledvin – polyurie, nykturie; může způsobit chronické selhání ledvin Chronická hypokalcémie - Porucha koncentrační schopnosti ledvin – porucha dřeňového osmotického gradientu Nefropatie způsobená analgetiky 119 Vypracované otázky z patofyziologie, Kuba Holešovský - Kombinace: paracetamol + kofein + kys.acetylsalicylová – může poškodit kapiláry dřeně ledvin a způsobit nekrózu renální papily – hematurie i ledvinová kolika 133. Poruchy koncentrační a zřeďovací funkce ledvin (vodní a osmotická diuréza) Moč může být hypotonická, izotonická (izostenurie), hypertonická; celkové množství vyloučených solutů za den je asi 600-800mosm – když denně vymočíme asi 1,5 – moč je v takovém případě hypertonická Při maximálně dosažené koncentraci moče 1500mosm/kg – může být toto množství (600-800) vyloučeno asi v 400-530ml moče – proto menší množství oligurie – u člověka s poruchou koncentrační schopnosti ledvin tato hranice vyšší Polyurie je stanovena arbitrárně asi na >3l/24h - Primární polydipsie – zvyk, psychiatrická, neurologická porucha - Nedostatek ADH – centrální diabete insipidus x renální diabetes insipidus – necitlivost na ADH – osmolarita moče menší než 250mosm/kg – celkové denní množství vylučovaných solutů je normální – vodní diuréza - Osmotická diuréza – příčinou polyurie je moč >300mosm/kg – glukóza, močovina, cizorodé látky podané z diagnostických nebo léčebných důvodů – radiokontrastní látky, mannitol – přesto se však z těla ztrácí více vody než sodíku – hyperosmolarita, hypernatrémie – pocit žízně – polydipsie o Také sůl ztrácející nefropatie Snížená koncentrační schopnost ledvin - Snížení dřeňového osmotického gradientu - Nepropustnost ledvinových sběracích kanálků pro vodu - Nadměrný objem primární moče, která vstupuje do DT a sběrného kanálku Snížení osmotického gradientu ve dřeni ledviny - Záněty – pyelonefritidy, intersticiální nefritidy, zkrácení a deformace HK při hydronefróze, změny při hypokalémie, hyperkalcémii (oboje tlumí resorpci Na + a Cl - v ascendentní části HK), tubulární poruchy, které poškozují resorpci NaCl ve vzestupné části HK; novorozenci a kojenci krátká HK – predispozice k dehydrataci Neprostupnost sběrných kanálků pro vodu - Renální forma diabetes insipidus - Centrální diabetes insipidus – nedostatek ADH – idiopatický – zánik neuronů v nc.supraopticus a paraventricularis; zničení hypofýzy nebo hypotalamu při operacích, zraněním, nádorem, zánětem, krvácením, ischémií Nadměrný objem primární moči v konečných částech nefronu 120 Vypracované otázky z patofyziologie, Kuba Holešovský - Osmotická diuréza, porucha PT – moč pak protéká rychleji (větší množství než těch 5- 20l/den) – epitel se omezeněji uplatní na úpravě – může až dojít k izostenurii (kvůli narušení dřeňového gradientu) při osmotické diuréze Snížená zřeďovací schopnost ledvin - Poruchy ascendentní části HK a navazující část HK, osmotická diuréza 134. Urolitiáza. Poruchy vyprazdňování močového měchýře Poruchy vyprazdňování močového měchýře - Kromě časného dětství a stáří je reflexní vyprazdňování močového měchýře pod volni kontrolou - Řízení se účastní: mozková kůra, hypotalamus, mozkový kmen – pontinní mikční centrum – locus coeruleus, periakvaeduktální šedá hmota; odtud řízena činnost Onufova jádra v sakrální míše při kontrole tonu příčně pruhovaných svalů uretrálního sfinkteru a pánevního dna - Normální kapacita močového měchýře asi 500ml - Ženy 1sfinket, muži 2, uretrální sfinkter z vnitřní hladké svaloviny a zevní kosterní svaloviny – hl.svalovina – ANS; kosterní svalovina – n.pudendus z předního rohu míšního Inkontinence - U žen nejčastěji slabost uretrálního sfinkteru, u mužů inkontinence z přeplnění při hypertrofii prostaty - Dále porucha funkce detrusoru – jeho hyperreaktivita nebo detrusoro-sfinkterická asynergie - Stresová inkontinence – při zvýšení tlaku v dutině břišní – kašel, kýchání, smrkání; ale i psychickém stresu – nerovnováha ANS - Urgentní inkontinence – spojena s naléhavým pocitem na močení - Inkontinence z přeplnění – při překročení intravezikálního tlaku nad intrauretrální – když není vyvolán vyprazdňovací reflex Retence moči - Porušení inervace při poraněních míchy – míšní šok – při poškození sakrálních centr není močový měchýř schopen kontrakce, uretra klade proudu moče stálý odpor - Poranění periferních nervů - Mechanická překážka v odtoku moči – BHP, striktury nebo zablokování uretry močovým kamenem; atresia prepucia,... Polakisurie (častá potřeba vyprázdnění močového měchýře) - Snížená poddajnost močového měchýře, snížení receptorového prahu při probíhajícím zánětu Vezikoureterální reflux - Primární – vývojová porucha – zkrácení konečné části ureteru procházející stěnou močového měchýře - Sekundární – důsledek zánětu, operačních výkonů,... 121 Vypracované otázky z patofyziologie, Kuba Holešovský Urolitiáza - 80-90% kalciové soli – kalciumfosfát, kalciumoxalát - Konkrementy vznikají z hypersaturovaného roztoku – počáteční krystalizací jádra (krystalická část) a na něm rostou další krystaly a organická matrix - Hyperkalciurie, hyperoxalurie, hyperurikosurie, cystinurie, hypocitraturie, infekce . struvité konkrementy, stagnace moči 135. Zubní kaz, parodontóza. Poruchy tvorby slin Poruchy tvorby slin - Zvýšená sekrece - podrážděná sliznice dutiny ústní ostrou a kořeněnou potravou, mechanickým drážděním a při všech zánětových procesech – tonzilitidy; také působením parasympatomimetik a podráždění n.X - Snížená sekrece – izotonická i čistá vodní dehydratace, horečnaté stavy; parasympatikolytika (např.atropin), xerostomie – Sjögrenův sy – destrukce slinných a slzných žláz 137. Poruchy polykání a pasáže potravy jícnem Dysfagie - Po rozžvýkání potravy následují primární a sekundární peristaltické kontrakce jícnu – dopravují stravu v průběhu 10s do žaludku - > pokud tyto mechanismy selžou, případně pokud jsou zesílené, může se objevit intraluminální hromadění obsahu spolu s distenzí jícnu a pocitem nevolnosti – dysfagie - Může být funkční porucha nebo mechanická obstrukce; ty funkční často intermitentní; při obstrukčních progrese – nejprve porucha příjmu tuhých soust, později i tekutá složka potravy - Orofaryngeální dysfagie x ezofageální dysfagie Achalazie a Chagasova nemoc - Achalazie – zástava peristaltiky a neschopnost relaxace DES, nepříliš časté onemocnění, dilatace a prodloužení jícnu o Etiologie: porucha inervace stěny jícnu snížením počtu gangliových buněk v myenterickém plexu a také postižením vagu, rovněž nepřítomnost NO – podílí se na relaxaci svěrače - Chagasova nemoc – Trypanosoma cruzi – zvětšení jícnu, megakolon, kardiovaskulární postižení – poškozuje axony ANS – parasympatická denervace Difúzní spazmy jícnu – dysfagie a bolest na hrudi; etiologie neznámá Poruchy motility jícnu ve stáří – terciární kontrakce – nemají charakter peristaltiky – vznikají izolovaně v různých částech jícnu Sekundární poruchy motility – SLE, sklerodermie, neuromuskulární poruchy, poruchy štítné žlázy, DM 122 Vypracované otázky z patofyziologie, Kuba Holešovský Hiátové hernie - Skluzná – vrozené změny způsobující zvětšení bráničního otvoru, zvýšený intraabdominální tlak u obézních, při graviditě, ascitu a chronické zácpě; zkrácení jícnu při difúzních spazmech - Paraezofageální kýla - Komplikace: vzácně uskřinutí žaludku, častěji gastroezofageální reflux Eroze a vředy jícnu Jícnové divertikly - Hypofaryngální divertikl (Zenkerův) – pulsní – vzniká vychlípením sliznice a podslizničního vaziva, v patogenezi porucha motoriky m.cricopharyngeus; KO: regurgitace potravy, možnost aspirace – aspirační pneumonie; je to nepravý divertikl!!! - Hrudní (epibronchiální) divertikl – obvykle asymptomatický, dříve často při TBC postižení bronchiálních uzlin - Epifrenické divertikly – provázen regurgitací velkého množství tekutiny v noci Nádory jícnu 138. Gastroezofageální reflux Gastroezofageální reflux - = retrográdní posun žaludečního obsahu do jícnu – HCl, aspartátové proteázy (pepsin, gastrein), žluč (při současném duodenogastrickém refluxu); asi v 7% v období mezi jídly i u zdravých jedinců - Etiologie: porušení fyziologické „antirefluxní bariéry“ – DES, slizniční řasy žaludku, Hisův úhel, poloha dolní části jícnu v břišní dutině, zpomalené vyprazdňování žaludku – klíčová role má DES – pokud k refluxu dojde jsou důležité sekundární kontrakce; při retenci obsahu žaludku v jícnu se uplatní také sliny – HCO 3 - - Patogeneze: vzniká zánětová reakce a dochází k postižení vagové inervace - Komplikace: ezofagitida, ulcerace, striktury, krvácení, Barretův jícen – nejspíše porucha pluripotentní kmenové buňky v epitelu vyvolaná zánětem a ulceracemi – může dojít k dysplázii – vznik adenokarcinomu - KO: dysfagie, pyrosis, častá regurgitace žaludečního obsahu až do dutiny ústní (nebezpečí aspirace) a zvracení s možnou příměsí krve Refluxní ezofagitida - Erozy, vředy, krvácení 139-140. Poruchy motility žaludku. Poruchy žaludeční sekrece; Nauzea a zvracení Zpomalení žaludeční motility - Organické příčiny – karcinom v distální části žaludku, chronický duodenální vřed se stenózou pyloru nebo fibrotické změny bulbu duodena 123 Vypracované otázky z patofyziologie, Kuba Holešovský - Funkční změny – poranění břicha, porušení vagové inervace, hypokalémie, endokrinní poruchy – hypotyreóza, DM – vegetativní neuropatie; parasympatikolytika, opiáty; tachygastrie (zrychlení BER – jen některé z rychlejších potenciálu pak dají za podnět motilitě) Zrychlené vyprazdňování - Méně časté – hypertyreóza, duodenální vřed, částečná resekce žaludku Zvracení - = reflexní akt vedoucí k násilnému vypuzení potravy ústy - Patogeneze: hluboká inspirace, uzavření glottis, zvýšení nitrohrudního a nitrobřišního tlaku, uzavření pyloru – bráněno pasáži potravy do duodena; relaxace žaludku, kontrakce duodena – žaludek víceméně pasivní, důležitý je zvýšený intraabdominální tlak - Řízení: centrum pro zvracení – v RF prodloužené míchy v blízkosti respiračních a vazomotorických center a center pro salivaci – tachypnoe, palpitace, tachykardie, arytmie, dilatace zornic, salivace, někdy bradykardie a snížení TK - Obvykle předchází nauzea – nucení na zvracení – provázená aktivací ANS; !!!zvracení centrálního původu je většinou bez zvracení!!! - Podněty o Nepříjemné zrakové, chuťové, čichové vjemy o Podněty z GIT – zpomalené vyprazdňování žaludku, dilatace jícnu, žaludku a duodena, akutní a chronické gastritidy, onemocnění žlučových cest o Bolest o Podráždění vestibulárního systému o Ozáření, urémie, neurovegetativní dystonie,... Poruchy žaludeční sekrece - Žlázky kardie – hlen; fundus a tělo – buňky hlavní a parietální, endokrinní buňky, hlenotvorné buňky; žlázy antra endokrinní buňky a hlenotvorné - Hypacidita, anacidita (hypochlorhydrie, achlorhydrie), hyperacidita (hyperchlorhydrie); achylie – není produkce kys.solné ani žaludečních enzymů Zvýšení žaludeční sekrece - Krátkodobé zvýšení – akutní gastritidy při infekcích; požití alkoholu, případně léků, dráždivé přísady k jídlu, závadné jídlo – zánětové změny různé – od prostého překrvení až po vznik erozí, nekrotických změn sliznice a případně hemoragií - Trvalá – nejčastěji spojena s vředovou chorobou duodena, rovněž se uplatňuje zvýšená tvorba gastrinu – Zollingerův-Ellisonův sy; jaterní cirhóza, hyperkalcémie Snížení žaludeční sekrece - Nepravá achlorhydrie – lze prokázat HCl po maximální stimulaci např.pentagastrinem, histaminem - Pravá achlorhydrie, achylie – nejčastěji spojeny s atrofickou gastritidou 124 Vypracované otázky z patofyziologie, Kuba Holešovský 141. Syndromy po resekci žaludku – časný, pozdní a další komplikace. Postprandiální syndromy (akutní a chronický dumping syndrom) Vagotomie – snižuje sekreci žaludečních šťáv, tlumí motilitu a vyprazdňování žaludku Časný postprandiální syndrom - Po parciální resekci žaludku spojené se ztrátou funkce pyloru se může rozvinout dumping syndrom - Patogenze: zrychlené vyprazdňování žaludku – hypertonický obsah a dilatace duodena a jejuna – hyperosmolarita v lumen – ECT přechází do lumen – pokles objemu intravazální tekutiny a zvýšení Htk, zároveň se zrychluje peristaltika - KO: za 10-30min po příjetí potravy – pocit plnosti, kolikovité bolesti, vazomotorické příznaky způsobené uvolněním serotoninu, histaminu a katecholaminů Pozdní postprandiální syndrom - Méně častý následek parciální gastrektomie - Patogeneze: hypoglykémie za 60-90minut po požití potravy, někdy i později; po požití potravy zrychlený přesun natráveného chymu do duodena a jejuna – glukóza rychle vstřebána – vzniklá přechodná hyperglykémie s zvýšenou produkcí inzulinu – později způsobí hypoglykemii Další následky operací žaludku - 50-80% s parciální resekcí má duodenogastrický reflux – chronická gastritida typu B - Syndrom přívodné kličky – zvracení žluči nebo žaludečního chymu s větší příměsí žluči – příčinou je mechanická překážka v oblasti spojení – pankreatický sekret a žluč se hromadí v přívodné kličce a nakonec se vyprázdní do žaludku - Syndrom slepé kličky – pomnožení G- bakterií při stáze v slepé kličce – megaloblastová anémie – utilizace vit.B12 bakteriemi; průjmy – bakterie dekonjugují, dekarboxylují a dehydroxylují žlučové kyseliny – tak je utlumena tvorba micel a narušeno trávení tuků - Vznik jejunálních vředů a vředů v anastomóze - Porucha tvorby HCl – snížena resorpce železa – mikrocytová anémie; karence vitaminů – hlavně rozpustné v tucích - Alkalická refluxní ezofagitida – návrat alkalického duodenálního obsahu do jícnu 142. Vředová choroba žaludku a duodena Dříve se myslelo, že všechno kvůli hyperaciditě (Davenport: žádná kyselina = žádný vřed) – dnes jen 2stavy s hyperaciditou: gastrinom, Cushingův vřed – po traumatu nebo neurochirurgické operaci CNS – zvýšený tonus vagu Výsledek nerovnováhy mezi agresivními a protektivními faktory - Agresivní faktory: HCl, proteinázy (zejm.pepsin), žluč, alkohol, nikotin, kofein, H.pylori 125 Vypracované otázky z patofyziologie, Kuba Holešovský - Protektivní faktory: hlenová vrstva, bikarbonát, zásobení sliznice krví, prostaglandiny (E inhibují adenylátcyklázu – tím snižují tvorbu HCl a zvyšují tvorbu HCO 3 - , inhibují tvorbu histaminu a zvyšují průtok krve sliznicí) - Eroze – nepřesahuje l.propria mucosae; vřed – zasahuje do submukózy Působení agresivních faktorů - Kys.solná – aktivace proteináz, poškození ochranné slizniční bariéry, u 10% případů vředové choroby – gastrinom, duodenální peptický vřed – může být způsobeno i nedostatečnou tvorbou HCO 3 - - Účinek proteáz – pepsin1 – snadno hydrolyzuje kolagen, vyšší aktivita vůči hlenu, narušuje membránu povrchových epitelových buněk – „ulcerogenní pepsin“ – jeho množství je zvýšené u kuřáků - Infekce H.pylori – u 75% s peptickým vředem žaludku, u 95% s peptickým vředem duodena o Produkce ureáza, proteázy, fosfolipázy - Kys.acetylsalicylová – narušuje apikální membránu slizničních buněk – snížení jejich počtu, zároveň zvýšená permeabilita buněčné membrány – zpětná difúze H + iontů; snížená syntéza PG, snížená tvorba hlenu, zároveň proniká do buněk sliznice – disrupce membrán, uvolnění hydrolytických enzymů - Nesteroidní antiflogistika (protizánětlivé léky) – inhibují syntézu PG - Kortikoidy – pravděpodobně snižují proliferaci buněk - Kouření – zrychlené vyprazdňování žaludku – snížení pH v duodenu, také snížená produkce HCO 3 + v žaludku i pankreatem, snížen tonus pyloru – často vzniká duodenogastrický reflux Porušení ochranných mechanismů žaludeční sliznice - Snížená tvorba HCO 3 - - Zvýšená permeabilita buněčné membrány – do IC prostoru se vrací H + - dochází k IC aktivaci proteáz + zhoršení prokrvení - Porucha cytoprotekce – PG – inhibice syntézy kys.acetylsalicylovou, indometacinem; naopak antacida produkci prostaglandinů stimulují Peptický vřed žaludku - Také duodenogastrický reflux – soli ŽK, lyzoleticin; zvýšená permeabilita sliznice – tok vodíkových iontů dovnitř;... - Nejčastěji rozhraní žaludečního těla a antra, na malé kurvatuře – slabší cévní zásobení Peptický vřed duodena - Infekce H.pylori – prostřednictvím IL zvyšuje sekreci gastrinu a tím i HCl - Genetické vlivy – více u lidí s krevní skup.0 a HLA-B5 - Úloha nervového systému – stresová situace – zvýšení sekrece HCl, také zvýšený tonus n.X. Gastrinom (Zollingerův-Ellisonův syndrom) - Z D-buněk Langerhansových ostrůvků (při normální produkci nemá význam) – lokálně invazivní, většinou metastazuje; asi v 50% i průjmy 126 Vypracované otázky z patofyziologie, Kuba Holešovský Stresový vřed – obvykle ischémie žaludku při šokovém stavu 143. Akutní a chronická gastritida Akutní gastritida - Projevy od hyperémie, přes eroze po krvácení - Etiologie: nesteroidní antiflogistika, alkohol, kouření, cytostatika, systémové infekce, urémie, trauma, popáleniny, stav po chirurgickém výkonu, šokové stavy, působení ionizačního záření na žaludek, produkty závadného jídla - Mají většinou přechodný charakter Chronická gastritida - Chronické zánětlivé změny, které mohou vést k hyperplazii či atrofii žaludeční sliznice, často s intestinální metaplazii - Superficiální x hluboká - Atrofická gastritida x nestrofická - Podle etiologie o A (autoimunitní) – přímý cytotoxický účinek lymfocytů na parietální buňky, dále vytvořeny Ig proti parietálním buňkám a vnitřnímu faktoru, rovněž proti komplexu vit.B12-IF  Postihuje tělo žaludku – achlorhydrie – zvýšení gastrinu v séru, megaloblastová anemie o B – H.pylori, dudoenogastrický reflux – především postihuje antrum; gastrin je většinou normální, není přítomna achlorhydrie - Při atrofické stoupají pepsinogeny C (pepsinogeny A jsou sníženy) – považovány za marker karcinomu žaludku 144. Poruchy zevní sekrece pankreatu. Akutní a chronická pankreatitida Fyziologická sekrece - Důležité jsou HCO 3 - - produkce až 150mmol/l, pH až 8,3 (pak pH v duodenu 6-7) - Enzymy secernované v aktivní formě: lipáza, amyláza, ribonukleáza, DNáza - Proenzymy: trypsinogen, chymotrypsinogen, prokarboxypeptidáza, proelastáza, fosfolipáza A 2 - Dále mukoproteiny, plazmatické bílkoviny, inhibitor účinku trypsinu – antitrypsin – zamezuje autokatalytické reakci - Denně vytvořeno 1000-1500ml pankreatické šťávy Změny sekrece pankreatické šťávy - Zvýšená sekrece pozorována vzácně - Snížená sekrece – insuficience zevně sekretorické části pankreatu – těžké poškození pankreatu s minimální sekrecí = pankreatická achylie o Příčiny: chronická pankreatitida, tumory, proteinová malnutrice 127 Vypracované otázky z patofyziologie, Kuba Holešovský Akutní pankreatitida - Syndrom, jehož příznaky vyplývají z akutního zánětového procesu a destruktivní autodigesce pankreatu a tkáně obklopující pankreas - Patogeneze: aktivace trypsinogenu v IC i EC prostoru – trypsin aktivuje další enzymy (IC aktivovaný trypsin katepsinem B při sníženém pH) a poškozují buněčné membrány - Elastáza pak štěpí elastin v cévních stěnách – hemoragie; aktivace kalikreinu – uvolnění bradykininu a kalidinu do systémové cirkulace – vazodilatace a zvýšená cévní permeabilita – možný rozvoj šoku, dále ovlivňují volná nervová zakončení a vzniká pocit bolesti – také přispívá k rozvoji šoku - Nekróza přilehlé tukové tkáně – lipolytické enzymy – pankreatická lipáza, fosfolipáza A 2 – vznikají nebezpečné sloučeniny, hlavně lyzolecitin – poškozuje buněčné membrány, systémově může vyvolat poruchy funkce ledvin a plic - Zvýšení (jako u každého systémového zánětu) proteinů akutní fáze – diagnostika a ochranné mechanismy – α 1 -antitrypsin a α 2 -makroglobulin – tvoří s proteázami ireverzibilní komplexy – inhibitory mohou vázat až 20% trypsinu Etiologie - Alkohol – může poškodit buňky pankreatických acinů, vyvolat zánět Oddiho svěrače vedoucí k retenci pankreatické šťávy a rovněž snížit jeho tonus – umožní reflux žluči a obsahu duodena do pankreatu - Poruchy vývodných žlučových cest – asi u 50% - obstrukce vývodu ve vaterské papile – kámen, nádor – reflux žluči popřípadě duodenálního obsahu do pankreatických acinů - Přestup infekce a volných ŽK – lymfatickými cévami do slinivky - Virová, bakteriální onemocnění - Velké trauma břicha – komprese pankreatu k páteři; chirurgický zákrok v břišní dutině v blízkosti pankreatu - Šok a hypotermie – poruchy perfúze pankreatu – poškození acinárních buněk - Hyperkalcémie – mnohočetný myelom, hypervitaminóza D, hyperparatyreoidismus – precipitace v pankreatickém vývodu – obstrukce a stimulace trypsinogenu - Hyperlipidémie - Léky – cytostatika, kortikoidy, diuretika ... proč??? - Laboratorní nález: zvýšení pankreatické lipázy, amylázy Chronická pankreatitida - Chronický zánět parenchymu – stenóza a dilatace vývodu, atrofie acinů, jejich kalcifikace; rozvíjí se exokrinní a endokrinní insuficience pankreatu - Etiologie: skoro stejné jako u minulého (včetně hyperlipidémie a hyperkalcémie), také proteinová malnutrice, výrazná hypoproteinémie a jaterní cirhóza – buňky acinů velmi citlivé na nedostatek AMK; také při pomale rostoucím nádoru pankreatu nebo stenóze Vaterské papily - Dlouhodobý abúzus alkoholu – nejspíše přímý toxický vliv alkoholu, dále zánětová reakce spojená s jizvením duktů – nad jizvením stagnace pankreatické šťávy, precipitace proteinů a tvorba kamenů; změna koncentrace proteinů a kalcia – obstrukce duktů - Tropická chronická pankreatitida – kvůli malnutrici 128 Vypracované otázky z patofyziologie, Kuba Holešovský - Senilní chronická pankreatitida – obstrukce malých duktů – tvorba kamenů - Hereditární chronická pankreatitida – AD, mutace trypsinogenu – trypsin vzniká již v acinárních buňkách - Cystická fibróza pankreatu - 10-20% idiopatická chronická pankreatitida - Následky: insuficience pankreatu, malabsorpce, steatorea - Aktivita pankreatických enzymů: kromě exacerbací snížená Při insuficienci hlavně poruchy trávení tuků; cukry a proteiny částečně kompenzovány slinnou a žaludeční sekrecí – projeví se zřídka KO: steatorea, průjmy, hypokalcémie (špatná resorbce + tvorba mýdel s MK) s hypofosfatémií, oxalát zůstává solubilní – vstřebáván – oxalurie – hrozí nefrolitiáza; deficit vit.B12 – snížená aktivita proteáz klesá uvolnění z vazby na transportní R-protein 145. Ileus Mechanický ileus - Intraluminální příčiny: striktury, nádor, zánětová infiltrace při Crohnově chorobě - Extraluminální příčiny: stažení střeva srůsty, stlačení nádorem z okolí - Patogeneze: nad překážkou nejprve zvýšení tonu a peristaltiky – nad místem zúžení hromadění chymu, dále plynu a tekutiny – plyn je ze spolykanéhovzduchu, CO 2 z krevního oběhu a z tvorby bakteriální florou – hromadění může způsobit slizniční změny až nekrózu sliznice; dále dehydratace – ztráty vody a iontu do střevního lumen; zvracení a hypokalémie - Příčina smrti – resorpce toxických látek z potravy, exotoxinů a endotoxinů, dehydratace spojená s hypokalémií Střevní pseudoobstrukce – ileus bez organické příčiny - Akutní – paralytický – operační výkon, bolest z ischémie myokardu, žlučníková, renální kolika, peritonitida, deplece kalia nebo spastický ileus – v podstatě stejné příčiny - Chronická – vzácněji – sklerodermie, amyloidóza, porucha střevních nervů, Parkinsonova nemoc, Hirschprungova, Chagasova nemoc 146. Průjem Vzniká nepoměrem mezi 3 základními funkcemi tenkého a tlustého střeva – sekrecí, resorpcí a motilitou; projeví se častějším vypuzováním stolice (více než 3/den) Akutní průjmy – nastupují náhle, nemívají dlouhého trvání; bakteriální, virové infekce, produkt závadné potravy – následkem může být dehydratace spojená se ztrátou iontů – hlavně HCO 3 - Chronické průjmy – Crohnova choroba, kolorektální karcinom, dráždivý tračník, onemocnění pankreatu, jater a žlučových cest, metabolické příčiny – hypotyreóza, urémie,... Patogeneze - Zvýšení osmotického intraluminálního tlaku – intolerance laktózy, salinická projímadla 129 Vypracované otázky z patofyziologie, Kuba Holešovský - Zvýšená sekrece – bakteriální enterotoxiny, MK a nekonjugované ŽK; příklad: Vibrio cholerae - Snížená resorpce - změny transportu vody, elektrolytů a živin – toxický vliv alkoholu na buňky sliznice, poškození sliznice bakteriální nebo virovou infekcí - Str.471 147. Malabsorpční syndrom Charakterizován poruchou intraluminálního trávení, resorpce a transportu živin do systémové cirkulace; týká se glycidů, proteinů a tuků, v obecném smyslu hlavně pro tuky 3kategorie - Malabsorpce vyvolaná poruchou trávení - Vyvolaná poruchou lymfatické drenáže a krevního zásobení - Porucha výbavy enterocytů nebo zmenšení resorpční plochy Primární malabsorpční syndrom – porucha enterocytů Celiakální sprue (gluten-senzitivní enteropatie) - = vznik na základě reakce střevní sliznice na gluten (lepek) a jeho štěpné produkty – gliadiny (α) - Patogeneze: začíná se projevovat po odstavení dítěte – do stravy se dostává žitná, pšeničná nebo ječná mouka - Multifaktoriální etiologie o Zevní prostředí – potraviny s lepkem, infekce lidským adenovirem – protein E1b má primární strukturu homologní s α-gliadinem o Genetické vlivy – HLA, rodinný výskyt o Imunologické faktory – IgG,IgA proti gliadinu a hojné lymfocyty ve sliznici střeva - KO: malabsorpce, steatorea, vodní průjem, ztráta na váze, anémie z nedostatku železa a vitaminů; neprospívání, poruchy CNS; poruchy menstruace u žen, poruchy fertility, impotence u mužů - Komplikace: pokud trvá dlouho (20-40let) zvyšuje se riziko vzniku lymfomu (hlavně T)- lymfomy tvoří 50% malignit GIT, případně karcinomů - Diagnóza: rozhodující enterobiopsie, pak příznaky a Ig Tropická sprue - Morfologický obraz podobný jako u celiakální – tropické země, také u osob, které tu nějaký čas pobývaly - Přebujení střevních bakterií – Klebsiela, Enterobacter, Escherichia – nejsou invazivní, strukturní změny vyvolávají jejich toxiny - KO: malabsorpce, vodnaté průjmy, bolesti břicha Whippleova nemoc - Také malabsorpce a průjmy - U lidí středního věku (50let) Evropa, Severní Amerika; Tropheryma whippleii 130 Vypracované otázky z patofyziologie, Kuba Holešovský - Bakterie prakticky ve všech tkáních – systémové onemocnění; mají nízkou virulenci; většina pacientů je imunodeficitních Vrozené defekty sliznice tenkého střeva - Deficit laktázy - Snížená aktivita sacharázy-izomaltázy - Nedostatek enteropeptidázy - Cystinurie – defekt transportního proteinu pro cystin a dibazické aminokyseliny v ledvinách i v enterocytech Sekundární malabsorpční syndromy - Poruchy sekrece pankreatické šťávy a žluči (CF,...) - Amyloidóza – ukládá se do sliznice – brání resorpci živin - Sklerodermie - Trauma, obstrukce tenkého střeva - Syndrom bakteriálního přebujení – vzniká pokud je snížená motilita GIT – bakterie v tenkém střevě dekonjugují soli ŽK – netvoří se micely – steatorea, průjmy; spotřebovávání vit.B12 148. Nespecifické střevní záněty (Crohnova choroba a ulcerózní kolitida) Crohnova choroba (ileitis terminalis, enteritis regionalis) - Etiologie: genetické faktory, uvažuje se i bakteriální a virová infekce – zatím žádné agens neprokázáno; byly však prokázány změny imunitního systému – byly popsány polyklonální gamapatie IgG,IgA,IgM - KO: granulomatózní transmurální zánět, vznik fisur a vředů – penetrace vředů může vyústit v tvorbu píštělí - KO: vleklé průjmy, bolesti břicha, subfebrilní teploty až horečka a vznik píštělí, při výrazných stenózách až subileózní stav Ulcerózní kolitida - Postihuje rektum, sigmoideum a šíří se různě vysoko proximálním směrem - Zánětové změny postihují sliznici a submukózu, v těžších případech i svalovinu - Etiologie: ?virová,bakteriální infekce, psychosomatické vlivy, autoimunita – nejpravděpodobnější - KO: hemoragické průjmy, vazba IgG na tropomyozin – postižení kloubů – artralgie; kožní změny – nodózní erytém, případně gangrenózní pyodermie; postižení žlučových cest – sklerotizující cholangoitida; postižení rohovky, duhovky, uvey, afty u 15-20%pacientů - Tento stav je prekanceróza 149. Polypóza tlustého střeva. Kolorektální karcinom Familiární adenomatózní polypóza – FAP - AD onemocnění, prekanceróza přecházející takřka vždy v karcinom, adenomy se začínají objevovat v pubertě, k malignímu zvratu obvykle dochází po 20.roku věku – zejména v rektu jsou, kolem 40.roku se prakticky u všech neléčených vyvine adenom 131 Vypracované otázky z patofyziologie, Kuba Holešovský - Patogeneze: zárodečná mutace tumor-supresorového APC genu – jeho funkcí je kontrola proliferace – protein se váže na protein cytoskeletu β-katenin – vzniká proteinový komplex obsahující také E-kadherin – katenin β vystupuje jako onkogen když není vázán na E- kadherin, někdy je mutován gen pro β-katenin - Existují i varianty: Gardnerův syndrom, Generalizovaná juvenilní polypóza Nádory tlustého střeva - HNPCC (Lynchův sy) – největší podíl geneticky podmíněných karcinomů rekta a tračníku o Buď mutace protoonkogenů, prokázány i mutace tumor-supresorových genů - 98% jsou adenokarcinomy, hlavně Evropa a Severní Amerika - Etiologie: způsob výživy!!! – vysoký obsah tuků a sacharózy v potravě, nízký obsah vlákniny – váže karcinogeny a urychluje posun střevem; dále adenomy, ulcerózní kolitida - 10-15% geneticky podmíněno 150. Poruchy funkce tlustého střeva. Zácpa. Krvácení do GIT Zácpa = obtížné vyprazdňování tuhé stolice méně než 3x týdně až po nemožnost spontánní defekace - Etiologie: nádory tlustého střeva, zánětové střevní stenózy, srůsty v peritoneální dutině, fisury v anální krajině, Hirschprungova nemoc >>> PRIMÁRNÍ, ORGANICKÁ ZÁCPA - Sekundární zácpa – hypokalémie, dehydratace, hypotyreóza, hypoparatyreóza, diabetes, poruchy CNS – míšní léze, iktus, depresivní stavy, mentální anorexie, sclerosis multiplex, peptický vřed, urolitiáza, gynekologické onemocnění, intoxikace a farmaka – opiáty, kodein, anticholinergika, antacida, antidepresiva; častou příčinou jsou horečnaté stavy - Funkční zácpa – útlum defekačního reflexu – moderní způsob života, nepravidelnost v příjmu potravy, nedostatek vlákniny, sedavý způsob zaměstnání, dlouhodobá imobilizace, změna zaměstnání, prostředí,... - Místní anatomické a funkční změny – hypertonie análního svěrače, porušená koordinace svalstva pánevního dna Dráždivý tračník - Komplex symptomů, všechny věkové skupiny, častěji ženy - Etiologie nejednotná – jedním z vedoucích faktorů zvýšená viscerální percepce – dlouhodobé působení psychogenního stresu a intraluminální dráždění – intolerance fruktózy,laktózy, působení žluči, alergeny v potravě - Porucha funkce tlustého střeva – nepřiměřená reakce na endogenní a exogenní podněty – organický nález nebývá přítomen - Spojený se zácpou – bývá porucha vagové inervace, spojený s průjmy – porucha sympatické inervace - Změněná koordinace motility (dyskineze) s poruchou sekrece hlenu, vody a elektrolytů - KO: bolesti v břišní dutině, meteorismus, nauzea, průjem nebo zácpa, tenezmy Divertikulóza - Nad 50let u 35% populace, nad 70let 60% a více; nejčastěji v sigmoideu a sestupném tračníku 132 Vypracované otázky z patofyziologie, Kuba Holešovský - Příčina: porucha motility střeva spojená se zvýšením intraluminálního tlaku – mezi hypertrofickými svazky vláken dochází k prostupu sliznice; při vzniku se uplatní nedostatek vlákniny ve stravě - KO: častý zdroj krvácení, možnosti vzniku divertikulitidy – při perforaci bakteriální peritonitida Megakolon - = dilatované a prodloužené střevo, ve kterém se hromadí obsah - Vrozené – Hirschprungova nemoc – chybí gangliové buňky obou střevních plexů – vznikne spastický aganglionární úsek (prstenec) obvykle lokalizovaný nad anorektálním spojením - Hlavním příznakem je zácpa – nad spastickým segmentem dochází k dilataci střeva a nahromadění obsahu - Získané megakolon – obstrukční procesy v rektu nebo konečníku, bolestivé anální afekce, neurologické příčiny, toxické megakolon – závažná komplikace zánětových onemocnění střeva 151.,152.,154.,157. Jaterní selhání - Stav, kdy játra nejsou schopná plnit svoje vitální funkce - Akutní – těžce probíhající hepatitida, otrava hepatotoxickými látkami, závažné poruchy oběhu, akutní steatóza, rozsáhlé nádorové postižení - Chronické – nejčastěji cirhóza - Endogenní – játra se dodělají sama - Exogenní – působení zevního faktoru při stávající jaterní chorobě – alkohol, interkurentní onemocnění, krvácení do GIT, některé léky, operace,... - Při vzniku se uplatňují 2mechanismy o Hepatocelulární insuficience – úbytek funkčního parenchymu a zhoršování funkce stávající tkáně o Portální hypertenze s kolaterálním oběhem Portální hypertenze - = zvýšený tlak ve v.portae, normální tlak 5-15mmHg - Klasifikace o Prehepatální – pyelotrombóza, její kongenitální malformace, úrazy břicha, tumory, infekce o Intrahepatální – jaterní cirhóza, akutní steatózy, kongenitální poruchy, vzácněji amyloidóza, infiltrace při myeloproliferativních onemocněních, polycystóza o Posthepatální – pravostranné srdeční selhávání, konstrikční perikarditida, Buddův- Chiariho sy, prorůstání nádoru do vv.hepaticae - Podle místa zvýšeného odporu k jaterním sinusoidům o Presinusoidální, sinusoidální, postsinusoidální – často se kombinují - Mechanismus o Zduření hepatocytů, ukládání ECM, přestavba jaterní tkáně při cirhóze 133 Vypracované otázky z patofyziologie, Kuba Holešovský o Vazokonstrikce v jaterní mikrocirkulaci – dynamická složka o V pozdějších fázích i zvýšený průtok portálním řečištěm – výrazná arteriální vazodilatace ve splanchnické oblasti – nejspíše převaha vazodilatačních látek – také kvůli portosystémovému shuntovaní – možná glukagon, NO, prostacyklin, CO - Přítomnost dynamické složky umožňuje farmakologické ovlivnění Důsledky - Městnání krve v řečišti v.portae – překrvují se orgány – malabsorpce, průnik toxinů, eroze, vředy, krvácení, splenomegalie - hypersplenismus - Portokavální zkraty – jícnové varixy, caput medusae, hemoroidy - Portokovální shuntování – toxické látky ze střeva, např.amoniak - Hepatocyty ischemizované Jaterní (portosystémová) encefalopatie a kóma - = porucha funkce mozku v souvislosti s pokročilým poškozením jater anebo výraznými portokaválními zkraty - KO: poruchy chování, vědomí, neurologické poruchy, flapping tremor, apraxie – neschopnost vykonávat složitější pohyby – odemknout dveře, obléknout se,... - Akutní forma jaterní encefalopatie – při fulminantním jaterním selhání – rychlá progrese do kómatu, křečovité záchvaty, otok mozku - PSE – chronická forma jaterní encefalopatie – multifaktoriální charakter – průnik toxinů ze střeva rovnou do CNS – amoniak – takřka ½ v organismu vzniká ve střevě činnosti střevních bakterií, přispívá k tomu vysoký příjem bílkovin ve stravě, či krvácení – vyvolávají a zhoršují encefalopatii; možná i jiné látky, ptž tento syndrom se rozvíjí i při nízké hladině amoniaku v krvi - Kromě amoniaku také merkaptany, fenoly, MK s krátkým řetězcem, nepoměr aromatické/rozvětvené AMK – ve prospěch aromatických – mohou z nich vznikat falešné neurotransmittery, mangan - Významné je zvýšení propustnosti HEB – zánětlivé cytokiny - Vlastní procesy v mozku málo známé – hlavně zvýšení GABA a snížení excitačních neurotransmitterů, vznik falešných neurotransmitterů – zejména z Phe,Tyr - Další stavy zhoršující PSE – zácpa (stáza střevního obsahu a zvýšené vstřebávání toxinů), selhání ledvin (zvýšen přísun urey do střeva), metabolická alkalóza (zvyšuje množství NH 3 /NH 4 + - blbě prochází přes membrány), řada léků - Léčba: restrikce příjmu bílkovin, prevence krvácení do GIT, léčba zácpy, sterilizace střevního obsahu, neštěpitelné disacharidy – po jejich zkvašení ve střevě klesá pH a vzniká NH 4 + - má také projímavý účinek Krvácení do trávicího systému - Jícnové varixy, sliznice žaludku – umocňuje poruchy hemostázy – projeví se hematemezí, popřípadě melénou, ohrožuje pacienta až vznikem šokového stavu, dlouhodoběji animizace; přispívá k jaterní encefalopatii a urychluje jaterní selhání Systémové cirkulační poruchy 134 Vypracované otázky z patofyziologie, Kuba Holešovský - Má při jaterní cirhóze hyperkinetický charakter – zvýšen klidový MVS, mírná tachykardie, pokles TK a periferní rezistence – především ve splanchniku (zatímco v nesplanchniku – kůže, svaly, ledviny – převažuje vazokonstrikce) – zvýšená produkce vazodilatačních látek, jejich snížená degradace a zvýšená produkce NO vlivem endotoxinů - Podílí se na zhoršení portální hypertenze, přispívá ke vzniku ascitu – hypotenze a vazodilatace stimulují retenci sodíku a vody; může způsobit hepatorenální syndrom Ascites, otoky - Současná teorie klade důraz na splanchnickou vazodilataci – s hypotenzí vede k snížení „efektivního cirkulujícího objemu“ – aktivace RAAS, sympatiku a ADH – výrazná retence vody a sodíku v ledvinách – při závažnější portální hypertenzi vznik CIRCULUS VITIOSUS – trvalá retence sodíku a vody a jeho „přesměrování“ do ascitu - Zároveň snížen metabolismus aldosteronu a ADH – jejich účinek trvá déle - Také se podílí hypoalbuminémie - Přetížení lymfatické drenáže - Problém s punkcí – rychlá a velká vede k zhoršení cirkulační poruchy a zároveň je v ascitické tekutin dost albuminu - Důsledky: záleží na velikosti, velký utlačuje orgány dutiny břišní, zhoršuje funkci bránice a VC plic, může přispívat ke vzniku hernií Hepatorenální syndrom Spontánní bakteriální peritonitida - Vzniká bez zřetelného primárního zdroje infekce, na jejím vzniku se podílí migrace bakterií skrze střevní stěnu, nověji se zdůrazňuje i rozsev krevní a lymfatickou cestou; současně je porušená imunitní odpověď Hematologické poruchy - Anémie – krvácení, hypersplenismus, poruchy vstřebávání, poškození kostní dřeně, hemolýza v důsledku změn erytrocytové membrány o Krvácení nejprve normocytová a později sideropenická mikrocytová a hypochromní anémie o Často se uplatňuje i deficit kys.listové a vit.B12 – makrocytový charakter anémie - Krvácivé poruchy – chybí koagulační i antikoagulační faktory – ty tlumí stupeň hemoragické diatézy; trombocytopenie při hypersplenismu, nedostatek vit.K; zároveň může dojít k DIC Metabolické a nutriční poruchy - Podílí se na nich insuficience hepatocytů a shuntování – obtékání živin a hormonů ovlivňujících játra - Játra také pod vlivem IL-6 – tvorba proteinů akutní fáze - Při jaterní cirhóze bývá častěji DM s inzulinorezistencí (hepatogenní diabetes) – nejspíše vyšší působení glukagonu, shuntování glukózy a GIT hormonů 135 Vypracované otázky z patofyziologie, Kuba Holešovský - Naopak při těžkém selhání jater může dojít k hypoglykémii – chybí možnost skladovat a syntetizovat glukózu - Nedostatečná produkce plazmatických proteinů – hypalbuminémie, koagulopatie,... vzestup aromatických AMK/pokles větvených – možný faktor vzniku PSE; v krvi atypické AMK; může být snížena syntéza urey - Narušení metabolismu lipidů může vést k steatóze jater - Porucha nutričního stavu – porucha trávení a vstřebávání v portálním řečišti, vliv špatné výživy – alkoholici; špatná tvorba žluči; CIRCULUS VITIOSUS – nedostatečná výživa zhoršuje regeneraci jaterního parenchymu Změny vnitřního prostředí - Sekundární hyperaldosteronismus – hypokalémie – systémová metabolická alkalóza, intracelulární acidóza; retence sodíku a vody – hyponatrémie Endokrinní změny - U mužů snížena clearance androgenů – v periferii větší konverze na estrogeny – gynekomastie, řídnutí ochlupení, poruchy potence, atrofie varlat - Ženy – poruchy menstruačního cyklu - Pavoučkové névy – výraz hyperestrogenního stavu - Snížená inaktivace aldosteronu Cholestáza Poruchy metabolismu bilirubinu – ikterus 153. Hepatitidy. Toxické poškození jater. Steatóza jater Etiologie poškození jater - Viry a jiné biologické faktory – HAV,HBV,HCV,HDV,HEV; EBV, leptospiry, paraziti – echinokokóza, schistosomósa, malárie - Alkohol o Enzymy – alkoholdehydrogenáza, inducibilní mikrosomální etanol oxidující systém (jeho součástí rodina cP450); meziproduktem acetaldehyd – na acetát – acetyl-CoA o Při metabolismus se spotřebovává NAD + - Toxické vlivy včetně léků o Faloidin – muchomůrka zelená – inhibuje proteosyntézu o Organická rozpouštědla – tetrachlormetan o Aflatoxin o Léky  Přímé poškození – toxický účinek léku nebo jeho metabolitu, často se podílí ROS 136 Vypracované otázky z patofyziologie, Kuba Holešovský  Nepřímé působení – autoimunitní, alergické mechanismy – léky mohou měnit antigeny na buňkách a vyvolat imunitní reakci o Paracetamol – jedna z nejčastějších příčin akutního jaterního selhání – při zvýšeném množství se metabolizuje alternativní cestou – při současné depleci glutationu vzniká toxický metabolit; u alkoholicků indukci cP450 se zvýší alternativní cesta – proto je dávka menší; účinným antidotem je N-acetylcystein – doplnění –SH skupin - Metabolické poruchy – Wilsonova choroba, hereditární hemochromatóza, porfyrie, glykogenóza, MPS,... Hepatitidy = poškození parenchymu provázená zánětovou reakcí - Akutní – zhojení bez následků, příčina akutního selhání jater; chronické – riziko cirhózy a HCC - HAV – akutní, „nemoc špinavých rukou“, průběh často inaparentní - HBV povrchový HBsAg, nukleokapsida HBcAg, v jádře HBeAg; vlastní virus není přímo cytotoxický – v patogenezi se uplatňuje reakce lymfocytů na vystavení Ag na povrchu hepatocytů, v 10% přechází do chronicity - HCV – 80% přechod do chronicity, vysoké riziko vzniku karcinomu, nejčastější posttransfuzní hepatitidou - HDV – jako superinfekce HBV, je to defektní RNA virus; může mít přímé cytopatické působení - HEV – enterálně přenosná, tropické oblasti - HGV – parenterální přenos, akutní x chronický - Alkoholová - Autoimunitní – především mechanismy buněčné imunity namířené proti hepatocytům, opět vliv genetické faktory, infekční a chemické; také přítomný četné autoprotilátky, častější u mladších žen Steatóza a steatohepatitida - Játra v metabolismu lipidů důležitou roli – vychytávají je z krve, syntetizují je, odbourávají, synteziují i bílkovinnou součást lipoproteinů - Steatohepatitida = pokud jsou rovněž drobné nekrózy, známky zánětu a fibrotizace - Alkoholem podmíněná – energetický obsah alkoholu, snížení mitochondriální β-oxidace, zvyšuje množství NADH a acetyl-CoA - Nealkoholické o Syndrom inzulinové rezistence – DM2, obezita, sekundární hyperlipoproteinémie – hypertriacylglycerolémie o Přejídání, malnutrice, toxické látky, léky, akutní těhotenská steatóza 155. Ikterus Ikterus (žloutenka) = žluté zbarvení sliznic a kůže dané zvýšeným množstvím bilirubinu Prehepatální ikterus - Hemolýza, hemolytická anémie, inefektivní erytropoéza - Bilirubin není v moči, ale je tam urobilinogen a urobilin - Hypercholická stolice – výrazně tmavá 137 Vypracované otázky z patofyziologie, Kuba Holešovský Intrahepatální ikterus - Poruchy vychytávání, konjugace a vylučování z hepatocytu; rozpad hepatocytů a uvolnění bilirubinu do cirkulace - Gilbertův sy – až u 5% populace, zejména muži; nekonjugovaná hyperbilirubinémie – zvyšuje ji stres a hladovění, podání barbiturátů indukuje jaterní enzymy a koncentraci bilirubinu snižuje; nejspíše poruchy UDP-glukuronosyl-transferázy; bývá familiární výskyt - Criglerův-Najjarův syndrom – úplný nedostatek UDP-glukuronosyl-transferázy, špatná prognóza - Dubin-Johnsonův a Rotorův sy - narušeno vylučování bilirubinu z hepatocytů, benigní průběh, konjugovaná hyperbilirubinémie - Častou příčinou je poškození až zánik jaterních buněk při jaterních chorobách – hepatitida, cirhóza Posthepatální ikterus - Způsoben cholestázou; konjugovaná hyperbilirubinémie; stolice je acholická, v moči není urobilinogen Novorozenecké iktery - Icterus neonatorum simplex – zvýšený zánik fetálních ery + nezralost konjugačního systému – výraznější u nedonošených dětí; nekonjugovaná hyperbilirubinémie - Pokud je protrahovaný – podezření na CF s cholestázou v jaterních žlučovodech, nebo familiárně podmíněný defekt konjugace - Icterus neonatorum gravis – při fetální erytroblastóze – inkompatibilita v Rh-systému - Terapie: modré světlo o vlnové délce 450nm Důsledky - U novorozenců průchod nezralou HEB – vznik jádrového ikteru – oblast jader kmene a BG, negativně působí současná hypoalbuminémie, poruchy ABR – acidóza zvyšuje propustnost bariéry o Patogeneze působení: bilirubin inhibuje mitochondriální enzymy, ovlivňuje syntézu DNA, proteosyntézu, interferuje s iontovými kanály - U dospělých je to příznak průvodního onemocnění - ALE! některé studie přisuzují bilirubinu antioxidační účinky 156. Cholestáza Cholestáza = městnání žluči s jejím nedostatečným přítokem do střeva Hlavní složky žluči: cholesterol, soli žlučových kyselin, fosfolipidy – musí být vyváženy pro optimální fluiditu žluči – fosfolipidy také slouží k ochraně buněk před žlučeny Žlučany jsou v micelách z fosfolipidů jinak působí detergentně i na buněčné membrány hepatocytů Pro tvorbu žluči nutné ATP; mezi buňkami gap junction a tight junction, perikanalikulárně jsou aktinomyozinová vlákna – kontrakce kanálků a odtok žluči 138 Vypracované otázky z patofyziologie, Kuba Holešovský Transportéry na kanalikulární membráně – příkladem jsou MDR (multi-drug resistence, P- glykoproteiny); MDR1 přenos léků, MDR3 fosfatidylcholinu, MRP2 konjugovaný bilirubin (charakter aniontu), konjugovaný estradiol;BSEP – soli ŽK; také je na cholangiocytech CFTR >>> mutace membránových transportérů jsou spojeny s některými formami familiární cholestázy Příčiny cholestázy - Intrahepatální cholestáza – onemocnění jater – virové hepatitidy, anabolika, léky; cholangitida včetně autoimunitního rázu – primární biliární cirhóza - Extrahepatální cholestáza – zablokování žlučovodu kamenem, nádorem, mízní uzlinou, karcinomem hlavy pankreatu Důsledky cholestázy - Městnání žluči v drobných žlučových cestách – poškození – působí detergentně na membrány, narušuje tight junction, energetický metabolismus hepatocytů – CIRCULUS VITIOSUS – důsledky cholestázy poškozují játra, trvá-li déle může způsobit biliární cirhózu - Ikterus posthepatálního typu - Vzestup koncentrace cholesterolu v krvi – vznik xantelazmat; pruritus - Bradykardie – žlučové kyseliny působí na SA uzel - V krvi stoupá aktivita ALP - Nedostatek žluči ve střevě – narušení trávení tuků, avitaminóza DEKA, průjmy, steatorea 158. Poruchy funkce žlučníku a žlučových cest. Cholelitiáza Vznik konkrementů - Z nepoměru mezi jednotlivými složkami – hlavně mezi cholesterolem a látkami, které jej udržují v solubilní formě – fosfolipidy a žlučové kyseliny - Stadium saturace – dochází k vzniku žluči s nadměrným množstvím cholesterolu, žluč je hypersaturovaná, litogenní (kamenotvorná) – obezita, vysoký příjem cholesterolu v potravě, náhlé zhubnutí – mobilizace cholesterolu a snížení sekrece ŽK, zároveň snižuje se vyprazdňování žlučníku; relativní nadbytek cholesterolu při snížené sekreci fosfolipidů a ŽK – jejich nedostatek např.narušení enterohepatálního oběhu (resekce střeva, ileitis terminalis, léky); estrogeny zvyšují sekreci cholesterolu a snižují sekreci žlučových kyselin - Stadium nukleace – krystalizace cholesterolu z hypersaturovaného roztoku, uplatňují se bílkoviny, mucin, odloupané epitelie - Fáze růstu – zvětšování konkrementů až do makroskopické velikosti - Výskyt litiázy je častější u žen, působí i orální kontracepce a těhotenství - Pigmentové častější v Asii – cirhóza, infekce žlučových cest, zvýšená hemolýza Projevy a komplikace - Při zaseknutí žlučníková kolika (kolísavá útrobní bolest) – nejčastěji v krčku žlučníku či v ductus cysticus - Extrahepatální cholestáza; vznik zánětu - Akutní pankreatitida! 139 Vypracované otázky z patofyziologie, Kuba Holešovský Záněty - Cholecystitida – kalkulózní x akalkulózní - Cholangitidy Nádory – velmi často spojeny s litiázou, ale malá část pacientů s litiázou má karcinom 159. Endokrinní poruchy primární a sekundární. Receptorové a postreceptorové poruchy Primární syndrom - Taková porucha, při které patologický proces způsobující příslušný syndrom spočívá v autonomně změněné sekreci hormonů, které svými účinky působí změnu buněčného metabolismu nebo změnu genové exprese v buňkách cílových tkání „regulačních“ orgánů- jedná se tedy o primární postižení tzv.periferních endokrinních žláz Sekundární hypofunkční a hyperfunkční syndromy - Takové poruchy, při kterých je normální periferní endokrinní žláza nadměrně stimulována nebo inhibována regulačním mechanismem - Endokrinní žláza řízena jinou endokrinní žlázou, která je postižena patologickým procesem - „primárně neendokrinní“ onemocnění ovlivňuje řídící veličinu endokrinní žlázy Terciární hypo-, hyperfunkční syndromy - Buď změny na podkladě vícestupňové regulace (hypotalamus-hypofýza-periferní žláza-cílová tkáň), nebo dlouhodobá adaptace endokrinní žlázy – hyperplazie a hyperfunkce příštítných tělísek, která se vyvinula na podkladě dlouhodobé sekundární hyperparatyreózy vyvolané hypokalcémií 160.-162. Poruchy hypothalamo-hypofyzární osy; Hypopituitarismus; Gigantismus a akromegalie. Diabetes insipidus Poruchy funkce hypotalamu - Příčiny: nádor, metastázy, cysta, hemoragie, ischémie, sarkoidóza, TBC, terapeutické ozařování, úrazy - KO: poruchy sekrece hormonů periferních žláz, poruchy v příjmu potravy, v udržování tělesné hmotnosti, poruchy sexuálního chování, poruchy spánku; horečka, apatie, nechutenství – provází infekce a rozsáhlé záněty Hypofunkční endokrinní hypotalamické syndrom Hypotalamický hypopituitarismus - Vrozený x získaný defekt, izolovaně nejčastěji GnRH nebo somatoliberin – nanismus, hypogonadismus - Hypotalamický hyposomatotropismus – hypotalamický nanismus 140 Vypracované otázky z patofyziologie, Kuba Holešovský - Příčiny získaných stavů: trauma, inhibice v důsledku silných psychogenních podnětů – stres, emoční zátěž; nadměrné fyzické zatížení, nedostatečná výživa Centrální diabetes insipidus - Poškození nc.supraopaticus a paraventricularis – autoimunitní, úraz, operace, primární nádor, metastáza - Při těžkém poškození diuréza až 20l/den, osmolalita <200mosm/kg Hyperfunkční hypothalamické syndromy Pubertas praecox - Předčasné zahájení sekrece GnRH – nádor, zánět, idiopatické Poruchy funkce hypofýzy - 0,5-0,9g; fyziologické zvětšení v období puberty a těhotenství - Obsahuje 5druhů endokrinně aktivních buněk: tyreotropní, gonadotropní, kortikotropní, somatotropní, buňky secernující prolaktin Poruchy funkce adenohypofýzy Hyperfunkce adenohypofýzy (hyperpituitarismus) - Nejčastěji způsoben adenomem, může také adenokarcinom, zánětové procesy (sarkoidóza, TBC), zvýšená produkce liberinů v hypotalamu - Rozdíl v sekreci prolaktinu: jeho sekrece inhibována dopaminem z hypofýzy, po přerušení spojení vzniká hyperprolaktinémie - Nejvíce adenomů: prolaktinomy, dále STH,ACTH, ostatní méně časté - Ale dost často také endokrinně němé – projeví se růstem (makroadenomy asi 10mm) – poruchy zraku, bolesti hlavy, diabetes insipidus, poruchy okohybných nervů, epilepsie z temporálních laloků, rinorea – pronikání CSF do nosní dutiny; může dojít až k amauróze = úplná slepota, která není provázená změnami v oku - Současně utlačuje tkáň hypofýzy (nutné, aby utlačil 80-90% aby se projevil panhypopituitarismus) Prolaktinom - Galaktorea = očekávaný, ale nekonstantní příznak, vylučování mléka prsní žlázou mimo období kojení nebo u mužů - Hypogonadismus = prolaktin snižuje sekreci gonadoliberinu v hypotalamu – amenorea, impotence, snížené libido až neplodnost, osteoporóza - Pseudoprolaktinom = nádor hypofýzy, který je hormonálně neaktivní, nebo secernuje jiný hormon, ale zvýší sekreci prolaktinu kvůli tomu, že poruší hypothalamo-hypofyzární stopku - Hladina prolaktinu normálně kolísá, vykazuje diurnální rytmus se zvýšením v časných ranní hodinách - Často si ponechává závislost na dopaminu – lze léčit dopaminergními agonisty bez použití chirurgické nebo radiologické terapie 141 Vypracované otázky z patofyziologie, Kuba Holešovský Somatotropinom - Vyvolává gigantismus, akromegalii - Fyziologická sekrece: v pulsech, zesiluje během spánku, příměřeném fyzickém zatížení a při jiných stresových situacích – zdrojem pulsů je hypotalamus – somatostatin, somatoliberin - Patologická sekrece: ztrácí pulsní rytmus, stává se kontinuální – takže když opakovaně vezmem v krvi STH – a bude několikrát stejně zvýšená – patologie - Gigantismus – vzniká zvýšeným působením STH v období růstu o STH stimuluje v růstových zonách kostí diferenciaci prechondrocytů v chondrocyty – ty jsou pak zdrojem IGF-1 – který autokrinně stimuluje chondrocyty k proliferaci - Akromegalie – nadměrná sekrece STH po uzavření růstových zón dlouhých kostí a celkového růstu kostry o Příznaky: STH,IGF-1, nedostatek FSH,LH,TSH o Hlavní příčinou zkrácení délky života je kardiomyopatie Nádory adenohypofýzy secernující ACTH (Cushingova nemoc, centrální hyperkortikalismus) - Nejčastější forma Cushingova syndromu, stimulace kůry nadledvin – hyperplazie, zvýšená tvorba glukokortikoidů, androgenů, v menší míře i mineralokortikoidů - KO: Cushingův syndrom + projevy zvětšené hypofýzy + úbytek jiných hormonů - Při velmi zvýšené produkci POMC – může být zvýšená kožní pigmentace - Pseudo-Cushingův syndrom indukovaný alkoholem – chronický alkoholismus zvyšuje sekreci CRH Adenom secernující tyreotropní hormon - Projeví se difúzní hyperplazií štítné žlázy (struma), syndromem hyperfunkce štítné žlázy Hypofunkce adenohypofýzy (hypopituitarismus) - Panhypopituitarismus – na začátku i úbytek ADH, ale pokud zachovány nc.supraopticus a paraventricularis, tak se to vrátí do normálu - Obvykle nejdříve potlačena funkce somatotropní, pak gonadotropní, posléze funkce tyreotropní a kortikotropní (v období růstu nejdříve poruchy růstu, v období dospělosti první projev hypogonadismus) - Po přerušení stopky – hypopituitarismus + hyperprolaktinémie - Nebezpečný je zejména nedostatek ACTH a vazopresinu – nesnášenlivost stresové zátěže, cirkulační selhání z důsledků dehydratace (nutný stálý příjem tekutin); snížení FSH,LH,TSH,STH nepředstavuje bezprostřední ohrožení života - Sheehanův syndrom – náhle vzniklý poporodní panhypopituitarismus Poruchy neurohypofýzy Vazopresin 3 různé účinky – v závislosti na receptoru, charakteru cílové buňky a hladiny vazopresinu v plazmě 142 Vypracované otázky z patofyziologie, Kuba Holešovský - Epitel sběracích tubulů ledvin – V 2 receptor – translokace akvaporinu – pokud je dřeň hypertonická vůči moči – dojde k nasávání vody – takto může být zadrženo až 13% objemu primární moče – asi 20litrů vody - Až v desetinásobných koncentracích se váže na V 1A receptory na hladkých svalových buňkách medie cév – vazokonstrikce - V 1B na kortikortopních buňkách adenohypofýzy – zvýšení sekrece ACTH - Podnět pro sekreci: zvýšení osmolality plazmy, tlumí snížení osmolarity, chlad a alkohol - Druhý podnět: hypovolémie nebo celková vazodilatace cévního systému – v obou případech snížen TK; dalším podnětem je stres Diabetes insipidus - Zvětšení diurézy až na 20l/den; moč je hypotonická (<290mosm/kg, hustota <1,012) – osmolalita může odpovídat osmolalitě moče v DT – může být i nižší než 100mosm/kg - To vede k hyperosmolalitě plazmy – vznik pocitu žízně a hypernatrémie - Kvalita života snížena nykturií, enuresis (pomočování) Centrální diabetes insipidus - Často stav přechodný, k udržení vodní homeostázy stačí asi 15% neuronů – může současně poškozením hypotalamu vzniknout hypodipsie, adipsie – pokud v kombinaci s diabetes insipidus – velmi závažné - Hladina ADH velmi nízká, nezvyšuje se v testu při přechodném přerušení příjmu vody, podání analogu vazopresinu vede k přechodné snížení diurézy – ale může být potlačeno při snížené hyperosmolaritě dřeně – v důsledku předešle dlouho trvající vodní diurézy „vymytí“ solutů ze dřeně - Primární polydipsie – může napodobovat, také může dojít k vymytí solutů - Těhotenství: vzácně se vyskytující, enzym vazopresináza štěpící ADH – zdrojem nejspíše placenta Renální diabetes insipidus - Mutace pro V 2 receptor nebo akvaporin 2; vrozené stavy, mohou být dědičné - Podání ADH nezlepší situaci (v případě dehydratace cirkulace částečně zachována díky vazopresinu) - Hypernatrémie – zmenšení objemu buněk – v mozku napnutí až narušení drobných cév – intrakraniální krvácení - KO: poruchy CNS – snížená pozornost, myoklonus, křeče, komatózní stav,... SIADH (syndrom nadměrné sekrece ADH, Schwartzův-Bartterův syndrom) - Retence vody působí hyponatrémii, ale nevznikají edémy - Opět projevy CNS: letargie, slabost, zmatenost až kóma, celkové křeče - Edémy nevznikají protože nadměrná sekrece vazopresinu částečně kompenzovaná zvýšenou sekrecí ANP - Příčiny: nádory secernující ADH – většinou malobuněčný karcinom plic, poškození a poruchy mozku, plicní onemocnění 143 Vypracované otázky z patofyziologie, Kuba Holešovský 163. Zvýšená funkce štítné žlázy. Graves-Basedowova nemoc Vyvolává hypermetabolický stav; hypertyreóza = zvýšená funkce štítné žlázy, tyreotoxikóza = zvýšené uvolňování hormonů z buněk štítné žlázy – např. destrukce při Hashimotově thyroiditidě Patofyziologický syndrom - Zvýšená bazální látková přeměna - Kardiovaskulární systém – zvýšen SV, tachykardie – mohou se objevit arytmie (hlavně fibrilace síní), v myokardu ložiska lymfocytů a eozinofilů, zvětšení mitochondrií a jejich počtu – tyto změny nejsou příliš časté, vznik kardiomyopatie na jejich podkladě - Postižení respiračního systému – snížení VC - Oční změny – upřený pohled, pomalý pohyb očních víček z důsledku stimulace m.levator palpebrae superioris sympatikem; u pacientů s Graves-Basedem oftalmopatie - Nervosvalový systém – zvýšená aktivita sympatiku, svalový třes, hyperreaktivita, emoční labilita, snížená schopnost koncentrace, případně insomnie - Změny GIT – zvýšená motilita, zvýšená chuť k jídlu až hyperfagie – v důsledku zvýšeného energetického výdej a motility GIT spíše úbytek hmotnosti - Kostní tkáň – zvýšena aktivita osteoklastů – osteoporóza – hlavně chronické stavy - Kůže – teplá, vlhká v důsledku periferní vazodilatace - Kosterní svaly – tyreotoxická myopatie – atrofie a tuková infiltrace - Metabolické změny – zvýšení glukoneogeneze v játrech, zvýšení resorpce glukózy z GIT, zvýšená degradace inzulínu, po oGTT glykemická křivka strmě stoupá (glykosurie) a rychle se vrací k výchozím hodnotám; cholesterol obvykle snížený - Reprodukční systém – ženy oligomenorea a snížená fertilita, muži snížená fertilita a impotence - Diagnostika: zvýšená hladina T 3 ,T 4 , TSH (snížená, zvýšená) - TRH stimulační test – odlišuje primární a sekundární hypertyreózu – pokud po podání TRH dojde k vzestupu TSH – je sekundární hypertyreóza vyloučena Příčiny - Patří sem i mola hydatidosa, či choriokarcinom – produkce hCG (má α-jednotku identickou s TSH) – vazba na TSH-R Příklady hypertyreózy Graves-Basedowova choroba - 85% hypertyreóz - KO: hypertyreóza, infiltrační oftalmopatie s rozvíjejícím se exoftalmem, lokalizovaná infiltrační dermatopatie (v méně případech) - Etiologie: úzký vztah k HLA-B8,HLA-DR3 - = autoimunitní onemocnění způsobené tvorbou Ig proti TSH-R - Patogeneze: TSH-R(stim)Ab – přes adenylátcyklázu aktivuje štítnou žlázu; druhá skupina Ig stimuluje proliferaci folikulárních buněk – vznik hyperfunkční strumy; další skupina TPO Ab, TSH-R(block)Ab – v nižším titru 144 Vypracované otázky z patofyziologie, Kuba Holešovský - Možný mechanismus vzniku: zkřížená reaktivita vůči nějakému agens nebo defekt supresorových T-lymfocytů; také tvorbou autoIg proti retroorbitální tkáni Toxický adenom štítné žlázy - Autonomní stimulace TSH-R dráhy (mutace některého z genů) 164. Hypotyreóza Charakteristika: snížené hladiny T 3 , T 4 , zvýšená hladina TSH (s výjimkou sekundární a terciární hypotyreózy) Patofyziologický syndrom - Snížená bazální přeměna látek – váhový přírůstek – i když chuť k jídlu a příjem potravy bývají snížené - Mírné snížení tělesné teploty, nesnášenlivost chladu - Při akutní hypotyreóze (totální tyreoidektomie) – postižen kardiovaskulární systém – snížen SV a zvýšení periferní rezistence; při chronicky bývá bradykardie - Vzniká kardiomyopatie – ztluštění mezikomorového septa a stěny komor – vede ke snížení komorových funkcí – způsobeno ukládáním mukopolysacharidů v myokardu – degenerace myofibril, snížení kontraktility myokardu a SV, zvětšení srdce a nakonec srdeční selhání - Snížená ventilační odpověď na hypoxii, objevuje se slabost dýchacích svalů, včetně bránice, způsobuje chronickou alveolární hypoventilaci spojenou s retencí CO 2 - Vývoj nervového systému – u dětí poruchy myelinizace a tvorby synapsí – mentální retardace; šlachové reflexy sníženy, často přítomny parestézie - U dětí zpomalen růst kostí, zpomalen uzávěr epifyzárních štěrbin, snížena produkce STH – pro jeho normální syntézu je potřeba T 3 ,T 4 - Kosterní svaly – slabost, křeče - Snížená erytropoéza – normocytová anémie, v důsledku snížené resorpce B12 i mírná megaloblastová - Zpomalení motility GIT – zácpa - Kůže – suchá, chladná, myxedém – hromadění kyselých mukosubstancí – způsobují retenci natria a vody, kůže může být žlutooranžová – zvýšená hladina karotenu v plazmě a jeho hromadění v kůži (k přeměně karotenů na vit.A nutné hormony štítné žlázy) - Zvýšení hladiny plazmatického cholesterolu a lipidů – kvůli snížené aktivitě lipoproteinové lipázy, snížené exprese LDL receptorů v játrech - Poruchy reprodukčního systému – snížená produkce gonadotropinů, zvýšená produkce prolaktinu; u žen poruchy ovulačního cyklu, amenorea; muži – infertilita, gynekomastie - Snížen průtok ledvinami a stupeň GF - Diagnostika: T 3 ,T 4 , STH (zvýšená, snížená) Příčiny hypotyreózy - Vrozené – aplazie, hypoplazie štítné žlázy, enzymové defekty 145 Vypracované otázky z patofyziologie, Kuba Holešovský - Získané – Hashimotova thyroiditida, snížený přívod jodu, chirurgický výkon na štítné žláze, ozáření krku, účinek některých chemických látek Hashimotova thyroiditida - Nejčastější příčina hypoterózy v oblastech bez deficitu jódu - Ženy mezi 40-60lety - Etiologie: HLA-DR5, méně i HLA-DR3; nejspíše defekt supresorových T-lymfocytů – stimulace B-lymfocytů – produkce Tg Ab, TPO Ab, TSH-R(block)Ab; lymfocyty v štítné žlázy uvolňují cytokiny – postupná destrukce štítné žlázy - V časné fázi je přechodná hypertyreóza, přechází do dlouhodobé, často ireverzibilní hypotyreózy - V patogenezi hraje roli také apoptóza pomocí Fas-Fas ligandu (indukce lymfocytárními cytokiny) Kretenismus - Postihuje plod in utero, kojence a malé děti; nejčastěji v oblastech s deficitem jodu, méně často enzymové defekty - KO: mentální retardace, porucha růstu a vývoje Myxedém - Hypotyreóza starších dětí a dospělých - KO: snížená fyzická i mentální aktivita, únava, apatie, zpomalení řeči a intelektuálních funkcí, bledá a chladná kůže, ukládání mukosubstancí i do obličeje a jazyka 165. Zánětová onemocnění štítné žlázy. Tyreoiditida. Struma Struma = zvětšení štítné žlázy - Hyperplazie buněk štítné žlázy vlivem TSH nebo autoIg - Zmnožení vaziva - Nádorová infiltrace (nejčastěji lymfom) - Zánětová infiltrace - Hypotyreóza – následek zvýšené stimulace TSH - Hypertyreóza – autoIg –GB,hCG,adenom hypofýzy - Nedostatek jodu v potravě – endemická struma - Strumigeny – snižují syntézu tyreoidálních hormonů – zelí, kapusta, růžičková kapusta, květák; některé léky – litium – většina pacientů tyto stavy kompenzuje zvýšenou tvorbou TSH a je eutyreoidní - Eufunkční struma, toxická (hyperfunkční) struma, nodulární struma Adenom – „chladné uzly“ – 60%, vychytává jod méně; „horké uzly“ – 10% jod aktivně vychytávají 166. Hypoparatyreóza. Hyperparatyreóza 146 Vypracované otázky z patofyziologie, Kuba Holešovský Uvolňování PTH z buněk závisí na koncentraci ionizovaného kalcia – na membránách buněk je receptor citlivý na koncentraci kalcia – při ioniz.kalciu 1,1-1,2mmol/l je sekrece asi ½ vzhledem k maximální možné Během několika sekund uvolnění ze sekrečních granulí, během několika hodin zvýšená exprese genu pro PreProPTH, během několika dnů až týdnů hyperplazie příštítných tělísek Sekreci tlumíc vit.D a jeho metabolity (kalcidiol,kalcitriol) Vazba na receptoru typu 1 – PTH/PTH-rp receptor Účinky na ledvinu - Rychlé – reabsorpce Ca 2+ , snížení reabsorpce fosfátů (udržuje jejich filtraci v případě chronického snížení GF) - Chronický – zvýšení tvorby 1,25-dihydroxyvitaminu D 3 – vyžadují chronickou stimulaci trvající déle než 24h Účinky na kost - Rychlé – uvolnění Ca 2+ z rychle mobilizovatelného poolu - Chronické – zvýšená resorpce kostní tkáně (podílí se vit.D produkovaný v ledvině chronicky stimulované PTH) – demineralizace a celkový úbytek kosti; osteoblasty mají receptor pro PTH – přes jejich aktivaci – humorální půsboky – aktivace osteoklastů Účinky na sliznici tenkého střeva - Zvýšená absorpce Ca 2+ a fosfátů pod vlivem vit.D 3 (nejdříve po 24hodinách chronické stimulace PTH) Hypoparatyreóza - Hypokalcémie (s výraznou hypokalciurií) – parestézie, tetanie, generalizované křeče; trofické změny na oční čočce – katarakta, v kůži, nehtech, vlasech a zubech, psychické poruchy (apatie, anxióza), hyperfosfatémie - Nastává i při hyperkalcémii způsobenou např.nádorem zvyšující resorpci kostí – klinicky však obraz hyperparatyreózy Primární hypoparatyreóza - Nejčastěji nechtěné chirurgické odstranění, dále ionizující záření z 131 I použitého k léčbě hyperfunkční štítné žlázy; autoimunitní mechanismu; poškození nahromaděným železem při hemochromatóze, nahromadění mědi při Wilsonově nemoci - Vývojová ageneze v důsledku DiGeorgova syndromu či velokardiofaciálního sy Sekundární hypoparatyreóza - Součást projevů nedostatku Mg 2+ - Ektopická produkce PTH-rp – klinický obraz hyperparatyreózy, ale atrofie příštítných tělísek a snížená hladina PTH v plazmě 147 Vypracované otázky z patofyziologie, Kuba Holešovský - Zvýšený příjem nebo produkce vit.D (např.při sarkoidóze) – tlumí sekreci PTH a ve velkých dávkách zvyšuje uvolňování kalcia z kostí, čímž dále tlumí sekreci PTH Pseudohypoparatyreóza - Inaktivační mutace receptoru 1 pro PTH Hyperparatyreóza Primární hyperparatyreóza - Hyperplazie všech 4tělísek nebo adenom jednoho nebo více tělísek, vzácně karcinom - KO: hyperkalcémie, zvýšené PTH, osteoporóza – hyperparatyreózní osteodystrofie – po odstranění příčiny pomalá náprava během několika let - Symptomy jinak nevýrazné – nefrolitiáza, ektopická kalcifikace, častější arteriální hypertenze, psychické změny – letargie,apatie,deprese,halucinace; zvýšená únava a svalová slabost Sekundární hyperparatyreóza - Příčinou je jakákoliv porucha snižující koncentraci ionizovaného kalcia v plazmě a tkáňovém moku – v případě dlouhodobé poruchy hyperplazie příštítných tělísek; na rozdíl od primární bývá koncentrace kalcia snížená nebo normální při současně zvýšené hladině PTH - Hypovitaminóza D - Uremická hyperparatyreóza (chronické selhání ledvin) – při snížené GF dochází k sníženému vylučování fosfátů – hyperfosfatémie způsobí hypokalcémii; dále dochází k nedostatku vit.D o Kostní změny v tomto případě – PTH,vit.D,chronická metabolická acidóza 167. Hyperaldosteronismus. Osa renin-angiotensin-aldosteron v patogenezi onemocnění Primární hyperaldosteronismus (Connův syndrom) - Obvykle solitární adenom kůry nadledvin, někdy oboustranná hyperplazie z.glomerulosa - Retence Na + - zvýšená náplň cévního řečiště snižuje sekreci reninu; K + a H + zvýšeně vylučovány buňkami DT do moči - Nebývají velké edémy! – ANP působí proti – vylučuje sodík a vodu - Hypokalémie a deplece draslíku – únava, malátnost, slabost – zácpa až atonický ileus, ztráta fyzické vytrvalosti; dlouhodobá způsobí hypokalemickou nefropatii – snížená koncentrační schopnost ledvin – nykturie - Arteriální hypertenze – může být příčinou levostranné srdeční hypertrofie - Alkalóza – může způsobit hypokalcémii a zvýšenou neuromuskulární dráždivost - Hladina reninu je snížená Sekundární hyperaldosteronismus - Způsoben zvýšenou sekrecí reninu v juxtaglomerulárním aparátu ledviny - Stenóza a.renalis, maligní hypertenze, snížený SV při srdečním selhání, hypovolémii; stavy provázené velkými ztrátami sodíku, cirhóza, hyperplazie juxtaglomerulárního aparátu – Bartterův syndrom, ektopická produkce reninu nádorem 148 Vypracované otázky z patofyziologie, Kuba Holešovský - Hypokalémie méně výrazná, podkladem pro vznik edémů nebo ascitu 168. Hyperkortizolismus. Etiopatogenetická klasifikace Cushingova syndromu Manifestace - Centrální obezita, zvýšení tělesné hmotnosti – zprvu nemusí být znát – osteoporóza a úbytek svalové tkáně - V játrech zvýšen obsah glykogenu - Hyperglykémie – větší glukoneogeneze a menší periferní utilizace hlavně svaly - Manifestní DM pouze u 10-15% pacientů - Centrální obezita nemá vysvětlení, ptž glukokortikoidy lipolytické, nejspíše je to přičítáno zvýšené chuti k jídlu a účinku hyperinzulinémie (kvůli hyperglykémii a periferní rezistenci na inzulin) - Snižují tvorbu kolagenu fibrocyty a fibroblasty pojivových tkání – atrofie kůže v oblasti dermis – načervenalé strie na břichu – výraz menší mechanické odolnosti – tvoří se následkem ruptur v dermis a podkoží; se sníženou mechanickou odolností kůže souvisí také větší riziko vzniku hematomů, náchylnější k zejména mykotickým infekcím - Zhoršené hojení ran – protizánětové účinky glukokortikoidů + snížená tvorba kolagenu - Používají se při léčbě chronického zánětu – inhibují TF NFκB – tím snižují tvorbu zánětových cytokinů; také inhibují fosfolipázu A 2 – tím tvorbu prostaglandinů,tromboxanu,... také potlačují nahromadění neutrofilů v místě zánětu, vazodilataci a permeabilitu kapilár a lokální otok v místě zánětu; vyvolávají apoptózu lymfocytů a snižují tvorbu protilátek - Androgenní projevy pouze u žen – zvýšená produkce androgenů z nadledvin – projeví se hirsutismem a virilizací; muži naopak můžou být impotentní – kortizol inhibuje produkci LH - Redukce kostní hmoty – potlačují funkci osteoblastů, stimulují osteoklasty, snižují resorpci Ca 2+ střevem – tím aktivují PTH, zabraňují resorpci fosfátu v ledvině – sklon k hypofosfatémii - Většinou mají postprandiální hyperglykémii a glykosurii a sekundární hyperinzulinémii - Arteriální hypertenze – nejspíše z hypervolémie mineralokortikoidů - Psychické změny – „steroidní encefalopatie“ – emoční labilita, euforie, úzkostné stavy, deprese, poruchy koncentrace, spánku – patogeneze neznámá Cushingova nemoc - Způsobená nadměrnou sekrecí ACTH v adenohypofýze – nejčastější příčina Cushingova syndromu (pomineme-li iatrogenní) - Nejčastěji mikroadenom, méně často difúzní hyperplazie pod vlivem CRH - Způsobí hyperplazii nadledvin (12-24g) - Hyperpigmentace podstatně vzácnější než u Addisona, tato osa nereaguje na stres Ektopická produkce ACTH - Nejčastěji malobunečný karcinom plic, produkce ACTH bývá intenzivnější než u Cushingovy nemocim bývá také pulsní jako u předešlého Primární hyperkortikalismus – Cushingův syndrom 149 Vypracované otázky z patofyziologie, Kuba Holešovský - Nejčastěji adenom, vzácněji karcinom; secernace nezávislá na ACTH – hladina ACTH je nízká – proto dochází k atrofii těch částí, které nejsou postiženy nádorem - 169. Adrenogenitální syndrom - Kůra nadledvin zdrojem androstendionu a dehydroepiandrosteronu – jejich sekrece závisí na ACTH – v periferních tkáních metabolizovány na silnější testosteron a dihydrotestosteron; v tukové tkáni a vlasových folikulech konvertován aromatázou na estron - Adrenogenitální syndom vzniká následkem enzymových defektů 21-hydroxylázy, 11- hydroxylázy, 17-hydroxylázy, 3β-hydroxydehydrogenázy 170. Addisonova nemoc Sekrece ACTH má pulsní charakter a diurnální kolísání – sekrece glukokortikoidů také pulsní charakter a diurnální kolísání s poklesem v nočních hodinách; kortizol v plazmě transportován na CBG, Alb Addisonova nemoc - = primární hypofunkce kůry nadledvin z důvodů oboustranného poškození - Musí být zničeno 80-90% kůry nadledvin - Při postupné destrukci kůry nadledvin nejprve stavy, kdy se nedostatečně zvyšují glukokortikoidy ve stresových situacích – operace, poranění, infekce - Autoimunitní poškození bývá v rámci polyglandulárních syndromů – postupné poškozování kůry nadledvin infiltrací lymfocyty – chronická nadledvinová insuficience - Nebo akutní nadledvinová krize způsobená ischémii, krvácením do kůry nadledvin - V důsledku toho zvýšení ACTH - KO: převažuje nedostatek mineralokortikoidů – tendence k dehydrataci, hyperkalémie; nedostatek glukortikoidů méně – hlavně u dětí těžká hypoglykémie, u dospělých spíše po dlouhodobém hladovění - Hyperpigmentace kůže a sliznic – postihuje kůži difúzně, hlavně kožní záhyby, místa opakovaného tlaku, nehtová lůžka, prsní bradavky Chronická insuficience kůry nadledvin postihující i sekreci mineralokortikoidů - Nedostatek mineralokortikoidů – hyponatrémie, hypokalémie – hypovolémie – nízká GF, hypovolémie – tvorba ADH – retence vody – hyponatrémie – zvýšení tělesné teploty (glukózová horečka způsobená edémem v oblasti hypotalamu), bolesti hlavy, nauzea, zvracení, edém plic - Ortostatická hypotenze – hyperkalémie (ještě se přidá potravou) – riziko arytmií, včetně nebezpečných ventrikulárních tachyarytmií - Nedostatek kortizolu – ztráta chuti k jídlu, váhový úbytek, GIT potíže – nauzea, zvracení - U žen ztráta chuti k jídlu, váhový úbytek Akutní adrenokortikální krize - = vystupňování problémů s udržením homeostázy vnitřního prostředí – v důsledku nedostatku mineralokortikoidů a glukokortikoidů 150 Vypracované otázky z patofyziologie, Kuba Holešovský - KO: vysoká horečka, celková slabost, apatie, zmatenost; anorexia, nauzea a zvracení mohou způsobit akutní hypovolémii a arteriální hypotenzi – následkem může být akutní renální selhání - Krevní obraz: neutropenie, lymfocytóza, monocytóza, eozinofilie - Může vyústit v život ohrožující cirkulační šok Chronická insuficience kůry nadledvin nesnižující sekreci mineralokortikoidů - Predispozice k vzniku hypoglykémie 171. Feochromocytom Příznaky - Záchvatovitá nebo trvalá (ale značně kolísající) arteriální hypertenze - Záchvaty palpitací - Tachykardie - Záchvaty bolestí hlavy, pocitů úzkosti - Náhle zblednutí - Náhle vzniklá bolest na hrudníku - Záchvaty nadměrného pocení - Hyperglykémie a glykosurie - Úbytek na váze - Zácpa až ileózní stavy - Srdeční selhání - Snížená tolerance k teplu - Projevy způsobené ortostatickou hypotenzí Feochromocytom secernuje noradrenalin s adrenalinem, množství noradrenalinu převažuje, záchvaty trvají nejčastěji kolem 15minut – může je vyprovokovat zvýšení tlaku v břišní dutině – sehnutí, zvedání těžkých předmětů, defekace Vzácněji může být sekrece stálá – dochází k downregulaci receptorů – především příznaky od kardiovaskulárního symptomu pak můžou zmizet Komplikace: intrakraniální krvácení, ischémie důsledkem vazokonstrikce nebo tvorby trombů, hypertenzní retinopatie, nefropatie, AIM, arytmie, kardiomyopatie; cirkulační šok, DIC, rabdomyolýza, akutní selhání ledvin Bývá bohatě vaskularizován – může dojít k hemoragii a nekrózám – silné bolesti břicha, NPB V krvi a v moči zvýšené množství katecholaminů a jejich metabolitů epinefrinu, norepinefrinu, kys.vanilmandlové 172. Diabetes mellitus I.typu Ztráta produkce inzulinu redukcí β-Langerhansových buněk. Onemocnění se většinou manifestuje již v dětském věku 151 Vypracované otázky z patofyziologie, Kuba Holešovský Etiologie: - Genetická predispozice – vázána s MHCII – HLA-DR3,HLA-DR4,HLA-DQ - Autoimunitní reakce – insulitis, převážně buněčná imunita, ale prokázány i autoIg proti některým IC antigenům – dekarboxyláze kyseliny glutamové, inzulinu,... o U 70-80% před manifestací onemocnění prokazatelné dvě skupiny Ig  Proti β-buňkám ostrůvků – ICA  Protilátky proti inzulinu – IAA - Vlivy zevního prostředí – nejspíše virová infekce – coxsackie skupiny B, CMV, infekce virem spalniček, plané neštovice, zarděnky, EBV - Požívání kravského mléka a mléčných produktů dětmi do 4.měsíce významně zvyšuje riziko vzniku diabetu I.typu 173. Diabetes mellitus II.typu. Metabolický (Reavenův) syndrom Vyvolán periferní inzulinorezistencí – snížená citlivost buněk jater, svalů a tukové tkáně na působení inzulinu a sekundárně změněnou produkcí inzulinu, většinou zvýšenou Manifestuje se ve středním a pozdějším věku, provázenou sníženou tolerancí glukózy, hyperglykémií a většinou hyperinzulinémií – alespoň v počátcích, než se vyčerpají β-buňky Změněná sekrece inzulinu - Nejprve porušen charakter sekrece, poté můžou lidi přejít i na inzulin Inzulinorezistence - Vzácně mutace inzulinového receptoru; antireceptorové protilátky - Větší význam poruchy postreceptorového přenosu signálu - Také se uplatňují mutace transportérů glukózy a mutace genů kódujícího glukokinázu Vliv obezity - Intraabdominální přeměna lipidů způsobuje zvýšený transport MK do jater – to by mohlo vést k rezistenci jaterní tkáně vůči inzulinu Amylin - Způsobuje amyloidózu β-buněk Langerhansových ostrůvků Podíl dědičné predispozice větší než u 1 Reavenův syndrom – popsán 1988 – snížená tolerance glukózy + inzulinorezistence + zvýšená hladina inzulinu + hypertenze + hyperlipidémie se sníženou hladinou HDL; nejspíše je to předstupeň DM2 174. Poruchy glykemie Hypoglykémie 152 Vypracované otázky z patofyziologie, Kuba Holešovský - KO: aktivace sympatiku – pocení, palpitace, tachykardie, třes; poruchy CNS – bolesti hlavy, svalová slabost, vzrušivost, stavy zmatenosti, křeče až kóma - Může se projevit v noci během spánku – bolestmi hlavy ráno, noční pocení, časné probuzení - Inzulinom, předávkování exogenního inzulinu 175. Akutní diabetické komplikace. Diabetické kóma Glykosurie – osmotická diuréza – dehydratace, žízeň, polydipsie, hypovolémie snižuje GF – a tím schopnost ledvin glukózu vyloučit, zároveň hypovolémie stimuluje další antiinzulinové hormony a tím glykémie dále stoupá Osmotická diuréza – deplece natria, kalia – arytmie Ketoacidóza – častěji u DM1, může být i u DM2 – stres, infekce - Léčba podáním inzulinu, elektrolytů a vody – pokud by se podal samotný inzulin – snížení glykémie – přestup vody do IC – cirkulační šok z hypovolémie 176. Chronické komplikace diabetes mellitus Metabolické změny - Neenzymová glykace o Nejprve reverzibilní produkty glykace – např.glykovaný hemoglobin – ukazuje na stav kompenzace v předchozích 2-3měsících o Poté AGE – všechny tyto proteiny potenciálně patogenní – v kolagenu zkřížené vazby, váží neglykosylované, případně plazmatické proteiny, ve velkých cévách váží LDL – tím zvyšují obsah cholesterolu v intimě, v malých cévách vazba na bazální membránu – pak se k tomu váže albumin a další plazmatické proteiny – vznik diabetické mikroangiopatie o AGE se váží na receptory řady buněčných typů – produkce řady cytokinů, zvýšení endotelové permeability – zvyšuje se prokoagulační aktivita, proliferace fibroblastů a syntéza ECM - Intracelulární hyperglykémie – polyolová cesta – glukóza v buňce přeměněna na sorbitol a fruktózu – hyperosmolarita – přestup vody do buňky – osmotické poškození buňky, také poškození iontových pump – periferní neuropazie, aneuryzmata cév v sítnici, katarakta Cévní změny - Sice u obou, ale častější příčinou smrti u DM1 je diabetická nefropatie, u DM2 postižení koronárních a periferních cév Mikrovaskulární změny - Retinopatie o Neproliferační – mikroaneuryzmata kapilár související se ztrátou pericytů obklopujících kapilární stěnu, výrazně se zvyšuje permeabilita kapilár – uniká do prostoru cév plazmatické proteiny a lipidy; objevuje se ischémie sítnice 153 Vypracované otázky z patofyziologie, Kuba Holešovský o Proliferační – tvorba nových, abnormálních cév – může vést k hemoragiím do sklivce – příčina slepoty – častěji u DM1 - Diabetická nefropatie – poškození GF, bazální membrána glomerulů ztluštělá, průsvit kapilár obliterován – dochází k nodulární skleróze o U DM1 tomu předchází zvýšení GF – osmotická diuréza o Pokud se objeví proteinurie – špatný prognostický znak, rozvoj proteinurie urychluje arteriální hypertenze Makrovaskulární změny - Urychlení rozvoje aterosklerózy – hlavně aorta, koronární cévy, dolní končetiny, mozkové - Neví se přesně proč, asi snížení HDL, více lipidů, zvýšená adhezivita trombocytů k cévní stěně, arteriální hypertenze Další komplikace - Hypertenze - Neuropatie – mikroangiopatie + přímé poškození nervů hyperglykémií o Symetrická distální polyneuropatie – demyelinizace periferních nervů a ztráta nervových vláken s postižením jejich regenerace – postiženy motorické a zejména aferentní funkce (např.symetrická ztráta kožní citlivosti DK) o Postižení autonomních nervů – hlavně DM1 – klidová tachykardie, ortostatická hypotenze, u mužů impotence – porucha parasympatického řízení vazodilatace v penisu; inkontinence moči kvůli poruchám inervace moč.měchýře o Asymetrické neuropatie hlavových a periferních nervů - Diabetická noha – neuropatie + postižení malých a velkých cév; změny vedou k otlakům, vředům, flegmónám, nekrózám tkáně a gangréně; základním momentem je zhroucení nožní klenby v důsledku poruchy inervace interoseálních svalů - GIT změny – polyneuropatie – poruchy jícnové motility; poruchy ANS – zpomalené vyprazdňování žaludku – může být až paréza žaludku, porušená motilita tenkého a tlustého střeva – až zácpa - Steatóza jater – hlavně DM2 a u obézních riziko vzniku jaterní cirhózy - Poruchy imunity – v důsledku glykosylace membránových proteinů porušena nespecifická imunitní ochrana – snižuje se schopnost migrace a fagocytózy granulocytů; rovněž postižena tkáňová a humorální imunita 180. Poruchy nervosvalové ploténky Botulismus - Útlum tvorby Ach a jeho snížené uvolňování na nervovém zakončení – ireverzibilně se váže s cholinergními zakončeními motorických nervů - KO: diplopie, závratě, dysartrie, dysfagie; paralýzy svalů vyústí až v respirační selhání - Funkční zotavení možné tvorbou nové nervosvalové ploténky Kompetitivní blokáda receptoru pro Ach – tubokurarin (používá se při celkové anestézii jako myorelaxancium), neovlivňuje uvolňování ani syntézu Ach, ale jeho vazba na receptor 154 Vypracované otázky z patofyziologie, Kuba Holešovský Depolarizační blokáda – dekametonium, sukcinylcholin – dlouhodobě depolarizují nervosvalovou ploténku – vyvolají počáteční svalový záškub, který trvá trvá a trvá... Myasthenia gravis - Autoimunitní onemocnění s tvorbou Ig proti Ach receptoru v nervosvalové ploténce - KO: snadná unavitelnost, svalová slabost v podstatě jedinou poruchou, prvními příznaky bývá ptóza víček a diplopie - V 10% případů je perzistující tymus, popřípadě tymom – odstranění tymu vede k zlepšení i u pacientů s nezvětšeným tymem Myastenický (Lambertův-Eatonův) syndrom - Porušené uvolňování Ach z nervových zakončení – příčina není známa, asi v ½ spojen s malobuněčným karcinomem plic – bývá proto řazen mezi paraneoplastické syndromy - KO: postihuje svalstvo pažního a pánevního pletence, trupu a dolních končetin; senzorické a vegetativní poruchy 181. Poruchy periferního motoneuronu. Neuropatie. Poškození a regenerace periferních nervů Neuropatie = poruchy struktury a funkce periferních nervů - Polyneuropatie – generalizované postižení periferních nervů - Monoeuropatie – ložiskové postižení určitého nervu - Může se objevit neuropatická bolest; jelikož jsou většinou smíšené – kombinace poruch motoriky a čití - Etiologie: vliv dědičnost, infekce (herpes zoster, borelióza), malignity, poruchy výživy (hypovitaminózy B), imunitní poruchy, poruchy látkové přeměny (DM,...), intoxikace, mechanická poškození Kořenový syndrom – postižení čití podle segmentárního uspořádání – na trupu horizontálně, na končetinách v přibližně longitudinálních zónách, provázeno postižením čití v přislušných dermatomech Poruchy periferního motoneuronu - Periferní motorická jednotka = periferní motoneuron, nervosvalová ploténka, příčně pruhovaný sval - Projeví se znaky periferní (chabé) obrny – svalová hypotonie, postupná svalová atrofie, svalové fascikulace („svalové záškuby“ – vyvolány neřízenou nervosvalovou aktivitou – přestože se synchronně kontrahuje skupina svalových buněk, nevede ke zkrácení svalu a nevyvolává pohyb), svalové fibrilace (výraz denervace svalu, spontánní aktivita motorické ploténky zjistitelné jen pomocí EMG), hyporeflexie až areflexie; není přítomnost patologických reflexů - Postižení míšních kořenů (radikulopatie) – atrofie a segmentální svalová slabost 155 Vypracované otázky z patofyziologie, Kuba Holešovský - Poranění periferních nervů 182. Poruchy centrálního motoneuronu Postižení centrálního motoneuronu způsobí spastickou (centrální) obrnu - Svalová hypertonie - Zvýšená šlachosvalových reflexů - Patologické reflexy – deliberační fenomény – reflex Babinského Generalizované poruchy centrálního motoneuronu – poměrně málo onemocnění – změny nitrolebečního tlaku, amyotrofická laterální skleróza Ložiskové poruchy – postižení pyramidové dráhy kdekoliv v jejím průběhu; poruchy mozkové cirkulace – ischémie, hemoragie; stavy po úrazech hlavy; autoimunitní (demyelinizační) procesy, neuroinfekce, benigní a maligní tumory, kritická je oblast CAPSULA INTERNA (zde i aferentní talamokortikální dráhy, sluchová, zraková) Locked-in syndrom – přerušení kortikobulbárních, kortikospinálních drah v oblasti pontu – např.následkem trombózy bazilární arterie – úplná ztráta hybnosti při plně zachovalém vědomí – klinický obraz napodobuje ztrátu vědomí – pacient vnímá, ale není schopen jakéhokoliv motorického projevu 183. Míšní léze Postižení přední míšní komisury - Disociovaná porucha čití pro bolest a teplo, segmentární a bilaterální Úplné přerušení míchy (transverzální míšní léze) - Okamžitá ztráta čití a volních pohybů pod místem léze; vyšší centra mohou být nepoškozena – zachováno vědomí - Vzniká obraz míšního šoku – paralýza svalů, mizí reflexy i svalový tonus; v úrovni léze pociťovány křečovité bolesti - Svalstvo rekta a sfinkter moč.měchýře jsou ochablé – ale činnost se rychle upravuje a dochází k retenci moče Laterální míšní hemisekce - Ztráta propriocepce na straně léze a vedení bolestivých a tepelných podnětů na kontralaterální straně - Etiologie: herniace meziobratlové ploténky, epidurální abscesy, meningeom, metastázy nádorů, zvýšená tvorba myelinů – všechny procesy komprimují míchu laterálně Syndrom a.spinalis anterior - Perfunduje přední a postranní míšní provazce – ischémie vyvolaná trombem nebo embolem – poruchy vedení bolestivých a termálních podnětů – propriocepce zachována 156 Vypracované otázky z patofyziologie, Kuba Holešovský 184. Poruchy bazálních ganglií. Parkinsonova nemoc. Patogeneze hyperkinetických stavů Bazální ganglia – nc.caudatus, putamen – tvoří funkční jednotku striatum, globus pallidus („pallidum“ zevní a vnitřní část), substantia nigra, subthalamické jádro, a další...nc.basalis Meynerti, nc.acumbens, nc.ruber, jádra amygdaly - U člověka slouží k udržování a modulaci svalového tonu, postoje a polohy, vytváří předpoklady pro rychlé provedení pohybu Rigidita = dlouhodobé zvýšení základního svalového tonu – sval klade zvýšený odpor, pasivní pohyb je trhavý – „fenomén ozubeného kola“ Dystonie = přetrvávající svalové stahy – působí kroucení postižených částí těla a často změnu jejich základního postavení – zvýrazňuje se při volním pohybu – nejspíše zvýšená aktivita spojení mezi striatem a pallidem způsobená zvýšeným cholinergním přenosem (Ach) Bradykineze – zpomalený průběh pohybu Hypokineze – snížení rozsahu pohybu Akineze – porucha zahájení volních pohybů Hyperkineze – společná vlastnost je, že zesilují při emocích, úzkosti a snaze po volních pohybech - Balismus – nadměrně velké, rozmáchlé pohyby končetin, nejčastěji poškození nc.subthalamicus - Choreatické pohyby – postižení putamen – nadměrná dopaminergní aktivita - Atetóza a torticollis – varianty chorey; pohyby kroutivější, pomalejší, delšího trvání - Myoklonus – fyziologickou formou svalové záškuby při usínání; může být součást epileptického záchvatu - Tiky – stereotypní pohyby nebo zvukové projevy (pokašlávání) - Třes Hypertonicko-hypokinetické syndromy – Parkinsonismus - Parkinsonismus = klinický syndrom charakterizovaný hypomimií, flexí trupu, zpomalením volních pohybů a poruchou chůze – připomíná stařeckou chůzi; ztížen přechod z klidu do pohybu; rigidita svalů, klidový třes - Společným znakem je poškození (nízká aktivita) nigrostriatálního dopaminergního systému Parkinsonova nemoc - Většinou u jedinců starších 60let, přepokládá se vliv exogenních toxinů – možná herbicidy (epidemiologická studia v oblastech s intenzivní zemědělskou výrobou) - Endogenní látky – ROS při metabolismu dopaminu; u 20% pacientů vliv dědičnosti (AD, AR) - Patogeneze: apoptóza pigmentových dopaminergních neuronů projikujících ze substantia nigra do striga, ztráta je rovněž znakem stáří; příznaky závisí na stupni deficitu dopaminu ve srovnání s cholinergní aktivitou (proto se dá třes léčit anticholinergiky) 157 Vypracované otázky z patofyziologie, Kuba Holešovský - Časem se může rozvinout akineze, rigidita postihuje zejména flexory – proto flexní držení trupu a končetin; hypomimie – minimum emocionálních výrazů - Také postižení ANS – zvýšené pocení, systémová hypotenze, periferní vazomotorická nestabilita, poruchy vyprazdňování močového měchýře a zácpa Hyperkinetické syndromy Huntingtonova nemoc - Vrozené AD onemocnění, charakterizované degenerací neuronů striga, progresivními hyperkinezemi a demencí - Etiologie: mutace genu na 4.chromozomu, huntingtin – opakující se CAG sekvence – čím více kopií, tím časnější nástup nemoci Wilsonova nemoc (hepatolentikulární degenerace) - Vyvoláno neefektivní vazbou mědi na ceruloplazmin – jeho funkce není zcela jasná - AR, měď se ukládá v mozkové kůře, BG – postižení extrapyramidového systému (atrofie putamen), játrech, pankreatu, kostech,...v rohovce způsobí Kayserův-Fleischerův prstence - Postižení BG – dystonie, svalová rigidita, rozmáchlé pohyby; ukládání v mozkové kůže – mentální retardace Sydenhamova chorea (tanec sv.Víta) – postižení striga jako následek streptokokové infekce – postižen corpus Luysii a nc.subthalamicus – snížen obsah GABA – jedním z příznaku revmatické horečky – projev akutní choreou, obvykle po 3-4měsících zcela vymizí 185. Poruchy mozečku Při mozečkových poruchách se objevují tyto poruchy: - Poruchy rovnováhy vzniklé ztrátou kontroly axiálních svalů - Hyperkineze – dysmelie - Intenční třes - Ataxie – špatná koordinace volních pohybů - Poruchy stoje - Svalová hypotonie Poruchy stoje (ataxie,astazie) jsou způsobeny hypotonií svalů a svalových skupin, stoj je nejistý o široké bázi a je tendence k pádům na jakoukoli stranu; chůze je vrávoravá a nejistá se širokou možností pádu; držení těla je postiženo – objevuje se spontánní deviace na stranu mozečkové léze Narušení neocerebela – hypermetrie – zpomalené zahajování a opožděné zastavování pohybů, dysmelie – špatná koordinace mezi velkými svalovými skupinami – agonisty a antagonisty, neocerebelární asynergie, intenční třes, adiadochokineze (neschopnost provádět rychle alterované pohyby), titubace (kolísání); „skandovaná řeč“ – jednotlivé slabiky od sebe oddělovány Nystagmus ve směru poškození – vyjádřením třesu okohybných svalů, poruchy vidění – dysmelie okohybných svalů 158 Vypracované otázky z patofyziologie, Kuba Holešovský Příčiny poškození - Vaskulární příčiny - Nádory mozečku - Poruchy myelinizace – sclerosis multiplex, akutní diseminovaná encefalomyelitida - Toxické poškození, deficit vit.B 1 - Malformace - Spinocerebelární degenerace o Ataxia teleangiectatica - AR, ataxie, dyskineze a teleangiektázie v kůži, spojivkách, plicní cirkulaci, játrech a jindě – gen ATM lokalizován na 22.chromosomu – buňky snížená schopnost reparovat poškozenou DNA; vedle ataxie zvýšená vnímavost k infekcím v důsledku imunodeficience, také zvýšený výskyt nádorů 186. Demyelinizace. Roztroušená mozkomíšní skleróza Většinou získaná onemocnění, myelinové pochvy postiženy více než samotné axony - Vlastní demyelinizace – myelinové pochvy normálně vytvořeny, během postnatálního života degradace - Dysmyelinizační onemocnění – poruchy tvorby myelinu Patogeneze: demyelinizace vede ke zpomalení vedení vzruchu, případně blokádě vedení – jeli porušena myelinizace AP jsou v jednotlivých axonech propagovány různou rychlostí a nerv tak ztrácí normální synchronizaci vedení Příčiny - Autoimunitní u sclerosis multiplex - Virová infekce – akutní diseminovaná encefalomyelitida, akutní nekrotizující hemoragická encefalitida; bakteriální infekce – terciární syfilis - Poruchy výživy a vodního a minerálního hospodářství – deficit vit.B12... - Následek hypoxie a ischémie Sclerosis multiplex - Převážně získané onemocnění, etiologie: imunitní vlivy, okolní prostředí, geografická predispozice - Výskyt: častěji ženy mezi 20. a 30.rokem života; v Africké populaci téměř neznámá - Morfo: perivaskulární infiltráty (plaky) v bílé hmotě CNS z T-,B-lymfocytů a makrofágů – masivní destrukce myelinu, axonální transsekce – zpřetrhání axonů; po ukončení akutní fáze částečná demyelinizace ze zachovaných oligodendrocytů - Počet ztracených axonů rozhoduje o míře poruchy, ztráta 40% a méně nebývá klinicky manifestní - V patogenezi exprimace oligodendrocytů Fas a T-lymfocyty na sobě mají Fas-ligandy - KO: epizody a exacerbace neurologických poruch eferentního a aferetního systému... častou iniciální fází je postižení n.opticus – retrobulbární neuritida; častěji svalová slabost jedné nebo více končetin, parestézie, jednostranné oslabení až ztráta zraku 159 Vypracované otázky z patofyziologie, Kuba Holešovský - Dg.: stanovení evokovaných potenciálů – při demyelinizaci prodloužena doba latence, analýza likvoru a průkaz plaků pomocí magnetické rezonance – v likvoru hodně lymfocytů a IgG 187. Poruchy kognitivních funkcí. Demence. Afázie Afázie - Porucha v pochopení a expresi slov, je spjata s lézemi levé hemisféry (specializace na jazyk u 90% praváků a 60%leváků) - Wernickeova (senzorická) afázie – postižený není schopen interpretovat psaná nebo mluvená slova - Postižení motorického „centra“ řeči (Brocova centra) – motorická afázie – pacient rozumí, ale není schopen mluvit Alexie - Poškození gyrus angularis, porucha čtení Agrafie Syndrom opomíjení („neglect“ syndrom) - Léze pravé hemisféry, nejčastěji cévní příhodou - Pacient není schopen orientovat se v levém prostoru, neschopnost popisovat levý prostor – jí jen z pravé poloviny talíře,... Poruchy paměti – amnézie - Paměť zahrnuje bezprostřední odpověď, schopnost učení, schopnost reprodukovat s úplnou přesností obdržené informace - Druhy paměti o Deklrataivní paměť (ikonická, sémantická) o Krátkodobá (bezprostřední) o Dlouhodobá – podmíněno přenos z krátkodobé, molekulární změny na membránách neuronů, umožněna funkcí limbického systému – zejm.oblasti hippokampu - Poruchy o Anterográdní amnézie o Retrográdní amnézie - Příklady – Korsakovova psychóza – při chronickém alkoholismu s deficitem vitaminů skupiny B, zejména B 1 ; posttraumatická amnézie; infarkt v oblasti a.cerebri posteriori; psychogenní amnézie; funkční amnézie – hysterie u mladších jedinců Demence - = rozvrat intelektuální kapacity jedince, je výsledkem difúzní nebo multifokální léze hemisfér - KO: neschopnost řešit problém, neschopnost pochopit vzniklou situaci, „zpomalení“ myšlení, selhání paměti Alzheimerova choroba 160 Vypracované otázky z patofyziologie, Kuba Holešovský - Nejvíce atrofuje frontální, temporální a parietální lalok - Hromadění Aβ-amyloidu - sporadickéxAD; ženy 2x častěji postiženy než muži - Patogeneze: mutace genu APP na 21.chromosomu – vytváření β-amyloidových peptidů – prokazatelný v mozkové tkáni a kolem cév – hromaděný amyloid aktivuje fagocytující buňky – navozují apoptózu neuronů - Ještě objeveny geny presenilin 1,2 – při jejich mutaci zvýšena tvorba Aβ-peptidů Pickova choroba - Atrofuje zejména frontální a temporální lalok - Zajímavé je,že pacient si třeba nevybaví 1osobu, ostatní poznává 188. Poruchy vědomí. Důsledky úrazů hlavy a mozkových lézí Bdělostní složka – závislá na aktivitě ARAS – nachází se v mozkovém kmeni Obsahová složka – vyžaduje funkci mozkové kůry Kvantitativní poruchy vědomí - Mdloba (kolaps) – náhlá, většinou krátce trvající a reverzibilní ztráta vědomí – způsobená akutní mozkovou hypoxií vyvolanou poruchou perfúze mozku – jedná se vlastně o krátkodobé kóma - Snížené vědomí – lehká porucha charakterizovaná otupělostí, netečností a zpomalením psychických reakcí - Somnolence – pacient je spavý, lze jej vnějšími podněty aktivovat a probudit - Sopor (subkomatózní stav) – těžká porucha vědomí, pacienta lze aktivovat s obtížemi, na krátkou dobu a neúplně - Kóma – pacient neraguje ani na bolestivé podněty – příznaky postižení ANS se mění podle stupně kómatu, hluboké kóma je charakterizováno nepřítomností obranných reflexů – např.rohovkového - Vegetativní stav (apalický syndrom) – od kómatu se liší dlouhými periodami spontánního otevření očí – zachovalá funkce ARAS; ale jeho spojení s mozkovou kůrou je přerušené – s postiženým nelze navázat kontakt, nemluví, dýchá spontánně, může polykat a má zachované některé reflexy – rozsáhlé postižení neocerebela Kvalitativní poruchy vědomí - Obnubilace (mrákotný stav) – zachována schopnost orientace v prostou a schopnost provádět některé naučené pohybové stereotypy, které však nemají žádný účel, chování je změněné - Delirium (obluzení) – náhlá časová a prostorová dezorientace spojená s halucinacemi, snovými prožitky - Amentní stav (zmatenost) – bez halucinací - Somnambulismus (náměsíčnost) – nedokonalé probuzení z non-REM spánku, na své chování si pacient po probuzení nepamatuje 161 Vypracované otázky z patofyziologie, Kuba Holešovský 189. Poruchy spánku Střídání bdělosti a spánku řízeno „pacemakerem“ v nc.suprachiasmaticus hypothalami, který má přirozený rytmus o něco delší než 24h (24,5-25h), významnou úlohu má melatonin – ve větší míře epifýza, v menší části také retina, duhovka Non-REM (synchronní) spánek – útlum činnosti mozkové kůry, 4stadia, pomalé vlny na EEG REM (paradoxní) spánek – rychlé pohyby očí (rapid eye movement), EEG aktivita podobná stavu bdělosti, snová mentální aktivita; obě fáze se střídají po 60-90minutách Usnutí díky zvýšené tvorbě melatoninu a utlumení ARAS Poruchy spánku Insomnie (nespavost) - Potíže s usínáním, předčasné probuzení nebo neklidný a přerušovaný spánek - Častým příznakem úzkostných neuróz, deprese; psychofyziologická insomnie – jedinci obávající se neusnutí; neurologické choroby – Parkinson, demence, sclerosis multiplex, onemocnění myokardu, bolestivé stavy Hypersomnie - Organické a toxické poškození mozku - Narkolepsie = záchvatovité epizody spánku během dne (5-30minut) – nedostatek orexinu (hypokretinu) - Kataplexie = náhlá ztráta svalového tonu po emoci - Spánkové obrny Kvalitativní poruchy spánku - Somnambulismus (náměsíčnost) – vzniká nedokonalým probuzením z hlubokých stadií synchronního spánku - Pavor nocturnus (noční děs) - Spánková apnoe o Centrálního původu – porucha činnosti dechových center o Přechodná obstrukce dýchacích cest – apnoe trvá 15-30s – vzestup p a CO 2 stimuluje dechová centra k obnovení činnosti a dojde k probuzení, více u mužů mezi 40.- 60.rokem o Statisticky významná vyšší frekvence výskytu hypertenze, ICHS a iktů; snížená mentální výkonnost, úroveň bdělosti a pozornosti 190. Poruchy mozkové cirkulace. Mozkový edém. Nitrolební hypertenze Intrakraniální tlak za normálních podmínek 5-10mmHg Zvýšení nitrolebního tlaku - Expanzivní nitrolebeční procesy – krvácení, nádory – primární, metastázy 162 Vypracované otázky z patofyziologie, Kuba Holešovský - Porušení cirkulace likvoru - Edém mozku Pokud se vytvoří po uzavření švů – edém papily optického nervu, útlak prodloužené míchy, hrozí ischémie mozku Z počátku může být kompenzována – při zvýšení nitrolebečního tlaku se snižuje produkce CSF, pak dekompenzace, zhoršení perfúze – což vede k vazodilataci – další zhoršení příznaku intrakraniální hypertenze KO: nauzea, zvracení, bolesti hlavy, závratě, poruchy vidění, poruchy vědomí Etiopatogeneze edému mozku - Mozkové trauma, nádory, hypoxie, porucha systémového vodního a minerálního hospodářství - Poškozuje mozkové buňky přímo prodloužením difúzních drah, nepřímo utlačením cirkulace Klasifikace intrakraniálního krvácení - Epidurální – nejčastěji a.meningea media, můžou i venózní splavy; charakteristická dvoufázová ztráta vědomí – první ztráta bezprostředně po úrazu – commotio cerebri; druhá za několik hodin až dnů – roste hematom - Subdurální – akutní x chronické – častěji u jedinců s zmenšeným mozkem – natažené vény - Subarachnoideální – ruptura aneuryzmatu – aterosklerotický proces, arteriální hypertenze, také u PAN, poruchy krevního srážení – hemofilie, leukémie,... - Intracerebrální – a.lenticulostriata - Intraventrikulární - hydrocefalus 191. Poruchy tvorby a složení likvoru. Hydrocefalus Funkce likvoru: polštář, drenáž, intracerebrální transport, homeostáza, nutriční – AMK? Denní produkce asi 500-600ml, pokud poklesne perfúzní tlak pod 55mmHg tvorba mozkomíšního moku klesá Patologické složení: - Zvýšení glukózy – hyperglykémie - Zvýšený laktát – bakteriální infekce - Zvýšené množství lipidů – destruktivní procesy – demyelinizace, encefalomalacie, encefalitidy - Průkaz proteinů – cévní léze CNS (IgG, albumin, transferin), také demyelinizační procesy – zvýšen bazický myelinový protein - Zvýšené lymfocyty – autoimunitní choroby, virové choroby - Polymorfonukleáry – hnisavé nitrolebeční a nitropáteřní procesy - Erytrocyty, hemoglobin, bilirubin, methemoglobin – intrakraniální krvácení Likvorová hypotenze – opakovaná lumbální punkce, mozková píštěl; likvorová hypertenze – nadměrná tvorba, snížené vstřebávání 163 Vypracované otázky z patofyziologie, Kuba Holešovský Hydrocefalus = zvětšení objemu CSF a dilatace mozkových komor - Příčiny: nadprodukce, snížená resorpce, obstrukce – nejčastější příčina - Vrozené příčiny – stenóza, aplázie aquaeductus mesencephali, atrézie foramina Magendie a Luschkae - Získaný – hydrocefalus e vacuo, nejčastěji procesy v/kolem Sylviova kanálku 195. Bolest Subjektivní nepříjemný pocit zprostředkovaný aferentním systémem a mozkovou kůrou – jelikož dráha bolesti četné spojky – bolestivé podněty provázeny nepříjemnými pocity utrpení, aktivací sympatiku, případně i parasympatiku, motorickou reakcí – únikový pohyb, změna svalového tonu, změna mimiky Znamená signál nebezpečí, indikace a lokalizace chorobného procesu, konečný vjem více záleží na zpracování prostřednictvím CNS než na charakteru původního podnětu Nocicepce = stereotypní přenos a zpracování signálu evokovaného aktivací speciálních receptorů; bolest je subjektivní vjem Nociceptory - Volná nervová zakončení; polymodální nociceptory; vysokoprahové mechanoreceptory - Volná nervová zakončení citlivá na kyselé pH, práh pro vyvolání bolesti zvýšenou koncentrací K + je tím nižší, čím je nižší hladina Ca 2+ ; mediátory zvyšující citlivost nervových zakončení – PGE 2 ,PGE 1 ; leukotrieny, histamin – jejich přítomnost vyvolává stav hyperalgezie – stav zvýšeného vnímání bolesti - Vlastní depolarizaci a aktivací volných nervových zakončení působí K + , serotonin a bradykinin - Substance P (pain) – uvolněná z volných nervových zakončení podporuje vazodilataci, vznik edému a degranulaci žírných buněk Vlákna vedoucí bolest - Aδ – slabě myelinizovaná, vedou dobře lokalizovatelnou, ostrou bolest - C – bez myelinové pochvy, hluboká, špatně diskriminovaná difúzní bolest Dráhy bolesti - Spinotalamický trakt – realizace rychlého přenosu a diskriminace bolesti - Spinoretikulotalamický trakt – fylogenetický starší, difúzní uspořádání, pomalá, nelokalizovatelná bolest - Spinoparabrachioamygdalární, spinoparabrachiohypotalamická – ovlivňují emoční složku bolesti o Limbický systém hraje úlohu při autonomních reakcích a v motivačních mechanismech při agresivním nebo defenzivním chování i při bolesti, a též při vytváření paměťových stop pro bolest - Asociační mozková kůra, somatosenzorická korová oblast 164 Vypracované otázky z patofyziologie, Kuba Holešovský - „vrátkový mechanismus“ – vysoké taktilní podněty aktivují interneurony, které inhibují přenos bolestivých vzruchů vlákny Aδ,C – příznivý účinek akupresury a akupunktury při léčbě některých typů bolesti Endogenní opioidní peptidy – enkefaliny, POMC, dynorfiny Typy bolesti Podle lokalizace - Povrchová bolest – lépe lokalizovaná, závisí na množství receptorů – více na rtech, rukou než zádech - Hluboká somatická a viscerální bolest – tupý charakter, difúznější, delší trvání; přenesená bolest (Headovy zóny) – projekce do oblastí povrchu těla, které jsou inervovány stejným míšním segmentem jako postižený orgán - Kořenová bolest – vzniká při iritaci zadních míšních kořenů – výhřez meziobratlové ploténky, dislokaci, fraktura obratlů,... ostrá, pálivá bolest - Fantomová bolest – pociťována v amputované části těla, regenerující neuron má snížený práh citlivosti - Kauzalgie – stavy, kdy trvale senzibilizován neuron v zadních rozích míšních přenášející bolestivé podněty – na tento neuron napojeno i vlákno od mechanoreceptorů – normálně nebolestivé podněty poté mohou vyvolat prudkou, nesnesitelnou bolest; vlivem sympatiku může bolest vzniknout i spontánně, bez taktilního podnětu - Neuralgie – bolestivé pocity šířící se podél spinálních a hlavových nervů, typickým příkladem je herpes zoster - Bolest zubů – v dřeni zubů pouze nociceptory - Centrální (talamická) bolest – vzniká při lézích talamu, charakter prudkých nesnesitelných bolestí – mohou být vyvolány podněty taktilními, termickými i viscerálními Bolest hlavy - Primární (funkční) – migréna, clusterová bolest, tenzní bolest - Sekundární (organická) – meningitis, nitrolebeční nádor, nitrolební hypotenze i hypertenze, vaskulární porucha, toxické látky, přenos bolestí z krční páteře, uší, hrtanu,... - Extrakraniální x intrakraniální - Bolest při sinusitidách, otitidách, z tenze (ze svalové kontrakce) – nejčastější typ bolesti, stálá, palčivá („okolo hlavy“), někdy mírná fotofobie a fonofobie, nauzea, zvracení, nechutenství, různá doba trvání, většinou bilaterální, patogeneze nejasná – nejspíše kontrakce svalů hlavy na podkladě psychogenního stresu, také vertebrogenní bolest - Intrakraniální bolesti – mozková tkáň a krevní cévy v intraparenchymovém prostoru zdrojem bolesti nejsou – neobsahují nociceptory - 1)migrénová bolest o Opakované záchvaty většinou jednostranné silné bolesti, často s nauzeou, zvracením a přecitlivělostí na světlo a hluk; bolest obvykle trvá několik hodin až dnů o Záchvatu bolesti předchází aura – pozitivní zrakové symptomy (záblesky v zorném poli), symptomy negativní (černé skvrny, výpady zorného pole) 165 Vypracované otázky z patofyziologie, Kuba Holešovský o Patogeneze: porucha CNS a kraniovaskulárního systému – šířící se korová deprese – nejspíše souvislost k inervaci kraniovaskulárního systému subarachnoidálního prostoru n.V. – uvolní neurotransmittery do jejich stěny – substance P, serotonin (nejdůležitější z hlediska léčby), bradykinin - 2)clusterové bolesti hlavy o Častěji muži, nejčastěji začíná 20-30.rok života; pacienti udávají cykly bolesti přibližně ve stejném období každý rok, případně přes rok o Obraz bolesti je stereotypní, je vždy unilaterální, lokalizovaná do očnice – časem se může šířit do subokcipitální oblasti, případně do ramene o Záchvat trvá 10-120minut, vznikne náhle, rychle odezní o Bolesti probíhají v clusterech (shlucích) – většinou 2-3x denně po dobu několika dnů až týdnů o U 25-30% doprovázeny nauzeou a zvracením; lakrimace, rinorea a překrvení spojivky na bolestivé straně u 10% parciální Hornerův syndrom 196. Poruchy autonomního nervového systému (uveďte příklady) Játra, ledvina a dřeň nadledvin převážně sympatická inervace Fyziologické funkce ANS: regulace TK, termoregulace, řízení motility GIT, urogenitálu, sekrece exokrinních žláz; ovlivňuje průsvit bronchů a bronchiolů a aktivitu některých endokrinních žláz Familiární dysautonomie – AR, neslučitelné se životem; novorozenci mají malý počet neuronů ANS a jsou poruchy v myelinizaci axonů – porušeno udržování tělesné teploty, bývá posturální hypotenze, netvoří se slzy Aktivita sympatiku je stálá, mění se pouze její intenzita; aktivita parasympatiku je stálá v tlumení srdeční frekvence Patří k němu i enterický autonomní nervový systém – achalázie, Hirschprungova nemoc Pregangliové neurony – nikotinové acetylcholinové receptory – blokace kurare – inhibice sympatiku i parasympatiku Poruchy funkce ANS - Mdloba – současná aktivace sympatiku – vazodilatace ve svalech a některých částech kůže; parasympatiku – bradykardie Periferní poruchy ANS - Příčiny: idiopatické, diabetická neuropatie, amyloidóza, alkoholismus, poranění - Manifestace především vazomotorickými poruchami – vazokonstrikce nebo vazodilatace v oblasti arteriol a kapilár o Místní ischémie – v časných fázích Raynaudovy choroby o Místní hyperémie – po sympatektomii, provází kauzalgii o Lokální zpomalení průtoku krve provázené cyanózou postiženého místa o Lokální edém – angioneurotický edém, urtikárie - Cirkulační šok – ischémie žaludeční sliznice a GIT, ledvin 166 Vypracované otázky z patofyziologie, Kuba Holešovský - Achalázie jícnu, Hirschprungova nemoc - Některé příznaky hypertyreózy zprostředkovány sympatikem – tyroxin zvyšuje počet β- adrenergních receptorů Poruchy ANS v míšní oblasti - Podráždění krčního sympatiku – mydriáza (rozšíření zornic), exoftalmus (v podstatě vyvolán rozšířením oční štěrbiny), vazokonstrikce v obličeji - Poškození krčního sympatiku – Hornerův syndrom – mióza, ptóza, exoftalmus, vazodilatace postižené strany, chybí pocení - Postižení sakrálního sympatiku v oblastech S2-S4 – poruchy mikce a defekace – retence moči (typické pro transverzální míšní lézi) – obvykle přechází v periodickou inkontinenci; inkontinence stolice (porušeno vedení informací o stavu rekta do mozkové kůry) Syndrom bulbární paralýzy – poruchy dýchání, srdeční činnosti, žvýkání, polykání, sekrece slin a vazomotorické změny 197. Křečové stavy. Epilepsie Záchvat = výsledek abnormální hypresynchronizované elektrické aktivace skupiny mozkových neuronů v jedné nebo několika oblastech mozkové kůry a další šedé hmoty; některé oblasti výrazně epileptogenní – temporální lalok Epilepsie = skupina poruch způsobujících opakované a spontánní záchvaty Epileptický záchvat = náhlá a přechodná porucha mozkové činnosti charakterizovaná poruchami vědomí, křečemi, mimovolními pohyby, vegetativními projevy, poruchou paměti a změnami na EEG Patogeneze: snížení úrovně normální inhibice na synapsích vyvolá převahu vzrušivosti; v centru ložiska je patrná depolarizace, na okraji je zřejmá hyperpolarizace vyvolávající inhibici neuronů – brání šíření záchvatu do dalších oblastí – působí jevy zánikové – např.záchvatovitá zástava řeči Klasifikace epilepsií - Fokální x difúzní - Primární – není známa příčina záchvatu - Sekundární – znám epileptogenní faktor – jizvy po traumatu,... Parciální záchvaty - Jednoduché – bez poruch vědomí s jednoduchou symptomatologií – např. motorické záškuby na jedné straně těla - Komplexní – porušené kognitivní funkce a komplexní symptomatologie – frontální, temporální lalok - Oba typy se mohou druhotně generalizovat - Doba trvání je obvykle od 30s do 2minut - Jacksonova epilepsie; psychomotorický záchvat Generalizované záchvaty 167 Vypracované otázky z patofyziologie, Kuba Holešovský - Vždy bilaterální a symetrické - Absence (dříve petit mal) – charakterizována náhlou a krátkodobou poruchou vědomí, po obnovení vědomí je pacient schopen pokračovat v předchozí činnosti, pacient (obvykle dětského věku) se v době záchvatu dívá strnule před sebe a neraguje. Záchvat může trvat pouze 5-15s, záchvat se může dostavit mnohokrát za den – pacient si ho nepamatuje - Tonicko-klonické záchvaty (dříve grand mal) – tonické a klonické křeče se ztrátou vědomí; často provázeny pokousáním jazyka a inkontinencí moči, případně stolice; obvykle trvá 1- 5minut, po odeznění bývá pacient vyčerpán a v hlubokém bezvědomí, záchvat je provázen amnézií - Status epilepticus – tonicko-klonické záchvaty se několikrát opakují, aniž by pacient nabral vědomí