Dysproteinemie - relace proteinu posunuta;celk obsah proteinu v norme 60-90g/l; defektni proteinemie-nektere proteiny spatne;Agamaglob-X vaz,0ig a plazmat bun;Brutonova Kin U signalizace BCR; Dysgamaglob-deficit some Ig,IgA-chybi i sIgA;defekt na urovni kmen bb.rinitida,alergie;hyperIg-polyklonalni-chronicke infekce,alergie.plasmodie,trypanosoma. Monoklonalni-z jednoho klonu-progresivni poskozeni skeletu,jenIgM;Analbuminemie-vzacna,zmenene ci chybi proteiny;Alfa-1-antitryp-recesivni,zvys akt proteaz->emfyzem; nedostatek haptoglobinu-primarne gen-vzacne,sekund-zvysena hemolyza,bez nasledku;nedost ceruloplas-wilson-recesivni 1:500,Cu ven ledvinami,ukladani v organech-moz,jat Paraproteinemie-bilk like Ig ale jina,nemá fci;IgG,IgA,IgM ci fragmenty-tezky a lehky retezce.mnohocetny myelom-progresivni poskozeni skeletu,bujeni plasma bb->synt monoklon IgG; bence-jones-lehke ret Ig;ledviny; waldenstromova makroglobulinemie-neoplast buj plazmacytu,zvys IgG,nevede k poskozeni skeletu,zvys viskoz krve,sedimentace zvys. Proteiny akf-induk fakt- IL1,6,TNF,regulator zanět proces,synt v jatrech,dle život-produkce>odbrour=CRP,serAMYLa,kysαglykoprotein, α1antitryps, α1anitchemotryp,haptogl, ceruropl,fibrinogen;pr=od=α2makroglob,C3kompl;pr<od=transferin,prealb,alb(konc klesa); dle rychl odp-ryychl=CR(po6h,max48h,1000X);pozvoln-hapt,fibr, α1anti+chemotr(12-24,max79,2-4x);3)ceruropl,C3(50-100%vzes)., těhot,antideti-vzest-ceruropl,CRP,fibrinogen. CRP-5neglyk.podjednotek. opsonizace bakterii,ovlivneni-trombocyt->PG;nebezp ateroskler,infark; SerumAmyloidA-male lipoproteiny,spojeni s HDL3 s apoAI->zvys vychyt chol makrof,zametač lipid zb u akut stavu, chronicky skodi.zdroj amyloidu. 1kys glykoprot- 45% sach na konci kys sial. Váže progesteron,ovlivnuje hemokoagul; 1atnitripsyn-antiproteinasovy ucinek,sniz->plicni emfyzem,inakt protein z lysozomu-elastazy; 1antichemotryp-27%sach,nemá cystein,ve slinach,slzy,moč,bronch sekret,ochrana slizni,váže bazic protiny granulocytu,inhib proteaz typu chemotryp. Haptogl-2leh,2tez ret s disul mustky,poločas 3-4 dny, v komplexu s hemogl-vychyt za 9 min.ochrana ledvin. Ceruroplasmin.6 atom Cu,oxidasa,ochranny faktor,stoupa tehot. AMK při hlad- oxidace v poradi-ketolatky,FFA,glc;dlouhodobe hladoveni se glukoneogenese proteinu snizuje->potlasc uvoln AMK(ala) ze svalu->nahradeni 1/2glc ketolatkami; Vstup FFA do jater->karnitinpalmytoyl transferazy I->ox nebo reutil; coriuv cykl kys ml;ze sval->ala->prenos aminodus ze svalu do jater, energ pro synt glc v jatrech z oxid MK; krom leu na glc,hl.zdroj gluko z ala az při 20-30x zvys v krvi; ketoacid chronicka-stimul glutaminazy v prox tub->karbamolfosfatsynt->stimul PH->poklph->inhib->sniz premeny NH4+ na moč a proton;nh4+ vychyt tvorbou glutaminu->z jater do led->adapt na acid;Amk rozvet do mozku Urosynt-hyperamonemie I-karbamoylfosfatsyntetaza;hyp II- ornithinkarbamoyltransferazy,na X,domin,zvys glu v krvi;citrulinemie-asi recesivne dedicna;hodne citrulin v krvi a moci,porucha kat.mista nebochybeni argininsukcinatsynthetasy.prijem Arg zvys citrulin vyluc;argininsukcinaturie-rec deid,vyskyt lamavych a chomacovitych vlasu; fatalni v mladem veku,porucha argininsukcinazy,v moči.>skvrny-cykl anhydridy; odvod dusiku benzoatem;hyperarginemie-porucha arginasy,lysin-cystinurie Sirny AMK- homocystinurieI-cysthationsynthasa-jatra,mozek,zvys conc homocysteinu a meth v plasme,moci,tkani,chybi cystation,;glaukom,tromboza,osteoporoza; homoII-poruch synt meth z homocyst prenosem methyl skup N5 methyltetra.;zvys conc cystathionu-moc a takne,pokles meth v krvi;cysthationurie-cysthathiongamaliasy v jatrech a mozku; vzest cysthationu ve tkanich,mozek,krev,moč,AR,anemie,Dinsipidus CYSTiNOSA-conc cystinu ve tkanich a ukladani cysteinu v lyposomech, conc cystinu a cysteinu v plasme-v norme, hromadeni cysteinu->transportni porucha-dřen,jatra,slezina.. Aromat-tyrosinemieI-ovlivneni enzymu,mozny defekt fumarylacetat hydrolasy;vzestup methioninu;u kojencu prujmy zvraceni,6-8mesicu-smrt na jater selhani; tyrII(richner hanhart sy) patrne tyrosintransaminazy,ocni a kozni leze,mental,v moci jiné metabolity tryrosinu-tyramin,hydroxxyfenyl.. neonatalni tyrosinemie- relativni deficit hydroxylfenylpyruat hydroxylasy;Alkaptonurie-homogentisat12dioxygenaza,vzestup conc homogentistatu v moci;tmava moc,zelenomodre podpazi; pku-fenylalaninhydroxylasa,AR,vzestup phe v plasme,odbour vedlejsi cesty phe->na fenylpyruvat,vylucovani moci,fenyllaktat,fenylacetat,mental,krece,poruchy pigmentace,fohlinguv test-FeCl3+moc+PK;Gutrieho-agar+bacillus subtilles+kapka krve+pku=roste Hypolip-aβlipoproteinemie-no chylomikron,LDL,VLDL,porucha synt apoB;vzacna,malo TAG v plasme,netrasport TAG a hromadi se v org=>chybi kys.linolova; Prujmy,tukova stolice,svalova slabost,deformace ery,vit rozpust v tucich,tuky o MK se stred delkou;hypoβlipoprot-omezena synt βlipoprot,jejich koncentrace je snizena na 10% (c LDL jen 30 %norm) snizena c Chol; deformace ery,demyelinizace CNS,malapsorbpce; anαlipoprot=tangier no HDL, chyl ci LDL nepostiz, cCHOL a fosfolip v plazme sniz; cTAG norm,lehce zvys;v krev plasme malo atypickeho HDL s jen AII (norm AI,II,CI,II,III) CII je aktivator lipoprot lip po premene VLDL na LDL->HDL s nizkou hust a vys cTAG;zakal rohovky,zvetsene a žlutčerv tonsily Hyperlip-primarni: hyperlip I-nedostatek lpl;AR,snizena afinita LPL;zvys.chylo,TAG,porucha v nedostatku LPL,tvorbe abnorm LPL,malo APO-C-II;malo LPL a HDL,;u deti tuk v sitnici,,aterioskleroza,bolest bricha,pankreatitida,omezit tuky v potrave a zvys prijem komplexnich sachar; Famil hyperchol Iia- jen zvys LDL; Iib zvys VLDL,LDL, porucha defektni LDL rec.nebo mutace pro ligand apo-B-100;vzestup LDL;ateroskleroza;klin obraz-ukladani cholesterolu ve šlachach,kuži,rohovce,omezeni prijmu chol;Vrozena dys β lipoprot-nedostatecne odstranovani lipoprotin zbytku jatry-abnormalni apo-E, vzestup chyl a VLDL o hustote1,019;hyperchol,xantomy,arteroskleroza,terapie redukce prijmu chol famil hyperTAG-c VLDL a TAG vzrust=> chol vzrust; nadprodukce VLDL,spojen s glc intoleranci a hyperinzul;stoupa VLDL a chol, HDL a LDL dolu; v dospelosti,spojeni se srdecni chor,DMII,alkoholismus,obesita, redukce prijmu sach typV neznama pricina,vzrust chyl,VLDL,TAG, kombinace I a IV, xantom,pankreatis,aterioskler,sacharidy omezeni. Sekund- DM- IV; hypertyreosa II;obstrukci ikterus II, dna IV,alkohol IV Chol- wolmanova choroba- z hromadeni esteru cholesterolu;vzacna,AR;;nedostatek hydrolasy esteru chol v lysozymech(fibrobl)kt metabolisuji LDL; vetsi synt chol<=volny chol muze inhibovat HMG-CoA-reduktazu;jatra,slezina,tekne strevo,dren,nadledviny-moc TAG+chol; familiarni nedoctatk lecithnicloesterolacyltransferazy -0 esteru chol a lipolecithinu; c vzest nester chol+lecithinu;, zastaveni zpetneho transportu chol; HDL nemohou vychytavat a esterif chol,zakal rohovky,tercovite ery=>nizka ziv=>hemolyt anemie; cerebotendinostni xanthomatosa-vzacna,AR,ukladani chol ve forme xantomu v CNS,slachy,plice; vzest synthesy chol v jatrech,afinita 7-α-hydroxylasy;mozeckova ataxie,zakal cocky, demence,ateroskleroza; hyperchol 2.3.4.5 Hypotal+hypofyz-hypoth-growth hormon releasing hormone;somatostatin,dopamin(inhibice prolaktinu)prolaktin relasing factor;ThyreotropinRH,KorikotorpinRH;GonadotropinRH-tumor;craniofaryngion-1.priznak endokrinni;u deti a dospivajichcich,;GH;adenohyp-somatotropin-gignatismus,akromegalie/nanismus(s deficitem STH/Zaronova typ-receptor není/pygmejove-blbi somatomediC,zprostred fci STH);adrenokorikotropni -hyper-cushing/hypo,atrofie-addison(malo glukokort);thyreotrop-hyperthyreoza-exoftalmus,hubnuti,vlhka kuze);hypothyreoza-ospalost,myxedem;prolaktin-hyper-galaktorhea,amenorhea/gynekomastie+imopt;gonadotorp-hyper-pubertas precox/hypo-tarda;panhypopituitarismus-90%adenohyp znicenp-nekroza,trauma;horm poruchy..;neurohyp-antidiuerth-hypo-diabetes insipidus;polydipsie(žížen) Pankreas-Insulin-hypo-DM; hyperinsulitismus-predavkovani;1)naodorem-v pankreatu;mimo;2)zvysena citlivost na stimulaci sekrrece-glc/leu; Hypoglykemie;neklid,bolest hlavy,tachykardie,krec;glc nebo glukagon v terapii; Glukagon-hyper-adenome z α-bbunek;hyperglykemine,c narust FFA; hypoglyk-při tezke chronicke pancreatide Dřen nadledvin-katecholamin-ADR,NA,dopamin- nedostatek-vzacne-familiarni dysatomie-sniz vyluc kys.vanilmandlove,zvys exkrece homovanilmandlove; parkinson degener zmeny v subst nigra,mizi melanin bb;sniz dopaminu;rigor;šoupava chure,porucha artikulace,třes; davky L-DOPA; hyper- feochromocytom-z dřene nadledvin->hl adr/mimo led->NA; hl sympt-hypertenze;zvys Adr->hyperglyk,glykosurie;odstraneni nadoru Příštit- parathormon-zvys c Ca2+ v krvi;vyluc P moči; hyper- primarni hyperparathyreoidismus-adenom;není regul biosynt z sekrece PTH podle c Ca2+ v krvi; demineralizace kosti; zvys Ca2+v krvi;ledviny Zv clearance a vyluc P;c v krvi Kl; zvysena osteolyza;fraktury;deformace;ledviny ukladani krystalu fosforecnanu a oxalacet vapenateho;Zv Ca2+v krvi-neuromuskul zmeny; sekund hyper.. extraorgan poskozeni;tezka strevni malabsorpce;chronicke onemoc ledvin; norm hl Ca2+; sniz resorpce tuk-> nedostat vitD;->sniz resorpce Ca->hypokalcemie->sekrece PTH->demineralizace;osteolyza; hypo-hypoparath-poskozeni/zmenseniu telisek-hypokalcemie(nervosv drazdivost/osteoskleroza);hypofosfatemie; chybi pusobeni PTH na ledviny; Pseudohypopara..necitlivost na PTH;Zv PTH v krvi není zpetna vazba;GD; hypokalc + hyperfosfatemie; maly vzrust;zmeny skeletu; Štít- Thyroxin a Trijodtyronin- hyper- graves-basedow-difuzni hyperfunkce;autoimuninta;v plasme LATS(long activating thyroid stimul)-Ig pusobi na receptory TSH->sekreci;mirne zvetseni; struma;podrazdenost,tachykardie;ubytek vahy; Toxicky adenom stitne zl-presne ohranicene okrsky stit zl produkuji nadmiru horm; adenom není pod kontrolou hypof-„horka uzlina"; drazdivost,nervozita,tachyk; hypo- děti-gen porucha; porucha synt;neschopnost hromadit jod;porucha thyroperoxidasy;jodace na thyreogl;spojovani DIT a MIT; proteolyzy; opzdeny vyvoj skeletu;sniz BM;sniz IQ;kretenismus; Dospely;-chronicky zanet;autoim;sniz BM;sniz produkce TSH;sniz slach rfx; Endemicka euthyreoidni struma-fce stit zl kompenzovana; malo jodu; vetsi zlaza->lepsi vychytavani; kalcitonin-(sniz CA2+)hyper-nador parafol bunek;compenzace hypokalc PTH takze nic Steroidy-kura nadl-Aldosteron(mineral)-hyper-primarni-Connuv sy- porucha v kure;nador;produkce autonome;Kl renin;Zv retence NA+;vyluc K+->hypokalemie;sval slabost; sekund-regul systém(Zv renin-angiotensin)->jako prim ale méně vyrazne;Zv renin+angio; hypoald-addison;adrenogen sy;porucha enz synte ald;hyponatremie a klacemie; Glukokor-KORTIZOL-hyper-Cushing-adenom;tumor(kortizol brzdi hypo;Kl ACTH;atrofie kury nad); nador hypof(Zv ACTH;hyperfce nadl); steroidni diabeters;Kl obranyschopnost; ukladani tuku na obliceji;hypokort-bud chybi ACTH;nebo i jiné horm hypof;není post hospod s mineraly;bleda kuze,slaby pigment; primarni insuficience nadl-adisson- zniceni tkane nadl;autoim;TBC, slabost,unava,hubne,hypotenze;nevolnost;hypogl; Androgeny-hyper s poklesem vl.horm nadled; chyby inhibice hypof glukokort;Zv ACTG->hyperplasie nadl; defekt 21hydroxylasy (95%) 11βhydroxyl(5%); gen porucha;Kl kortikoidy-u zen-malformace genitalu;muzi norm;predcasny vyvoj; Testosteron-hyper-vzacna;nador leidigov bun; puberta praecox; hypo-tarda;hypogonadismus;XXY; ESTOROGEn-hyper-hyper fce ovarii-praecox;hypo-hypoplazie;amenorhlea;poruchy cyklu.. Gen ter- metab-monogen dedicne-zarod bb-gen modif DNA-vajicka,blastocysty,spermie; Somat-vlozeni new gen s norm fci;efekt ma jeho prodkt;-Vrozene poruchy- cysticka fibr-protein CFTR do plic bb;hemofilA/B-koag fac 8/9-hepatocyt/fibrobl;deficit α-inhib proteaz: API-epitel dych;hyperchol-rec LDL-hepato;hemoglobinpatie-globul ret-kmen bb;dedicny emfyzem-α1antitrp-hepat/plic bb;duchen sval dys-dystrofin-embryon myobl;Lesch-Nyhan-transferaza-hepyatocyt;PKU-PheOHlasa-hepatocyt; ziskane-parkinson-subst nigra;HIV-inhib replikace zasahem do regulace; Gen ter-nador-inzerce akt onkosupers genu-nador bb;inhib expr akt onkogenu-antisens forma do bb;inaktivace transkriptu onkog ucinkem ribozymu (usek RNA s katalyt akt);zesil akt imunokmp bb-gen pro cytokin;;Zv antigenicity nador bb genem pro Ag;gen pro cytotox produkt-nador bb; sebevrazedne geny; Mozkove nadory- antisens IGF1;Ca mammy-Il4 firobl; Colorect ca-TNF,IL2,Il4 do nad b; Vektory- char- vysoky titr/conc;jadnoducha a reprodukovatelna priprava;nevyvolani imunity;transgen je regulovateny(on/off);specifiita pro cil bb;presny a stabilni; kostni dren-pluripot bb;cirkul hemopoet bb;fibrobl,keratinocyt,sval tkan,jatra,endotel bb; techniky-receptorem rizeny prenos genu(dna na rec);lipofekce/liposom,vnaseni DNA);elektroporace(el proud-pory-DNA do cytlop)shotgan(strileni)pocitacem rizena mikroinjekce,transfekce cizi DNA; Vektory-Retorivorve- +integrace do host chrom;nizka imunogen;dlouhodba expr;- neinf klid bb;nestabil,mala kap pro DNA; ‚Adenovir-+klid bb;stabil; - prechodna exprese;vysoka imunogen;mala kap; adeno asociovane vektor + hodne bb;permanentni;vysoka stabil; - velmi nizka kap;není integrace do spec mista(po odstr tox genu REP); Herpeticke -+ speci infekce nerv ci lymf bb;velk kapacita; - slozita konstrukce vektoru;imunogennost Gen dia- eflo NK-agarosovy gel- delsi fragmenty(nad 1000bp);pohyblivost Dna neprimo umerna logaritmu hmotnosti; urceni delky retezce(ku standartu); DNA z gelu elektroeluci s pufrem; Polyakrylamidovy gel-fr do 1000bp; Pulzni gel EFLOP-az 10Mbp-polyakryl v gradientu denatur latky;při urc conc denatur latky-izolace sekvence urc delky;-prukaz bodovych mutaci; SSCP-konform polymorf jednotliv řeť- po PCR denaturace T;analyza na polyakrlyamid;bod mut meni pohyblivost; EFLO prot- SDS-PAGE-polyakr eflo v prit dodecysulfatu sodneho-SDS na AMK zbytky postr ret->změna konformace;eliminace el naboje->změna pohybl; izoel fokusaqce-deleni dle naboje,izoel bod;dvourozm eflo-dle naboje a pak delky; Eflo blot met- Southern-nitrocel filtr DNA-restr enzymy->eflo agar->otisk a vazba DNA na nitrocel filtr;hybrid sonda; Northern-RNA-transkript spec genu,gen exprese;amlifikace a translokace; Western-elektroblotting proteinu-elektroeluxe;sonda-protilatka-Ag; Mapovani gen-restrikcni map-Endonukleasy II-urceni lokal polohy genu;mapovani pomoci restr enzymu; Footprinting-mapovani DNA asociujicich s prot-mutace ve specif vazeb sekv DNA;na DNA nukleasou;chranene sekvence nerozstepeny;prazdne místo; RFLP-polymorf delky restr enz; bodovy polymorf;southern se sondou;neprima DNA diag; DNA finger pirnt- Variable number of tandem repeats; minisatelity; Myokard- myoglobin-nejcastejsi marker;poruseni sarkolemy->vyplaveni do krve;max4-6h/30xconc;rychly vzestup i pokles;velka citlivost;mala specif-u koster sv stejny; Troponin T a I -AIM; T- pomalu vyplavovani,citlivost vysoka;falesna pozitivita;myopatie(citlivejsi); I-pomalejsi;vyssi specifita(specifičtejsi);c zvysena i po 2 tydnech po AIM; Creatinkinasa-AIM;4-8h;max po 24h; CK-MB 6% celk CK; AST aspartataminotrasnferasa- v cytopl hepatocyt,myokard,sval;uvolneni mitochond AST při tezsim poskozeni; Vz AST az 5x u AIM;12-48h;AST>ALT =AIM; laktatdehydro-2-3dny,pretrvava 2tydny; AIM;maly vzestup akt; LD1-myo + ery; LD4,5-kost,hepato; Ld1>LD2=myokard; Pigmentace-hl chromofory- TRP,TYP,melanin,lipid,steroly; UV svetlo-UVC(200-290nm)-pohlcovano ozonovou vrstvou;není patolog;primo posk DNA tvorbou pyrimidim-pirimidin fotoadduktu; UVB(290-320)neprochazi sklem;absorb v stratum korneum epidermis;užeh-zlomy DNA,modifikace dus bazi;UVA+UVB tvorba kyslik radik; UVA(320-400) skrz sklo;v dermis;fotosenz reakce(muze nicit DNA); melaniny a volne radik-absrospce zareni a premena na teplo;vylevka pro volne radikaly;pseudo-SOD-aktivni;při fentonove reakci vychytava hydroxyl radikal;toxicky po prekroc detox akt; Feomelaniny-melanoprotein;melanogen vylucuje moci=marker;ozareni=VR;pihy a nevy; albinismus+nepritomny melanin- Okulokutanni1-tyrosinasa;nystagmus;depigment oci,kuze;OCA2 tyrosinasa pozit,hypopig,méně nez OCA1;OCA3-ruforuv, hnedy, u cernochu, chrom 9, TRP1-hnedy melanin; heřmansky pudlak + OCA1;-krvaceni ze sliznic, zanet plic,leddvin,chrom 10;transmembr peptid; Alb+chediak higashi-liposomy;melanosomy,abnorm fluidita Porfirie-6 typu u enzymu 3-8;defekt ala syntazy,popsan nebyl,2 ano,AD,Hepatalni:dossonva-δaladehydratasy-vzacny;akutni intermitentni porfyrie-PBG deaminasa (uroporfyrinogen 1 synthetasa=OH-methylbilan synttetaza; neuropsychika,fobie;bolest abdomen;ZV PBG,uroporfin v moči;porfyria cutanea tarda:uro-gen-dekarbox;fotosenz;Zv uroporfyn v moci; hereditarni koproporfyrie koproporfyrinogenoxidasa; fotosenz,abdom bolest;neuropsychyika;porfyria variegata:protoporfyrinogenoxid;fotosenz;abdom bolest;PBG v moici,protoporfyn stol; ERYTROPOETICKE:uroporfyrinogen III synt-fotosenz,Zv uroporfyrin I,Sn PBG v moci; HEPATOERYTROCYT- ferrochelatasa;fotosenz,Zv protoporf moc,ery; Ziskane_pplumboporf: otrava oloven Zv koproporf;alkoh; AKUTNI:dosso,plumbo,aip; Chronicka:PCT,hepatoeryt,ertyt; DG: Ehrlich:uro,sterko, indo,porgo; Odstata moc=porto; Hem-6gHb premenen den;degradace Hemoxygenasou=>linearni tetrapyrol-biliverdin;methylen mustek III aIV;redukce na methylenovy biliverdinreduktasou na biilrubin;transport na alb;jatra-konjug->bilirubinglukoronat (udp-glukosiduronattransferasa); hyperbilirubinemie-vice jak 10mg/l bilirubinu; vetsi produkce ci selhani jater->difunduje do tkani->iokterus->ehrlich rce->diazon sul kys sulfanilove na bilirubin->tmavocerna slouc.kernikterus-encefalopatiez hyperbilio=nekonjug; novorozen ikterus-přechodne,zrychlena hemolyza a nezralost jatern syst;fenobarbital; cigler najjar syI- vrozena nehemol zl;metabol defekt konjiugace;no ZDP.glukosiduronattransferaza,fatal 15month; Crigler-Najjar sy II-mirny def,postih UDP-gltr, gilbertova chor kompenz hemol,transport defekt;snizena UDP glc; toxicka hyperbili-nekojug z dysfunkce; noxami-chloroform,tetracholometan,viry hepatitdy konjug-chronicka idiopat zl.AR.abnorm pigment, jaterni sekrece bil do žluč defekt;obstrukce Hyperuikemie-urat vic jako 0,42mmol/l v plasme;poruchy vylucovani -z 70-75%pricina,asi resorpce nejde; nadprodukce kys mocove-superakt PRPP synthetasa; Primarni: zvisena IC hladina PRPP-> defekt prpp synthetasy->nadprodukce purinu,exkrece; resistence ke zpetne vazbe; DNA -serova hl. uratu > rozpustnost, krystalizace v pojivu->zanetlive tophi->lymfocyty do zanetu->laktatl->Kl PH->vice krystalu; Kolchicin->blok fagocytosy krystalu;allopurinol->analog hypoxantinu;xanthoxidasa ho meni na alloxantin->pevna vazba;stoupa vyluc hypoxant + xant; Lesch-nyhasuv syndrom(E jde na syntezu de novo=> neurolog poruchy); Sekundarni: zvysena degradace ATP, není prilis postizena synt uratu,ale metabol deje do ni zasahuji; defekt glc-6-p-asy;akt pentos cyklu->rib5p->PRPP->purin), abusus ethanolu; zvysene odbour NK(leukenime,hemolyt anemie) nadmerny prijem purinu jidlem;zmenena fce ledvin;zvyseni tubul resorpce;pokles tubul exrece,diabet insipicud,dehydr; DNA,urolihl; rozpustnost kys moc zavisi na PH; uraty rozpustnejsi nez k mocova PH moci 5,8-7.maso okyseluje moc;rostilny alkalizuji Hosp s voda- ICT-hl kat-K+, anio HPO4-; ECT kat Na+;ani CL-;distribuce vody dana osmolalitou->porucha metabol h20=porucha osmoregulace; ICT 28l;Interstic 11l,plasma 3l; akvaporiny,, denní prijem H2O je 2-3l; moc 60% pplice 20% kuze 15% stol 5%; regulace V- extracel-Na (osmot tlak) V krve- krevni tlak,baroreceptory,juxtaglomer aparat; renin-angiotensin;aldosteron;poruchy-příriny->endokrinni zl,(kura nadlednvin; organ ledvin dehydratace: aú isotonicka: ztrata izoton tek, zvraceni,prujmy,krev;žížen,unava,tachyk; hypoton- edem mozku,selhani objemu; Regul: ADH-H20 vstreb;(osmol) Ald-> Na++H20 (V); ADS stimul při VZ osmol; Renin->AngI->Angitens konvert faktor v plicich->Ang2; ANF-vazodilatator,blok ADH,renin,aldosteron.hyperfce glomerulu Osmolalita:mmol/kg; 2Na+glc+urea=osmol plasmy; iontove pumpy; Otoky- gradient hydrostat tlaku->pravostrane selhani Zv->vyrovnani->H20 do interst->Kl V krve->renin->ald->retence Na+ a h20->Vz ECT; Snizeni gradientu onkotickych tl->Kl onko bilk->sniz resorpce h20 v kapil->Vz H20 v ist-> vyrovnani->konec zvetsovani->Kl V krve->ald>Vz ECT; Hypovol stavy-negat bilance H20-> isoosmol dehydr;Hyperosmol dehydr-polyurie,osmot diuuerza,snizeni prijmu H20->Zv osmol->H20 do EC->korekce,pocit žížne; Hypoosmol- ztraty solutu; HyperVOL-h20 do intest->Kl efekt objem->renin->resorp Na+;cirhosa/mestnave srdecni selh/nefrot sy;ISOOSMOL-retence isoosmol tek;otok,farmaka;HYPEROS?-vice soluty-hyperosm infuze,porucha ledv;HYP-h20;hodne ADH; HYPEROSMOL STAVY .vic solutu nez h20;deficit h20;ztraty prujmy,zvraceni; retence solutu; letargie;zmatenost hypoosmol neschopnost vyloucit soluty;deficit soulutu;retence h20;otok mozku NA-120mmol/l nevonost,hlava boli;NA<110mmol/l letargie krece; Ketoacid- tvorba k acetoctove a β oh maselne; haldoveni-tuky->oxidace->acetat(ketonemi3-5mmol/l)->krebs->pyruvat; DM:hypoinsulinemie->hladoveni,ketonemie až 20mmol/l; zvysni blk->cystein odbourava sulfat na pyr??; nepatolog-pouzivani tucne stravy; kompenzace:ketonurie->kys v krvi pufr (NA,K)->vylouceni->ztraty iontu->ztraty lak rezerv->ketoac; prevence-50-100g sacahridu; malo sach, oxidace MK->Vz acetyl coa;v mitochond matrix ketogeneze Rozlozeni iontu ECT/ICT - Na/K pumpa 3/2; nitro bunky neg -90mV;akt pumpy regul nabidkou substratu;zvyseni při vzestupu nitrobun conc Na;Velky elektrochem grad pro sodik;pohani další ionty;prox tubul s Na-glc,amk,oligopeptidy;Ca pumpa udrzuje IC conc Ca; ECT->ICT- nahromadeni metabol v bunce při soku (hyperosmol)->H20 do ict,poruchy cicr(hypoton dehydr); ICT->ECT-h20 a Na(hyperton dehydr),pokud glc ne do bb při hypoins->hyperkalemie; Efekt osml=podíl osmol nepenetrujicimi soluty(glc,manitol) (mocivina jde přes membrú;Na+ pl 142mmol/l,k+ 4,3;ca2+ 2,6,mg 1,0; Cl-104,hco3-24; DMI- hyperglikemie- primarni: deficit hormonu β bb pankreatu (A-glukagon;D-somatostatin;PP-pankreaticky polipeptid);deficit inzulinu,zv glukagonu; Sekundarni:s jinou poruchou-cushing;akromegal,tyreotox, feocytochrom,genet poruchy, choroby pankreatu:ca,itida,hemochromatoza;cirhosa jater,AIM,CMP,trauma,defekt receptoru; Juvenilni,polygenni autoimunitni; omale T-LC a CK=insulitits,manifestace při 60-70% zniceni; LADA-pomalu progredujici autoimun-v dospelosti; Markery glutamatdekarboxylasa;auroprotilatky proti insulinu (IA2); genet markery(6chr-HLA DR3 DQ2); Absolutni deficit inz; Ketoacid koma: ketoacid z adbytku glukagonu a tim lipolyzy, dehydr a demineraliz osmot diurezaú Hypoglkyemie-poskozeni mozku; Dg- glyk >7,8ve venosni plasme, krev kol 7; test tolerance glc DMII- NIDDM; resistence vuci pusoveni; priciny:snizeni poctu receptoru;porstrecepcni blokada metabol glc: snizena akt komplexu,abnorm prevod signalu;vyskyt v pozdejsim veku;není ketoacidosa, osmoticka diureza->hyperosmol->dehydr->žížen->polyurie; hyperosmol non ketoacid koma(moc glukagonu->hypergl: zvys insul sekrece,inhibice alfa glukosidasy,redukce insul resistence. Manifest faktory: obesita,nadprodukce protiinz hormonu (glukagon, glukokortikoidy,somatostatin) choroby,stres,tehotenstvi; onemocneni paknreatu, farmaka; MIDD mitochond DM; Diabet v tehot-placentarni laktogen,glykosurie,zys glomer filtr a resorpce; Komplikace DM-nefropatie-2-5let po zacatku ‚DM;predchazena mikroalbuminuruii; Oftalmopatie-neuropatie.>akumulace polyolu(glucitol sorbitol); oxidacni stres; Glykace HB-realce glc6P nebo glc s aminosk terminalnhiho val beta ret Hb glykace i jinych blk; makroangiopatie,ateroskleroza z hyperTAG;ketoacid koma;hypoglyk koma(glyk pod 3mmol); ketoac+hyperglc;mikrovaskul kompl;renalni komplikace-chron postizeni ledvin ( glykece- vznik schiff basi, revers->pak amadoriho produkt->glyk proteinykondenzace dvou amadori->pokrocile produkty glykace-změna matrix cevni steny, rezistence k enzym degrad,pozdni produkty.>navaznost na receptor makrofagu->TNF->pusobi na trombocyty a endotel->prolif arteriol) Obesita-nadmerne ukladani tuku; prevaha energetickeho prijmu; nadmerny prisun E-hyperfagie;porucha regulace sytosti v hypoth;genet faktory-ob gen->u mysli->produkt leptin->proteohormon->produkovan tuk kani Zv tuk,Zv leptin; TAG-synt kontrola lipoprotein lipasou,ins; lipolyza-hormon sens lipasa, katecholamin; inzulin resistence,spojen s obezitou ,hodne FFA asi; endokrinni odchylky-hypofyza->malo somatotropinut nadledvina malo katecholamin,testes malo testoster;ovariat hodne testoster,stitna zl no odchylky; tuk zeny do 25% muz 15-20%; renvenlů sy-sy inzulinores , dopad->obezita DMII,hypertenze, hyperlipoprot;chyba na urovni postrecept; mnozstvi rec normalni; uvolnovani FFA z abdomin tuku;hl mediator hypoth cesty leptin a jeho rec-neuropeptid Y. zvyseni afinity,ihnibace sympatiku;u obeznich lidi,vysoka hl leptinu. Virova kancerogeneze-RNA viry-hlavne retro HTLV a HIV; integrasa->DNA reversne prepsane je integrovane do genomu-> 2 kat retrovir->pomalu/rychle transformujiic; na koncihc Long Terminal Repeats=transkripcni signal; pomalu = gag,pol,ebv, transformace bb po dlouhem obdobi latence; ZV aktivity nejakeho protoonkogenu; rychla transformace; ucinek DNA-koduji protieny které reaguji s dulezitymi regul molekulami,které mají povahu antionkogenu (pRb,p105,p53)DNA-human papilomaviruus asi 70 typu.E7-do kapsy Rb prot, E6ma p53->degradace; EBV-polyklonalni aktivace B lymf, souvislost s chorobani Hodginkhuv; nasofaryng karc,burkitt lymf; LMP-1-zabranuje apoptoze sirenim bcl2genu;vaze se na TNFr; EBNA2-transaktivuje mnoho genu;Burkitt-v africe 90%EBV;(8,14) c myc; Hep B- HBx proteiny na p53 a ovliuvnuje tumor; RNA- Human T-cell leukemia virus 1, k CD4+ T lymf, sexual, leukemie provazena femyelinizaci ; i tax gen (krom gag,pol,env), Chem + fyz kancer- sir percivat pott- rakovoina šourku komin,; přimo pus cancerog-nepotrebuji premenu; neprimo-nutna premena(pro forma); chemicke jsou elektrofilni->chteji E-; berou e- od DNA a RNA a proteinu; primo pusobi hlavne alkylujici a acylujici kancerogeny. Neprimo->přes cytochrom P450 monooxygenasa; velky polymorfismus; interakce s DNA není nahodna;každý ma nachylnost k jinemu vzoru; Amesuv test-test mutagenosti->sperc mutovany kmen salmonely s mut genem->meth histidiunu;fyzikal-> UVA,B,.C, ionizujici zareni elektromaf gama a X, časticove alfa, beta; Protoonkogeny-staci 1 mut laela, tumorsupres obe mutoivane; bilkovine produkty onko->onkoproteiny->jako protoonkoprot,ale vyhybaji se regul mechanismum, transkripce není zavisla na rust faktorech; Rustove faktory, protoonhl- C-sis koduje β retezec PDGF; vysoka produkce rust hormonu,muze byt zpusovena i chybnou transdukci v produk bunce(ras) TGF alfa.zvyseni produkce rust fakt neoplastickou bunkou; receptory rust fakt- onkog recept-dimerizace.aktivacei bez rust fakt; RET- receptor na thyrosin kin;neuroendokrinnich bb; parafol bb thyroidey.. C-FMS-meloidni leukemie.receptor pro CSF1; proteiny signalni transdukce- RAS-10-20% všech tumoru ma mut ras; GAP se vaze k ras az 1000x zv jeho gtps akt-> nici Gtú->inaktivace; GAP je brzda; ras je zavzat i do regul bun cyklu; ras zakotven isoprenosylovou kotvou,delat ot farnesyltransfera->inhibiuce->zastavi ras; ABL- tyrosin akt; translok 9 na 22 k bcr;silny promotor; jaderne proteiny transkripce-kontrola transkpice genu spojenych s prolif;lucin zipy,zinkove prsteny; myc-nejcastejsi;eukariotni bb; do jadra,tvorba heterodimeru;translokace c-myc u burkita; cyklin a ciklin depend kinasy.cdk4,cyklin D; nechanizmy->změna struktury genu, změna regulace exprese; Tumorsupres geny, koduji protiny;které brzdi bud prolif;dvoji uder-první-gen predispozice, druhy-mutace; Rb gen-nukl fosfoprotein;aktivni hypofosforylovany,neaktivni hyperfosf; nedostatek Rb vede k apoptoze;mutace je castejsi; Nadorove markery- produkce nadorove bb;normalni bb(odpoved na invazi);vlastnosti a pozadavky-specificka sekrece nadorovymi bb;snadna detekce,produkce v rannych stadiich;moznost monitorovani,prokazani ucinnosti terapiee; humoralni-plazma: serove proteiny-> snizena proteinemie; pokles alb; vzestup globulni alf1,2,ber,produkce via nador; gamma u lymfoprolif stavu;paraprotein u myelomu,ferritin u hepatomu,myleom,pozitivni RAF a krevni sedimentace; Bunecne: steroidni receproty-: Estrogenni - mamma;progesteronovy-gynekolog; katepsin D.proteinaza, marker naruseni bazal m;slodovani metastazi;mamma; onkoheny: aktovaace Bcl-abl u CML;c-myc (stimul transktirce) burkitt;k-ras(mutace)kolorect; inaktivace supres gen->adenoma polyposis coli-colorec ca;ú53 vetsina ca, BRCA1,2 mamma ovyrium; Enzymy a hormony - hormony-jakykoliv je zvysen při tumoru dane žl; choriogonadotropin;glykoprotein,senzitivni,specificky pro choriokarcinom;ovarium,ca trofoblastu; hypofyzarni: ACTH-cushinh, feochromocytom; sth-gigant,akro,Prolaktin;;insulinom,PTH;Kalcitonin; Enzymy: Prostaticky specificky Ag- serin proteaza,prostatou,fce není znama; trochu i vseru, ca prostaty;ale i při katetrizaci,jizde na kole.. Prostaticka kysela fotsfataze, citlivost mensi nez PSA; Thymidinkinaza-premena thymidinu na TMp; vedlejsi cesta synt DNA;akt v seru odrazi miru bun proliferace; mamma;plice,colorec;Vz deficit B12; neuron-specificka enolaza-isoenzym enolazy(glykolyza) mozkove tumory, nizka citlivost; alkalicka fosfataza- obstrukce žluč cest nebo nador jater; laktat dehydrogenasa- mnoho tumoru,nespecificky a pozdni ukazatel, alfa1antitrp-akutni faze Glykoprotein jako marker-onkofetal ag- CEA-glykoprot sdruzen s membr nadoru;stanoveni dulezite kvuli relapsu;zvyseni c predchazi o několik month znamky relapsu; cirhoza,zanet strev,pancreatis,kuraci;není citliv + spec; alfa 1 fetoprot- ze žlout vaku;GIT u fetu; zvysen postnatalne- patolog;nador hepatocelul,testikularni germinalni. Komplexni glykokonjugat- Carbohydrate antigen (tez plodem) cisla podle protilatek z kultir,nemaji specificnost,spis kontrola CA15-3 mamma; 19-9-pankreas,colorect,zaludek;50 poancreas,gynekol;72-4 zaludek,jicen;125 ovarium; dále PSA,; proliferacni=sledovani rustuu nadoru. TPA tkaonovy polypept Ag- hladina je umerna rustu nador, TPS=specif TPA.sledovani ucinnosti terapie ovarium.,prostata mamma; Oxygenace tkani - C-adicni - hromadeni laktatu z hypoxie; C*-poruhyc dychaciho centra,ventilace(plice hrudni,dychaci cesty) poruhcy difuze plynu,otrava CO;; BEE-počet bazi v krvi, které musime dodat; BB pufrove base = Na +k - cl =42mmmol/l; AG anion gap (na+k)-(cl+hco3)=24mmmol/l; RA=residualni anitonyt=na+k+ca+mg-(cl+hco+prot)=10; SID=strin ion difference = na+k+ca+mg-cl V plicich kl pco2,A->vz ph->zvys afinita k 02; v tkanich->vz po2 vz a->kl ph->uvolneni O2 Respiracni- Acodpza -moc CO2 pCO2>6kpa,Kl PO2;ph<7,6; příciny hypoventilace; 1)poruchy dych centra(zvys nitroleb tlaku;ischemie-embolie,tromboza;zanet-meningitis,morfin,barbiturat,c CO2) 2) poruchy ventilace a respirace-deformity hrudniku,uraz,restrikce plic,obstrukce 3)difuze plynu-infekce,kloagen,nador 4)perfuze-embolie,obliterace,hypertenze plic 5)transport plynu-anemie,obeh nedostatecnost,otrvaca co 6)porucha vymeni plynu mezi krvi a tkanemi-kyanidi kompenzace:naraznik: c02+h20->h2c03 + kl buf-> hbuf vz + vz hco3-; ledviny-kysela moc, zadrzovani hco3,vymena h+ a cl-; labor vz hc03 poklec cl- bb v norme;odstraneni priciny, rizena ventliace Alakloza-malo C02 ph>7,44; pCO2 <4,8kpa;hyperventilace; drazdeni dych centra- podnet z cns (emoce,poskozeni,leky), vysoka T;podnety plic(drazdeni mechanorec pleury); chemorec; komepnzace Hc03- + kl hbuf-> vz buf + h2c03-> klc02 + h20; ledviny-moč alka;drzeni H+,vymena hc03-;resorpce Cl-; hco3- kl;k+kl,cl- a ca2+ vz; sedativva, igelitak Metabol- acid -moc kyselin , ph <7,36;be -; SID kl;priciny-zvyseny prijem ci vznik J+;snizena sekrece H+,zv ztrata HCO3-; 1)extremni privod silnych kys(predavkovani salicylaty,otrava methanolem) 2)tvorba sil kys'( laktatova acidoza- hypoxie,respiraci,hemogenni,iischemie,enzymove(kyanid)nadbytek produkce H+;hromadeni ketokys) 3) porucha vymenovani H+ (selhani ledniv,kl h+,vyluc h20,vz c urey a kreat); 4)ztraty HCO3-; absolutni)prujmy,renalni tubul acid;duretika; relativni-dilucni acid); kompenzace: buf na Hbuf; hco3(h2c03->co2+h20; respir systém hypoventilace; korekce, ledviny kysela mocvz BE;lecba primarni priciny;Ph<7,36,kl hco3,cl- stoup; Alkaloza moc bazi; ph>7,44;BE+SIDvz; ztrata kyselin,deficit cl-,moc hco3-; 1)ztrata sil kys(zvraceni) 2)deficit cl-(malej privod, diuretika,rychla uprava acidosy; 3)moc Hc03-absolutni,moc privod, transfuze citratove krve(vz na) relativni-zahusteni vnitr prostredi,snizene vyluc Hc03-; kompz- hbuf na buf+h+, co2+h20+->hco3-+h+; plice hyperventilace; korekce-ledviny alkalicka moc; nalez hco3- vz,BB vz;k,cl,ca kl, BE +; terapie-infuze Cl-; Kombin- caste (opily hladovejici diabetik zvracici a sedici na wc); moc alkoholu->zvraceni->ketoacid a MAL;ph v norme,malo CL-,malo aniotnu; prujem a zvraceni; respiracni selhani->hypoxie->rozvoj ketoacidaoty; Kys acetyl salicylova->metabol acidoza,drazdici dych centrum->RAL; kombinace Mac a Mal-> zvraci a neji->vyrovnajki se; kontrola iontu v seru zvrac kl cl- vz hco3-; ketoaci hco3 kl; MAC + RAL->salicylaty; (prot sober) (spolu->) 2x Mac(diabetik->dehydr->hypox->laktacid) Rac a Mac-> zastava srdce a dychani, CO2+laktat; cil ph u alkaloz 7,4, acid 7,2 Radikaly-vznik v org-molekuly s aspon 1 nepar elektronem;vic jak 1 a samostatna existence; velmi reaktivni, retez eacke;odejimaji moleukam e-;MK,DNA,proteiny;oxid radikal prijme e-; reduk radik odevzdava; slouceni s neradikalem;2radikaly=koval vazba;vznik-chemicky prenos e-;enzym rce:v mito-redoxni reaakcekatecholamnu;hb,při synt Lt,pg; enzymy cyklooxygen;uvolneni uv zarenim; typ O-kyslik radikal; OH● hydroxyl radikal-> fentonova reakce Fe2+Cu+h203->fe3+(cu)+ OH● + OH-; nejreakt;retez reakce; reaguje s purinem a pyrmyd; O●=-O●triplet kyslik; 1O2 singlet kyslik,neradikal,bioreaktivni forma; O2●-superoxid;redukce triple O2; superoxidova teorie toxicity kysliku-> 2 O2● +2h+-SOD->h202+02; stepi vazby mezik Mk a pgylc v plip; Haber weissova reakce->rychlejsi tvorba OH radikalu->h202+ O2●-fe sole->02+oh- + OH●; fe3+ + O2●->fe2+ + 02 ->4 OH●->2h20+02; tvorba 02-v mito dych retezti (nadh+h+);monooxyfen systém(slouzi k hydroxylaxi);v erytrocytech;fagocyt bb(respiracni vzplanuti 2O2+nadph+h+->nadphoxid->2 OH2●+nadp+->2 O●+2h+;cinnost enzymu-xanthoxidaza; 02-2-peroxid iont, tvorba h202 xanthoxidasou přes superoxid; NO●; RO● alkoxylovy rad;ROO● peroxovy rad; ●q semichyn rad; Patobiochem rad-oskozeni DNA;porucha -SH enz;peroxidace lipidu- 1)odtrzeni H: lipidH+●OH=lipid● + H20;2)presmyk-lipid●+02= lipid-0-0●;3)+další lipid lipid-0-0●+lipidH->>lipid● + lipidOOH (lipid peroxid); lipid OOH+FE2+komplex->FE3+komnplex+oh-+lipidO●(lipoxyl l);lipidOOH+Fe3+komplex->Fe2+kompex+h+lipidOO●(lipoperoxkomlex);; fyziolog-mikrocidy,regulace cevniho tonu pomoci NO; patolog-reakce s chol->vznik peroxidu,hydroperoxidu; vznik při glykaci proteinu->diabet polyneuropatie; Oci:karakta;CNS-parkinson,alzehimer;kuze,respiracni-cistic fibero;GIT-hepatis,diabetes;ledvniny renal sehlani;varle poskozeni spermatogeneze;vajecniky ;klouby revmatitida (ox stres-VR vz+pokles fce antiox->ox stres->lipoerox->volne Fe vz;deplece GSH->poskozeni lip..blk..DNA,poskoz cytoskle,.peroxidace,destrukce BM) Antioxidantia-brani tvorbe radikalu;zachyt a odstraneni radilau;reparace poskozenych molekul; A)enzymy-superoxiddimutaza202-+2h+-sod->02+h202- 3 typy-SOD1 cytosol;sod2 mit;sod3 extracel; sod chrani bunky před radiacnim zarenim;phi ph9 ztraci aktivituz; akt stoupa u renalni insuf;akutni hepatitidy,terapii ozeonem; Katalaza 2h202->2h20 + 02; je v peroxysomech;vz c v seru-srdecni mestnani,obstrukcni ikterus,kl u DM;glutathionpreoxidasa- cytosol+mit;potrebuje dostatek Se,aktivni glutatjhiuon reduktazu,c redukovaneho glutathionu;muze byt inaktivovana při ox stresu ; 2GSH+ROOH(h202)->peroxi->GSSG+h202+ROH; GSSG+NADPH+H->redukt->2GHS+NADP+; Glutathion transferasa-katalisuje rce s thiolovou skupinou;navazana na endog latky; ochrana před lipoperoxidaci; v tuku-Vit E-tokoferol-na LDL,VLDL,lipoperoxidace- lipidOO● + vit E-> lipid OOH+tokoferolovy radikal;kardivaskul fce,prevence karcinoumu; Karoteniody vit A-> bet akraroten.,při nizsim pO2->svaly, na LDL,fotooxidativni dermatitidou u porfyrii;nejuceinnejsi antioxidant;vitamin C-regeneruje tokoverol na vit E-> je k redukci Fe3+ na fe2+->nedoporucuje se..pokles při oxid stresu,kurak,nador,DM Mechanismy ucinku cytosta->inhibice klicovych enzymu mezabolismu->poruchy syntezy MK->stop deleni->oznacujeme antimetabolity (latky které se strukturne podobaji substratum); prime poskozeni NK; nektere latky prirozenehjo puvodu zmeni mikrotubularni protein->divna mitoza->blok v metafazi;méně často-porucha syntezy proteinu; kombinovane ucinky; méně často poskozeni b membrany;inhibice topoizomeraz(i- mito jedy, II interkalacni latky) interkalace(vemzereni)- poskozeni nekoval vazby na DBA,inhibice translace a replikace; stepeni DNA;alterace nmikrotubluarniho prozteinu Antimetabol +alkyl->antimetabol->primy ucinek;ci nejdrive samy pozmeneny(aktivace;inkorporace do NK); ci inhibuce metab reakci mecahanizmem zpetne vazby;analoga kys. Listove- antifolika-kompetice s folaty o vstup do bb, inaktivace koenzimu; hl. antifolikum->methotrexat->dihydrofolat na tetrahydrofolat;(soucasne se dava leukovorin(reduk folat) uvolni z bb diuhydrofolat reduktazu z norm bunek, do nadorovy ch nejde; purinova analoga- analoga guzaninu a hypoxantinu-> lmerkapropurin(v poloze 6 sira) 6 thioguanin; adeninu-adeninarabinosid(jen na zvirtehc) Pyrimidinova-florovane pyrimidiny - 5florouracil- blokace fce DNA; dobra kombinace s leukovorinem->komplex s floruracilem folat->blok thymidylsyntazy, malo toxicky, mamma,git; cystinu-cytarabin-riboza nahrazena arabinozou,rychla deaminace,u akutni leukemie; gemcitabin-sirsi spektrum; alkylacni latky-H-x + R-Y->R-x + h+ + y-; chemicke zmeny alkylace- prosta substituce->bazi nebo ester forstaut; bifurnkcni subst reakce-alkyl lakta; mají ucinek i mutagenni; chybne parovani bazi (hl podstata alkyl- elektrofilini struktura) βchloretylamin->dusikyty yperit.-.na bunky v G0 fazi; Oxazafosforin- cyklofosfamid-bifunkcni,nekolika stupnova aktivace v jatrech,na vse mozny;Ethylenimin->edobra rozpustnost,vetsi toxicita->thiotepa-na karcinom mechyre; estery sulfon kys->bisulfan->myelod leukemie; alkylacni der alkohol cukru-; derivaty platiny-cis platina (inhibice e.coli) koordinacni sloucenina,siroky, mocoviny-> nirtromocovina,ATB s alkyl ucinkem->typicke kancerostaticke skupiny- chinon,urethan; Inhib transkripce- naloga- purin,pyrimidn, mitory(do tubulkinu,alkaloidy,kolchicin; mikrotubuly-txot; hormonalni terapie->anti estrogen,androgen,imunoterapie IFN alfa,CK:TNF,IL2 Inhibice enzymu- ATB? Alfa1 antitrpysin,-proteazy-elastin;alfa1 antichemitorpsin, aspirin-cyklooxygenasa,proti zanetu; allopurinol-xanthoxidasa;5florouracil-thymidylatsynthasa,penicilki-transpeptidasa,sarin-cholinesteraza; Respir retezec- H2X,CO,N- ->hem cyt a3; oligomycin-blok proton pumpy; citratovy cyklus-fluoracetat-inhibice akromtasy, malonat->kompetice sukcinatu; kortikosterouidy fosfolip A2; irrreverz- nekompetitivni-otravy, PB2+,hg2+,as3-; vazba na sh skup; reverz-kompetetivni inhibice-antimetabol; cytostaticka,methatrexat a chemoterapie,leky. Allopurinol-xanthoxidasa Mitoch enzymopatie- 37 genu; nekolikset poruch, postihuji hlavne mozek,svaly,jatra,ledviny; 1)enzym syntheysy mocoviny;2)tetrapyrolu (porfyire);3)transporni systemy(karnitin,Atp/adp/translokator);4)utilizace substratu(pyruvak kaboxcylasa,pyruvat dehydro atd)4)citr cykluis(fumarrasa,encefalo patie,laktak acidosa;6)oxfos enzymu -dychaci retezeec, mutace mtDNA zatím neznama; vysoka incidnece mutaci mtDNA nez jaderne DNA-> VR poskozuji DNA. Omezena reparace; a) mutace genu-> podjednotky dych ret-> ATPAsay=neurogenni svalova slabost; b) poruchy mtrDNA ovlivnujici MT proteosyntehseu; nasledky oxfos defektu- porucha tvorby ATP->poruzcha budn fci, nachylnejsi k porucham uvnitr membrany, reativni formy 02 spatne; cronika externi oftalmoplegie- obrna ocnich svalu,pozdeji i DC Diagnst enz-> haldina enz zavisi na -> distribuci v objemu,lokalizaci v organelach;zpusob uvolnovani do krve, rychlosti eliminace,na veku,telesne aktvivite,gravidite; markery: ALT + AST- ALT cytoplasmaticky-jatra, AST svaly,jatrasrdce a ery, AST 35%cytopl, zybtek mit; ALT do krve hned, AST po nekroze; hepatitida,mononuklozea, myokard,svaly; kreatin kinaza-> fosforylace kreatinu+ATP->krteatin fosfat + ADP; energeticky metabol svalu-kosterni a srdecni sval, mozek; ve podjednotky Muscle+Brain;; svaly,distrofie,vykon svalovy; Laktat dehydrogenasa- 5 izoenzymu, H4 umi oxidovat i alfa hydroxybutyrat; hemolyza infarkt; Alfa amylaza- stepi skrob,p rodukce v GIT-slinivka,isoformy-slinna pankreaticka->poskozeni slinivky,slinnych zlaz; Lipaza->tenke strevo, pankreatitida; Alkalicka fosfataza-> hydrolyza monoesteru kys fosforecne- 3 izoenz placentarni/strevni/kosti,jatra,ledivniny; jatrra, zluc cesty,kosti; Kysela fosfataza ACP- kys prostredi osteoklasty, ery a tromb,nejvice v prostate, tartarat stabilni-*kosti,ery/ nestabilni-prostata; cholinestreaza(jatra do krve,snizeni) glutamatdehydr(mitoch v jatrech);gamaglutamattransf-jatra a zlucovod; PG + TX- PGE2+PGD2 vazodilatace.bronchodilatace,bolest,zanet,zvyseni tel T; kontrakce hl svalu;z arachidonatu cyklooxigenasou; pge jako mistni hormony. Přes G protein; cykloox inhib asporinem irrevers(reveres indometacin,ibuproifen) v destickach tromboxansyntazsa hlavne TXA2->aktivator desticek; steroidy blokuji fosfolipasu A2->glukokortikoidy tlumi zanet; rybi tuk antitrombicky ma hlavne omega 3MK->netvori txa2 ale méně ucinny TXA3 PGE1,2-H2blokator PGE2,2alfa-stimulace svaloviny delohy; PGEPGFE22alfa-pusobi na periferni TK; Patobiochem- 3 stavy- vzacna porucha hemostazy-trombocyty 0 cykloox;2)toxiny strevnich bakt zvysuji synt prujmovch pg;3)syndrom batterovd->zvyseni sekrece reninu,mutace kanalku pro Cl-;k+ v henl kli; zvyseni PGE2->extremni uvolnovani reninu,. Cevy mají však snizenou odpovedn a ang2 není hypertener->hyperaldosteron a hypokal; LX,LT- LT - zvyseni permeability cev, zanet imunomodulace; v leukocytech,trombocytech; ůlipoxygenasova draha -> avedeni O do polohy 5,12,15 arachydonatu HPETE; leukotryeny vznikaji ucinkem 5lipooxygneasy; pomalu reagujici anafylaktická substance (SRS-A) smes LTC4,D4 a E45; 100-1000x ucinnejsi konstriktor bronchu nez histamin ci PG; delaji vaskularni permeabilitu a aktivaci leukocytu; paLTB4-> zvysene hodnoty u difuzni parnbronchitidy; po podani ERY se snizuji, inhibice tvorby LTB4 a zabraneni akumulace neutrofilu; 5LO-v neutrofileceh, translokace na nuklearni membranu a asopciace s FLAP-> aktivni komplec->produkt 5HPETE->5HETE->chemtaxe neutrofilu; transcelular prenos je duleziry ruzne bb odkazi kooperovat při vyrobe LT, kazda bb nemu mit selou enz vybavu; Lipoxany- jeden z prikladu transcelular biosyntezy, hladina lx snizena snizenim agregace bb; inhibace chemotax e neutrogilu ale stimulace adheze monoicytu; LXA4 stimulace vazodilatace a snizeni ucinku LTC4vazokonstikci->LX jsou patrne negativni regulatory LT cinnosti Bun signalisace- RAS je taky G protein s GTP akt s GDP inakt; vaze se v inaktstavu na receptory rustovych hormonu; mensi nez Gsalfa; navazani na protein->GEF(guianine exchange factor)-> disocciace GDP, navazani GTP; akt ras-gtp vydrzi asi minutu; Reversibilni modifikace gproteinu baktericidnimi toxiny-choleratoxin-> adenylatcyklasa,podjednotka A na ARF; ADP ribosyluje Gsalfa, permanentni aktivace; Pertuisovy toxin aDP ribosilaci inaktivuje G; poruchy iontovych kanalu-> camp regulovan CFTR->cysticka fibroza; napetim rizene draslikove kanaly, kv->mutace srdecni arytmie, mutace kir 1,1 barteruv sy;. Signalniu transdukce hraje klicovou roli v patogenesi nemoci->zanet, poruchy lip metabol; maligni budeji,poruzchy zvysuji aterosklerozu; poruchy jadernych rec hormonu-rec thyroxiun,A,D, NIDDM; Puriny+pyri-> ada deaminasa (DNA,urikemie a tak) tezky imunodeficit B a T bb-> deoxyadenosiurie; pur-nukleosid->teuzky deficit T bb; inosinurie,guanosinurie,hypourikemie; APRTasa-.uplny defekt ;; xanthoxidasa uplny defekt;pyrimidin- tvorba z karbamoly fostfatu a apsartatu; produkty degradace dobře rozpustne, nadprodukce metabolitu jen malo nebezpecne; reyenuv syndrom-> nschopnost mit vyuzivat karbamyol fosfat; orotova acidurie- I defekt orotatfosforibosyltransferasy a orotidylatdekarboxylasy,typ II pouhy defekt orotidatdekarbox; lecba uridinem; hyperamoénemie II-> allopurinoil>premenen 1 na substrat blokujijc 2-> orotova acidurie typ I krystalurie,pomaly vyvoj,megaloblasticka anemie,imunodeficience,.typ II meggaloblast anemie