CYTOSTATIKA Nádor - charakterizován růstem, množením buněk inaktivace genů odpovědných za supresi nádoru, aktivace onkogenů Nádorové buňky nekontrolovaná proliferace ztráta funkce pro schopnosti diferenciace prorůstání do zdravé tkáně schopnost vytvářet metastázy Cílem je zajistit optimální farmakoterapeutický účinek při minimální toxicitě a za současné prevence vývoje rezistence Komplexnost terapie: eskalace dávek kombinace cytostatik chirurgická terapie radioterapie vhodné cesty podání CHT další faktory (cirkadiální rytmy, individuální dispozice apod.) Nežádoucí účinky Většina cytostatik působí antiproliferačně - tedy působí i na rychle se množící zdravé tkáně zabíjí všechny rychle se množící buňky vlasové folikuly sliznice GIT suprese kostní dřeně, anemie a leukopenie KI těhotenství Mnohá jsou nefro- hepato- ototoxické pozor na i.v. aplikaci (přísně intravenózně!) Delenie: Fázově specifická antimetabolity, bleomycinová antibiotika, alkaloidy barvínku. mají nejmohutnější účinek na hematologické malignity a na tumory a vysokým procentem buněk v proliferaci. Fázově nespecifická jsou alkylující farmaka, antibiotika. lze použít jak u solidních tumorů s nízkou růstovou frakcí, tak u rychle proliferujících nádorů. alkylační látky, cis-platina, nitrosourea, dakarbazin, antibiotika Stratégia liečby: co nejdříve kombinace správné dávkování podávat přerušovaně - cyklicky Chemoterapia: Vysokodávková (HDT) podpůrná terapie (zmírňuje toxické projevy, nejčastěji myelotoxicitu) Kombinovaná např. kombinace fázově nespecifické a následně specifické léčby Adjuvantní vs. neadjuvantní Rezistence primární, sekundární, mnohočetná 1.alkylačné látky deriváty N-yperitu přenášení alkylových skupin - kovalentní vazba na DNA alkylace guaninu - nesprávné spárování s thyminem a nesprávné kódování, defektní replikace působí nejsilněji v pozdní fázi G1 (příprava a syntéza DNA). Bis-chloretyl-aminy cyklofosfamid, ifosfamid lymfomy, leukémie, myelomy melfalan, chlorambucil, busulfan, mechloretamin melanom, sarkomy, plazmocytom, karcinom prsu či ovárií Nežiaduce účinky: místní poškození tkáně (puchýře) celkové toxické vlivy - závislé na dávce, (kostní dřeň, trávicí trakt, gonády). vliv na kostní dřeň útlum krvetvorby, za 2-4 týdny pokles bílých krvinek a granulocytů s návratem za 3-6 týdnů. Nebezpečí febrilní neutropenie a prudké septikémie. Pozdním následkem je selhání funkce ovárií a varlat. Nauzea a zvracení centrálního původu (je možné jim předejít premedikací fenotiaziny). Účinky mutagenní. Alopecie. Urotoxicita drážděním povrchového epitelu močových cest metabolity. Profylakticky se používá 2 merkaptoethansulfonan sodný = mesna ( x akrolein) Deriváty nitrosurey: Karmustin (BCNU), lomustin (CCNU) a semustin (metyl - CCNU). aktivovány neenzymatickou cestou, čímž se uvolní látky s alkylační aktivitou. silně rozpustné v tucích, proto snadno penetrují do CNS - terapie mozkových nádorů primární i metastatické Hodgkinův lymfom Príbuzné látky látky vedúce k alkylaci: jsou emetogenní, vyvolávají myelosupresi. Prokarbazin účinný perorálně, zejména u Hodgkinovy nemoci. Inhibuje syntézu DNA a RNA. Nežádoucí účinky disulfiramový efekt (intolerance alkoholu). dacarbazin po aktivaci mikrosomálním systémem působí po parenterálním podání. Cysplatina - je anorganický metalický komplex. Ničí buňky ve všech stádiích buněčného cyklu, inhibuje syntézu DNA. Indikace: karcinomy varlat, ovarií a močového systému 2. Antimetabolity inhibují syntézu DNA tím, že blokují enzym působí jako falešný substrát výsledek: nefunkční struktura DNA 1., Antagonisti kyseliny listovej metotrexát (MTX) inhibuje (reverz., kompetitivně) dihydrofolátreduktázu a tím tvorbu tetrahydrofolátu - zastavuje tvorbu purinových nukleotidů i DNA, RNA a proteinů velký rozsah dávek 7.5-33000 mg, libovolný způsob podání (i.v., i.m., per os, intratekálně), relativně nízká neurotoxicita, má svého antagonistu-leukovorin přemění se na endogenní tetrahydrofoláty a desinhibuje blokované enzymy. Indikácie: Vysoké dávky -akutní lymfoblastické leukémie dětského věku v průběhu intenzivní fáze -penetrace farmaka do kostní dřeně, likvoru, do oka. Nádory kostí, hlavy krku Nízké dávky k udržovací léčbě ALL, těžké psoriázy psoriatické či reumatické artritidy, Crohnovy choroby Nežiaduce účinky: nefrotoxicita (blokáda tubulů) precipitace v nízkém pH Mukozitidy, vomitus, horečka, pneumonitidy, hepatotoxicita 2. Antagonisti purínov 6-merkaptopurin je konvertován na kyselinu thioinosinovou, která inhibuje řadu enzymů důležitých pro syntézu purinů. I: Akutní dětská leukemie (ALL) NÚ: při terapii nádorových onemocnění dochází k rozpadu purinů a působením xantinoxidázy vzniká kyselina močová- hyperurikémie s nebezpečím poškození ledvin a dny. Proto se podává inhibitor xantinoxydázy-alopurinol. myelosuprese 6-thioguanin azathioprin konvertován na 6-merkaptopurin fludarabin, kladribin, pentostatin inhibitory adenosin deaminázy I: malignity lymfatického systému 3. Antagonisti pyrimidínov 5-fluorouracil jeho metabolit 5-fluorodeoxyuridin monofosfát se kovalentně váže s enzymem thymidylát syntetázou - inhibice syntézy DNA ("smrt z nedostatku thymidinu"). 5-fluorouridin monofosfát - inkorporace do RNA I: inj, per os i lokálně k léčbě adenokarcinomů a karcinomu kůže. Kombinuje se s vysokými dávkami leukovorinu k léčbě kolorektálního karcinomu. (dochází k potenciaci účinku) NÚ: útlum kostní dřeně a poškození sliznic cytarabin (cytosin arabinosid) kompetitivně inhibuje DNA polymerázu. Působí na buňky v S fázi. I: akutní lymfoblastická leukémie blastické zvraty NÚ: útlum kostní dřeně, alopecie, stomatitidy 3. Vretienkové jedy ROSTLINNE JEDY: vinblastin z barvínku (Vinca rosea). depolymerisace mikrotubulů- zástava dělení buňky v metafázi, váže se na tubulín depolimerace mikrotubulů. I: Hodgkinova choroba, lymfomy, karcinom prsu NÚ: útlum kostní dřeně, neurotoxicita vinkristin I: indukce remise akutní dětské leukémie, testikul. nádory NÚ - neurotoxicita - neuropatie TAXANY: 1963 -extrakt z tisu (Taxus brevifolia), 1969 extrahován taxol, -paclitaxel mitotické jedy - brání depolymerizaci mikrotubulů paclitaxel I: karcinom ovaria, karcinom prsu, bronchogenní karcinom docetaxel NÚ: neutropenie, neuropatie, mukozitity 4. PODOFYLOTOXIN z kořene mandragory. polosyntetické deriváty blokují buněčný cyklus v pozdní S-G2 fázi inhib. topoizomerázy II (gyráza DNA) brání supersvinutí DNA (2 typy topoizomeráz: I-vytváří komplex s jedním řetězcem dvojspirály DNA topoizomeráza II způsobuje dočasné přerušení obou řetězců) 5. Inhibitory topoizomerázy I extrakty z keře Camptotheca acuminata 1966 -camptothecin - velmi toxický, proto modifikace molekuly inhib. topo I stabilizují komplex topo I-řetězec spirály, znemožní opětné spojení řetězce - jednovláknový zlom topotecan I: metastazující nádory vaječníku NÚ: neutropenie, trombocytopenie irinotecan I: kolorektální karcinom NÚ: průjem, nauzea, zvracení 6. Antibiotika vsunutím (interkalací) mezi báze a blokují tím syntézu nové RNA, DNA. štěpí vlákna DNA a interferují s dělením buněk. produkty půdní houby Streptomyces. doxorubicin a daunorubicin - ANTRACYKLINY Kromě interkalace mění také iontový transport přes biomembránu (a inhibice topoizomerázy II) Jejich působením se za účasti CYP450 tvoří kyslíkové radikály, které asi budou příčinou kardiotoxicity (arytmií). Volné radikály se dají redukovat působením chelační látky dexrazoxanu. I: Karcinomy prsu, dělohy, endometria, štítné žlázy, plic, sarkomy, akutní leukémie, Hodgkinova choroba aj. Daunorubicin má úzké spektrum využití - tj. akutní leukémii. NÚ: krátce trvající útlum kostní dřeně, kumulativní kardiotoxicita irreverzibilního typu Daktinomycin interkalace, x topoII, lokálně silně dráždí, podává se i.v. Indikace -Wilmsův nádor, choriokarcinom Mitomycin aktivuje se redukcí CYP450 reduktázou. Aktivní metabolit působí jako alkylační látka. Citlivé jsou zejména hypoxické buňky. Indikace adenokarcinomy žaludku, pankreatu, plic, metastazující karcinom tlustého střeva NÚ: útlum kostní dřeně, který se vyvíjí pozdě, je hluboký a postihuje všechny tři řady krevních elementů. Zvracení a anorexie. Bleomyciny směsi glykopeptidů, z nichž nejvýznamnější jsou bleomycin A2 a B2. působí v G2 fázi - radiomimetický efekt - fragmentace DNA I: různé karcinomy (varlete, spinocelulární karcinom hlavy a krku, kůže a pod. NÚ: anafylaktické reakce (i fatální), horečky 8. Hormonální látky Steroidní hormony - Nádory citlivé na steroidy mají specifické receptory: prednison senzitivní lymfomy mají receptory pro kortizol, estrogen senzitivní karcinomy prsu mají receptory pro estrogeny karcinomy prostaty pro androgeny. lze stanovit laboratorně ve vzorcích tkáně získaných biopticky obsah receptorů a rozhodnout, zda je nádor vhodný pro hormonální terapii (např. při karcinomu prsu). estrogeny v substitučních dávkách mohou stimulovat růst karcinomu prsu a endometria. vysoké dávky estrogenů naopak působí inhibičně-na růst karcinomu prostaty (snižují produkci androgenů, které působí naopak na růst stimulačně. NÚ - androgeny, estrogeny a kortikoidy mohou vést k retenci sodíku a tekutin. dlouhodobě podávání androgenů může vést k maskulinisaci u žen, estrogenů k feminisaci mužů. hypertenzi, diabetes, zvýšenou náchylnost k infekcím, cushingoidní zjev aj. Antiestrogény: tamoxifen - váže na estrogenní receptorové proteiny estrogen-senzitivní tkání a nádorů Afinita tamoxifenu k receptorovému proteinu je přibližně 10krát nižší než afinita estrogenů, proto je nutno před léčbou odstranit přirozenou tvorbu endogenních estrogenů (ovariektomií). I: karcinom prsu, karcinom ovaria rezistentní na progesteron. NÚ: jsou mírné (návaly horka, retence tekutin) Antagonista androgenů flutamid I: karcinom prostaty Antagonisté gonadoliberinů leuprolid acetát Po počáteční stimulaci hypofýzy vede k útlumu vyplavování FSH a LH. Následuje snížení tvorby androgenů ve varlatech. I: karcinom prostaty Inhibitory aromatázy anastrozol Inhibuje konverzi cholesterolu na pregnenolon a tvorbu estrogenů. Používá se k léčbě karcinomu prsu.