https://www.zdravcentra.cz/cps/rde/xchg/zc/xsl/13710_1049.html?init=y ATEROSKLERÓZA (viz též. Patobiochemie buňky) Prvním krokem v patogenezi aterosklerozy je pravděpodobně poškození endotelových buněk, na které se nalepí monocyty a T-lymfocyty; ty pak pronikají do prostoru intimy, kde se mění v makrofágy, které jsou hlavními buňkami podílejícími se na procesu aterosklerosy. Dalším krokem je pohlcování lipoproteinových částic makrofágy, především jsou to β-VLDL (IDL, částice s vysokým obsahem triacylglycerolů), méně pak LDL; avšak po lipoperoxidaci působením volných radikálů je pohlcování LDL urychleno. Děje se tak prostřednictvím tzv. zametacích (scavenger) receptorů, jejichž množství. na povrchu buněk není regulováno podle potřeby cholesterolu v buňkách jako je tomu u LDL-receptorů popsaných Brownem a Goldsteinem. To způsobuje masivní nahromadění lipoproteinových částic uvnitř makrofágů a jejich přeměnu na pěnové buňky, které jsou podkladem ateromových plátů. Rozpoznání oxidovaných LDL makrofágovými zametacími receptory je spojeno se ztrátou lysinových zbytků v Apo B100 ev. i s vazbou s malondialdehydem a dále s kovalenní vazbou volných NH2-skupin s karbonylovými skupinami vzniklými lipoperoxidací. Oxidované LDL a fosfatidylcholin stimulují buňky hladké svaloviny, endotelu i monocyty k tvorbě chemotaktických a růstových faktorů jako PDGF (= destičkový růstový faktor), FGF (fibroblastový růstový faktor) IL 1β, a TNFα a epidermální růstový faktor vázající heparin. Tím dochází ke zvýšené replikaci. buněk hladkých svalů , což zrychluje proces aterogeneze: Endotelové buňky působením oxidovaných LDL navozují produkci tkáňového faktoru a snižují syntézu inhibitoru plasminogenového aktivátoru. Tím jsou dány podmínky k urychlené agregaci krevních destiček a tvorbě trombu, zvláště v místě, kde kalcifikovaný (působením některých oxysterolů) ateromový plát praská. Až dosud bylo rozpoznáno více než 200 rizikových faktorů pro kardiovaskulární choroby. Mezi 3 nejznámější patří: (1) Abnormální lipidy (Je známo více než 15 typů lipoproteinů obsahujících cholesterol a 4 různé druhy částic bohatých na triacylglyceroly; některé jsou aterogenní), (2) Vysoký krevní tlak a (3) Kouření cigaret. K tomu pak přistupují další jako je diabetes, nadváha, nedostatečná fyzická aktivita a řada jiných, včetně abnormalit ve faktorech účastnících se srážení krve (fibrinogen, faktor VII, inhibitory aktivátorů plasminogenu nebo nově zjištěných (homocystein, isoformy apo E 4). Důsledek působení těchto faktorů je stenóza až uzávěr arterií zásobujících životně důležité orgány (srdce, mozek) a končící akutním infarktem myokardu nebo mozkovou mrtvicí. Asi 50% případů infarktu myokardu má za následek snížení normální komorové ejekční frakce. V těchto případech odstranění 75% až 95% stenózy v arterii upravuje ejekční frakci. k normě u čtvrtiny pacientů a zlepšuje ji u třetiny. Když se v průběhu 3-5ti let podaří snížit hladinu cholesterolu, může se stenóza remodelovat a redukovat. U řady pacientů se tím průtok koronárním řečištěm zlepší. Provede-li se angioplastika nebo koronární "by-pass" zachrání se "hibernující" myokard. Nepředejde se však pozdějším infarktům, které se objevují asi u poloviny pacientů, protože se vytvoří nové tukové uloženiny v koronárních arteriích. Tyto lipidové depozity jsou pokryty jen tenkou vrstvou endotelových buněk a představují tak velmi nestabilní lézi, která může snadno popraskat a dát příčinu vzniku masivní trombózy v oblasti bez kolaterál. Toto nebezpečí může být sníženo velmi agresivní hypolipidemickou terapií. Charakteristika hobecné hodnocení lipidových rizikových faktorů Cholesterol Je dobře známo, že výskyt kardiovaskulárních onemocnění pozitivně koreluje s hladinou celkového cholesterolu a s věkem. U mužů i žen nad 70 let je dvojnásobný ve srovnání s jedinci padesátiletými: Ve framinghamské studii byla nalezena nezávislá statisticky významná korelace s cholesterolemií a výskytem ICHS. Přitom však ve velkém vyšetřovaném . souboru (s hodnotami cholesterolu mezi 3, 9 až 7, 8 mmol/l) docházelo k překrývání obou skupin (s výskytem i bez ICHS). Studie ukázala, že pouze vyšetření cholesterolu pro predikci rizika je u 90% jedinců nejisté. Až 20% jedinců s cholesterolem pod 5, 2 mmol/l mělo ICHS. Podle této studie nejvíce pacientů s ICHS mělo hladinu cholesterolu 5, 8 mmol/l, jedinci s hodnotami mezi 3, 8 - 5, 2 měli ICHS ve 20%, s hodnotami 5, 2 - 7, 8 ve 40% a s hodnotami nad 7, 8 mmol/l v 90%. Je proto důležité odhalit těch 20%, kteří jsou kandidáty na ICHS, přestože mají cholesterol < 5, 2 mmol/l, stejně jako 40% s hodnotami kolem 5, 8 mmol/l. Diskriminačním parametrem jsou hodnoty především HDL-cholesterolu, LDL-cholesterolu a triacylglycerolů. Lipoproteiny o vysoké hustotě (HDL) Vysoká hladina HDL-cholesterolu (HDL-C) je spojená s nízkým rizikem ICHS, a naopak jedinci, kteří mají celkový cholesterol <5. 2 mmo/l, ale HDL-C <1. 04 mmol/l mají stejně vysoké riziko ICHS jako jedinci s cholesterolem 6, 7 mmol/l. Jedincis cholesterolemii 6, 7 mmol/l nejsou chráněni hladinou HDL-C 1, 3 - 1, 5 mmol/l. Z toho vyplývá, že existuje různá optimální adekvátní hladina HDL-C, které odpovídá určité hladině cholesterolu. Pro zjednodušení se doporučuje počítat poměr celk. chol. /HDL-C, který má lepší predikaci rizika zejména u seniorů, než samotné hodnoty obou parametrů. Pomocí indexu celk. cholesterol/HDL-C se dá předpovědět až u 80% jedinců ev. restenóza po léčbě na základě koronárí angioplastiky. Restenóza obvykle vzniká do 6ti měsíců po zákroku. Intenzívní hypolidemická terapie trvající nejméně jeden rok může situaci zlepšit. Lipoproteiny o nízké hustotě (LDL) LDL-cholesterol je velmi významný rizikový faktor, ale sám o sobě pokud jeho hladina není enormě vysoká (>7. 8 mmol/l), nemá valnou cenu v predikci individuálního rizika. Ze studií vyplynulo, že kupř. vrchol incidence ICHS (tj. 40%) je při hladině cholesterolu 5, 8 mmol/l. Pro rozpoznání rizika je nutné vyšetřit ještě hodnotu HDL-cholesterolu. Triacylglyceroly (=TG) Hladina plasmatických triacylglycerolů je dalším nezávislým faktorem rizika ICHS, zejména v souvislosti s HDL-C. Muži s hladinou TG > 1. 7 mmo/l a s HDL-C < 1. 04 mmol/l mají dvojnásobné riziko. Ženy s TG > 1. 7 mmol/l a HDL-C < 1. 35 mmol/l mají vysoké riziko ICHS. U těchto jedinců byla též nalezena zvýšená rezistence na insulin, hypertenze a centrální typ obezity a tendence k hyperurikemii. Reaven toto seskupení nazval metabolický syndrom X. U jiné studie (PROCAM) bylo zjištěno, že u 73 jedinců s nově vzniklou ICHS mělo 37 z nich TG > 1. 7 mmol/l a HDL-C < 0. 9 mmol/l. V helsinské studii (Helsinki Heart Study) léčení gembrozilem u pacientů s indexem LDL/HDL >5 a TG > 2. 3 mmol/l poklesla incidence infarktu myokardu o 71%. Lipoproteiny o velmi nízké hustotě (VLDL) Játra tvoří různé typy VLDL. Jedinci na vegetariánské dietě nebo s vyšší konzumací alkoholu, stejně jako pacienti léčení estrogeny nebo colestipolem produkují tzv. "puffy" VLDL (tj. větší, neaterogenní VLDL o Sf = 60 - 400). Většina těchto částic se vrací z cirkulace zpět do jater nebo je transformována na částice LDL-A, které jsou jen v malém množství vycytávány makrofágy; většina se vrací zpět do jater. Naproti tomu u jedinců žijících na stravě bohaté na (nasycené) a na cholesterol, která vede k centrálnímu typu obezity, produkující malé VLDL o zvýšené denzitě (Sf =12 - 60), které jsou metabolizovány na malé denzní LDL-B. Obě tyto lipoproteinové částice jsou dychtivě vychytávány makrofágy ve stěně arterií. Hladina TG je považována za vhodný marker této situace (70% případů s hypertriacylglycerolemií má zvýšené malé denzní VLDL, které jsou vysoce aterogení). Bylo zjištěno, že když vzroste hladina TG na hodnotu 1. 1 mmol/l, začnou se objevovat malé denzní LDL-B částice; při koncentraci TG kolem 1. 7 mmol/l vymizí dokonce kompletně z cirkulace normální (neaterogenní) LDL A částice a v plasmě zůstávají již jenom aterogenní LDL-B částice. Závěr: Pro odhalení vyššího rizika je třeba nejprve vyšetřit celk. cholesterol; je-li > 3. 8 mmol/l a index celk. chol. /HDL-C > 4, je nutno vyšetřit ještě TG (nejsou-li > 1. 7 mmol/l) nebo LDL a tím zjistit, zda se má léčit hypertriacylglycerolemie (fibráty, niacin) nebo zvýšený cholesterol (statiny). Vyšetřování jednotlivých rizikových faktorů aterosklerózy (a) Lipoproteiny Apolipoprotein AI (nízká hodnota) Je to strukturální protein především HDL částic a dále aktivátor LCAT. Nízké hodnoty jsou rizikovým faktorem ICHS. Fyziologické hodnoty: muži - 1, 0 - 1, 5 g/l ženy - 1, 1 - 1, 6 g/l Riziková hodnota: pod 0, 9 g/l Apolipoprotein B Fyziologické hodnoty (dospělí) - muži: 1, 05 ± 0, 25 g/l ženy: 0, 95 ± 0, 25 g/l Tab. 199: Hodnocení apoB ve vztahu k riziku asterosklerózy apoB : <0, 9 g/l 0, 9 - 1, 20 g/l 1, 20 - 1, 40 g/l > 1, 40 g/l riziko: velmi nízké nízké střední vysoké Hodnoty ApoB a ApoAI (švédská populace:20-69 r, Jungner, 1998) Muži (v g/l) Ženy (v g/l) ApoB 1,31±0,35 1,22±0,36 ApoAI 1,36±0,22 1,51±0,24 index apoB/AI 0,99±0,32 0,83±0,29 Apolipoprotein E, isoformy ApoE je hlavní složkou VLDL a chylomikronových zbytků. Gen pro apoE lokalizovaný na chromosomu 19 má 3 alely (ε2, ε3, ε4), které dávají vznik šesti možným variantám (3 homozygotní, 3 heterozygotní). Rozdíl jednotlivých isoforem je dán záměnou cysteinu za arginin v polypeptidovém řetězci; apoE-2 má 2 zbytky cysteinu, apoE3 1 cystein a 1 arginin, apoE-4 žádný cystein a 2 argininy. To ovlivňuje afinitu lipoproteinových částic, které je obsahují vůči specifickým receptorům jednak v játrech jednak vůči receptorům extrahepatálním. Homozygoti mající apoE-2/2 se vyznačují sníženou clearancí VLDL a chylomikronových zbytků z krevní cirkulace prostřednictvím jater, protože apoE-2 se špatně váže na apoE receptor. Kromě toho jedinci s apoE-2 mají sníženou lipolytickou konverzi VLDL na LDL, takže v plasmě mají méně LDL a více VLDL. Vzniká u nich tzv. dysbetalipoproteinemie, vyznačující se na ELFO-lipoproteinů "širokým β" (Typ III dle Fredricksona). Jedinci s apoE-4 se vyznačují zvýšenou konverzí VLDL na LDL, což vede ke snížení VLDL v plasmě a naopak ke zvýšení LDL. Lipoprotein Lp(a) Jako nezávislý faktor je považována zvýšená koncentrace specifického lipoproteinu Lp(a) v séru. Jde o lipoproteinovou třídu s molekulovou hmotností vyšší než 5, 4 miliónů, pohybující se na elektroforéze v β1-oblasti; při ultracentrifugaci se nalézá v HDL-frakci a je označována jako "sinking pre-β". Hlavním apolipoproteinem je apo B100; Lp(a) má však ještě specifický antigen: apoprotein(a) (=apo(a)). Apo(a) je složen ze 7 "kringle" (preclíkový) domén, které mají vysokou homologii s "kringle"-doménami plasminogenu, a dále z 1 proteasové domény. Podobnost s plasminogenem vede k možnosti obsazení receptorových míst na fibrinu a k inhibici fibrinolýzy; Lp(a) má tedy dvojí rizikový efekt: působí aterogenně (přítomnost apo B-100) a antifibrinolyticky [přítomnost apo(a)]. Apo(a) má 6 geneticky podmíněných isoforem: F, B, S1, S2, S3, S4, které se liší molekulovou hmotností; bylo popsáno však ještě 11 dalších polymorfních forem. Apo(a) je metabolizován jiným způsobem než jiné lipoproteiny obsahující apoB. Je možno ho považovat za reaktant akutní fáze, protože se přechodně zvyšuje kupř. po tvětších chirurgických zákrocích nebo při akutním infarktu myokardu. Přechodný vzestup byl také zaznamenán u nestabilní anginy pectoris (bez zvýšení CRP). Fyziologická funkce není známa. Spekuluje se, že jeho schopnost vázat se na fibrin umožňuje dodávku cholesterolových molekul do organizujícího se trombu. Fyziologické hodnoty Lp(a) (dospělí): 0,10-0, 2 g/l Riziková hodnota : > 0, 30 g/l Poznámka: Výše hladiny cirkulujícího Lp(a) však nemusí vždy korelovat se stupněm rizika (rozdílnost je v genetických variantách). K navázání apolipoproteinu(a) na ApoB100 LDL-částice (tj. disulfidová vazba mezi Cys4057 a kringle IV typ 9) a k vytvoření kompletní molekuly Lp(a) dochází až v krevní cirkulaci. Byla prokázána existence volného Apo(a) v plasmě, jehož koncentrace má větší výpovědní hodnotu vzhledem k riziku aterosklerózy než kompletní molekula (Herrmann, 1997). LDL-cholesterol (vypočtený) (=LDL-C) Výpočet dle Planella, který zahrnuje ještě stanovení ApoB, má lepší výpovědní hodnotu než vzorec dle Friedewalda. LDL-C (mmol/l) = 0, 41. celk. cholesterol (mmol/l) - 0, 32 . triacylglyceroly (mmol/l) + 1, 70 . ApoB (g/l) - 0, 27. Tab. 200: Hodnocení cholesterolemie Normolipidemici Typ IIa Typ IIb Typ IV 3, 19±0, 56 6, 46±2, 21 5, 27±0, 93 3, 40±0, 48 (Hodí se zejména pro rozlišení Fredriksonova typu IIb od typu IV ("cut-off"=4, 13 mmol/l) Tab. 201: Zvýšení lipidů a lipoproteinů ve vztahu k riziku aterosklerózy podle Assmanna) Parametr (mmol/l) Žádné riziko Podezřelé rozmezí (nutnost léčení podle klinického nálezu) Vysoké riziko (nutno léčit) S-triacylglyceroly < 1, 7 1, 7 - 2, 3 > 2, 3 S-cholesterol < 5, 7 5, 7 - 6, 7 > 6, 7 S-LDL-cholesterol < 3, 9 3, 9 - 4, 9 > 4, 9 S-HDL-cholesterol muži ženy > 1, 4 > 1, 7 0, 9 - 1, 4 1, 2 - 1, 7 < 0, 9 < 1, 2 Tab. 202: Hodnoty S-cholesterolu jako rizikového faktoru v různých věkových skupinách (podle NIH) Věková skupina (roky) Střední riziko Vysoké riziko v mmol/l 2 - 19 > 4, 4 > 4, 78 20 - 29 > 5, 17 > 5, 7 30 - 39 > 5, 7 > 6, 2 40 a více > 6, 2 >6, 72 Tab. 203: Hodnoty rizikových faktorů (podle Roseneu a van Biervlieta) Parametr Jednotky Kojenci Dospělí S-cholesterol mmol/l > 4, 13 >6, 2 S-HDL-cholesterol mmol/l < 1, 16 < 1, 16 apo B g/l > 0, 90 > 1, 10 apo A-1 g/l < 1, 10 < 1, 10 apo A-I/apo B < 1, 2 < 1, 0 (b) Nelipoproteinové biochemické rizikové faktory Homocystein Homocystein je důležitý (ústřední) metabolit metabolismu methioninu. Nenachází se v přijímané potravě ale vzniká z methioninu při jeho metabolizaci na S-adenosylmethionin Homocystein se pak může metabolizovat čtyřmi možnými způsoby: V t. zv. remethylační dráze získává CH3-skupinu z betainu nebo 5-methyltetrahydrofolátu za opětného vzniku methioninu. Ten s ATP dává S-adenosylmethionin, který je bezprostředním donorem methylových skupin kupř. pro syntézu purinového jádra. V transsulfurační dráze (To je v případě, když je methioninu nadbytek nebo když má být syntetizován cystein) se homocystein kondenzuje se serinem za vzniku cystathionu, který se hydrolyzuje na α-ketobutyrát a cystein. Čtvrtá cesta je export intracelulárního homocysteinu do extracelulárního prostředí (když produkce převažuje nad utilizací v buňce). V průběhu 24 hodin se se dostává z buněk do plasmy asi 1, 2 mmol. U cévních chorob bylo pozorováno zvýšení jak homocysteinu volného (asi 5 - 10%) tak vázaného (na albumin) a také jako homocysteinylcysteinu. Zvýšení plasmatického homocysteinu se ukazuje být samostatným rizikem (asi trojnásobným) zejména pro periferní vaskulární choroby a cerebrovaskulární choroby, méně pro onemocnění koronárních arterií. Dědičný defekt enzymů metabolismu homocysteinu jako je cystathionin-β-synthasa nebo 5′, 10′-methylen-tetrahydrofolátreduktasa vede ke zvýšení homocysteinu. Podobně i nedostatek některých vitaminů jako je listová kyselina, vitamin B12 a pyridoxalfosfát (derivát vitaminu B6) způsobují hyperhomocysteinurii. Rovněž kouření a pití kávy ji podněcuje. Patogeneza poškození cév navozené zvýšením homocysteinu není vyjasněna. Homocystein může zhoršovat funkci endotelových buněk, dokonce vede k jejímu poškození; navozuje také zvýšené srážení krve. Ovlivňuje normální protrombolytickou a antikoagulační aktivitu endotelových buněk. Fyziologické hodnoty: 11, 58 ± 4, 48 μmol/l (10, 2 - 14, 8 μmol/l) (12 - 15 μmol/l) ) (se stoupajícím věkem se hodnoty zvyšují) Patologické zvýšení (v μmol/l) * mírné zvýšení. . . . . . . . . . 16 - 31 * střední zvýšení. . . . . . . . 32 - 100 * výrazné zvýšení . . . . . . . > 100 - pacienti s aortokoronárním bypassem (Hyánek, 1996) . . . 14, 2±4, 9 (ženy); 16, 0±5, 3 (muži) - mozková mrtvice: 15, 7 ± 5, 0 Příčinou může být i dědičný defekt enzymů: (i) heterozygoti deficience cystathionin-β-synthasy (incidnece 1-2%) (ii) snížená aktivita methylentetrahydrofolátreduktasy (iii) snížená aktivita methyltetrahydrofolát: homocystein-methyltransferasy (iv) defekty v regulaci metabolismu homocysteinu přeměnou na S-adenosylmethionin Zvýšení u jiných patologických stavů: - klasická homocystinurie (typ I) (deficience cystathionin-β-reduktasy): ≈ 258 μmol/l ( a více) (Typ II: defekt v tvorbě methylkobalaminu; typ III: deficience methylentetrahydrofolátreduktasy) - deficit vitaminu B12 - deficit listové kyseliny - jiné (psoriáza, leukemie, solidní tumory, hypertyreóza) - zvýšená tvorba kreatinu (kreatininu) - snížení renálních funkcí Zvýšený homocystein představuje nezávislý rizikový faktor pro předčasný výskyt kardiovaskulárního onemocnění (zvýšení rizika o 20 - 30%). Hladinu homocysteinu snižuje příjem vitaminů (listová kyselina, vitamin B12, pyridoxin), dále zvýšená konzumace zeleniny a ovoce. Proto u některých případu hyperhomocystinemie pomáhá suplementace folátem (5mg/den; cave: epilepsie). Poznámka: Pro stanovení je velice důležité, co nejdříve oddělit plasmu od krvinek nebo serum od koagula, nejlépe odebírat do ledem chlazené odběrky a takto urychleně dopravit do laboratoře k centrifugaci (nejpozději do 1 hodiny). Jinak dochází k výraznému artificálnímu zvýšení. Zátěžový test s L-methioninem (dle Hyánka) Princip: po podání L-methioninu (7 g) se sleduje jeho zvýšení za 6 hod. Výraznější zvýšení svědčí pro deficit aktivity dihydrofolátreduktasy a pro riziko poškození cévního endotelu homocysteinem. Fibrinogen Zvýšená hodnota plasmatického lipoproteinu představuje další možné riziko ICHS. Tkáňový aktivátor plasminogenu = tPA Představuje další možný rizikový faktor infarktu myokardu (P. Ridker) Hodnoty: - kontrolní: 9, 2 μg/l - vysoké riziko: nad 12, 2 μg/l (trojnásobné riziko) - nízké riziko: pod 5, 2 μg/l Mikroalbuminurie Mikroalbuminurie je definována jako abnormální vylučování albuminu močí, a to v množství mezi 20 - 200 μg/min (tj. 30 - 300 μg/den). Je sdružena s řadou rizikových kardiovaskulárních faktorů jako je: * zvýšený krevní tlak a změněný denní profil krevního tlaku * insulinová rezistence a senzitivita na NaCl * aterogenní lipidový profil * dysfunkce systémového endotelu * zvýšená aktivita renin - angiotensinového systému Mikroalbuminurie je markerem časného poškození orgánů při esenciální hypertenzi jako je hypertrofie levé komory, poškození cév retiny, ztluštěná stěna karotid a glomerulární hyperfiltrace. Vyšetření mikroalbuminurie a její sledování je proto hodnotným a relativně levným laboratorním markerem (prediktorem morbidity i mortality) kardiovaskulárních onemocnění. Aterogenní indexy (Celk. cholesterol-HDL cholesterol)/HDL cholesterol (Klimov) Horní hranice: ženy - < 3,0                           muži - < 4,2 LDL-cholesterol/HDL cholesterol Horní hranice: ženy - do 2, 3                           muži - do 2, 8 Celkový cholesterol/HDL cholesterol Horní hranice: ženy - do 4,0                           muži - do 4,8 Rizika komplikací u jednotlivých typů familiárních hyperlipoproteinemií(podle Šobry) Následující přehled zdůrazňuje pouze nejzávažnější rizikové choroby, které musí být vzaty v úvahu při rozhodování o komplexní léčbě, pracovním zařazení, v posudkové činnosti apod. Typ I- vysoké riziko akutní pankreatitidy již v dětství nebo v mladém věku Typ IIa- vysoké prognostické riziko akutního infarktu myokardu a náhlé koronární smrti. U homozygotů do 20 let v 70 % , u heterozygotů (podle Slackové) - muži do 30 let v 5, 4%, do 40 let v 23, 7%, do 50 let v 51, 4%, do 60 let v 84, 4%, do 70 let v 100%, ženy do 50 let v 12, 2%, do 60 let v 57, 5%, do 70 let v 74, 4%. Typ IIb - vysoké riziko akutního infarktu myokardu a náhlé koronární smrti; často ve věku mladším než 50 let, zvýšené riziko manifestace diabetes mellitus. Typ III - vysoké riziko akutního infarktu myokardu, náhlé koronární smrti a ischemické choroby tepen dolních končetin, často ve věku mladším než 50 let. Zvýšené riziko manifestace diabetes mellitus. Typ IV - riziko akutního infarktu myokardu a náhlé koronární smrti, ischemické choroby tepen dolních končetin a diabetes mellitus, často ve věku mladším 60 let, riziko mozkové mrtvice. Typ V - vysoké riziko akutního infarktu myokardu, akutní pankreatitidy a diabetes mellitus, často ve věku mladším než 50 let. Uvedený přehled přesvědčivě dokumentuje význam správné a včasné klasifikace jednotlivých typů hyperlipoproteinemií a dále tu skutečnost, že průkaz jednotlivých typů hyperlipoproteinemií by měl být pro lékaře signálem hrozícího rizika. Stanovení rizikového profilu (rizikové faktory jiné než LDL-cholesterol) Pozitivní rizikové faktory Věk - muži 45 roků a více - ženy 55 roků a více nebo předčasná menopauza bez substituce estrogeny Výskyt předčasné ICHS v rodinné anamnéze (prokázaný infarkt myokardu či náhlá smrt před 55. rokem u otce či jiného mužského příbuzného 1. stupně nebo před 65. rokem u matky či jiné příbuzné v 1. stupni příbuzenství) Kouření Hypertenze (TK 18, 6/12 kPa = 140/90 mmHg a vyšší) (nebo antihypertensivní terapie) Nízká hodnota HDL-cholesterolu 0, 9 mmol/l a méně Diabetes mellitus Negativní rizikový faktor Vysoká hodnota HDL-cholesterolu 1, 6 mmol/l a více Poznámka: Vysoké riziko je definováno jako sdružení 2 nebo více rizikových faktorů ICHS. Naopak vysoký HDL cholesterol odečítá 1 rizikový faktor. Obezita není uvedena, protože se uplatňuje spolu s jinými rizikovými faktory. Nedostatečná fyzická aktivita není uvedena jako rizikový faktor; měla by však být cílem intervence. Vstupní klasifikace hyperlipidemií dle S-cholesterolu a S-HDL cholesterolu S-cholesterol (mmol/l)                Vstupní klasifikace do 5, 2 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . žádoucí cholesterol 5, 2 - 6, 2. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . hraničně zvýšený cholesterol nad 6, 2. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . vysoký cholesterol S- HDL cholesterol (mmol/l) pod 0, 9. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . nízký HDL cholesterol Primární prevence u dospělých bez ICHS C-reaktivní protein (CRPsenzitivní) Bazální hladina CRP v séru je nově považována za velmi hodnotný marker rizika aterosklerózy (ateroskleróza je považována za chronický zánět vaskulárního endotelu). Je však nutno vyloučit jiné příčiny (zvýšení CRP jako součást reakce akutní fáze); hodnoty pod 0,8 μg/l znamenají nejnižší riziko. Primární prevence bez projevů ICHS založená na stanovení LDL cholestrolu Sekundární prevence s prokázanou ICHS Prevence aterosklerózy u dětí Skupina A S-cholesterol: 4, 2-4, 8 mmol/l S-triacylglyceroly: 1, 1-1, 5 mmol/l * Ověřit výskyt ICHS v rodině * Identifikace a úprava dalších rizikových faktorů * Úprava denního režimu * Sledování a kontrola pacienta Skupina B S-cholesterol: > 4,8 mmol/l S-triacylglyceroly: > 1,5 mmol/l * Ověřit stupeň dědičné zátěže (jako sub A) * Zjistit další rizikové faktory * Klasifikace typu hyperlipoproteinemie * Poučení o dietním režimu * Medikamentózní terapie Evropský konsensus primární prevence ischemické choroby srdeční Dne 19. 6. 1986 se sešlo v Neapoli 26 expertů ze 17 evropských zemí, kteří podepsali po předchozí jednoroční přípravě dokument o jedné strategii při primární prevenci ischemické choroby srdeční. Celý tento dokument vychází z poznání, že hyperlipoprotiemie představují nejvýznamnější rizikový faktor pro manifestaci ischemické choroby srdeční. Základní postupy prevetivní léčby hyperlipoproteinémií jsou v uvedeném dokumentu shrnuty do těchto bodů: Tab. 204: Katergorie rizikových skupin podle cholesterolemie a triacylglycerolemie Základy diagnostiky Odhalení dalších rizi- kových faktorů Léčení A Celkový cholesterol 5, 2-6, 5 mmol/l Triacylglyceroly < 2, 3 mmol/l Odhalení celkového rizika pro ICHS při analýze rodinné anamnézy, kouření, arteriální . hypertenze, diabetes mellitus, mužské pohlaví, věku a nízkých hladin HDL-chol. pod 0, 9 mmol/l Při nadměrné hmotnosti redukce přívodu energie Porada o úpravě diety a korekce dalších rizikových faktorů B Celkový choleste- rol 6, 5-7, 8 mmol/l. Triacylglyceroly < 2, 3 mmol/l Odhadnutí celkového rizika jako u bodu A Při nadměrné hmotnosti redukce přívodu energie. Dieta chudá na tuky a přezkoumání spolupráce ("compliance"). Při přetrvávání zvýše ných hladin celkového cholesterolu nasazení hypolipidemika C Celkový cholesterol < 5, 17 mmol/l. Triacylglyceroly 2, 3-5, 7 mmol/l Hledat příčiny hypertriacylglycerolemie jako jsou např. obezita, značný konzum alkoholu, diuretika, beta-blokátory, preparáty obsahující estrogeny, diabetes mellitus U obézních redukce přívodu energie. Zabývat se analýzou příčin hypertriacylglycerolemie. Předepsat a kontrolovat dietu snižující sérové lipidy. Kontroly hladin cholesterolu a triacylglycerolů D Celkový choleste- rol 5, 2-7, 8 mmol/l. Triacylglyceroly 2, 3-5, 6 mmol/l Jako bod A. Hledat příčiny hypertriacylglycerolemie jako v bodu C Podobně jako body A a B. Pokud při kontrolách zůstanou zvýšené hladiny sérových lipidů nasadit hypolipidemikum - stálé kontroly E Celkový cholesterol > 7, 8 mmol/l. Triacylglyceroly > 5, 6 mmol/l Stanovit úplnou diagnózu podle klinických a laboratorních údajů Obraťte se na speciální ambulanci pro hyperlipoproteinemie Tab. 205: Doporučený postup pro snížení rizika u pacientů s kardiovaskulárním onemocněním (American Heart Assoc., 1995) Riziko Doporučení Kouření - Cíl: zcela přestat Důrazné doporučení pacientovi a rodině přestat kouřit. Poskytnout radu, náhrada nikotinu, příslušné postupné kroky Lipidy Primární cíl: LDL<2, 58 Sekundární cíl: Začít s úpravou diety u všech: ≤30% tuku, <7% nasycených mastných kys. , <200 mg/den cholesterolu Vyšetřit lipidový profil (na lačno) (u pacientů po AMI až za 4-8 týdnů) Přidat hypolipidika podle hodnot lipidů: HDL>0, 90 TG<2, 3 (mmol/l) LDL<2, 58 žádné léky LDL=2, 58-3, 36 LDL>3, 36 Uvažovat o lékové Přidat léky terapii k dietě k dietě podle podle situace: situace: HDL<0, 90 Zdůraznit re- dukci hmot- nosti a fyzic- Hypolipidika dle: hodnot kou aktivitu. TG<2, 3 mmol/l TG=2, 3-4, 5 mmol/l TG>4, 5 mmol/l Doporučit ne- kouřit Statiny Pryskyřice Niacin Statiny Niacin Uvažovat o kombinované terapii: niacin, fibráty, statiny Pro dosažení hodnoty LDL, uvažovat o niacinu, statinech, fibrátech Není-li docíleno cílové hladiny LDL, uvažovat o kombinova- né terapii Fyzická aktivita Minim. cíl: 30 min. 3-4 x týdně Určit riziko, nejlépe pomocí cvičebního testu, při předpisu fyzické zátěže zdůraznit, že minimum je 30-60 min. mírné tělesné aktivity 3-4 x týdně (kupř. procházky, jogging, jízda na kole nebo jiná aerobická "aktivita") doplněná zvýšenou pohybovou aktivitou v denním životě (procházkové přestávky v denním zaměstnáni jako chůze do schodů, zahradnické práce, domácí úklid). Největší přínos při realizaci 5 - 6 h týdně. Vytvořit lékařem kontrolovaný program pro pacienty se středním a vysokým rizikem. Úprava tělesné hmotnosti Začít okamžitě s intenzivní redukční dietou doprovázenou vyšší tělesnou aktivitou (viz výše) u pacientů se >120% ideální tělesné hmotnost. Zvláště zdůraznit potřebu redukce tělesné hmotnosti u pacientů s hypertenzí. s hypertriacylglycerolemií nebo hyperglykemií Anti-agregancia/antikoa-gulancia Začít s užíváním aspirinu v dávce 80-350 mg, není-li kontraindikován Podávat warfarin pro snížení INR na 2 - 3, 5 u pacientů, kde je aspirin kontra-indikován Inhibitory ACE po akut. inf. myokarduI Začít brzy po akutní atace u pacientu se stabilním vysokým rozikem (AMI přední stěny, předešlé infarkty, Killipova třída II [S3 cval, chrůpky, radiografie CHF]) Pokračovat neomezeně u pacientů se známkami dysfunkce levé komory (ejekční frakce > 40%) nebo se symptomy srdečního selhání Podat potřebné léky pacientům léčených na hypertenzi nebo symptomy Beta-blokátory Začít s podáváním u pacientů po AMI s vysokým rizikem (arytmie. dysfunkce levé komory, snadno navoditelná ischemie) v době 5 - 28 dní po atace. Pokračovat minimálně 6 měsíců. Mít na paměti obvyklé kontraindikace Podávat potřebnou terapii pro léčení ev. anginy pectoris, dysrytmií a poruch krevního tlaku u všech ostatních pacientů Estrogeny Uvažovat o suplementaci estrogeny u všech žen po menopauze Kontrola krevního tlaku -Cíl: =< 140/90 (mm Hg) =18, 66/12 (kPa) Záčít s úpravou životního stylu: kontrola hmotnosti, fyzická aktivita, mírnost v požívání alkoholu, mírné omezení solení a to u všech pacientů s TK vyšším než 18, 66 (systolický) nebo 12 (diastolický) kPa (> 140/90 mm Hg). Přidat léky na úpravu TK podle situce pacienta (tj. podle věku, rasy, podle potřeby jiných léků) pokud TK do 3 měsíců neklesne pod 18, 66/12 kPa nebo když počáteční TK je vyšší než 21, 3 (sytolický) a 13, 3 (diastolický) kPa (=160/100 mm Hg)      6. 3. 3. 2. Mnohočetný metabolický syndrom podle Reavena (= "syndrom X") Jde o asociaci několika rizikových faktorů, jejímž podladem je zřejmě insulinová rezistence sdružená s obezitou, hypertenzí, hypertriacylglycerolemií, hyperglykemií, ke kterým přibyly další jako hyperurikemie, hirzutismus, dále poruchy krevního srážení a fibrinolyzy, mikroalbuminurie a vznik tzv. malých LDL částic; důležité je, že všechny tyto známky se spojují s vývojem předčasné aterosklerózy. Metabolický syndrom a jeho příčiny však nelze chápat jako projev opotřebení nebo stárnutí, ale je založen na geneticky disponovaném terénu.      6. 3. 3. 3. Leptin Obezita je rizikovým faktorem pro řadu civilizačních chorob. Leptin je proteohormon o Mr= 16 000 patřící do rodiny hematopoetických cytokinů, který je produktem OB-genu na chromosomu 7q31.3, a který hraje klíčovou úlohu v regulaci tělesné hmotnosti. Je produkován diferencovanými adipocyty. Hlavním faktorem určujícím hladinu cirkulujícího leptinu je množství tukové tkáně. Koncentrace stoupá s indexem tělesné hmotnosti BMI = [hmotnost(v kg)]/[výška(v m)]2 nebo s podílem tělesného tuku. I malé variace v množství tělesného tuku mají za následek výrazné rozdíly v hladině leptinu - od 0,03 μg/l u anorektických pacientů až po hodnoty > 100 μg/l u extrémně obézních jedinců. Hladina leptinu vykazuje závislost na věku (až do 20ti let). Biologický účinek leptinu je zprostředkován leptinovým receptorem (OB-R), který patří do rodiny receptorů cytokinů třídy I. Leptin působí snížení příjmu potravy (u pokusných zvířat) a zvýšený výdej energie, včetně thermogeneze. Kromě toho leptin ovlivňuje řadu endokrinních systémů. Tento účinek je zprostředkován působením na hypothalamus, a to naprodukci neuropeptidu Y (NPY) - leptin potlačuje expresi a sekreci NPY, který je stimulátorem příjmu potravy a reguluje řadu hypofyzárních hormonů. Velmi zjednodušeně řečeno, leptin představuje signál z tukové tkáně, kterým je informován organismus o zásobě energie uskladněné v tukových depot. (Blum, 1997).