TUBERKULÓZA Ftyzeologie - lékařský obor zabývající se tuberkulózou Etiologie tuberkulózy v roce 1882 Robert Koch objevil tuberkulózní bacil (Kochův bacil), dnes označovaný jako Mycobacterium tuberculosis patří do rodu Mycobacterium, čeledi Mycobacteriaceae a řádu Aktinomycetales v klasifikaci mikroorganismů jsou mykobakteria řazena na rozhraní mezi vyššími organismy, houbami a plísněmi a pravými bakteriemi (název je odvozen od řeckých slov mykes - plísně a bacterion - tyčka) Rozeznáváme mykobakteria klasická, vyvolávající tuberkulózní onemocnění, a netuberkulózní mykobakteria, vyvolávající mykobakteriózy (M. kansasii, M. avium). Ke klasickým mykobakteriím řadíme: Mycobacterium tuberculosis - patogenní pro člověka, Mycobacterium africanum - vyskytuje se převážně v tropické Africe, v Evropě zcela výjimečně, patogenní pro člověka, Mycobacterium bovis - patogenní pro skot i pro člověka základní vlastností mykobakterií je acidorezistence a alkoholrezistence - příčinou je vysoký obsah tukových látek v těle mykobakterií tvarově jsou rovné nebo lehce zahnuté, granulované tyčinky, s oblými konci o délce 1 - 4 μm. Mohou být izolovaná nebo podélně uspořádaná ve shlucích. kritická teplota, při které dochází k denaturaci mykobakteriálních proteinů a mykobakteria hynou, je 60ºC chlad, a to i teploty blížící se absolutní nule, bakterie nepoškozují, ve zmrzlém stavu vydrží i léta Zdroj a přenos nákazy Zdroj nákazy člověk nakažený tuberkulózou sputum - nejrozšířenějším zdrojem je kapénková infekce u otevřených, plicních forem tuberkulózy. Vzácně může být i zdrojem sekret z ulcerací nebo píštělí nebo stolice, moč, menstruační krev, sekret z mužských pohlavních orgánů u nemocných mimoplicní tuberkulózou zvíře - nejčastějším zdrojem byl skot. U lidí se nemocnost m. bovis pohybovala do 3 %. V roce 1968 byla docílena eradikace - dobytčata reagující na tuberkulínovou reakci pozitivně byla utracena. Zdrojem infekce mohou být i domácí zvířata (pes, kočka) nebo hospodářská zvířata (vepř, drůbež). léčebné výkony - výjimečně při nedostatečné desinfekci a sterilizaci nástrojů. V minulosti popsány případy ve stomatologických ordinacích. přírodní zdroje - u netuberkulózních mykobakterií byl zdroj infekce prokázán v důlních vodách, ve vdechování profesionálního prachu, ve vodovodním potrubí, v půdě apod., prakticky jsou všudypřítomné Přenos nákazy inhalační cestou - v naprosté většině případů vdechováním kapének bronchiálního sekretu (kapénková forma) nebo volně se vznášejících se mikrobů přímým kontaktem - obvykle profesionálního původu (pracovníci v mikrobiologických laboratořích apod.), dnes již zcela vzácně alimentární cestou - mlékem a mléčnými výrobky kontaminovanými M. bovis Patogeneze tuberkulózy onemocnění plicní tuberkulózou začíná, jakmile jsou bacily tuberkulózy vdechnuty v dostatečném množství do alveolu (většinou imunitně oslabeného jedince) V zásadě lze patogenezi tuberkulózy rozdělit do čtyř stádií: první stádium mykobaktéria jsou fagocytována alveolárními makrofágy a eleminována, nebo alespoň inhibována v růstu u většiny infikovaných osob z promořených populací, k nimž patří i naše evropská, je vyvinutý určitý stupeň přirozené rezistence, která vede obyčejně k eliminaci nebo inhibici růstu mykobakterií a k rychlé lokalizaci a vyhojení primoinfekce (první setkání nekalmetizované osoby s M. tuberculosis) jestliže však alveolární makrofágy nejsou schopny zničit fagocytované bacily nebo inhibovat jejich růst, stávají se naopak prostředím příznivým pro intracelulární růst mykobakterií a dochází ke druhému, tzv. symbiotickému stádiu mykobakteria se logaritmicky množí v cytoplazmě makrofágu, který se nakonec rozpadá a uvolněná mykobakteria jsou vzápětí fagocytována dalšími makrofágy, jež jsou na místo léze atrahovány chemotakticky akumulací makrofágů a jejich specificky modifikovaných forem vzniká drobný granulom, zvaný tuberkl. Jeho vzhled je natolik charakteristický, že umožňuje histologickou diagnózu tuberkulózy. ve třetím stádiu (zhruba za 30 - 40 dní po infekci) se začíná uplatňovat specifická imunitní odpověď organismu buněčná imunita je zprostředkována makrofágy z krevního oběhu, atrahovanými a aktivovanými cytokiny, produkovanými narůstající populací specifických T lymfocytů. Aktivované makrofágy jsou výrazně mikrobicidní a na rozdíl od neaktivovaných makrofágů již neposkytují bacilům příhodné intracelulární prostředí pro růst. Dochází ke kaseózní nekróze, tj. solidní zesýrovatění nekrotického jádra tuberkulózní léze, v jehož acelulárním prostředí již mykobakteria nemají podmínky k růstu. Lokální nekróza znamená obětování tkáně ve snaze předejít nezadržitelnému a potenciálně fatálnímu množení mykobakterií. Okolo jádra tuberkulózní léze jsou makrofágy již aktivované a tedy baktericidní, avšak také makrofágy ještě neaktivované, umožňující intracelulární množení mykobakterií. Převáží-li aktivované makrofágy nad neaktivovanými, progrese choroby se zastaví. čtvrtým stádiem je likvefakce, tj. zkapalnění kaseózního jádra v likvifikovaném kaseu se mykobakteria mohou množit i extracelulárně, neboť zde nacházejí mimořádně příznivé aerobní podmínky často se množí až excesivně a obrovské množství bacilů se pak vymyká kontrole buněčné imunity zkapalnění kasea a destrukce tkáně může mít za následek vyprázdnění zkapalněného kasea do bronchiálního stromu a tím i průnik mykobakterií do bronchiálního stromu s následnou expektorací (zdroj kapénkové infekce) zhojení dutin může být nad síly hostitele; pokud se podaří, děje se tak demarkací, fibrotizací a kontrakcí dutin Hlavní zbraně hostitele: aktivované makrofágy schopnost kaseózní nekrózy, tj. destrukce neaktivovaných makrofágů a tím zničení intracelulárního prostředí vhodného k množení mykobakterií Hlavní zbraně mykobakterií: schopnost logaritmického množení uvnitř neaktivovaného makrofágu schopnost excesivního množení na stěnách dutin,vzniklých likvefakcí kaseózního ložiska Slabiny makroorganismu: neaktivované makrofágy likvifikované kaseum Slabiny mykobakterií: neschopnost přežití uvnitř plně aktivovaného makrofágu neschopnost množení v solidní kaseózní tkáni U primoinfekce probíhá patogeneze tuberkulózy zpravidla od 1. do 3. stádia, tj. nedochází k likvefakci. Výjimečně onemocnění pokračuje do 4. stádia jako primární progresivní tuberkulóza. I když se primoinfekce většinou zhojí, M. tbc mohou přečkávat ve zhojených lézích v tzv. klidové (dormantní) fázi. Většina osob, které prodělaly primoinfekci, jsou nositeli latentní infekce, jež může vést ke znovuvzplanutí tbc infekce - tzv. postprimární typ tbc. Diagnostika tuberkulózy anamnestické a epidemiologické údaje v socioekonomicky vyspělých zemích probíhá tuberkulóza oligo až asymptomaticky v rozvojových zemích probíhá tbc s bohatou symptomatologií - kašel, expektorace, subfebrilie, noční poty, úbytek hmotnosti, vykašlávání krve rentgenologické vyšetření plic tuberkulínová zkouška pozitivní tuberkulínová reakce vzniká po intradermální aplikaci tuberkulinu u jedince, u kterého předcházela infekce tuberkulózním bacilem, a to přirozeně nebo očkováním výsledným projevem pozitivní tuberkulínové reakce je erytém a kožní indurace. Vzniká opožděně, za několik hodin po aplikaci tuberkulinu, s maximem za 48 až 72 hodin. tuberkulínová zkouška se odečítá za 72 hodin - měří se příčný průměr indurace určené palpačně, erytém se nehodnotí. Výsledek se uvádí v mm. Hodnocení výsledků tuberkulínové reakce: Indurace 0 - 5 mm se považuje za negativní výsledek, organismus se dosud nesetkal s tuberkulózní infekcí Indurace 6 mm a více se hodnotí za pozitivní - postvakcinační nebo po styku s mykobakteriální infekcí Indurace 15 mm a více se označuje za silně pozitivní nález - důvodné podezření z čerstvé infekce nebo již probíhajícího onemocnění tuberkulózou bakteriologický průkaz má pro diagnózu plicní tuberkulózy největší přínos pomocná laboratorní vyšetření sedimentace erytrocytů, krevní obraz, biochemická vyšetření krve, imunologická vyšetření, vyšetření moče - mají jen podpůrný význam pro diagnózu tuberkulózy Klasifikace tuberkulózy tuberkulóza dýchacího ústrojí tuberkulóza nervové soustavy tuberkulóza jiných orgánů kostí a kloubů močové a pohlavní soustavy střev, pobřišnice a mezenterických uzlin kůže a podkožního vaziva oka ucha nadledvin miliární tuberkulóza LÉČBA TUBERKULÓZY základem léčby tuberkulózy je antimikrobní terapie, prováděná antituberkulotiky (AT) kombinací AT je možno vyléčit převážnou většinu tuberkulózních chorob hlavní zásadou léčby tbc je, aby byla kombinovaná, dlouhodobá a nepřerušovaná léčby by měla být kontrolovaná a stanovený léčebný režim by neměl být nemocným svévolně přerušován důvodem kombinované léčby tuberkulózy je zábrana vzniku lékové rezistence. V každé mikrobiální populaci existují vedle mykobakterií citlivých na aplikované AT i ojedinělé mutanty, které jsou primárně na toto antituberkulotikum rezistentní. dalším důvodem vyžadujícím kombinovanou léčbu AT je heterogenita mykobakteriální populace, podmiňující účinnost jednotlivých léků Populaci mykobakterií lze dělit na 4 podskupiny: rychle se množící mykobakteria, uložená extracelulárně, v alkalickém prostředí. V tomto prostředí působí baktericidně isoniazid, rifampicin, streptomycin. mykobakteria s nízkou metabolickou aktivitou, uložená intracelulárně v makrofázích nebo okrajových částech kaseifikované tkáně, v kyselém prostředí. V tomto prostředí působí baktericidně pyrazinamid, isoniazid, rifampicin. mykobakteria střídající růstové aktivity a klid, spíše v neutrálním prostředí. V tomto prostředí působí baktericidně rifampicin. spící bacily (dormant forms) tj. mykobakteria bez známek metabolické aktivity - na tato nepůsobí žádné AT. AT zasahují do metabolických pochodů mykobykterií jen pokud jsou tato ve stavu biologické aktivity. Mykobakteria mohou přetrvávat v tuberkulózních lézích, aniž by se dále množila (v tomto stavu jsou nevnímavá na AT, jsou ve stavu perzistence) mykobakteria biologicky inaktivní mohou po rozpadu makrofágů a úpravě pH zvýšit svoji metabolickou aktivitu a dát tak vznik další atace onemocnění - z tohoto důvodu je nutno dávat AT dlouhodobě za dostatečně dlouhou dobu léčby je považována délka léčby 6 - 12 měsíců Základní antituberkulotika Nejvyšší baktericidní účinnost mají isoniazid, rifampicin a streptomycin. Nejvyšší sterilizační účinek má pyrazinamid a rifampicin. Etambutol působí převážně bakteriostaticky. Tato AT jsou dnes označována jako základní AT. Isoniazid (INH) chemicky hydrazid kyseliny isonikotinové patří mezi nejúčinnější AT, působí baktericidně i na Mykobakteria uložená intracelulárně, dobře proniká do mozkomíšního moku MÚ: není plně objasněn. Zřejmě se jedná o inhibici syntézy mykolových kyselin, čímž dochází k interferenci s tvorbou mykobakteriálních buněčných stěn NÚ: alergické reakce - horečka, kožní vyrážky Přímá toxicita - nejčastější (10 - 20 %) jsou toxické účinky na periferní i centrální nervový systém. Jsou vysvětlovány relativním nedostatkem pyridoxinu. Projevy: periferní neuritidy, toxická encefalopatie, nespavost, neklid, svalové záškuby, retence moče, křeče a psychózy. Vzniku mnoha těchto komplikací lze předejít podáváním pyridoxinu. Hepatotoxicita - abnormální jaterní testy, žloutenka, hepatitida Hemolýza - zvláště u pacientů s deficitem glukózo-6-fosfát dehydrogenázy Metabolismus: převážná část INH je je acetylována v játrech a následně vylučována močí. Rychlost acetylace je předurčena geneticky (rychlí acetylátoři) Monitorování: AST, ALT Rifampicin (RMP) ansamycinové, širokospektré antibiotikum patří mezi nejúčinnější AT, s účinkem na rychle i pomalu se množící mykobakteria (včetně M. leprae) MÚ: silně se váže na DNA-dependentní RNA polymerázu a tím inhibuje syntézu RNA v bakteriích NÚ: hepatitida (je třeba přerušit léčbu při zvýšení jaterních enzymů na dvojnásobek normy), trombocytopenie, hemolýza, selhání ledvin, flu like syndrom, GIT obtíže je třeba upozornit pacienta na oranžové zbarvení moče, slz ,slin a potu Monitorování: AST, ALT, trombocyty Streptomycin (STM) aminoglykosidové baktericidní antibiotikum, v současnosti používané pouze k terapii tbc, s možností pouze parenterální aplikace působí baktericidně na extracelulárně uložená mykobakteria NÚ: poškození VIII. hlavového nervu, nefrotoxicita, neuromuskulární blok, neutropenie, trombocytopenie, agranulocytóza, hemolýza Metabolismus: není metabolizován, vylučuje se převážně ledvinami Monitorování: audiogram, vestibulární ústrojí Pyrazinamid (PZA) pyrazinový derivát nikotinamidu působí baktericidně na intracelulárně fagocytovaná mykobakteria, v kyselém prostředí patří mezi velmi účinná je neúčinný proti bovinnímu typu mykobakterií (primární rezistence) NÚ: hepatotoxicita (1 - 5 % nemocných, GIT obtíže, hyperurikémie, trombocytopénie Monitorování: AST, ALT, kyselina močová Etambutol (EMB) Bakteriostatický účinek, smyslem podávání je zabránění rezistence na AT MÚ: není znám NÚ: neuritis n. optici, alergie Monitorování: zraková ostrost, barvocit (porucha pro červenou nebo zelenou barvu) a perimetr Náhradní antituberkulotika Ethionamid (ETA) baktericidní NÚ: nauzea, tlak v epigastriu, vomitus, anorexie, kovová pachuť v ústech, zvýšené slinění, cefalgie, psychické reakce, polyneuropatie, poruchy jater (zvýšení transamináz) Monitorování: ALT, AST, GMT Cykloserin bakteriostatické antibiotikum NÚ: epileptiformní křeče, bolesti hlavy, tremor, insomnie, deprese se sebevražednými sklony, poruchy chování, poléková hepatitis nevhodný u nemocných s povoláním vyžadujícím koncentraci pozornosti, u nemocných s epilepsií, s mentální poruchou a u alkoholiků v předcházení obtíží CNS se osvědčovaly pyridoxin a anxiolytika Monitorování: reakce CNS, funkce jater a ledvin Kanamycin aminoglykosidové baktericidní antibiotikum v současné době používané pouze k terapii tbc pouze parenterální podání NÚ: ototoxicita - oslabení až ztráta sluchu nebo méně často porucha vestibulární, nefrotoxicita Monitoring: audiogram, renální funkce Amikacin aminoglykosidové baktericidní antibiotikum stejné vlastnosti jako kanamycin, navíc indikován i u mykobakterióz (M. avium) Kapreomycin polypeptidové bakteriostatické antibiotikum působí na intracelulárně uložená mykobakteria aplikace parenterálně NÚ: tinitus, vertigo, porucha sluchu až hluchota, ledvinné poškození, kožní alergie, poléková hepatitida Monitoring: audiogram, renální funkce, ionty a jaterní enzymy Kyselina para-aminosalicylová (PAS) bakteriostaticky působící dnes obsolentní mohla by přicházet v úvahu opět při léčbě polyrezistentních nemocných NÚ: GIT (nechutenství, emeze, průjmy), alergické kožní projevy, hypokalemie a hepatální dysfunkce Monitoring: jaterní funkce, kalium v séru Fluorochinolony používají se ofloxacin a ciprofloxacin vykazují nízkou baktericidní aktivitu na mykobakteria používají se v kombinaci s jinými antituberkulotiky doporučují se u mykobakterióz (např. M. avium) Léčebné režimy tuberkulózy léčba musí být kombinovaná, dostatečně dlouhá a kontinuální každý léčebný režim má fázi iniciální (hospitalizace) a fázi pokračovací (převážně ambulantně) v iniciální fázi je nemocný léčen čtyřlékovou nebo alespoň třílékovou kombinací - léky jsou aplikovány nepřerušovaně, denně, kontinuálně po dobu dvou měsíců v pokračovací fázi mohou být AT aplikována denně nebo intermitentně, ve 2 nebo 3 dávkách v týdnu celková délka aplikace AT závisí na zvoleném léčebném režimu léčba mimoplicní tbc je prováděna podle stejných zásad, stejnými léčebnými režimy AT jako u její plicní formy. Může být doplněna chirurgickým výkonem Léčiva používaná u lepry (Mycobacterium leprae) Dapson chemicky diaminodifenylsulfon MÚ: pravděpodobně inhibuje syntézu folátu velmi dobře se distribuuje do tělesných tkání a proto kůže, která je silně infikována M. leprae, pojme mnoho léčiva NÚ: hemolýza, methemoglobinémie, GIT nesnášenlivosti, horečka, pruritus velni často bývá obtížné odlišit reakce na dapson od projevů vlastního onemocnění Acedapson - depotní forma dapsonu jehož jediná injekce může udržet inhibiční hladiny dapsonu až po 3 měsíce Rifampicin viz. antituberkulotika Clofazimin fenazinové barvivo, které je možno použít jako alternativa dapsonu MÚ: není jasný, pravděpodobně souvisí s vazbou na DNA je dlouhodobě deponován v kůži, z níž je pomalu uvolňován podáván u lepry rezistentní vůči dapsonu anebo u pacientů, kteří sulfony nesnášejí NÚ: diskolorace kůže (od rudohnědé po černou), GIT nesnášenlivost