11c) Poruchy pohlavní diferenciace - pohlavní diferenciace - určení pohlaví - vývojový proces od vytváření a rozlišení pohlavních znaků během vývoje zárodku a plodu, tj. pohlavních žláz a pohlavních orgánů, po ukončení sexuální maturace - u normálního jedince je v souladu pohlaví genetické, gonadální, somatické a psychosociální - úkolem lékaře je odchylku od normy včas rozpoznat a odeslat dítě ke specializovanému vyšetření (optim. Dětský endokrinolog) - u novorozených chlapců je nutné pomýšlet na kongenitální adrenální hyperplázii se solnou poruchou (hrozí smrt metabolického rozvratu) normální průběh diferenciace: - sekvence následujících kroků - genetické pohlaví, vývoj nediferencovaných gonád, gonadální dimorfismus (dvojtvárnost), vývoj vnitřního a zevního genitálu - po narození je určeno legislativní pohlaví, vytváří se tělesná identita a dětská sexuální identita - mužská či ženská identita se vlivem hormonů upevňuje a vytváří se dospělá sexuální identita - určení pohlaví (sexuální determinace) - je složitější než se původně předpokládalo, uplatňuje se celá řada genů - jak u XX tak i u XY se nejprve vytváří primárně bipotenciální urogenitální primordium - ženské pohlaví je konstitutivní a mužské je indukované - obojetný pohlavní vývoj (intersex) - abnormální vývoj vnitřního či zevního genitálu = nevyhraněná pohlavnost (hermafrodit, člověk se znaky a orgány typickými pro mužské i ženské pohlaví) - obvykle jde o defekt fetální sexuální diferenciace - poruchy diferenciace představují široké spektrum - od téměř normálního fenotypu k jedinci s obojetným genitálem - některé poruchy jsou patrné již u novorozence, jiné se manifestují později - stupnice dle Tannera - určuje stupeň virilizace zevního genitálu - má 5 bodů - od normálního ženského po normální mužský) - klasifikace poruch založená na gonadální morfologii: - pseudohermafroditismus femininus (virilizace genetické ženy) - pseudohermafroditismus masculinus (neúplná virilizace mužského jedince) - hermafroditismus verus (jedinec s ovárii i s testes) Ženský pseudohermafroditismus - jedinec má karyotyp 46,XX, normální ovária a vyvinuté struktury Müllerových vývodů, zevní genitál je ale virilizován - stupeň různý - od zvětšení klitorisu či splynutí labií až po vyvinutý mužský genitál - záleží na době, kdy došlo k vzestupu androgenů v cirkulaci - příčina - vlivem vlastní nadměrné produkce androgenů plodem, mateřské produkce či i vlivem exogenního zdroje a) virilizace fetálními androgeny - nejčastější příčinou je kongenitální adrenální hyperplázie (snížená tvorba 21-hydroxylázy, 11β-hydroxylázy nebo 3β-hydroxysteroid dehydrogenázy) - viz dále (ot. 17a) - jiné příčiny - poměrně vzácné - fetální adrenální adenom, nodulární adrenální hyperplázie či přetrvávající činnost fetální zóny nadledvin u nedonošenců b) virilizace mateřskými androgeny či iatrogenní virilizace - vlivem androgenů, které produkují nádory ovárií či nadledvin u matky - iatrogenně - podávání testosteronu, progestinu (proč? horm. léčba ca prsu?) - deficit placentární aromatázy - porucha konverze androgenů v estrogeny, které produkuje placenta - jak tělo matky tak plodu jsou zaplaveny androgeny - u ženy jsou projevy hyperandrogenismu (akné, hirsutismus) Mužský pseudohermafroditismus - výsledkem poruchy normálního mužského pohlavního vývoje, jedince s karyotypem 46,XY a s mužskými gonádami - široké spektrum - od prakticky kompletního ženského genitálu po mužský genitál s malým penisem nebo perineální hypospádií (vyústění močové trubice níže) - jsou prakticky tři důvody, proč to vzniká - buď nefunguje MIF (faktor inhibující Müllerovy vývody), nebo je vada ve tvorbě testosteronu nebo jde o poruchu citlivosti k androgenům Poruchy testikulárního vývoje - dysgeneze gonád - porucha vývoje genitálu, později porucha nástupu a průběhu puberty - XY kompletní gonadální dysgeneze (Swyerův sy) - gonády jsou pruhovité, bez germinativních struktur, fenotyp je ženský, karyotyp 46,XY - pohlavní vývoj nenastává, bývá to diagnostikováno až v období puberty - smíšená gonadální dysgeneze - na jedné straně přítomnost testes (často intraabdominálně), na druhé straně se nachází pruhovitá gonáda s přítomností struktur Müllerových vývodů - jedinci mají různý stupeň maskulinizace, karyotyp 45,XO/46,XY (nebo různé mozaicizmy) - dysgenetický mužský pseudohermafroditismus - heterogenní kategorie - bilaterálně dysgenetické gonády, perzistující M. vývody, kryptorchismus a nedostatečná virilizace - často je vyvinuta děloha (doporučujeme vedení ženským směrem) - vzhledem k nebezpečí malignizace, doporučuje se gonadektomie - dysgeneze gonád v přítomnosti Y chromozomu je spojena se zvýšeným rizikem vzniku gonadálních nádorů - odstranění gonád se proto doporučuje co nejdříve b) Poruchy biosyntézy a metabolismu androgenů - hypoplázie Leydigových bb. - porušena tvorba testosteronu, fenotyp je ženský, struktury M. vývodů se nevyvíjejí (Sertolliho bb. produkují AMH - antimüllerický hormon) - byla prokázána inhibiční mutace šesté transmembránové domény receptoru LH - vrozená porucha biosyntézy testosteronu - vede k poruše diferenciace Wolffových vývodů a k neúplné virilizaci zevního genitálu - při nejtěžším stupni má jedinec ženský fenotyp - porucha může být spojena s poruchou tvorby adrenálních steroidů - AMH se ale tvoří normálně - kongenitální lipoidní adrenální hyperplázie - defekt postihuje tvorbu všech steroidních hormonů (mineralo-, glukokortikoidů i pohl. steroidů) - vzniká těžká solná porucha, fenotyp je ženský - deficit 17α-hydroxylázy - provázen poruchou virilizace různého stupně - ženský fenotyp, hypertenze, hypokalémie, často diagnostikován až v pubertě - defekt 3β-hydroxysteroid dehydrogenázy - deficit 17β-hydroxysteroid dehydrogenázy - deficit 5α-reduktázy - mění testosteron na 2-DHT - široké klinické spektrum, obvykle mají jedinci při narození pseudovagínu, urogenitální sinus, testes v ingvinálním kanálu, labia maiora či skrotum - pokud je fenotyp ženský, je pro něj typické, že v době puberty začne zevní genitál virilizovat - hladina testosteronu je normální, DHT nízká, po stimulaci hCG stoupá poměr T/DHT (intrauterinně) c) Syndromy necitlivosti na androgeny - kompletní androgenní insenzitivita (testikulární feminizace) - porucha androgenního receptoru - zevní genitál je ženský, vagína je krátká a slepě zakončená, ochlupení chybí, či je slabě vyvinuté - parciální androgenní insenzitivita (Reifensteinův sy) - různý stupeň virilizace Další faktory vzniku mužského pseudoheramfroditismu - syndrom perzistujících M. vývodů - vzácné, jedinec 46,XY, mužský fenotyp, má dělohu a vejcovody - daná poruchou tvorby AMH Hermafroditismus verus - přítomnost ovariální i testikulární tkáně u jedince s obojetným genitálem - nejčastěji je na jedné straně testes a na druhé ovarium (nebo ovotestis a ovarium) - jedná se o mozaiku 46XY/46XX - zvláštní jednotka - XX muži - nemají obojetný genitál, v pubertě se u nich objevuje gynekomastie, částečný deficit tvorby testosteronu, porušená spermatogeneze Klinické a laboratorní vyšetření: - vyšetřená je náročné, interdisciplinární, provádí se v týmu - anamnéza - průběh gravidity, medikace matky, ptáme se na poruchy fertility a dospívání v rodině, ptáme se na úmrtí v novorozeneckém věku... - somatické vyšetření - palpační vyšetření gonád, vyústění močové trubice - nejsou-li gonády hmatné, je nutné vyloučit ženský pseudohermafroditismus při CAH - pokud jsou obě gonády hmatné (ve skrotu či v labiálních valech), jde patrně o mužský pseudohermafroditismus - vyšetření hladiny plazmatických androgenů nám upřesní, zda jde o poruchu testikulární či periferní - může to ale též být pravý hermafroditismus s ovotestes na obou stranách - přítomnost jen jedné gonády nasvědčují smíšené gonadální dysgenezi nebo pravému hermafroditismu s asymetrickými gonádami - laboratoř - vždy vyšetření karyotypu, moderními metodami též případně vyšetření SRY (gen regulující vývoj varlat) - nejsou-li gonády hmatné - vyšetříme hladiny 17α hydroxyprogesteronu (vyloučí či potvrdí 21-hydroxylázový deficit), hladina 11-deoxykortizolu je zvýšena u 11β- hydroxylázového deficitu, u CAH je obvykle snížená hladina kortizolu (glykémie může být nižší) - často musíme doplnit stimulační test pomocí ACTH (u CAH je vzestup nedostatečný) - při stimulaci stoupá již takhle vysoká hladina 17α hydroxyprogesteronu - při podezření na CAH musí být diagnostika neodkladná, prodlení může mít fatální následky!! - pro solnou poruchu svědčí hyponatrémie a hyperkalémie, u manifestní poruchy stoupá renin - jsou-li hmatné dvě gonády - nutné provést hCG stimulační test ke stanovení testikulární sekrece androgenů - pravý hermafroditismus odkryjeme souběžným stanovením estradiolu - funkci androgenního receptoru sledujeme nepřímo - po aplikaci androgenu sledujeme vzestup SHBG (sexual hormone binding globulin) - je-li hmatná jedna gonáda - zvažujeme biopsii (hlavně, když předpokládáme přítomnost ovariální tkáně), dnes se provádí zřídka - při podezření na nádorové bujení - tu markery - zobrazovací techniky - US, sonografie, mikční cystografie, MR, endoskopie - hlavně s cílem vyšetřit urogenitální systém a přítomnost derivátů M. vývodů (děloha, tuba) - také k posouzení, zda je možné vytvořit funkční vaginu - prenatální diagnostika - zejména při podezření na postižení plodu v rodinách s výskytem CAH - můžeme pak zahájit prenatální léčbu s cílem zmírnit virilizaci genitálu u ženského plodu (léčba spočívá v podávání dexametazonu matce) - DNA analýza, karyotyp z choriových klků, z amniocentézy stanovíme 17α hydroxyprogesteronu Terapie: - dysgeneze gonád - jedinci s dysgenezí a s chr. Y mají vysoké riziko vzniku nádoru gonád→ indikujeme profylaktické odstranění, co nejdříve - bloky adrenální steroidogeneze - substituční terapie pomocí glukokortikoidů (příp. mineralok.) - u klinicky závažných bloků je nutná celoživotní substituce a komplexní sledování - při akutních infekcích je nutné dávku glukokortikoidů zvýšit na 2-3násobek - testosteron podáváme u deficitů, dlouhodobá léčba není vhodná v časném dětství (zlepší se sice vývoj penisu, ale dochází k nežádoucí akceleraci kostního zrání a omezení růstu) - jedinci s deficitem 5α-reduktázy, kteří jsou vedeni jako ženy - dobré provést gonadektomii, aby se zamezilo pozdější virilizaci, příp. redukce klitorisu a vaginoplasitka - jedinci s deficitem 5α-reduktázy, kteří jsou vedeni jako muži - před chirurgickou úpravou hypospádie zlepšíme vývoj penisu androgeny, poté lze substituovat DHT - syndromy necitlivosti na androgeny - testikulární feminizace - jedinci jsou vedeni jako ženy - u částečné necitlivosti - pokud je jedinec veden jako muž - operační korekce, léčba testosteronem má omezený efekt 12c) Poruchy funkce nadledvin Kůra nadledvin - vyvíjí se z ventromediální výchlipky peritoneálního epitelu - během nitroděložního vývoje se v kůře diferencuje tzv. fetální zóna (tvoří asi 80% kůry), zbytek tvoří zona fascikulata a reticularis (jsou diferencovány jen nedokonale) - po porodu fetální zóna postupně atrofuje a postupně vznikají tři definitivní vrstvy - zevní zona glomerulosa - hlavní zdroj mineralokortikoidů - zona fascikulata a reticularis - produkují kortizon a pohlavní hormony - ACTH řídí glukokortikoidy a pohlavní hormony, vylučování mineralokortikoidů řídí angiotenzin II - pro ACTH a glukokortikoidy je typický diurnální sekreční cyklus - kortizol je nejnižší kolem půlnoci, pak se zvyšuje a maximum má kolem 6. ranní (toto ale lze prokázat asi až po 1. roce dítěte) - kortizol se v plasmě váže na transkortin a na albumin, v játrech je konjugován s glukuronidem či se sulfátem a takto vylučován močí → stanovení kortizolu v moči dává obraz o sekreci nadledvin - působení glukokortikoidů - proteinokatabolický účinek, katabolický účinek na glycidy - v nadbytku tlumí růst a zrání kostí, snižují resorpci kalcia ze střeva a zvyšují jeho vylučování močí - mají nespecifický protizánětlivý účinek (snižují expresi některých cytokinů - např. TNF,IL-1, IL-6...), zvyšují počet neutrofilů, navozují lymfopenii a eozinopenii - stimulují hepatální produkci glc, zhoršují její utilizaci v periferii - nadprodukce způsobí redistribuci podkožního tuku - aldosteron - v distálních tubulech zvyšuje resorpci natria a chloridů, ovlivňuje velikost cirkulujícího objemu - v plasmě je vázán hlavně na albumin - androgeny - DHEA (dehydroepiandrosteron), androstendion a testosteron - vzhledem k cirkadiálnímu rytmu sekrece nám jednorázové vyšetření hladin hormonů nic moc neřekne, proto se používají dynamické funkční testy: - dexametazonový supresní test - podáním dexametazonu posuzujeme stupeň suprese glukokortikoidů - můžeme tak usuzovat na hyperplázii či malý tumor - ACTH stimulační test - podáme syntetický analog ACTH, stanovíme sekreční kapacitu nadledvin - metopironový test - nepřímo stanoví rezervní sekreční kapacitu ACTH i nadledvin - metopiron inhibuje 11-hydroxylázu → po jeho podání se zvyšuje hladina 11-deoxykortizolu v séru a 17-OHCS v moči, sérový kortizol klesá Addisonův syndrom - insuficience kůry nadledvin - příčiny - dříve byla nejčastější tbc, dnes hraje hlavní roli autoimunitní zánět - vzácněji - histoplazmóza, meta tumorů, krvácení do nadledvin (Waterhouse-Friedrichsen sy), adrenoleukodystrofie, vrozená hypoplázie nadledvin, dlouhodobá léčba kortikoidy - manifestace - může se manifestovat akutní krizí či nastupovat chronicky akutní nadledvinová krize - metabolický rozvrat a dehydratace - obrazu dominují příznaky hypoosmolární dehydratace, konstantě je přítomno zvracení - hypotenze, oligurie až anurie - laboratorně - hyponatrémie, hyperkalémie, extrarenální urémie, MAc - kortizol nízký, ACTH vysoké (nízké u centrální formy) - u autoimunitních zánětů lze prokázat Ig proti nadledvinovým antigenům - manifestuje se hlavně při interkurentních infekcích, po operacích, při stresech…. chronicky - progredující svalová slabost, nechutenství, hyperpigmentace kůže (hlavně nad klouby rukou a nohou) - hyperpigmentace bukální sliznice, hypotenze, bolesti břicha, zvracení, průjmy - terapie - substituční - celoživotní podávání glukokortikoidů (Hydrokortizon 15-25mg/m2/den) - nutné doplnit i mineralokortikoidy - fludrokortizonacetát (Fludrokortizon 0,05-1mg denně p.o.) Cushingův sy - příčiny - vzácně je způsoben nadprodukcí ACTH (Cushingova nemoc) - častěji je způsoben nadledvinovými tumory - adenomem či karcinomem (Cushingův sy) - klinický obraz - obezita (predilekčně - obličej, břicho a trup, interskapulárně) - na břiše, hýždích a končetinách - atrofické strie - pletora (nadbytek tělesné tekutiny), hypertrichóza, zpomalení růstu, hypertenze, svalová slabost, osteoporóza - laboratoř - hypokalémie, hypochloremická alkalóza, porušená glc tolerance - konstantně nacházíme zvýšení kortizolu v moči a v plasmě - u karcinomů nadledvin obvykle mizí cirkadiální rytmus - malý dexametazonový test - u jedinců s obezitou lze blokovat sekreci glukokortikoidů, u Cushinga k supresi nedochází - velký dexametazonový test - supresi dosáhneme obvykle jen u hyperplázie, u tumorů zůstává sekrece zvýšená - vyšetření - nezbytné je CT či MRI sely a hypothalamo-hypofyzální oblasti - na nadledviny - UZ, CT, MR či scintigrafii (značený cholesterol) - terapie - u Cushingovy nemoci - transsfenoidální hypofyzektomie (nejde ale vždy) - u Cushingova syndromu - metoda volby - oboustranná adrenalektomie, v případě jednostranných tumorů, lze zvolit jen jednostranné odnětí - poté je nutná doživotní substituce hormonů - Nelsonův sy - někdy se vyskytuje po odstranění obou nadledvin - tumor předního laloku hypofýzy produkující ACTH, vznikající u pacientů po odstranění nadledvin. Příčinou je stimulace hypofýzy nadprodukcí hypotalamického CRH při oslabení zpětnovazebné inhibice periferními hormony nadledvin (kortisolem) - projevy: hyperpigmentace kůže a sliznic, výrazné zvýšení ACTH, výpadky v zorném poli - u inoperabilních karcinomů lze užít blok kortizolové syntézy o,pdichlorodifenyldichloroetanem Hyperaldosteronismus primární (Connův sy) - příčinou nadprodukce je hyperplázie nadledvin, vzácněji adenom - nízká aktivita plazmatického reninu sekundární - je provázen zvýšenou aktivitou systému renin-angiotenzin-aldosteron - způsoben lézemi mimo nadledviny (hlavně ledvin) - u protrahovaných redukcí cirkulujícího volumu, u hypoproteinémií, iontových dysbalancí, renovaskulárních anomálií, u Barterové sy… - klinické projevy - hypertenze, hypokalémie a MAl - většina obtíží je podmíněna dlouhodobým metabolickým rozvratem - únavnost, slabost, polyurie, polydipsie, tetanie, neprospívání - vyšetření - CT, MR, UZ či scinti - při pochybnostech - separované měření hladiny mineralokortikoidů z každé nadledviny - terapie - u tumorů jedno či oboustranná adrenalektomie (před operací nutno korigovat hypertenzi a kalémii) - u hyperplázie je spíše doporučována dlouhodobá léčba spironolaktonem (kompetitivně se váže na aldosteronové receptory, blokuje jeho účinek - u sekundárního se snažíme odstranit příčinu Dřeň nadledvin - vývoj: v 6.-7. týdnu se část bb. neurální lišty přemění na chromafinní bb., později migrují do základů nadledvinové kůry - vývoj dřeně je ukončen kolem 3. roku dítěte - hormony - prekurzorem jim je dopamin, který se ve dřeni konvertuje na noradrenalin a vlivem glukokortikoidů na adrenalin - z bb. jsou uvolňovány exocytózou, pak se váží na adrenergní receptory α nebo β - hlavní metabolit v moči je kyselina vanilmandlová (VMA), metabolitem dopaminu je kys. homovanilová (HVA) Feochromocytom - obvykle vychází z chromafinní tkáně dřeně nadledvin (vzácněji ze sympatických ganglií) - 2x častější u chlapců, jen vzácně je maligní - může být součástí MEN syndromu - klinický obraz - dán nadprodukcí katecholaminů - trvalá či záchvatovitá hypertenze, bolesti hlavy, nadměrné pocení, palpitace, nauzea, zvracení, bolesti břicha, hubnutí, polydipsie a polyurie, slabost, vzácněji křeče či poruchy zraku - laboratoř - stanovení sérových katecholaminů a močových metabolitů - vyšetření - UZ, CT, MRI - přínos může mít i etážovité měření vzorků krve z HDŽ či z DDŽ na vyšetření katecholaminů - funkční testy jsou pro pacienta nebezpečné, neprovádíme je - terapie - chirurgická, na operaci je třeba pořádně připravit pacienta blokádou α receptorů fenoxybenzaminem nebo fentolaminem (2-3 týdny), při trvající tachykardii lze připojit i betablokátory - také je nutné zahájit substituční léčbu tyrozinem 16c) diabetes mellitus I. typu - jedno z nejzávažnějších a nejčastějších chronických onemocnění dětského věku - popisuje se též tzv. LADA varianta DM I (Latent Autoimune Diabetes in the Adult) - manifestace v kterémkoli věku, pozvolný průběh - v USA je jeho incidence u dětí vyšší než incidence všech malignit (včetně leukémií) - mortalita na akutní komplikace je v současné době ve vyspělých státech velmi nízká - do popředí se dostaly chronické diabetologické komplikace (mikroangiopatie, neuropatie) - u pacientů s trváním DM 1 méně než 35 let jsou hlavní příčinou zvýšené mortality chronické diabetické nefropatie - u pacientů po 40-ti letém průběhu, jsou hlavním problémem kardiovaskulární komplikace Podle příčiny destrukce β-buněk pankreatu rozlišujeme: Autoimunitně podmíněný DM Idiopatický DM Riziko diabetu u ohrožené populace - DM 1 je důsledkem dlouhodobého procesu autoimunitní destruktivní inzulitidy, u geneticky predisponovaných jedinců - DM1 má převážně non-familiární výskyt a pouze 5-10% nových jedinců jsou sourozenci či děti postižených Genetické riziko: - obecné populační riziko - 1-2‰ - riziko, že zdravý sourozenec diabetického dítěte dostane DM 1 je asi 5% (25-50x více než normálně) - riziko dítěte diabetického otce je asi 6-7%, u diabetické matky je riziko pouze 1-2% → z těchto nízkých čísel vyplývá jasný vliv zevních faktorů na iniciaci - vztahy jsou však složitější, protože dědičnost je polygenní - bylo již objeveno mnoho zúčastněných genů - největší riziko je vázáno na polymorfismy HLA molekul II. třídy (HLA-DQ a HLA-DR) Faktory zevního prostředí - významnou roli v iniciaci procesu autoimunitní reakce mají virové infekce - při nespecifickém poškození β-buněk (např. pankreatotropní virové infekce) jsou do ECT uvolněny peptidy (např. proinzulin) - jsou to antigeny, se kterými se normálně imunitní systém nesetkává - pokud je u predisponovaných zachycen HLA systémem, může se vyvinout autoimunitní proces - dojde ke spuštění exprese HLA molekul II. třídy na povrchu buněk - Manifestaci mohou usnadnit větší fyzická, případně psychická zátěž, infekce, viróza, trauma (situace se zvýšenou potřebou inzulinu, příp. současná inzulinová rezistence) - spíše výjimečně se uplatňují i další faktory (léky, chemické látky, toxiny) - v poslední době se zkoumají vlivy některých složek potravy, které mohou projít nezralou střevní sliznicí - hlavní pozornost se věnuje hovězímu sérovému albuminu (jeho molekula je z části homologní s membránovým proteinem p69 na β-buňkách) - kontroverzní výsledky studií - pokud to lze, nedoporučujeme vystavovat novorozence kravskému mléku před 6.-8. měsícem života Protilátky: - hlavní efektor při destrukci β-buněk je cytotoxická reakce T-lymfocytů a NK-buněk proti autoantigenu - bývá doprovázena přítomností různých autoprotilátek - samy o sobě nemají destrukční účinek, ale slouží hlavně k monitorování průběhu inzulitidy a k predikci DM 1 - v praxi užíváme trojkombinace Ig: - IAA - Ig proti inzulinu - anti-GAD65 - Ig proti dekarboxyláze kys. glutamové - anti-IA2 - Ig proti tyrozinkinázové aktivitě Funkční vyšetření β-buňky: - funkční vyšetření zbytkové sekrece buněk ostrůvků - provádíme to intravenózním glukózovým tolerančním testem (i.v. GTT) - hodnotíme první fázi stimulované inzulinové odpovědi - součet hladin inzulínu v 1. a 3. minutě testu - test se provádí u dětí, kde lze předpokládat inzulitidu na základě pozitivity jednoho či více auto-Ig - hodnocení - pod 1. percentilem - zvýšené riziko, až v 80% se do pěti let vyvine DM 1 - do 5. percentilů - pětileté riziko asi 50% - nad 5. percentilem je to normál - výsledky jsou však extrémně variabilní Inzulitida - k manifestaci DM 1 je nezbytná destrukce 70-80% β-buněk - inzulinitida probíhá řadu měsíců či let, může být pravděpodobně iniciována již prenatálně - s věkem roste inzulinová rezistence, proto k manifestaci u dospělců stačí destrukce mnohem menšího počtu bb. - zbytková sekrece je při manifestaci poměrně vysoká (proto je většina pacientů s nově manifestovaným DM 1 v dospělosti považována za diabetiky II. typu) - DM1 se totiž může manifestovat v kterémkoli věku, dokonce častěji v dospělosti než u dětí - prevence inzulitidy: - primární prevence - časná intervence před manifestací sérologických (auto-Ig) či funkčních markrů inzulitidy - sekundární prevence - intervence v počátečních fázích inzulitidy - terciální prevence - intervence po manifestaci DM1 směřující k zachování funkce zbylých β-buněk Manifestace diabetu - inzulitida není v počátečních fázích provázena klinickou symptomatologií - při pokračující destrukci buněk - snižují se hladiny inzulinu, stoupá glukoneogeneze a ketogeneze, klesá periferní utilizace glukózy, stoupá glykémie - vázne přesun glukózy z extra- do intracelulární tekutiny buněk, hlavně ve svalech a tukové tkáni - zvýšená koncentrace glukózy v extracelulární tekutině vede k vzestupu osmolality, což vede ke zvýšení nabídky osmoticky aktivních látek v ledvině a při překročení renálního prahu k osmotické diuréze a polyurii, následovanou polydipsií. Polyurie vede ke ztrátě extracelulární tekutiny a ke klinickým příznakům dehydratace - renální práh je u dětí často nižší než 10mmol/l - první příznak - postprandiální hyperglykémie - hyperglykémie na lačno je již pozdní příznak (vystupňovaná glukoneogeneze) - už by se neměl dělat oGTT - časté močení a nadměrné pití se projevuje i v noci → to je často důležitý diagnostický údaj (vyloučíme tzv. návykové pití) - u mladších se někdy manifestuje enuréza - při glykosurii vznikají kalorické ztráty - chuť k jídlu se často sice zvyšuje, ale pacienti hubnou - s progresí se dále snižuje inzulin, polyfagii vystřídá nechutenství, z dechu je cítit aceton, ketoacidurie - děti jsou unavené, nevýkonné, prohlubuje se dehydratace - rozvíjí se obraz diabetické ketoacidózy (nad 16 mmol/l - blokuje se utilizace FFA) - zejména u malých dětí může být toto období velmi krátké a DM se manifestuje pod obrazem těžkého metabolického rozvratu - u starších naopak může být symptomatologie nevýrazná - dívky mají časté plísňové vulvovaginitidy Dif. dg. polyurie - infekce močových cest, polyurická fáze renálního selhání, diabetes insipidus - indukovaná polyurie - syndrom nadměrného pití - osmotická polyurie Laboratorní diagnostika - průkaz hyperglykémie, glykosurie a ketonurie Glykosurie - kvantitativní stanovení nemá moc velký význam - postačí obvykle semikvantitativní stanovení testačními proužky - důležité je poznamenat, že proužky zaznamenají nejen glc, ale i jiné cukry (fruktózu, galaktózu…) - průkaz glc v moči není dostačující pro stanovení diagnózy DM (je zvýšena např. při renálních tubulopatiích) Hyperglykémie - normální rozmezí glykémie v dětském věku: 3,3-5,5mmol/l - hodinu po jídle nemá glykémie překročit 7,7 mmol/l, za 2 hodiny 6,6 a za 3 h se vrací na hodnotu 5,5mmol/l - významná hyperglykémie svědčí téměř vždy o diabetu - výjimku tvoří stavy hyperosmolární nediabetické dehydratace (např. hypernatremické hyperosmolární koma) - oGTT či i.v.GTT mají význam v prevenci a při diagnostice specifických typů diabetu Ketonurie - kys β-hydroxymáselná, acetoctová a aceton - renální práh pro ketolátky je nízký, vyskytují se v moči velmi časně - v běžné praxi vystačíme se stanovením ketolátek v moči testačními proužky - dif.dg - non-diabetická ketoacidóza (tzv. acetonemické zvracení) - glykémie je ale v normě či nižší - hladovění, intoxikace alkoholem Diabetická ketoacidóza - vážná, život ohrožující komplikace - setkáváme se s ní hlavně u nejmladších věkových skupin, u pacientů ze sociálně slabých rodin a u adolescentů, kteří zanedbávají iniciální symptomy onemocnění - lze tomu předejít včasnou diagnostikou - symptomatologie - záleží na stupni acidózy a dehydratace - Absolutní nedostatek inzulínu a absolutní či relativní zvýšení koncentrace glukagonu vedou ke zvýšené tvorbě ketolátek v hepatocytech, zvyšuje se plazmatická koncentrace acetoacetátu a β-hydroxybutyrátu, což vede ke snížení pH až k hodnotám 6,8. Rozvíjí se ketoacidotické kóma (poruchy vědomí dominují klin. obrazu) - Acidóza také vede k dráždění dýchacího centra v prodloužené míše a hlubokému Kussmaulovu dýchání - vydechované ketolátky páchnou po acetonu, mluvíme o tzv. foetor acetonaemicus (připomíná vůni přezrálých jablek) - jde o hyperosmolární dehydrataci - větší ztráta extracelulární tekutiny vede k hypotenzi, extrémně až k rozvoji šokového stavu s hypoperfuzí ledviny, oligurií až anurií, při těžké dekompenzaci k somnolenci až soporu - redukce volumu je dána osmotickou diurézou, hyperventilací (kompenzační RAl) a doprovodným vracením - je maskována přesunem vody z IC do EC - kožní turgor zůstává relativně dlouho zachován, známky oligovolemického šoku nastupují pozdě - hyperventilace - Kussmaulovo dýchání - díky nedostatku inzulinu je omezen přísun glc do bb., tudíž je těžká svalová práce při dýchaní značně zatěžující a často vzniká laktátová acidóza - dif.dg: Kussmaulovo dýchání může být mylně považováno za astmatický záchvat - bolesti břicha s úporným zvracením - klasický doprovodný příznak, mohou imitovat NPB (chirurgická intervence může mít pro dítě fatální důsledky) - pozornost je třeba věnovat i dif.dg. poruch vědomí laboratorní diagnostika: hyperglykemie, porucha ABR, nulová koncentrace C-peptidu (u plně rozvinutého diabetu), většinou autoprotilátky proti glutamátdekarboxyláze (anti-GAD), protilátky proti buňkám ostrůvků (ICA), protilátky proti povrchu buněk ostrůvků (ICSA). - vysoká hodnota osmolality (320-330mosmol/l - norma je 275) - je dána též produkty katabolismu, proto pomaleji stoupá hladina tzv. kalkulované osmolality (spočítá se jako 2Na+ + urea + glukóza) - typická je akumulace obou ketokyselin, vysoká hodnota AG (anion gap) - po metabolizaci těchto iontů dochází ke vzniku MAl → proto alkalizační léčbu bikarbonátem (8,4%NaHCO3) volíme jen při extrémním poklesu pH (pod 7) a zvyšujeme ho max. na 7,15-7,2 - často je hyponatrémie (ztráty močí, zvracením, přesuny do IC) - hyperkalémie je též častá, ale přitom celkové zásoby K v organismu jsou sníženy (kalium se přesouvá z IC do ECT a je vylučováno ledvinami…) - při rehydratační léčbě a substituci inzulinem se hladiny kalia rychle snižují a pacient je ohrožen hypokalémií - určující laboratorní nálezy DKA - hyperglykémie, hyperketonémie, MAc - terapie - cílem není rychlé snížení glykémie, ale postupná úprava všech porušených parametrů vnitřního prostředí - první korekce vody a iontů - je nezbytný pobyt na specializovaném pracovišti - u pacientů v těžké dehydrataci lze pro transport doporučit infúzi fyziol. Roztoku - aplikaci inzulinu v kontinuální infúzi (0,1j/kg/h) zahájíme obvykle až během hospitalizace Hyperosmolární kóma - extrémně vysoké glykémie nalézáme u osob s omezenou možností perorálního příjmu tekutin - nejmenší děti, staří lidé… - dochází k extrémnímu rozvratu vnitřního prostředí, mortalita je poměrně vysoká - léčba - zpočátku jen velmi malé dávky inzulinu (0,01-0,05j/kg/h), dávku snižujeme, když klesne glykémie ke 30 a současně přecházíme na 5-10% glukózu s ionty - při rehydratační léčbě se u hyperosmolárních dehydratací zvyšuje riziko edému mozku - proto můžeme podávat kortikoidy, a při prvních projevech edému léčba manitolem - současná léčba je postavena na tzv. intenzifikovaných inzulínových programech: - snaha o napodobení fyziologické sekrece inzulínu - pravidelné sledování metabolických parametrů vnitřního prostředí pacientem (self-monitoring) - edukace pacienta a jeho rodiny Napodobení fyziologické sekrece inzulínu: - hladina inzulínu normálně kolísá v závislosti na jídle (5-10x), pohybu, stresu, denní době… - po jídle je inzulín vyplaven ve formě dvouvrcholové sekreční křivky - první - rychlá, vysoká fáze, je dána reakcí na konzumaci jídla (řízená neurohumorálně) - druhá vlna, asi za 30 minut je dána vzestupem glykémie, je plošší - aby vzestup inzulinu předcházel postalimentárnímu vzestupu glukózy, aplikujeme zásadně před jídlem - v ČR jsou pro léčbu dětí využívány výhradně vysoce čištěné rekombinantní inzuliny - aplikujeme hluboko podkožně, místem aplikace ovlivňujeme hlavně rychlost vstřebávání (nejrychleji - z břicha, pak paže, stehna, nejpomaleji z hýždí) - speciální stříkačky jsou dnes užívány u nejmenších pacientů, starší děti užívají inzulinová pera - nejčastější program léčby diabetu u dětí - „bazál-bolus" - před každým jídlem aplikujeme non-depotní inzulin, noční potřebu hradíme aplikací depotního inzulinu před spaním - u dětí s labilním průběhem - inzulínové pumpy - dávkování je přísně individuální - závisí na věku, zachované zbytkové sekreci, hmotnosti… - průměrná denní sekrece inzulínu u mladého dospělého: 20-30j - průměrná denní dávka by neměla překročit tuto hodnotu o více než 10-20% - potřeba vyšší dávky nás může upozornit na jiný typ diabetu, nebo na přítomnost komplikujícího onemocnění self-monitoring - osobní glukometrie - malý glykemický profil - měříme pacientovi glykémii před hlavními jídly, před spaním a občas kolem 3. hodiny ranní - je určující pro změny jednotlivých dávek inzulinu - velký glykemický profil - měříme glykémii 1-2h po jídle - slouží především pro úpravu aplikace inzulínu vzhledem k jídlu a optimalizaci místa aplikace životospráva - většina diabetologů dnes prosazuje tzv. regulovanou stravu: - množství jídla se řídí hmotností dítěte, pravidelnost příjmu stravy je nezbytná, denní strava je rozdělena do tří jídel - složení - omezujeme tuky, zvyšujeme množství sacharidů - vynecháme koncentrované glycidy (sladkosti) - doporučuje se hodně vlákniny - zpomaluje resorpci sacharidů - před fyzickou zátěží doporučujeme snížit inzulín o 20-30% Jiné typy diabetů v dětství: - přímo geneticky podmíněné defekty funkce β-buněk: MODY 1-6, mitochondriální DM - geneticky podmíněné defekty biologické funkce inzulínu - typ A inzulínové rezistence, leprechaunismus aj. - onemocnění exokrinního pankreatu - pankreatitida, tumory, CF, hemochromatóza... - endokrinopatie - akromegalie, Cushingův sy, glukagonom, feochromocytom… - chemicky či léky indukovaná diabetes - pentamidin, kys. nikotinová, glukokortikoidy, hormony štítné žlázy - infekce - kongenitální rubeola, CMV - jiné genetické syndromy s občasným výskytem DM - Down, Klinefelter, Turner (až 50% jich má v dospělosti DM II), Huntingtonova chorea, Prader-Willi sy… leprechaunismus - Donohueova nemoc, vzácný AR dědičný defekt inzulinových receptorů - v popředí je retardace růstu, vyzáblost, hypertrichóza a zvláště tzv. elfovský obličej velké oči, hypertelorismus, plné rty, velké nízko položené uši (označuje se také jako faunovský obličej) a velké genitálie - laboratorně je hypoglykemie s hyperinzulinemií - syndrom má špatnou prognózu inzulinová rezistence - vyjadřuje stav, kdy je efekt inzulinu v cílových tkáních (tuková a svalová tkáň) snížen - fyziologická koncentrace inzulinu vyvolá nízkou biologickou odpověď. Tento stav je často doprovázen hyperinzulinémií a je jedním z hlavních patogenetických faktorů podílejících se na vzniku diabetes mellitus 2. typu 17c) Poruchy metabolizmu sacharidů a tuků Vrozené poruchy metabolismu galaktózy: - galaktosémie (zvýšení galaktózy v séru) může být způsobena defekty těchto enzymů: galaktosa-1-fosfát-uridyltransferáza, uridyldifosfátgalaktosa-4-epimeráza, galaktokináza Klasická galaktosemie - závažné AR onemocnění, incidence 1: 50 000 - příčina - chybění Gal-1-P-uridyltransferázy - patogeneze - gal-1-P se hromadí v játrech, ledvinách a mozku, oční čočce - alternativní cestou se metabolizuje na galaktitol, který působí toxicky - klinický obraz - příznaky začínají mezi 4.-9. dnem - zvracení, hepatomegalie, progredující ikterus, letargie nebo křeče - připomínají akutní septické onemocnění s jaterním a ledvinným selháním - u neléčených se vyvíjí edém mozku, často oboustranná katarakta - u NNPH se projevy objeví až po převedení na mléčnou stravu - diagnóza - průkaz zvýšené koncentrace galaktitolu v moči a gal-1-P v Ery - nutné je ale vždy potvrzení na enzymatické a molekulární úrovni - terapie - při vyslovení podezření ihned vysazujeme mléčnou stravu - při potvrzení diagnózy je indikována celoživotní bezlaktózová strava - prognóza - nemusí být příznivá ani u včas rozpoznaných, protože dítě bylo galaktóze vystaveno již intrauterinně - nejčastěji pak vznikají - porucha řeči a u dívek vznik hypergonadotrofního hypogonadismu Vrozené poruchy metabolismu fruktózy: Hereditární intolerance fruktózy - závažné AR onemocnění, incidence 1:40 000, chybí enzym fruktosa-6-P aldoláza v játrech - fruktóza-6-P se hromadí v játrech a působí kompetitivní inhibici fosforylázy a brání štěpení glykogenu na glukózu, což vyvolává těžkou hypoglykémii - klinické příznaky - objevují se krátce po tom, co začal být dáván kojenci cukr - jsou prakticky shodné s klasickou galaktosémií, jen chybí katarakta - test tolerance fruktózy je KI - mohl by vyvolat těžkou hypoglykémii, šok a smrt - diagnóza - průkaz mutace A149P genu pro aldolázu B - léčba - úplná eliminace fruktózy z výživy - prognóza je i při dodržování diety nejistá Benigní fruktosurie - deficit fruktokinázy - fruktóza resorbovaná střevem nemůže být v organismu nijak metabolicky užita a vylučuje se močí bez klinických příznaků Vrozené poruchy metabolismu glykogenu - glykogenózy: - jsou dány metabolickými poruchami, které mají za následek buď abnormální strukturu glykogenu, nebo jeho abnormální obsah v tkáních Glykogenóza typu 0 - Aglykogenóza, chybění enzymu glykogensyntetasy v játrech (ne ve svalech, leukocytech a enterocytech) - jaterní glykogen je snížen pod 2% obvyklého - klinický obraz - stavy těžkých hypoglykémií s křečemi - vedou k poškození mozku a k mentální retardaci - vyskytují se hlavně ráno, po nočním hladovění, jsou provázeny ketonémií - po aplikaci glukózy pozorujeme protrahovanou hyperglykémii a zvýšení laktátu v séru (játra netvoří glykogen, tvoří z ní laktát) - neodkladná diagnostika je nezbytná k přežití dítěte - epizodám hypoglykémií lze předcházet častým podáváním jídel bohatých na bílkoviny Glykogenóza typ Ia - von Gierkova nemoc, hepatorenální glykogenóza - porucha aktivity glukóza-6-fosfatázy (přeměňuje glc6P na glc), je AR, gen je na 17.chr. - klinický obraz - začíná v kojeneckém věku progredující hepatomegalií a hypoglykemickými křečemi nalačno - během horečnatých stavů jsou hypoglykémie častější a doprovází je laktátová acidóza s Kussmaulovým dýcháním - charakteristická facies - „doll face" - obličej panenky - organismus se na hypoglykémii adaptuje - klesá sekrece inzulinu, to aktivuje lipázu v tukové tkáni → dojde k hyperlipoproteinémii → jejich zvýšeným odbouráváním vznikají ketolátky, které se spolu s laktátem podílejí na acidóze - podání glukagonu nezvyšuje glukózu ale laktát - zpomaluje se růst a puberta se opožďuje - v dospělosti - mohou se objevit xantomy, poruchy ledvin s hypertenzí a dna, adenomy v játrech - laboratoř - hypoglykémie nalačno (časté jen u kojenců a batolat) - hyperlipidémie a hyperlaktacidémie, která blokuje vylučování kys. močové a podmiňuje hyperurikémii - sono - hepatomegalie a nefromegalie, v játrech mohou být adenomy - biopsie jater - steatóza a zmožení glykogenu - terapie: - cílem je zabránit stavům těžké hypoglykémie a MAc - dietní terapie - frekventní podávání výživy s omezením živočišných tuků, laktózy, sacharózy a fruktózy - kalorickou potřebu hradíme hlavně maltodextriny a škroby, od batolecího věku podáváme po každém jídle kukuřičný škrob - v noci je vhodná kontinuální výživa nazogastrickou sondou, tak abychom 30% denního příjmu podali v noci - při akutním metabolickém rozvratu s laktátovou acidózou během infekcí musíme podávat i.v. glukózu - prognóza - v dětství je dobrá, v dospělosti hrozí rozvoj jaterních, renálních a kardiovaskulárních komplikací Glykogenóza typ Ib - defekt transportu glc-6-P - klinicky je neodlišitelná od Ia, je ale častá neutropenie a v jejím důsledku aftózní stomatitida a ulcerace střev Glykogenóza typ II - Pompeho choroba, generalizovaná glykogenóza - má dvě formy - IIa postihuje kojence (enzymopatie), IIb starší děti a dospělé (enzymopenie) - jde o poruchu lysozomů jater, svalů a srdce - v nich a v cytoplasmě svaloviny se hromadí glykogen - prenatální diagnostika - možná, nález abnormálních lyzozomů v amniocytech - klasická forma je vždy smrtelným onemocněním - už po narození je velikost srdce hraniční - během týdnů a měsíců se stane zcela hypotonickým - chabě saje, dýchá povrchně - zřetelná kardiomegalie, na EKG vysoké P, zkrácený PQ a převodové poruchy - játra mírně zvětšená - vědomí není porušeno, intelekt také ne - časté aspirační pneumonie s atelektázami, smrt kolem 2 let na respirační selhání - účinná terapie není k dispozici - adultní formy - svalová slabost vzniká později - někdy nemusí zkracovat délku života, umožňuje sedavé zaměstnání - jiní umírají kolem 30. a 40. roku - kardiomegalie je menší, EKG normální, často arytmie - diagnóza - biopsie kůže - pod elektronovým mikroskopem průkaz abnormálních lysozomů Glykogenóza typ III - Coriho nemoc, Forbesova nemoc - AR, porucha enzymů odbourávajících větvení glykogenu - vzácné, podobný obraz jako GSD I (glykogen storage disease), mírnější průběh Glykogenóza typ IV - Andersenova nemoc - vzácná AR, dosud popsáno asi 10 případů, porucha větvícího enzymu - v hepatocytech je glykogen s dlouhými řetězci bez větvení (amylopektin) Vrozené poruchy metabolismu mukopolysacharidů: - tyto poruchy lze zařadit do skupiny lyzosomálních poruch - významnou roli hrají především tyto mukopolysacharidy - heparansulfát, keratansulfát a dermatansulfát - protože jsou mukopolysacharidy součástí pojiv, jsou charakteristické kostní změny (dysostosis multiplex - sy Hurlerové), bývá postižena CNS (mentální retardace), dále také KVS, játra, slezina, kůže, klouby a šlachy - jsou AR (až na Hunterův sy (MPS II) ten je XR - diagnóza MPS je na základě fenotypu dítěte, průkazu vylučování GAG (glykozoaminoglykanů) močí, rtg nález dysostosis, enzymatické vyšetření - prognóza obecně není příznivá, řada umírá v předškolním nebo školním věku - pacienti s mírnějšími formami se mohou dožít dospělosti - terapie - kromě MPS I je symptomatická Syndrom Hurlerové (MPS I - mucopolysaccharidosis) „gargoylism" - kumulace dermatansulfátu a keratansulfátu ve tkáních a jejich vylučování močí - je to nejzávažnější MPS - během 1. roku - zpravidla zjistíme jen opoždění psychomotorického vývoje, můžeme odhalit hepatosplenomegalii, zvýraznění kyfózy, chrčivé dýchání - po 1. roce se rozvíjí příznaky - vzniká typický obličej - gargoloidní (připomíná chrliče), makrocefalie, dolichocefalie s prominujícím čelem, nos je široký a plochý s hlubokým kořenem, makroglosie - objevují se zákaly rohovky - retinitis pigmentosa, psychomotorika se zrychluje až po 2. roce, nemocný přestává být mobilní - postižení chlopní, KMP, insuff. - smrt obvykle do puberty - terapie - lze léčit transplantací kostní dřeně Vrozené poruchy metabolismu lipidů Poruchy β-oxidace mastných kyselin - beta oxidace se významně podílí na zajištění energetických potřeb v období hladovění - je to přímý zdroj energie pro srdeční a svalovou tkáň a zdroj ketolátek pro CNS - je známo asi 20 poruch, jsou AR - mezi nejčastější patří - MCAD (Medium-Chain-Acyl-CoA Dehydrogenase) a LCHAD (Long Chain-3-OH-Acyl-CoA Dehydrogenase) - klinický obraz - již v raném dětství se projevují atakami Reye-like syndromu - akutní porucha vědomí, křeče, hepatomegalie, nebo SIDS - mohou ale začít i později v dospělosti chronickou svalovou slabostí nebo KMP - laboratorní vyšetření - v akutním stavu je často hypoketoacidotická hypoglykémie, mírná hypoamonnémie, zvýšené aminotransferázy - v krvi jsou snížené hladiny volného i celkového karnitinu - u MCAD je dikarboxylová acidurie - u LCHAD je 3-OH-dikarboxylová acidurie - zvýšená echogenita jater pro steatózu - u LCHAD je po zátěži a při horečkách v moči CK a myoglobin - diagnóza - založena na vyšetření parametrů beta-oxidace v izolovaných lymfocytech v kombinaci s enzymatickými a molekulárními metodami - terapie - liší se u jednotlivých poruch, cílem je zabránit u dítěte hladovění - frekventní výživa s omezením tuků a jednou až dvěma porcemi jídla v noci - u MCAD - obohacujeme o maltodextriny a škroby - u LCHAD - výživa s omezením tuků, obohacujeme MTC (medium chain triglycerid) olejem (ten se nesmí ale dát u MCAD) - při horečkách - vyšší příjem slazených nápojů, včasné podávání glc i.v. - o významu karnitinu se vedou spory - prognóza - děti s nepoznaným syndromem často umírají v kojeneckém věku pod obrazem SIDS nebo Reye-like sy - pacienti s včas poznanou diagnózou a dietní léčbou nemají dlouhodobé klinické obtíže, ale otázka dlouhodobého přežití ještě zůstává otevřená - LCHAD se může později komplikovat vznikem retinitis pigmentosa a KMP Poruchy plazmatických lipoproteinů: - patří k nejčastějším metabolickým poruchám - významně zvyšují riziko rozvoje KV onemocnění s předčasným výskytem AT a IM - pro orientační vyšetření stanovíme CHOL a TAG - pro přesnější diagnózu je nutná spolupráce se specializovanými pracovišti Hypolipoproteinémie: Abetalipoproteinémie - vzácná, AR, zcela chybí lipoproteinové částice obsahující ApoB (chylomikra, VLDL) - celkové hladiny CHOL a TAG jsou nízké - heterozygoti jsou bez problémů - u homozygotů - v kojeneckém věku - malabsorpce tuků, steatorea, opožděný růst - později vzniká retinitis pigmentosa a mozečková ataxie - typická je akantocytóza (ostnaté Ery v krevním nátěru) - deficit vitamínů rozpustných v tucích, porucha kortizolu - lipidy se hromadí v epitelu střeva - vakuoalizace - organismu chybí esenciální MK (linolová) - terapie - podávání TAG se středně dlouhým řetězcem (MCT), které se vstřebávají ze střeva rovnou do portálního oběhu a vit. v tucích Analfalipoproteinémie (Tangierská choroba) - snížená hladina HDL a ApoA-I, nižší i LDL a celkový CHOL, HDL nepředává ApoCII → jsou jen VLDL - klinický obraz - objevuje se už v dětství, podmíněn hromaděním esterů CHOL ve tkáních - zvětšené nažloutlé tonzily, hepatosplenomegalie a infiltrace rohovky - vyšší výskyt AT Hyperlipoproteinémie: Familiární kombinovaná hyperlipoproteinémie - nejčastější, 1:200 - přibližně 1/3 z postižených členů rodiny vykazuje vyšší CHOL, 1/3 TAG a 1/3 obojí - etiopatogeneze - hraje roli zvýšená tvorba VLDL - terapie - přísná dieta, zaměřujeme se hlavně na měření cholesterolu - u dětí s hyperTAG musíme snížit přísun sladkostí Hyperapobetalipoproteinémie - zvýšení ApoB složek - LDL - hladiny celkového CHOL a TAG jsou v normě Familiární hypercholesterolémie - porucha struktury nebo fce receptoru pro LDL - AD, prevalence je 1:500 - vyšší výskyt u Arabů a Židů, nižší u černochů - typy poruch LDLr - nejčastěji chybí, nebo je pomalu transportován z ER na GA, nebo je receptorů dost, ale neváží LDL, nebo váží,ale neumí se zanořit, nebo také dáno ApoB3500 - LDL se nevstřebávají, hromadí se v organismu - hlavní důsledek - předčasný vývoj AT koronárních tepen - první infarkt u takto postižených mužů bývá kolem 40. roku, do 60. je postiženo 85% (ženy asi o 10 více) - šlachové xantomy (uzlovité zvětšení šlach) - může se objevit už v pubertě - depozita v měkkých tkáních (xanthelesmata) - např. v očních víčkách nebo v rohovce (arcus corneae), až v dospělosti - celkový CHOL se pohybuje nad 6,5mmol/l - přísnou dietou CHOL snížíme, ale zpravidla nenormalizujeme - u dětí nad 6 let podáváme cholecystamin (pryskyřice) - dávka nezávisí na věku ale na stupni cholesterolémie, je dobře tolerován i při vysokých dávkách - může vyvolat zácpu, někdy deficity vit. rozpustných v tucích - ostatní hypolipidemika se hodí jen na léčbu dospělých - u homozygotní formy je prognóza špatná - IM do několika let života Familiární hyperalfalipoproteinémie - vysoký HDL, spojené se syndromem dlouhověkosti Vrozené poruchy metabolismu tkáňových lipidů - lipidózy: - důsledek neúplného enzymatického vybavení lyzosomů - nejčastěji se hromadí glykosfingolipid - pokud se hromadí mimo CNS, vzniká hlavně hepatosplenomegalie (Gaucher) - pokud se ale hromadí jen v CNS, chybí hepatosplenomegalie a obraz připomíná degenerativní onemocnění mozku (Tay-Sachs) - když se hromadí i v CNS i v periferii - obojí (Niemann-Pick) - léčba těchto chorob je neúspěšná, prognóza špatná Gaucherova nemoc - snížená aktivita β-glukocerebrosidázy, vzniká lyzosomální střádání glukosylceramidu v buňkách makrofágového původu - AR - klinický obraz - dle průběhu se dělí na tři typy - non-neuronopatický typ I - nejčastější, progredující splenomegalie, mírnější hepatomegalie, bolesti v dlouhých kostech, projevy splenismu s anémií, leukopenií a trombocytopenií s krvácivými projevy do kůže a podkoží - akutní neuronopatický typ II - projev u kojenců - neprospívání, strabismus nebo nystagmus, progredující hepatosplenomegalie, postižení CNS se zástavou psychomotorického vývoje a opistotonem - subakutní neuronopatický typ III - začíná u batolat a předškolních dětí, postihuje CNS, ale probíhá pomaleji než typ II - laboratoř: - různé projevy pancytopenie - zvýšené aktivity chitotriosodázy, kyselé fosfatázy a aminotransferáz - v kostní dřeni jsou Gaucherovy bb. - při postižení skeletu - patologické fraktury, komprese obratlů, rozšíření dist. konců femurů a tibií, na scinti přítomnost osteonekróz - terapie - lékem volby na typ I a III je rekombinantně připravený enzym - Ceresyme Niemann-Pickova choroba - heterogenní skupina nemocí vedoucí k nadměrnému lyzosomálnímu střádání sfingomyelinu, AR - klinický obraz - již u kojenců - neprospívání, hepatosplenomegalie a lymfadenopatie, v prvních týdnech je prolongovaný ikterus - postupně progreduje neurodegenerativní onemocnění - zpomalení psychomotoriky, spastická kvadruparéza - diagnóza - histopatologický nález střádání sfingomyelinu a dalších lipidů v pěnovitých bb. ve dřeni (Niemann-Pickovy bb.) - častá je přítomnost třešňové skvrny na očním pozadí - terapie - transplantace kostní dřeně (jen u typu B, zmírní viscerální obtíže) Tay-Sachsova choroba - AR, fatální genetická porucha metabolismu, při které dochází k hromadění gangliosidů v nervové tkání - příčinou je nedostatečná exprese genu pro enzym Hexoaminidázu A, který má za úkol gangliosidy štěpit Fabryho choroba - X-vázaný deficit α-galaktosidázy A způsobuje hromadění ceramidtrihexosidu v endotelu cév, kůže a ledvin, v kardiomyocytech -  heterozygotních žen je onemocnění většinou mírnější než u mužů stejného věku, fenotyp zřejmě závisí na X-inaktivaci - klinický obraz: proteinurie, chronické progredující ledvinné onemocnění vedoucí k ledvinnému selhání, tmavě červené kožní léze, hypertrofická kardiomyopatie, arytmie, cornea verticillata 18c) Poruchy metabolizmu aminokyselin Vrozené metabolické poruchy fenylalaninu - skupina onemocnění, při nichž dochází v organismu k hyperfenylalaninémii - typy - defekt fenylalaninhydroxylázy - klasická PKU - defekt dihydrobiopterinreduktázy - hyperfenylalaninémie II a III - defekt biosyntézy dihydrobiopterinu (kofaktor) - IV a V - AR, výskyt je 1:10 000, gen je na 12. chr. - patogeneze - v organismu se hromadí fenylalanin a jeho alternativní metabolity (kys. fenylpyrohroznová, fenylmléčná, fenyloctová a o-hydroxyfenyloctová), ty se vylučují močí - dysbalance plazmatických AMK poškozuje vývoj mozku - po 6. roce již mozek nepoškozuje - fenylalanin brzdí enterální resorpci tyrosinu (soutěží spolu o transportér) → porucha syntézy melaninů (pigmentace kůže a vlasů je snížená) - screening - v ČR se provádí od r. 1969, na screening používáme kapilární krev z patičky 4.-5. den po narození - v době odběru by měl být novorozenec již alespoň tři dny na mléčné výživě (při propuštění dítěte z porodnice již 2. nebo 3. den screening odebereme, ale po propuštění zajistí praktik odběr kapilární krve na kontrolní vyšetření) - Guthrieho metoda - máme na agaru Bacillus subtilis a jeho kompetitivní inhibitor, přidáme krev, v přítomnosti Pha začne růst - ve vyspělých zemích se začíná užívat nová metoda „spřažené hmotnostní spektrometrie" - diagnózu lze z krve udělat na metabolické i molekulární úrovni, enzymatologické vyšetření z biopsie jater není k diagnóze ani k léčbě potřeba, ale u všech dětí s PKU je třeba vyšetřit pterinový metabolismus k odlišení forem - klinický obraz bez léčby - po narození je dítě bez klinických příznaků, postupně se opožďuje v psychomotorickém vývoji - zvracení, hyperaktivita a bezúčelné pohyby charakteru atetózy, časté epileptiformní křeče a změny na EEG - mikrocefalie, světlé vlasy, modré oči a na bledé kůži změny charakteru seboroické dermatitidy nebo ekzému - pot výrazně zapáchá po myšině - nízkofenylalaninová dieta - výživa se sníženým příjmem přirozených bílkovin, denní potřeba AMK musí být suplementována směsí esenciálních AMK bez Pha, obohacená o ionty, stopové prvky a vitamíny - vždy v závislosti na věku dítěte - musíme snížit hladinu Pha na 100-300 µmol/l - potřeba dietní léčby je celoživotní, důležitá je později ještě hlavně v těhotenství (psychomotorická retardace plodu, mikrocefalie nebo VSV) Vrozené metabolické poruchy tyrosinu - tyrosin se získává z fenylalaninu a v organismu se mimo proteosyntézy užívá též pro tvorbu katecholaminů a melaninu - poruchy tyrosinu mají jak formu vrozenou, tak získanou - syndrom definuje výrazně zvýšená hladina tyrosinu v krvi Tyrosinemie typ 1 - AR, deficit enzymu fumaryl acetoacetát hydroxylázy, vzácné (1:100 000) - v krvi se hromadí metabolit sukcynilaceton, který poškozuje játra, ledviny, PNS a CNS - první příznaky - první týdny až 1 rok, čím dříve, tím horší průběh - klinický obraz chronického průběhu - hepatomegalie a biochemické známky poškození jater, vzniká cirhóza, může vyústit do jaterního selhání či do hepatocel. karcinomu - periferní neuropatie - paréza svalů - může vést až k respiračnímu selhání, paralytickému ileu - hypertonie - opistotonus, bolesti končetin - postižení ledvin - charakter Fanconiho sy - CNS - mentální retardace, zvláštním projevem je sebepoškozování nemocného - zvláštní zápach potu (jako vařená kapusta) - často ale probíhá akutně - podobné příznaky jako galaktosémie - zvracení, průjem, horečka, hepatomegalie, žloutenka, hypoglykémie, hemoragická diatéza) - laboratoř - hypertyrosinémie, a jiné AMK můžou být zvýšené (zejména methionin) - nespecifická aminoacidurie - zvýšení aminotransferáz, hyperfosfatémie - v moči je zvýšena ALA (sukcinylaceton blokuje ALAdehydrogenázu) - definitivní diagnóza - spočívá ve stanovení aktivity enzymu v biopsii jater nebo v kultuře fibroblastů - prenatální diagnostika - stanovení sukcinylacetonu v amniální tekutině, nebo určení enzymové aktivity v choriu - terapie - trochu může pomoci dieta bez tyrosinu, fenylalaninu a methioninu - nová léčba - podává se NTBC (2(nitro-4-trifenomethylbenzoil)-1-2-cyklohexandion) - blokuje enzym tvořící sukcinylaceton - především jako prevence hepatocelulárního karcinomu (ten obvykle limituje přežití dětí) - velmi účinná je transplantace jater Tyrosinemie typ 2 - deficit enzymu tyrosin-aminotransferázy, AR - postižení očí, kůže a CNS - herpetiformní postižení rohovky - bolest očí, slzení, fotofobie - nápadná hyperkeratóza dlaní a chodidel - u 50% mentální retardace - vysoká hladina tyrosinu, vylučuje se zvýšeně močí - léčba - dieta bez fenylalaninu a tyrosinu Získané tyrosinemie - přechodná tyrosinemie novorozenců - daná nezralostí enzymu dioxygenázy - mají pozitivní Guthrieho test → zachytí je obvykle screening na PKU - lze podat vit. C, spontánní úprava - vysoké hladiny tyrosinu v krvi jsou u skorbutu, hypertyreoidismu a selhání jater Vrozené poruchy metabolismu sirných AMK - methionin, homocystin, cystathion, cystein, cystin Klasická forma homocystinurie - AR - porucha aktivity β-cystathionin syntetázy (dělá transsulfuraci methioninu na cystin) - klinický obraz - projevy jsou celkem rozmanité a postihují různé tkáně a orgány - objevují se v batolecím nebo předškolním věku - porucha duševního vývoje, marfanoidní fenotyp (vysoká štíhlá postava, arachnodaktylie, kyfosa, skoliosa, osteoporóza), ektopie čoček, glaukom a centrální i periferní tromboembolické příhody, atrofie zrakového nervu, cor pulmonale, hypertenze - luxace čoček způsobují silnou myopii, trombózy vznikají nejčastěji na bazi lební a ohrožují na životě, dochází ke gangrénám orgánů, které zpravidla ukončí život nemocného v 20.-30. roce - laboratoř - zvýšení homocysteinu v krvi, častá metabolická osteopatie - dg. nutno potvrdit na enzymatické a molekulární úrovni - dif.dg - homocysteinémie je I u poruch metabolismu metylmalonové kys., kobalaminu nebo při nedostatku B12 - terapie - část pacientů příznivě reaguje na megadávky pyridoxinu (B6) - je nutné zahájit dietní léčbu s omezeným přísunem methioninu - je dostupná prenatální diagnostika Cystinóza - je důsledkem deficitu lyzosomů buněk uvolňovat cystin, který se v nich pak hromadí - hromaděním je postižen RES (slezina, játra, uzliny a kostní dřeň), depozita lze prokázat i v bb. tubulů ledvin a spojivek - labo: projevy poškození ledvin - glykosurie, fosfaturie, albuminurie, hyperaminoacidurie, chronická acidóza a uremie - povšechná aminoacidurie je dána poklesem GF, což brzy vyústí v selhání ledvin Cystinurie - vrozená porucha transportu AMK (cystinu, lyzinu, ornitinu a argininu) v ledvinách a ve střevě - klinický projev - cystinová urolitiáza Vrozené poruchy metabolismu tryptofanu - esenciální AMK, mj. na tvorbu kyseliny nikotinové a serotoninu Hartnupova choroba - AR, podkladem je abnormální resorpce neutrálních AMK ve střevě a v ledvinách - obvykle nevyvolává žádné klinické příznaky - příp. je v popředí fotosenzitivita kůže Metylmalonová acidurie - AR - patří do skupiny organických acidurií - porucha metylmalonyl-CoA mutázy (přeměňuje izoleucin, valin, methionin a treonin, podílí se na syntéze CHOL a MK) - klinický obraz - krátké bezpříznakové období po narození, pak zvracení, letargie, progredující porucha vědomí, edém mozku a selhání jater a ledvin - děti umírají pod obrazem sepse, krvácení nebo šokového stavu - v akutním stádiu - ketoacidóza a laboratorní známky jaterního a ledvinného selhání - v krvi i v moči je vyšší glycin, valin, methionin a některé organické kyseliny, hlavně metylmalonová - diagnóza - vyšetření organických kyselin a AMK v moči a krvi - přesný typ defektu určí enzymatické vyšetření kultivovaných fibroblastů - terapie - při podezření by měl být zastaven přísun bílkovin a musí se zabránit katabolismu - koncentrovaná glc infúze - při včasné léčbě může být prognóza dobrá - u kriticky nemocných musíme k detoxikaci užít eliminační metody - se sestupnou účinností: hemodialýza, hemodiafiltrace, peritoneální dialýza a výměnná transfúze - nutná je celoživotní dieta s omezením příjmu přirozených bílkovin s přídavkem směsi esenciálních AMK bez izoleucinu, valinu, methioninu a treoninu Vrozené poruchy cyklu močoviny - zahrnuje 5 dědičně podmíněných poruch 1) enzym karbamoyfosfátsyntetáza - Hyperamonémie typ I - AR, celosvětově popsáno asi 24 případů 2) enzym ornithinkarbamoyltransferasa (OTC) - Hyperamonémie typ II - gonosom. dědičný, projevy mohou být i u heterozygotních dívek 3) enzym argininsukcinátsyntethasa - Citrulinémie - AR, vzácné 4) enzym argininsukcináza - Argininsukcináturie - AR 5) enzym argináza - Argininémie - AR - klinický obraz - 1, 2, 3 - v novorozeneckém věku - poruchy vědomí, křeče, jaterní selhání a edém mozku - 4, 5 - projev obvykle až u batolat nebo předškolně - poruchy psychomotorického vývoje - bezprostřední poporodní obraz je normální - ve druhém až čtvrtém dnu - přestává pít, hypotonie, apatie, hepatomegalie, tachypnoe, krvácení do plic, porucha vědomí, křeče, edém mozku - méně často začíná v pozdějším věku atakami Reye-like syndromu během akutních resp. infekcí - u arginsukcináturie je lomivost vlasů, u argininémie je progredující spastická kvadruparéza - laboratoř - vedoucími příznaky jsou hyperamonémie a koagulopatie - ABR - nejprve RAl a později MAc - v krvi hodně glutaminu a kys. glutamové a málo argininu - málo citrulinu a hodně orotátu - OTC - diagnóza - kromě hyperamonémie musíme stanovit ty složky toho cyklu - vždycky se hromadí ta před poškozeným E - dif.dg - nutno odlišit Reyeův sy, jaterní selhání jiné etiologie a transitorní hyperamonémii novorozence (je hlavně u NNPH) - prognóza - při včasné terapii (kromě těžkých forem OTC) může být dobrá - terapie - při poruše vědomí je třeba ke snížení amoniaku použít eliminační metodu (hemodialýza, hemodiafiltrace) - dlouhodobě - snížení příjmu bílkovin na 0,5-1,2g/kg/den, doplníme směsí esenciálních AMK - na pokles hladiny amoniaku - benzoát sodný - u poruch s nízkým argininem je třeba jeho suplementace - při respiračním onemocnění nutná ještě větší restrikce bílkovin, kalorie formou sladkých nápojů (příp. glc i.v.) 30b) Onemocnění štítné žlázy, klinické obrazy, dif.dg. Hormony: - tyreocyty produkují pod vlivem TSH tyroxin (T4), trijódthyronin (T3) a reverzní trijódthyronin (rT3), který je metabolicky neúčinný (poměr je udávám 5:1:0,5) - denní výdej tyroxinu - 70-100µg - po opuštění žlázy se většina hormonů ihned váže na bílkoviny (TBG 75%, méně na albumin 20% a prealbumin 5%) - TBG ovlivňuje mnoho léků - ↑TBG - estrogeny, marihuana - ↓TBG - androgeny, anabolické steroidy, glukokortikoidy, hypoproteinémie - volný T4 (fT4) je k dispozici buňkám, které si ho dejodují na účinný T3 (cirkulující T3 odráží stupeň periferní dejodace T4 a také trochu tvorbu ve žláze…) - působení - univerzální, receptory na ně má téměř každá buňka - ovlivňují činnost enzymů, expresi genů a proteosyntézu - nevýznamnější klinické účinky: růst a zrání neuronů, tvorba myelinu, rozvoj kapilár v CNS oxidační reakce organismu metabolismus základních živin, iontů, vody, minerálů rychlost životních fcí (pasáž GIT, kinetika oběhu, nervový přenos, psychické reakce…) tvorba a výdej tepla diferenciace a zrání kostí, proces remodelace vývoj funkce štítné žlázy: - je vyvinuta a schopna funkce okolo 12. týdne gestačního věku - TSH se zapojuje okolo 15. týdne a pak pomalu stoupá až do porodu - tím také stoupá T4, zatímco T3 stoupá až po 28. t - předpokladem stavby žlázy je placentární přívod jodidu a aminokyselin, a také enzymatická výbava (peroxidáza, 1,5-dejodáza) - přenos jódu přes placentu je bez problému díky aktivní jodidové pumpě - mateřské hormony pronikají placentou omezeně, ale v případě aplázie žlázy u plodu jsou schopny saturovat potřeby plodu a zajistí téměř normální vývoj - matčino TSH placentou neprochází, ale placenta sama produkuje TRH (i matčin TRH může projít placentou) - tím je zajištěna dvojitá aktivace hypofýzy u plodu - přes placentu ale prostupují i protilátky proti TSH receptorům - jsou-li blokující, mohou způsobit útlum fetální tvorby - jsou-li stimulující, jsou příčinou vzácné transientní fetální tyreotoxikózy - eutyreóza matky během gravidity je velmi důležitá, věnuje se jí proto pozornost v těhotenské anamnéze - u matek na substituční léčbě tyroxinem se dávky někdy až zdvojnásobují vyšetřovací postupy: - hlavní metody jsou aspekce a palpace - signál tyreopatie lze diagnostikovat velmi záhy - orientačně - velikost laloku žlázy by měla odpovídat objemu terminální falangy palce dítěte - objem se stanoví pomocí UZ, normální hodnoty dle věku a pohlaví určují tabulky (závisí na oblasti, dostupnosti jodu v potravě…) - v anamnéze je dobré se ptát na rodinnou zátěž tyreopatií, hlavně u dívek, rodinná zátěž je až u 40% - vyšší pravděpodobnost vzniku je u pacientů s autoimunitní chorobou (DM I. typu, Crohn, myasthenia aj) - laboratoř - hladina TSH, fT4, T3, případně stanovení Ig proti mikrosomálnímu antigenu (TPO = thyroid peroxidase) a thyreoglobulinu četnost a závažnost tyreopatií: 1) nejčastější tyreopatií v populaci je eufunkční struma z nedostatku jódu (asi 80%) 2) na druhém místě jsou autoimunitní tyreoiditidy 3) na třetím místě jsou (obvykle subklinické) výkyvy ve smyslu hypo či hypertyreózy - pořadí co se týče závažnosti - primární kongenitální hypotyreóza (1:3500 živých narozených), je podchycena screeningem - druhé jsou karcinomy a na třetím místě neonatální tyreotoxikózy Nedostatek jódu - při podezření na tyreopatii, když potvrdíme anamnesticky nízkou spotřebu jódem bohatých potravin (mořské ryby, mléko, mléčné výrobky, vejce, cibule, česnek, hlávkový salát, hruška, chřest, květák, čerstvá mrkev, třešně), je dg. téměř jistá - stupeň zásobení organismu jódem lze orientačně určit stanovením odpadu jódu do moči - jodurie (z ranní moče / z moče za 24h) - zrcadlí denní obrat jodu v těle, nevýhodou je pracnost a horší dostupnost stanovení - ne vždy je nedostatek jódu provázen strumou, ale je tomu tak dost často - struma je dána hypetrofií (zpočátku) a pak hyperplázií tyreocytů - první fáze hypertrofie je plně reverzibilní (pouze u dětí a adolescentů), pokud se zmnoží buňky a žláza se uzlovitě přemění, není již návratu - podobné účinky může mít i nedostatek selenu - selen je potřeba v dejodázách (ořechy, maso, ryby, vejce, brokolice, česnek, rajčata, cibule…) - klinické příznaky z nedostatku jódu: - struma (endemická) - zhoršení mentálních funkcí dětí i dospělých - snížená výkonnost, únavový syndrom - porucha reprodukčních cyklů (hlavně u žen), vyšší výskyt folikulárních neoplázií (štítnice, prs) - léčba - u eufunkční jodopenické strumy se doporučuje úprava životosprávy, příp. jodidové tablety tam, kde je nesnášenlivost mořských ryb, kde musíme omezovat solení apod. - jodidové tablety nepředepisujeme při podezření na autoimunitní tyroitidu, u pacientů majících v RA Basedowovu chorobu či mají dostatečný přísun jódu potravou - DDD jódu - 150-200µg Hypotyreóza vrozená hypotyreóza - primární kongenitální hypotyreóza - většinou podmíněna špatným vývojem žlázy (aplázie, dysplázie, ektopie), méně často chybným enzymatickým vybavením - je předmětem screeningu novorozenců 4.-5. den po porodu (sledujeme hladinu TSH) - proto se dětský praktik setkává s touto chorobou obvykle již diagnostikovanou a s dítětem na substit. léčbě (i tak je na ni třeba myslet) - klinické příznaky - mnoho nespecifických příznaků - prolongovaná gestace, vyšší PH i délka, makroglosie - myxedém (kožní změny charakterizované voskovitým tužším prosáknutím kůže, podkoží a dalších tkání v důsledku hromadění mukopolysacharidů) - zpomalený růst, ment. retardace - diagnóza - dle stanovení TSH, při primární poruše ve žláze TSH stoupá - horní hranice normálu je 10mUI/l, hladina mezi 10 a 17,5 vyžaduje laboratorní kontrolu, nad 17,5 je to pozitivní - negativní výsledek se nedává vědět, při nejasném výsledku se měří i jiné parametry (TRH-TSH test) - léčba - spočívá v substituci tyroxinovým přípravkem - 25-50 μg/den v prvním roce, pak 100-150 μg/m2 - čím dříve je substituce nasazena, tím lépe - děti s aplázií žlázy, i když mají včas nastavenou substituci, mají často výpady v psychomotorických fcích získaná hypotyreóza - častý, mnohdy ale diskutabilní nález, často totiž vidíme netypický klinický nález - tzv. subklinickou hypotyreózu - nejčastější příčina - chronická AI zánět, dále pozdní dopad dysplázie či špatných enzymů, déletrvající jodový deficit, strumektomie aj. - stanovíme TSH - je-li sníženo, jde o poruchu primární - pokud je T4 a T3 v normě, jde o subklinickou hypotyreózu, pokud jsou sníženy, je to manifestní h. - léčba - tyroxin, vázne-li periferní dejodace, lze podávat kombinované preparáty (mají T4 i T3) Hypertyreóza - neonatální tyreotoxikóza - je to vzácné, dáno patologickými Ig matky, které aktivují štítnici dítěte (mohou zůstávat v těle matky i mnoho let po strumektomii) - nejčastější příčiny - GBT, polynodózní toxická struma, adenom - asi 3 měsíce po porodu Ig z těla dítěte mizí a dochází ke spontánní úpravě - dominující klin. příznaky - tachykardie (přes 180/min), zvýšená dráždivost, hypertenze, potivost, váhové neprospívání, bývá struma, někdy exoftalmus a kraniosynostózy (časná kraniostenóza), hepato(spleno)megalie , příp. srdeční selhání - diagnosticky - vysoké hladiny periferních hormonů v krvi, suprimované TSH, Ig v krví (matky i dítěte) - léčba - hyperkinetickou cirkulaci ovlivňujeme beta blokátory, obvykle použijeme Lugolův roztok či tyreostatika - častěji se setkáváme s hyperfunkcí v pozdějším věku, obvykle subklinické - příčinou je nejčastěji autoimunitní tvorba Ig stimulujících TSH receptory (Graves-Basedow), potom také přechodná hyperfunkční fáze tyreoitidy nebo nadměrný přísun jódu - u dětí je to hlavně v dospívání - příznaky podobné jako u dospělých, jen není exoftalmus - laboratoř - zvýšeny hladiny fT4 a T3, velice nízké hodnoty TSH - léčba - patří do kompetence endokrinologa - je třeba kontrolovat možnost vzniku agranulocytózy po podávání některých tyreostatik, obvykle kontrolou krevního obrazu á 3 měsíce - obecně - léčba tyreostatiky se volí na prvních 1,5-2 roky, pak dle odpovídavosti na léčbu se může volit tyreoidektomie s následnou substituční léčbou - dnes se častěji kloníme k operačnímu řešení Záněty štítné žlázy - tyreoiditidy - dochází k rozdílným histologickým změnám ve štítné žláze - mohou vyvolat poruchu funkce štítné žlázy, a to přechodně nebo trvale - různorodost etiologie a pestrost klinických projevů - tyreoiditidy jsou velmi nehomogenní skupinou s problémy při klasifikaci a v diagnostice - jsou zpravidla děleny podle průběhu na akutní, subakutní a chronické, což nemusí odpovídat klinickým projevům - pro odlišení jednotlivých typů tyreoiditid má mimořádný význam aspirační cytologie 1. Akutní tyreoiditida (bakteriální, purulentní) - etiologie: bakterie, mykózy, parazité (často stafylokoky a streptokoky, ale také aktinomycety a paraziti) - patogeneze: infekce - cytologie: polymorfonukleáry ve shlucích 2. Subakutní tyreoiditida (velkobuněčná, de Quervainova) - etiologie: viry - patogeneze: infekce, dědičná dispozice (HLA), imunologické změny - cytologie: obrovskobuněčný granulom, destrukce folikulů, lymfocyty, makrofágy, fibróza 3. Chronické tyreoiditidy A. Fokální lymfoidní tyreoidita - etiologie:?, patogeneze:?, cytologie: ojediněle lymfocytární ložiska B. Difúzní lymfoidní (autoimunní) tyreoiditida: (dělení dle Volpého) - Hashimotova tyreoiditida -  lymfocytární tyreoiditida dětí a mladistvých - chronická fibrózní varianta - atrofická tyreoiditida - idiopatická asymptomatická hypotyreóza - nebolestivá němá poporodní tyreoiditida - etiologie:? - patogeneze: autoimunita, dědičná dispozice (vazba na HLA antigeny) - cytologie: lymfocytární infiltrace, germinativní centra, plazmocyty, proliferativně-atrofické změny folikulárních buněk, oxyfilní buňky, fibróza C. Riedlova tyreoiditida - etiologie:? - patogeneze: invazivní proliferace vaziva - cytologie: fibróza, málo lymfocytů 4. Jiné tyreoiditidy (postradiační, tbc apod.) lymfocytární tyreoiditida dětí a mladistvých - nejčastější (3-4% dívek), nejčastější příčinou juvenilní strumy - nebolestivá, chronická - postihuje hlavně dívky, má familiární vazbu, často je sdružena s jinými AI chorobami - příznaky hypotyreózy u 25% nemocných, nejsou výrazné: anémie, oligomenorea nebo únava (symptomy časté v pubertě) - tkáň žlázy postupně infiltrují mononukleáry (snižuje se echogenita UZ obrazu) - laboratoř - titry protilátek nižší nebo dokonce negativní, dg. pomocí sonografie, cytologie a protilátek - léčba - u hypotyreóz a latentních hypotyreóz substituce - u eufunkčních forem supresní terapie - suspenzarizace s kontrolou TSH 1x za rok - u části dívek může dojít k vyléčení, ale v průběhu života jsou náchylnější k funkčním poruchám štítné žlázy v kombinaci s některými exogenními vlivy (léky, těhotenství apod.) - u chlapců je autoimunní tyreoiditida vzácná, probíhá však stejně - vzácněji se vyskytují akutní a subakutní tyreoiditidy, obvykle navazují na zánět HCD: Akutní tyreoiditida - dívky : chlapci = 3:1, více též pac. se sníž. Imunitou - P: zánět nejčastěji přímo s okolí (angína, peritonzilární absces, zubní infekce) nebo lymfatickou či krevní cestou ze vzdáleného ložiska (pyelonefritida) - náhlé bolestivé zduření v olb. jednoho laloku štít. žl., někdy zarudnutím a reakcí uzlin (navazující zpravidla na akut. laryngitidu) - bolest se zvýrazňuje při pohybu hlavy, polykání a palpaci, vyzařuje do ucha nebo do dolní čelisti - celkové příznaky (horečka, zchvácenost) a markry zánětu - dg. potvrdí jedině FNAB (aspirační biopsie) - vyžaduje okamžitou antibakteriální a symptomatologickou (protizánětlivou) léčbu, obvykle s přechodnou substitucí tyroxinem - má dobrou prognózu, nemá sklon k recidivám Subakutní tyreoiditida (deQuervain) - mívá sezónní charakter dle průběhu virových onemocnění - postihuje více ženy (8:1), většinou ve věkovém rozmezí 30 - 50 let - silně bolestivá zvětšená štít. žláza, horší při pohybu, palpaci, zívání…, mívá vystřelující charakter do čelisti, brady, ucha, ramene apod. - často se septickými teplotami a s celkovou zchváceností - počáteční fáze hypertyreóza (uvolnění hormonů z destruovaných buněk zánětem), posléze hypotyreóza - labo: zvýšená sedimentace bez leukocytózy, zvýšený T4, Ig bývají normální - léčba - antiflogistika (salyciláty, NSA), ATB, někdy i přechodně kortikoidy - fce žlázy bývá zvýšena, někdy je potřeba podat beta blokátory - má tendenci ke spontánní remisi a k recidivám - po uzdravení je nutná dispenzarizace (deset let, sklon k trvalé hypotyreóze) - dif.dg.: GBch, Hashimoto, maligní struma, neuróza se strumou, tonzilitida, faryngitida, záněty zubů… Hashimotova tyreoiditida - nejčastěji se vyskytující formou tyreoiditidy - převládají ženy (22:1), nejčastěji bývá diagnostikována v období klimakteria (incidence 4-6%) - Etio: multifaktoriální: působení virů, jodu, zevní prostředí, genetická dispozice (často familiárně, u bělochů je prokázána vazba k antigenům HLA-DR 5, HLA-DR 3 a HLA-B 8) - klinický obraz: typická symetrická struma s mírnými nodozitami, zpočátku spíše elastická a později tuhá, palpačně nebolestivá - labo: typický výskyt protilátek proti peroxidáze, tyreoglobulinu či mitochondriím štítné žlázy - titr protilátek ale nekoreluje s intenzitou zánětu, a ani nemá jednoznačný prognostický význam - FW a KO v normě - hladina periferních hormonů bývá zpočátku v normě, většinou jsou nalézány již vyšší hodnoty TSH, nebo alespoň latentní hypotyreóza v TRH testu - latentní hypotyreóza, pokud není léčena, zpravidla přechází během let do hypotyreózy - velmi zřídka se Hashimotova tyreoiditida projeví hyperfunkcí, která je vyvolána stimulujícími protilátkami, a spontánně přechází do hypotyreózy - histo: difúzní infiltrace lymfocyty, bývá atrofie parenchymových buněk, jejich oxyfilní změny a fibróza - oxyfilní (Hürthleho nebo Askenazyho) buňky jsou transformované folikulární buňky, které mají excentricky uložené jádro a bohatou oxyfilní cytoplazmu. V ní jsou hojné mitochondrie naznačující živou metabolickou aktivitu, přesto tyto buňky netvoří tyreoidální hormony. - T - u Hashimotovy tyreoiditidy se strumou nebo při zvýšení TSH se podávají supresní dávky levotyroninu ke zmenšení strumy, potlačení aktivity autoimunitního procesu a k zábraně akcelerace aterosklerózy - terapie hormony štítné žlázy je celoživotní a pacienti mají být dispenzarizováni u endokrinologa - chirurgická léčba pouze v případě podezření na současný výskyt nádoru - v případě rychlého růstu strumy je nezbytné vyšetření sonografií a FNAB pro možnost častého výskytu lymfomu - léčba GBT u dětí: - liší se od léčby v dospělosti (liší se i mezistátně…) - u dospělých - lék 1. volby - tyreostatika, pak tyreoidektomie nebo ablační terapie radiojódem - u dětí - na prvním místě zase tyreostatika, radiojód se u nás neprovádí Vliv léků na štítnici - nejčastěji léčiva s obsahem jódu (rtg kontrasty, amiodaron, expektorancia, dezinficiencia…) - vyvolávají jak hypo- tak hypertyreózu (záleží na množství, délce expozice, stupni saturace jódem apod.) - glukokortikoidy způsobují pokles TSH a zpomalují periferní přeměnu T4 na T3 (podobně i některé beta blokátory) - růstový hormon zvyšuje periferní konverzi Nádory štítné žlázy - u dětí jsou spíše vzácné - více jich je u dětí ozářených v oblasti hlavy a krku a u dětí žijících v oblastech s vysokou radiací - nejčastěji bují tyreocyty a nalézáme diferencovaný papilární, vzácně folikulární karcinom - klinicky - solitární, nebolestivý, rostoucí uzel, tuhý - výjimečně nalezneme sporadický medulární ca z C-buněk (familiárně je součástí MEN II) - pro praktika v terénu platí - při podezření na přítomnost uzlu ve štítnici, odešleme dítě k endokrinologovi - ten dle zobrazovacích a laboratorních metod odliší cystu, adenom či zánět, zváží indikace FNAB, poté případně indikuje chirurgické řešení Pomůcka na klinický obraz hypo a hypertyreóz (Šilinkova klasifikace) - pro hypotyreózu: K - kůže - příznak oteklého Eskymáka (myxedém), plechové předloktí, makroglosie, prořídlé ochlupení, vlasy L - „labor" - svalová slabost, únavnost M - metabolismus - stoupá váha, obstipace, intolerance zimy N - nervy - únava, spavost O - oběh - bradykardie - hypertyreóza: K - kůže - zpocená, teplá, vlasy řídké, vypadávají, štěpivost nehtů L - „labor" - únava, atrofie, šplhavé napřimování M - metabolismus - snížení váhy, zvýšení střevní motility, osteoporóza, oligomenorea N - nervově - psychiatrické - tremor, nespavost, nervozita, anxiozita, neklid O - oběh - zvýšení TF, fibrilace síní, hypercirkulační sy P - protruze, oftalmopatie 31b) Poruchy fosfokalciového metabolismu, klinický dopad, dif.dg. - koncentrace Ca: 2,2-2,6 mmol/l - Ca je v krvi ve třech formách - 40% vázána na bílkoviny, 10-13% je ve formě komplexů a 50% je v ionizované formě (ta je rozhodující pro neuromuskulární dráždění) - hypoalbuminémie je spojena s poklesem vápníku, ale nejsou žádné příznaky hypokalcémie - ionizovaná forma je v normě Hypokalcémie - pokles koncentrací Ca pod 2,14 mmol/l - projevuje se obvykle bouřlivěji než hyperkalcémie, ale i tak může zůstat dlouho nerozpoznána - nejzávažnější klinický problém představuje u dětí a u starých lidí - příčiny: ztráty Ca ze séra - hyperfosfatémie (při nadměrném přísunu P ve stravě, po nadměrné lýze bb. - přesun kalciumfosfátu do tkání), při pankreatitidě (kalcifikace lézí - přesun Ca), syndrom hladových kostí hypoalbuminémie (nefrotický sy, kongenitální analbuminémie, exsudativní enteropatie) hypomagnezémie - snižuje sekreci PTH, inhibuje odpověď kostí na PTH - tato hypokalcémie je rezistentní na léčbu, dokud neupravíme magnezémii - při malabsorpci, dlouhodobé parenterální výživě, průjmech, u nedonošenců, nadměrnými ztrátami Mg močí, tubulointersticiální nefritidy… hypoparathyreóza, pseudohypoparathyreóza (periferní forma - receptorová porucha) deficit vit. D - viz.ot. 29.a syndrom Kenny-Caffeyův - zúžení kostní dřeně, retardace růstu, porucha čočky (myopie) a hypokalcémie - klinický obraz - nejčastěji jsou neuromuskulární a psychiatrické příznaky - tetanie - viz dále - může vznikat porucha inteligence, myopatie - při dlouhotrvající hypokalcémii se ukládá Ca a Fe do cév BG → extrapyramidové příznaky - zvláště nápadné jsou změny zubů (prořezávají se pozdě, nepravidelně, sklovina je hypoplastická, kazivost - diagnóza - vyšetříme - Ca v séru (i ionizované), P, Mg, albumin, kreatinin, GF, PTH - UZ příštítných tělísek, cAMP v moči - speciální testy - metabolity vit. D, zvýšení cAMP v moči po podání PTH - terapie - liší se u akutní a u chronické hypokalcémie - vždy se snažíme upravit případnou hyperfosfatémii, neboť působí antagonisticky na léčebné snahy a způsobuje vypadávání kalciumfosfátů v orgánech - akutní hypokalcémie - vyžaduje ihned péči - hrozí křeče a laryngospazmus - ihned podáme 200-300 mg Ca i.v. po 10 min (20-30ml 10% calcium gluconicum) - chronická hypokalcémie - zvýšený denním přívodem Ca (denně 1-3g), zvýšením jeho resorpce pomocí vit. D a úpravou metabolických změn - u dětí bez hyperfosfatémie doporučujeme mléko - perorální preparáty - kalcium laktát, citrát… Tetanie - je to syndrom zvýšené dráždivosti CNS a PNS, která vzniká změnami koncentrací iontů v ECT - hlavní změny iontů vedoucích k tetanii: - pokles - Ca2+, H+ (alkalóza), Mg2+ - vzestup - K+, Na+ (a nepřímo P - to totiž snižuje Ca…) - tetanie může být manifestní / latentní, hypokalcemická / normokalcemická Ca2+ . H+ . Mg2+ nervosvalová dráždivost = ------------------- K+ . PO42- . OH- - příčiny: hypokalcemická - včasná a pozdní novorozenecká tetanie, nedostatek vit. D, kongenitální vady příštítných tělísek (izolovaně nebo DiGeorgův sy), při ztrátách Ca, při alkalóze (hyperventilace, hysterické záchvaty…), při renální insuf. normokalcemická - hypomagnezémie, neurogenní (organické poruchy CNS - záněty, nádory, úrazy, funkční poruchy CNS - neurózy, psychózy), syndrom spazmofilie Manifestní tetanie - klasicky se projeví ve třech formách a) opakující se generalizované tonické křeče - při plném vědomí nemocného - začínají z konečků prstů a šíří se kraniálně b) karpopedální spazmus - zvýšená dráždivost periferních nervů končetin - tonická flexe zápěstí, extenze prstů, addukce palce do dlaně - spazmy jsou velice bolestivé, mezi záchvaty přetrvává parestézie c) laryngospazmus - křeč svaloviny laryngu, hlasité namáhavé inspirium, dyspnoe, cyanóza Latentní tetanie - projeví se jako tzv. spazmofilie - sklon ke křečím - projevuje se křečemi po ischémii nebo po elektrickém či mechanickém dráždění - prokazuje se různými příznaky: - Chvostkův příznak - poklep před uchem na n. VII - škube se koutek - Lustův příznak - fenomén nervi peronei - poklep nad proximální hlavičku fibuly → zdvihnutí laterálního okraje nohy - Trousseaův příznak - manžetu tonometru nafoukneme na paži, to ischemizuje nervy paže - spazmus - dif.dg. - při hypokalcémii je to snadné, ale je třeba ale myslet i na jiný původ (např. aminoacidurie a jiné DMP, epilepsie, záněty CNS) Hyperkalcémie - vzestup ionizovaného kalcia nad 1,1-1,4 mmol/l - u dětí častá, může nás upozornit na choroby jinak obtížně diagnostikovatelné (malignity, sarkoidóza, hyperparathyreóza) - příčiny: - malignity - více mechanismů: - osteolýza metastázami - imunologicky aktivní tu (myelom, lymfomy) produkují cytokiny, které mohou aktivovat osteoklasty - méně často může nádor produkovat peptid podobný PTH - příčinou může být i hormonální léčba - endokrinopatie - hlavně hyperparathyreóza, ale i u hypertyreózy (T3 zvyšuje resorpci kosti) - granulomatózní choroby - sarkoidóza, berylióza, tbc, histoplazmóza… - u sakroidózy se vyskytuje v 50% a u 10% všech hyperkalcémií jde o sarkoidózu - na mechanismu vzniku se podílí zvýšená tvorba kalcitriolu (D3) - léky - častá příčina- tiazidová diuretika, předávkování vit. D, lithium - familiární hypokalciurická hyperkalcémie - AD, méně častá, jde o necitlivost kalciového senzoru v ledvinách - ten pak považuje hyperkalcémii za normu - hyperkalcémie novorozenců - následek nepoznané nebo nedostatečné léčené hypoparathyreózy matky → matka i plod pak trpí hypokalcémií, která stimuluje parathyroideu k hyperfunkci - různé jiné příčiny - Pagetova choroba, imobilizace, akutní renální insuficience… - klinický obraz - skládá se z příznaků vlastní hyperkalcémie a z příznaků základní choroby - GIT - nauzea, zvracení, zácpa, vředy, může vzniknout pankreatitida - ledviny - polyurie, polydipsie, nykturie, může vzniknout insuficience - KVS - změny na EKG - zkrácení QT, méně - těžké arytmie a hypertenze - CNS - při výraznější hyperkalcémii - bolesti hlavy, poruchy vědomí - při koncentraci Ca nad 3,6 mmol/l - tzv. chemická smrt - diagnostika - při zjištění hyperkalcémie se doporučuje vyšetřit - P, Mg, Na, Cl, kostní izoenzymy, ABR - moč - Ca, P, cAMP, citrát - rtg zápěstí, ruky, dlouhých kostí - vždy sono parathyroidey - kostní denzitometrie - dif.dg. - zvýšená sekrece PTH - snížená tubulární reabsorpce fosfátů, subperiostální resorpce kostí - zvýšená resorpce kostí - vzestup kostních E - ALP, osteokalcin v séru, hydroxyprolin v moči - tzv. Odysseův syndrom - izolované zvýšení ALP a jiných kostních enzymů bez poruchy metabolismu Ca, P nebo kostí, pacienti jsou postrkováni od doktora k doktorovi - poměr Ca/kreatinin v moči - vyloučí familiární hypoklaciurickou hyperkalcémii (u dětí má být do 0,6) - hydrokortizonový test - potvrdí sarkoidózu - podáváme 7 dní 100mg hydrokortizonu, když jde o sarkoidózu, hyperkalcémie ustoupí - terapie - přívod fosfátů - způsobí přesun Ca do EC prostorů, hrozí riziko ukládání kalciumfosfátů do srdce, ledvin… - snížení resorpce kostí - kalcitoninem, mitramycin (cytostatikum), difosfonáty - glukokortikoidy - antagonizují účinek vit. D, dobré též u sarkoidózy - infúze NaCl a furosemid - zvýší exkreci Ca ledvinami (reabsorpce Ca je vázaná na reabsorpci Na, infúze vyvolá hypervolémii a tím sníží reabsorpci Na a tím i Ca) - dáme rychlou infúzi (20ml/kg) během 1hod, pak dáme 1-2mg/kg furosemidu, za 2-3h opakujeme - musíme ale pečlivě sledovat bilanci tekutin a monitorovat srdce - EDTA - zvyšuje vylučování Ca močí, je ale nefrotoxická - proto jen v život ohrožujících případech - taktika terapie - akutní hyperkalcémie - zahájíme infúzí fyz. roz. a pak furosemid - pokud ohrožuje život, přidáme rovnou i kalcitonin - po zvládnutí krize přidáme difosfonáty - chronická - dle etiologie - prevence - vyhýbáme se imobilizaci u nemocných s urychleným kostním metabolismem (Paget, hyperparath.) - u pacientů s potencionální hyperkalcémií (malignity, pacienti na diureticích) - pozor na ztráty objemu tekutiny 32a) Předčasná a opožděná poberta, dif.dg. Puberta u dívek - sestává se ze dvou nezávislých procesů - adrenarche a gonadarche - mezi 6. a 8. rokem začíná zrání nadledvinové zona reticularis (adrenarche) a stoupá tvorba adrenálních androgenů - ty ovlivňují vývoj pubického ochlupení (pubarche - obvykle kolem 11. roku), axilární ochlupení a stimulují růst - gonadarche = nástup endokrinní funkce pohlavních žláz - souvisí s aktivací osy hypothalamus - hypofýza - gonády - stoupá sekrece gonadoliberinu (pulzně), i gonadotropiny mají pulzní charakter (zpočátku stoupají jen v noci), později narůstá sekrece i přes den a nabývá cyklického charakteru - ovaria se zvětšují, stoupá tvorba estrogenů a poté i progesteronu → začínají se vyvíjet pohlavní znaky - vývoj prsů začíná mezi 10. a 11. rokem, asi 1-1,5 roku před první menstruací (ve věku 12,5-13let) - v prvních letech jsou ovulační cykly často anovulační a nepravidelné Pubertas praecox centralis - gonadotropin-dependentní = rozvoj sekundárních pohlavních znaků před 8. rokem věku - pokud je předčasná puberta vyvolaná aktivací hypofyzární osy, je vždy izosexuální - vývoj je urychlený, postup je stejný jako při normální pubertě - diagnostika - důležité jsou hladiny LH, FSH a jejich poměr po stimulaci gonadoliberinem (LHRH stimulační test) - estrogeny v séru mohou být zvýšené, hormonální cytologie stěru poševního - různý stupeň estrogenizace - příčina - organická - asi ve 30% - nádory a vrozené anomálie CNS, hydrocefalus, trauma či zánět CNS, neléčená hypotyreóza, neurofibromatóza - po vyloučení organické příčiny lze považovat pubertu za idiopatickou - terapie - u idiopatické formy jsou lékem volby analoga gonadoliberinu (vede to k zastavení tvorby LH a FSH) - zpomalují progresi a zlepšují kostní zrání - léčbu je nutné začít co nejdříve, před dosažením kostního věku 11 let, končíme při kostním věku 12 let - blokátory tvorby pohl. steroidů či jejich receptorů (medroxyprogesteron acetát, cyproteron acetát) - jen na oddálení menarché, vliv na kosti není dostatečný - u organické formy léčíme základní onemocnění Pseudopubertas praecox isosexualis et heterosexualis - není aktivována osa hypoth.-hypofýza-gonády - rozvoj pohlavních znaků není kompletní - může být ve formě izosexuální nebo heterosexuální (manifestují se znaky opačného pohlaví) - příčiny izosexuální - hormonálně aktivní nádory ovária (dochází k rychlé progresi bez typického sledu znaků dospívání) - ovariální cysty, vzácněji nadledvinové feminizující nádory nebo nádory produkující gonadotropiny - p.p. heterosexualis - u dívek - při zvýšené tvorbě androgenů dojde k nadměrnému ochlupení a virilizaci - příčiny - bloky adrenální steroidogeneze, arrhenoblastom (a jiné androgeny produkující tumory) - u obou forem je nutné vyloučit exogenní působení hormonů! - McCuneův-Albrightův syndrom - tvoří ho předčasná puberta, polyostická fibrózní dysplázie a kožní pigmentace - izolovaný výskyt pubického / axilárního ochlupení (pubarche praecox), nebo izolované zvětšení prsů (telarche praecox) bez celkového biologického urychlení nepokládáme za předčasnou pubertu a neléčíme, jen sledujeme - terapie - odstranění vyvolávající příčiny, někdy podáváme blokátory tvorby pohlavních hormonů Puberta u chlapců - hormonální regulace podléhají stejným zákonitostem jako u dívek - první somatická změna puberty je zvětšování objemu varlat - vyvíjí se pubické ochlupení, narůstá penis, rozvíjí se svalovina, mění se hlas, rostou vousy - růstové urychlení je nejvyšší mezi 13,5-14 lety Předčasná puberta u chlapců = známky puberty před 9. rokem (délka testes nad 2,5cm, objem nad 4ml, hyperpigmentace a rýhování skrota) - je nutno odlišit centrální a pseudopubertas praecox - u centrální (gonadotropin dep.) je u chlapců organická příčina až v 60% ! → vždy je nutno vyloučit patologický proces v mozku - hlavně v oblasti střední čáry - příčiny jsou podobné jako u dívek, navíc je třeba vyloučit nádory varlat a testotoxikózu Hypogonadismus Hypogonadismus mužský - snížená činnost pohlavních žláz, etiologie je velmi různorodá, ale základní rysy jsou společné - klinický obraz: hypogonadismus intrauterinně - mužský pseudohermafroditismus hypogonadismus prepubertálně - infantilní falus a skrotum, mírné ochlupení tváře a trupu - pokud nechybí STH či T3, vznikne eunuchoidní vzhled s relativně dlouhými končetinami a krátkým trupem hypogonadismus postpubertálně - snížené libido a potence, snížený růst vousů, hypotrofie varlat, gynekomastie, bledá kůže etiologie - 4 základní patogenetické skupiny: a) hypothalamo-hypofyzální poruchy: - vrozené - izolovaný deficit gonadotropinů - projeví poruchou růstu, hypotyreózou a Addisonem - panhypopituitarismus - získané - prolaktinom, kraniofaryngeom, neoplazie, trauma… b) gonádové poruchy: - vrozené - Klinefelter, anorchie, oboustranný kryptorchismus, defekt biosyntézy testosteronu - získané - orchitida, kastrace, trauma c) rezistence tkání k testosteronu: - sy testikulární feminizace d) následky jiných chorob: - funkční hypogonadismus - při hladovění a chronických chorobách - symptomatický při cirhóze, hemochromatóze, nadbytku estrogenů algoritmus vyšetření: - nízký testosteron, vysoký LH, FSH → primární poškození testes - vyšetříme karyotyp - nízký testosteron, normální nebo nízký FSH a LH → centrální porucha → prolaktin v plasmě, Gn-RH aj. - normální testosteron a LH, zvýšený FSH → porucha semenotvorných kanálků → léčba infertility - normální testosteron, LH i FSH → azoospermie → vyšetříme v ejakulátu fruktózu: - není → chybí vas deferens a vesiculae? - je → biopsie testes: - spermatogeneze je normální - musí být obstrukce vývodů → chirurgie - spermatogeneze je porušená - léčba infertility Hypogonadismus ženský a) hypergonadotropní hypogonadismus: - je dán poruchou vaječníků - Turnerův sy, sy XXX - sy Noonanové - podobné Turnerovu sy (ale je to 46,XX), navíc ment. retardace, porucha puberty obvykle není - gonadální dysgeneze = vrozená vývojová porucha gonád různé intenzity často na podkladě patologického karyotypu, manifestující se v době dospívání sexuálním infantilismem (tělesná sexuální nevyspělost) - často se může sdružovat s dalšími somatickými anomáliemi či malformacemi - mezi g. d. se zařazuje 1. čistá g. d. 2. Turnerův syndrom 3. mužská forma Turnerova syndromu 4. smíšená g. d b) hypogonadotropní hypogonadismus: - z nedostatku sekrece gonadotropinů… Amenorea: - primární - chybění menstruace ještě po 16. roce života - příčiny fyziologické - konstituční opoždění, těhotenství - příčiny anatomické - chybění dělohy, hymen imperforatus, dysgeneze Müllerova vývodu - porucha funkce osy z hypothalamu - poruchy CNS, psychogenní, malnutrice, nadměrná tělesná námaha, systémové choroby (chronické, DMP) - porucha funkce vaječníků - sekundární amenorea - chybění menstruace aspoň 6 měsíců (když už byla menarche) - nejčastěji jde o poruchu osy z hypothalamu (hyperprolaktinemie, poruchy výživy - anorexie...) Pubertas tarda u dívek - pokud u dívky po 13. narozeninách nedošlo k začátku vývoje pohlavních znaků, jde o opožděnou pubertu - příčiny: - benigní konstituční opoždění pohlavního zrání - věnujeme pozornost stravě a fyzické aktivitě dané dívky (baletky, vrcholové sportovkyně, zvláštní dietní návyky, mentální anorexie) - po odstranění příčiny se stav zlepší, někdy je třeba indukovat pubertu a přechodně hormonálně substituovat - opoždění menarche (po 15. roce) je také indikací k endokrinologickému vyšetření - důležitá je kombinace s poruchou růstu nebo s celkovým onemocněním a odlišení hyper- či hypogonadotropního hypogonadismu - Turnerův sy - 45,X0, příp. X mozaicismy - nízká vlasová linie, malformace ušních boltců, gotické patro, pterygium colli, štítovitý hrudník, cubiti valgi, někdy kongenitální lymfedémy - vyšší četnost VVV a autoimunitních chorob, časté poruchy sluchu, hypertenze - malý vzrůst, dysgeneze gonád (hypergonadotropní hypogonadismus) - poruchu vzrůstu lze zlepšit včasnou hormonální léčbou růstovým hormonem - je nezbytná indukce puberty a udržení feminizace substituční léčbou - těhotenství je možné při dobrém vývoji dělohy (pomocí darovaného oocytu) Opožděná puberta u chlapců - pokud u chlapce nedošlo po 14. narozeninách k začátku pohlavního vývoje - u chlapců je častější než u dívek (na rozdíl od předčasné…) - obvykle je to konstituční opoždění puberty, které nevyžaduje léčbu - někdy indukujeme pubertu - androgeny, hCG - může se jednat i o hypogonadotropní hypogonadismus - příčina z poruchy centrální, celková onemocnění, stavy po léčbě nádorů CNS, některé syndromy (Fröhlichův, Prader-Williho, Laurenc-Moon-Biedl-Bardetův, Kallmanův) - hypergonadotropní hypogonadismus - při poškození gonád (zánět, trauma, nádor, chemoterapie...), a Klinefelterův sy - léčba - při permanentní poruše (hypogonadismu) sestává z indukce puberty a trvalé hormonální substituci androgeny 32b. Dětská struma, diferenciální diagnóza Algoritmus řešení strumy STRUMA? → UZ vyšetření difúzní NEDOSTATEK JÓDU (SELENU) - suplementace - jodurie HLADINY TSH,fT4 (T3) - normální - chybí jód? selen? - strumigeny? - léky? - dyshormonogeneze? - ↑ TSH, ↓ nebo normální T3,T4 - hypofunkční - ↓ TSH, ↑ nebo normální T3,T4 - hyperfunkční HYPOECHOGENITA - protilátky (TPO,TgAB) - juvenilní chronická lymfocytární tyreoiditida - opakovaná vyšetření Uzlová - konzultace endokrinologa bez prodlení ZNÁMKY AKUTNÍHO ZÁNĚTU - antibiotika, antiflogistika, event. kortikoidy, betablokátory - struma s normálním TSH - může být: - dána estrogeny (antikoncepce) - zvyšují TBG → nutnost tvorby hormonů T3... - stejný mechanismus - marihuana Vyšetření štítné žlázy - anamnéza - návaznost obtíží (viry, infekce, stres) - u AI chorob… - léky obsahující jód - amiodaron (až u 10% spouští AI tyreoiditidu, v pediatrii se moc nepoužívá) - dřív se hodně používala některá expektorancia s jódem - lithium - OA - prenatálně - choroby matky (Basedow…), délka gravidity, porod - postnatálně - jiné AI nemoci, Turnerův sy - RA - AI tyreoiditidy mají až ve 40% familiární výskyt - jiné endokrinopatie - dříve bylo důležité zjišťovat místo narození kvůli deficitům jódu, dnes to ztrácí smysl - sono - až u třetiny najdeme diskrepanci mezi palpací a UZ → strumu nelze diagnostikovat jen z palpace - scintigrafie - u dospělých má 2 indikace: pátrání po metastázách po ablaci žlázy s tumorem, pátrání po ektopické produkci - u dětí k tomu ještě přibývá indikace u kongenitální hypotyreózy → zda je někde vůbec nějaká tkáň štítnice, nebo jestli se jedná o agenezi - vyšetření protilátek: - Ig proti tyreoglobulinu - AIDT 70%, Basedow (GBT) 30% - Ig proti peroxidáze - AIDT 90%, GBT 86% - TRAK (Ig stimulující TSHr) - specifické pro GBT - FNAB (fine needle aspiration biopsy) - rychlá, relativně neinvazivní - nevýhody - krvácení (jen vzácně nějak závažné), orientační, nerovná se histologii - dif.dg. strumy - 1.) deficit jódu, 2) AI zánět, 3) vrozené enzymatické defekty, tyreotoxikóza, nádory… Jodizace - od r. 97 používáme jiný jodičnan, který na vzduchu nesublimuje ze soli - množství v soli - 35mg/kg - jodizuje se i potravinářská sůl (i na rohlících…) Diabetes insipidus, diferenciální diagnostika - ADH - zvyšuje permeabilitu sběrných kanálků pro vodu - jeho působení je závislé na přítomnosti receptoru v bb. tubulů - podnět k produkci ADH hypofýzou dávají hlavně hypothalamické receptory a volumoreceptory karotického sinu - ADH stoupá při dehydrataci a při poklesu systolického tlaku → stoupá reabsorpce vody diabetes insipidus = vylučování nadměrného množství nekoncentrované moče, i když protiproudový koncentrační systém ledvin není porušen - nejtěžší formy se projevují hypostenurií (vylučování moči o malé hustotě) - hustota klesá i pod hodnoty séra a může klesnout i pod 100mosmol/kg - vyskytuje se ve dvou základních formách - neurohumorální forma (porucha tvorby ADH) a nefrogenní (porucha receptoru pro ADH) Diabetes insipidus neurohumoralis - etio - idiopatické, po úrazech CNS, po neurochirurgických zákrocích, u vrozených anomálií mozku, při zánětech CNS, u histiocytózy X, u některých leukémií… - klinický obraz - začíná obvykle náhle - u kojenců - v popředí je neprospívání, epizody dehydratace spojené s hyperpyrexií či s křečemi, různé stupně poruch vědomí - starší děti - dominuje polyurie, polydipsie, zvracení a obstipace, může být enuréza (pomočování) - laboratoř - prokazujeme izostenurii či hypostenurii (osmolalita ranní moče nedosahuje obvyklých 600-800mosmol/kg) - hyperosmolární dehydratace - provázena hypernatrémií a různým stupněm urémie - zátěžové testy - jen ve sporných případech, mohou prohloubit u pacienta dehydrataci - test žízní - při podezření na syndrom návykového pití - po úpravě vnitřního prostředí přerušíme přívod tekutin (max. na 6h) - v hodinových intervalech vyšetřujeme osmolalitu moče a její množství - na počátku a na konci navíc změříme osmolalitu séra a natrium - pro DI svědčí: poměr osm. moče a séra menší než 1:5, natrémie se během testu zvyšuje nad 145mmol/l, osmolalita séra přesahuje 300mosmol/kg, tělesná hmotnost se o 3-5% sníží - podáme-li na konci testu adiuretin, zvýší se při neurohumorální formě osmolalita moče nejméně o 100mosmol/kg - terapie - základem je substituce syntetickým analogem ADH - Adiuretinem gtt. - intranazálně 1-2x denně - dávku je třeba pečlivě vytitrovat, protože když podáváme víc než je potřeba, nezvyšujeme tím účinek, ale prodlužujeme dobu trvání a zvyšujeme tím riziko edému mozku ! - riziko intoxikace vodou - u této formy jsou receptory v pořádku, proto substituční dávky bývají velmi nízké Diabetes insipidus renalis - u tohoto typu není substituční léčba účinná a prognóza je daleko horší - i při časné diagnostice je choroba často provázena epizodami dehydratace a téměř vždy dítě neprospívá a jeví známky psychomotorické retardace - terapie - základem je vysoký přívod tekutin v denních i nočních hodinách - dnes se u malých dětí preferuje dlouhodobá parenterální rehydratace (vyžaduje centrální katétr) - riziko sepse - možným řešením nejtěžších forem je transplantace ledvin - dieta - omezujeme bílkoviny a hlavně natrium - dříve se často doporučovala léčba diuretiky (chlorthiazid, hydrochlorthiazid), které zvýší vyloučení natria, následná restrikce cirkulujícího objemu zvýší resorpci vody, je nezbytné zajistit přísun kalia! 35b. Funkce příštítných tělísek a jejich poruchy u dětí - parathormon (PTH) - je tvořen jako polypeptidický prekurzor a po odtržení propeptidu je vypouštěn do oběhu - poté je ještě rozštěpí na větší (biologicky neúčinný) fragment a menší, biologicky účinný - syntézu a sekreci stimuluje hypokalcémie (také náhlý pokles sérového Mg) - hyperkalcémie a akutně vzniklá hypermagnezémie naopak syntézu tlumí - účinek - zvyšuje vylučování fosforu ledvinami (tím reabsorpci Ca) - urychluje konverzi 25-hydroxycholekalciferolu na 1,25 dihydroxycholekalciferol (vit.D) - tím zvyšuje vstřebávání Ca a P ze střeva) - zvyšuje aktivitu osteoklastů a tím uvolňuje Ca a P z kostí - stanovení hormonu - imunoesejí lze stanovit jak aktivní, tak neaktivní část molekuly - biologický poločas neaktivní části je výrazně delší, proto je jeho stanovení dobré pro diagnózu chronické hyperparathyreózy - PTH přes placentu téměř nepřechází → proto jsou hodnoty v pupečníkové krvi nízké a po porodu se zvyšují Hypoparatyreóza - příčiny - vedle idiopatické existují i geneticky podmíněné (autosomálně či gonosomálně recesivní) - může být též součástí autoimunitního polyglandulárního syndromu I. typu, spolu s aplázií thymu (DiGeorgův sy) - může též vzniknout pooperačně - laboratoř - hypokalcémie, hyperfosfatémie, normální či nižší hodnoty ALP, někdy hypomagnezémie - hodnoty obou složek PTH jsou nízké - po aplikaci PTH prokážeme 4-6 násobné zvýšení fosfaturie - klinická manifestace je daná hlavně hypokalcémií - stoupá neuromuskulární dráždivost - tetanické křeče, karpopedální spazmy, parestézie a laryngospazmy - u novorozenců - obvykle generalizované tonicko-klonické křeče - terapie - na latentní i manifestní tetanii je lékem volby kalcium (Calcium gluconicum) - nárazová dávka 2ml 10% roztoku/kg i.v., a následně infúzi 5-8ml/kg a den - za pravidelné kontroly kalcémie, případně pH - PTH má krátký poločas, proto ho při dlouhodobé léčbě nahrazujeme vitaminem D - při terapii vit.D musíme hodnoty kalcia držet na dolní hranici normy, protože předávkování může vést k nefrokalcinóze i ke kalcifikacím v CNS - při signifikantní hypomagnezémii - p.o. substituce magnezium sulfát (700-150mg/kg/den) Pseudohypoparathyreóza - podobný laboratorní obraz jako u hypoparathyreózy, jen hladiny PTH jsou normální - jde o poruchu receptoru - typický vzhled pseudohypoparatyreózního jedince - malý vzrůst, kulatý obličej, mentální defekt, zkrácení metakarpů 4. a 5. prstu (příp. metatarzů), mohou být kalcifikace BG či v podkoží - po aplikaci PTH se nezvýší fosfaturie - podobný vzhled, ale s normální hladinou Ca i P mají pacienti s pseudopseudohypoparatyreózou (= nástup příznaků Albrightovy osteodystrofie bez poruchy kalciového metabolismu) - při dlouhodobé léčbě musíme dávky vit D3 mnohonásobně zvýšit Hyperparathyreóza - u dětí je málo častá - příčiny - adenom tělísek, hyperplázie bb. parathyroidey, nebo součást endokrinní polyadenomatosy I. i II. typu - familiární výskyt - AR - klinická manifestace - příznaky GIT: nauzea, zvracení, zácpa, bolesti břicha - příznaky renální_ polyurie, polydipsie, hypertenze, renální koliky - neuromuskulární: svalová slabost, snadná únavnost, atrofie prox. svalů DK, fascikulace jazyka - kostní: bolesti v kostech - příznaky CNS - poruchy paměti, halucinace, deprese, poruchy vědomí - laboratoř - hyperkalcémie, hypofosfatémie, vzestup ALP, někdy hyperchloremická acidóza - u novorozenců a kojenců - neprospívání, nechutenství, dehydratace, hypotonie, respirační poruchy a anémie - přechodná hyperparatyreóza u novorozenců může být způsobena chronickou hypokalcémií matky (např. při renálním selhávání) (tělíska jsou „nastavena" na vyšší hodnoty...) - rtg skeletu - demineralizace, subperiostální resorpce falang, osteolytické léze na lebce, cystická projasnění na dlouhých kostech, chondrokalcinóza - terapie - chirurgická - většinou je potřeba odstranit 3 - 3,5 tělísek - chirurgii provádíme až po snížení hladin kalcia (udržování vysoké diurézy furosemidem a zavodňováním, příp. pomůžou kortikoidy) - rychlé snížení Ca je možné kalcitoninem (10IU/kg i.v., intranazálně či i.m.) - podání fosfátů sice Ca sníží, ale zvyšuje se riziko ukládání fosfátových solí do měkkých tkání - klinický obraz hyperparatyreózy může zapříčiňovat i „parathormone related peptide" - může být exprimován nádorovými buňkami u některých nádorů a leukémií 17a. Kongenitální adrenální hyperplasie (CAH) - vzniká na podkladě recesivně přenášeného (AR) enzymového defektu syntézy kortizolu - málo kortizolu, stoupá ACTH, hromaděním substrátu vzniká nadbytek androgenů a vlivem ACTH dochází k hyperplázii nadledvinek - u neléčených případů je virilizace progredující - vyskytuje se v klasické nebo neklasické (pozdní) formě klasická forma - 95% CAH - deficit 21-hydroxylázy - incidence je 1:14 000, - asi 75% pacientů s klasickou formou CAH má navíc sníženou i tvorbu mineralokortikoidů - to může vést k život ohrožující solné poruše! - u neléčeného se rozvíjí zhruba 5.-15. den po narození: dítě zvrací, neprospívá, dochází k dehydrataci a k metabolickému rozvratu - vzestup androgenů intrauterinně vede ke tvorbě mužského zevního genitálu u ženského plodu - vzniká ženský pseudohermafroditismus - u neléčených pokračuje virilizace, dochází k předčasnému vzniku heterosexuální pseudopuberty, celková maskulinizace (hrubý hlas, ochlupení….) - dívka s virilizací genitálu obvykle neunikne podezření na CAH, u chlapců je to horší (hrozí smrt v metabolickém rozvratu) - u dívek - u chlapců zvětšený penis, často pigmentované a zřasené skrotum, malá varlata (zpětnou vazbou jsou tlumené LH a FSH), vzniká i tak předčasná izosexuální puberta - u obou pohlaví více svalů, kostní věk předbíhá chronologický, brzké zastavení růstu - často porušený mentální vývoj, předčasné dozrání vede k výchovným problémům - laboratoř: - u klasické CAH jsou zvýšené hladiny ACTH, 17α-hydroxyprogesteronu a dalších androgenů - hladina kortizolu je obvykle nízká - při solné poruše najdeme sníženou hladinu aldosteronu, zvýšený renin - typická je hyponatrémie a hyperkalémie neklasická forma - mírnější varianta 21-hydroxylázového deficitu - dívky nemají po narození virilizovaný genitál, k virilizaci dochází až později (pubarche praecox, akné, hirzutismus) deficit 11β-hydroxylázy - maskulinizace zevního genitálu u dívek, může vzniknout solná porucha - v malém procentu dochází naopak k hypertenzi (existují dva izoenzymy) - je to druhá nejčastější příčina CAH! deficit 3β-hydroxysteroid dehydrogenázy - podobné, zvýšen je charakteristicky 17α-hydroxypregnenolon Terapie: - při prenatálním zjištění - podáváme matce dexametazon (blokuje androgenezi v nadledvinách a zabrání maskulinizaci) solná porucha: - zvracení, průjmy, dehydratace, šokový stav, hyponatrémie, hypochlorémie, hyperkalémie, plazmatický renin bývá vyšší - kortizol snížený nebo v normě, zvýšený je testosteron a androstendion - v moči jsou typicky vyšší 17-ketosteroidy a pregnantriol, ale sběr je problematický… - hlavním ukazatelem je plazmatická koncentrace 17-hydroxyprogesteronu (v prvních 3 dnech života je ale normálně zvýšený, proto se musí odebírat až 4.-5. den!!) - diagnóza - na solnou poruchu myslíme při zvracení, průjmech, dehydrataci, nechutenství - typické je pro solnou poruchu zvýšení 17-OHP, pokles aldosteronu při vysokých hodnotách reninu - akutní terapie solné poruchy - infúze solných roztoků s hydrokortizonem, u těžkých poruch dáváme parenterálně mineralokortikoid, pak se pokračuje v perorální substituci 21