ONKOGYNEKOLOGIE obsah: Rizikové faktory zhoubných gynekologických nádorů, hereditární syndromy Primární a sekundární prevence, screening gynekologických nádorů Karcinom prsu - screening, diagnostika, management. Prekancerózy vulvy, pochvy a endometria Zhoubné nádory vulvy a pochvy Prekancerózy děložního hrdla Zhoubné nádory děložního hrdla - incidence, diagnostika, staging Zhoubné nádory děložního hrdla - léčba Zhoubné nádory děložního těla - incidence, diagnostika, staging Zhoubné nádory děložního těla - léčba Myoma uteri. Klasifikace ovariálních nádorů Zhoubné nádory ovária - incidence, diagnostika, staging. Neepitelové nádory ovária Zhoubné nádory ovária - léčba. Radioterapie, chemoterapie a hormonoterapie gynekologických zhoubných nádorů. Chirurgická léčba zhoubných gynekologických nádorů Metody ošetření prekanceróz gynekologických nádorů Rizikové faktory zhoubných gynekologických nádorů, hereditární syndromy RF - obecně: kouření, strava,.... - konkrétně: (doc. Freitag) Ca čípku děložního - RF: časná koitarché, větší počet sex. partnerů, nízký věk 1. porodu, multiparita, kouření, nízký socioek. statut, imunodef., imunosuprese Ca endometria - RF: rodinná anamnéza, obezita, hypertenze, DM, pozdní menopauza, nulliparita, sy polycyst. ovarií, hyperestrinismus, imunodef.,... Ca ovaria - RF: časná menarché, pozdní menopauza, nulliparita, rodinná anamnéza - familiární typ ovar. ca 5-10 %- častěji však sporadické formy Hereditární syndromy v gynekologii: (http://genetika.wz.cz/clanky/geneticke_nadorove_choroby.php) Autosomálně dom. dědičnost s neúplnou penetrancí (pleitropie, genokopie) Hereditární karcinom prsu a ovarií Hereditární karcinom prsu tvoří asi jen 10% všech případů Nejčastěji způsoben mutacemi genů BRCA1 (17q21) a BRCA2 (13q12.3) Zhruba v 10 - 20% procentech případů jde o jiné geny (např. TP53, PTEN, STK11, hMSH2, hMLH1) Riziko vzniku karcinomu vaječníků (vyšší u BRCA1 než u BRCA2) U mutace BRCA2 genu existuje riziko vzniku dalších nádorů - karcinom prostaty, žaludku, vejcovodu, pankreatu Odpovídá rovněž zhruba za 10 - 20% karcinomu prsu u mužů Familiární výskyt nepolypózního kolorektálního karcinomu Mutace především v genech udržujících stabilitu genomu Dříve - syndromy Lynch I a Lynch II Kromě nepolypózního kolorektálního karcinomu zahrnuje i výskyt dalších maligních nádorů: Nádory endometria Nádory ovarií Nádory žaludku Nádory tenkého střeva Nádory pankreatu Cowdenův syndrom Mutace genu PTEN (10q23.31) nebo BMPR1A (10q22.3) Karcinom prsu; folikulární karcinom štítné žlázy Peutz - Jeghersův syndrom Mutace genu STK 11 (19p13.3) Karcinomy GITu, karcinomy gonád Névoidní basocelulární karcinom Mutace genu PTCH1 (9q22.3) Basaliom kůže, meduloblastom, fibromy ovaria Syndrom Li-Fraumeni Syndrom zvýšeného rizika vzniku nádorového onemocnění Mutace TP53 (17p13.1) tumor-supresorového genu Vysoce variabilní fenotyp: Osteosarkomy a sarkomy měkkých tkání Karcinom prsu Adenokarcinom dřeně nadledvin Nádory CNS Leukémie Častý výskyt nádorů v rodině ("nádorové rodiny") Velmi časný nástup nádorového onemocnění Možná i asociace s mutací CHEK2 genu (22q12.1) TP53 - "strážce genomu" Protein p53 reaguje na poškození jaderné DNA: a) Zastavení buněčného cyklu v G1 fázi (via p21 - CDK inhibitor) b) Indukce opravy DNA (via GADD45) c) Indukce apoptózy (via BAX) Ataxia teleangiectasia Mutace v genu ATM (11q22.3) - kóduje Fosfatidylinositol 3-kinasu (enzym je součástí signální dráhy reagující na poškození DNA) Onemocnění je autozomálně - recesivně dědičné! Mozečková ataxie; přítomnost teleangiektazií; imunodeficit Zvýšená citlivost na ionizující záření (chromozomální zlomy) Až o 38% větší riziko vzniku nádorového onemocnění - nejčastěji leukémie; později epiteliální nádory Úplná novinka TWIST1 (TWIST gene homolog 1 [Drosophila] ) - 7p21 Produkt genu TWIST1 funguje jako transkripční faktor (helix-loop-helix). Mutace genu TWIST1 vyvolává Saethre-Chotzen syndrom; pacientky s tímto syndromem mají až 20x vyšší riziko vzniku karcinomu prsu. Sahlin P., Windh P., Lauritzen C., Emanuelsson M., Grönberg H., Stenman G.; Women with Saethre-Chotzen syndrome are at increased risk of breast cancer.; Genes Chromosomes Cancer; 2007 Jul;46(7); pp. 656-660 Online: [http://www.pubmed.com/ PubMed ID: 17437280] (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/dispomim.cgi?id=114480) Breast cancer is a feature of several cancer syndromes, including Li-Fraumeni syndrome (151623) due to germline mutations in p53; Cowden syndrome (158350) due to mutations in the PTEN gene (601728); and Peutz-Jeghers syndrome (175200) due to mutations in the STK11 gene (602216). There also appears to be an increased risk of breast and ovarian cancer in ataxia-telangiectasia (208900), and there is some evidence that heterozygotes for some mutations in the ataxia-telangiectasia mutated gene (ATM; e.g., 607585.0032) have an increased risk of breast cancer. Primární a sekundární prevence, screening gynekologických nádorů (výpisky Jirky Beneše) Screening a prevence v onkologii obecně - primární prevence - omezení vzniku nádorových chorob, na úrovni RF - objektem je celá společnost a její životní prostředí, snažíme se ovlivnit incidenci - riziko hledáme - v genetice, v životním prostředí a v životním stylu - hlavní zevní vlivy na karcinogenezi - strava (36%), tabák (31%), infekce (11%), sexuální chování (7%), prac. prostředí (4%), alkohol, znečištění ovzduší, medicína aj. - zasahujeme hlavně v oblasti životního stylu - nekuřáctví, strava, tělesný pohyb - bezpečný sex (kondom), profylaktické HPV vakcíny - sekundární prevence - sledujeme přednádorové stavy nebo se snažíme co nejdříve detekovat nádor - snažíme se tedy ovlivnit mortalitu - podílí se na tom nejen lékař, ale i veřejnost (samovyšetřování apod.) - dg a Th prekanceróz - screening! - screening - v souč. době probíhá u 3 tu: - ca čípku - gynekologické vyšetření, stěry na cytologii, detekce HPV - mamografický screening - screening na kolorektální ca - okultní krvácení po 50. roce, jednou za rok - zásady screeningu - nemoc musí být častá v populaci - máme dobře definované přednádorové stavy nebo neinvazivní stádia - máme vysoce specifické metody, jednoduché a levné - je průkaz že to snižuje incidenci a že to pomůže Screening ca děložního čípku - všechny ženy by měly být od zahájení pohlavního života vyšetřeny gynekologem minimálně 1x ročně - 1x ročně kolposkopie, onkologická cytologie (klasická nebo liquid-based) a ev. HPV test - při změnách na čípku jsou kontroly 1x za 6 měsíců nebo i častěji Screening ca prsu - ženy ve věku 45-69 let; každé 2 roky - mamografie ev. UZ - (každá žena by si měla provádět samovyšetřování prsů a při jakýchkoli pochybnostech navštívit svého gynekologa) Onkologická cytologie - největší využití má ve screeningu a diagnostice cervikálních lézí - základem je popis kritérií malignity uvnitř buňky - morfologická kritéria - - jádro - zvětšené jádro, změny tvaru a rozměru (anizonukleóza), nepravidelná jádra, změny barvitelnosti (hyperchromázie), abnormality vzhledu a rozložení chromatinu (anizochromatóza), změny jadérek... - cytoplasma - její změny nepatří k významným diagnostickým znakům - rozměry bb. (anizocytóza) - bb. bývají různé (i menší) - odběr - z exocervixu různými instrumenty (vatová štětička, speciální nástroje, kartáčky...) - potom natřeme na podložní sklíčko a fixujeme (nejlépe 95% alkoholem), barvíme dle Papanicoloua (hematoxylin a oranž G - taky se vám stýská po prváku? :) ) - klasifikace dle Papanicoloua - I. a II. - negativní nález - III. - suspektní - IV. - buňky podezřelé z karcinomu - V. karcinom - nověji se to klasifikuje podle Bethesda systému (no, nověji... od r.88) - kromě změn bb. popisuje infekci a hormonální stav - organisovaný screening jen u nádorů děložního hrdla. Je založen na onkologické cytologii. Je třeba získat co největší procento populace od coitarche do 65 let. Z ekon. důvodů je kratší (30-50 let). Je založen na prebioptických metodách - cytologii, kolposkopii, které může doplňovat typisace HPV virů. Definitivní dg pouze histologie. - Kolposkopie - významná v diagnostice - v přesném určení závažnosti, plošného rozsahu a vzahu k cervikálnímu kanálu - Onkologická cytologie - je hlavní screeningovou metodou. Popis: jádro: je nejvýznamnější pro dg - zvětšení, změny tvaru, abnormality vzhledu a rozložení chromatinu, změny jadérek. Cytoplasma: nepatří k výrazným dg znakům. Rozměry: Anizocytóza. - Odběr z exocervixu provádíme vatovou štětičkou, speciálními nástroji nebo platinovou kličkou. Z kanálu hrdla nejlépe kartáčkem. Po natření fixujeme 95% alkoholem. Barvíme dle Papanicolaoua. Biopsie - Prevence - snížení pohlavní promiskuity, zvýšení hygieny pohlavního života, omezení kouření - Jako sekundární prevence se osvědčuje systematický plošný screening ženské populace, kterým se v časovém horizontu několika let může docílit významného snížení incidence až k číslu 5 a který by byl v našem státě, při incidenci okolo 20, velmi potřebný. Karcinom prsu - screening, diagnostika, management. (as. Pavlišta) - incidence v ČR: 5000 nových případů / rok; narůstá a posouvá se do nižších věkových skupin, zejm. ve vyspělých státech - RF: ženské pohlaví a věk (65-69 let - nejrizikovější skupina) - některé metastazují velmi časně - nahlížíme na to jako na systémové onem. - klasifikace: ca in situ -prekurzor vlastního invazivního ca; duktální (30 %, mikrokalcifikace) x lobulární (náhodný nález při biopsii) ca duktální (80 %), lobulární (15 %), tubulární, medulární, mucinózní, papilární, Pagetův, zánětlivý, ... - DCIS = duktální ca in situ: preinvazivní léze heterogenní skupina dle histol. (comedo - závažná prognóza, solidní, papilární, kribriformní) mikrokalcifikace na MMG (mammografii) Th: mastektomie x široká excize (min. 1 cm zdravé tkáně kolem nádoru, při MMG označíme ca vodičem)+ RT comedo ( + biopsie sentinelové uzliny - zánětlivý ca prsu: často léčen jako mastitis(!) zarudnutí a otok s tvorbou tzv. pomerančové kůže (postižení kožních lymfatik), není teplota, CRP neg. velmi agresivní průběh - screening: - ženy ve věku 45-69 let; každé 2 roky; mamografie ev. UZ - (každá žena by si měla provádět samovyšetřování prsů a při jakýchkoli pochybnostech navštívit svého gynekologa) - chirurgická Th ca prsu: cíl: kompletní lokální kontrola onem., určení stagingu a prognozy, zachování původní kvality života chirurgie prsu: mastektomie / prs zachovávající výkony: tumorektomie, lumpektomie, segmentektomie, kvadrantekt,.. lumpektomie (čti lamp...): nádor vyříznut z ml. žl. až na bazi psního svalu, okolní ml. žl. je mobilizována a defekt je člunkovitě uzavřen kvadrantektomie: odstaněn celý kvadrant, sousední dva jsou mobilizovány a vzniklý defekt je zacelen tkáňovým přesunem, náročnější technicky i co se týče hojení defektu - prs musí být vyvazován mastektomie: simplexní (odstraněn pouze prs+ fascie m.pectoralis mj.) x modif. radikální (+spádové ly uzl.) chirurgie axily: biopsie sentinelové uzliny, ev. disekce axily; především stagingový a prognostický význam detekce sent. uzl. - komb. aplikace radionuklidu a patentové modři, v celk. anest. pom. gama sondy detekováno ložisko zvýš. radioaktivity, patent. modř pro lepší orientaci chirurgů meta v sent. uzl. ( dokončit staging, disekce axily v úr. 1. a 2. etáže onkoplastické operace: esteticky přijatelnější; mobilizace okolní tkáně, nejen ml. žl., a tím je vyplněn defekt; důležitá spolupráce pac. při hojení; kosmetický výsledek může být zhoršen následnou RT prs zach. operace + RT x mastektomie: survival rate, disease free interval, quality of life - srovnatelné u obou typů operací KI prs zach. operace: přání pac., poměr vel. prsu a nádoru, stádium tu, těhotenství,.... - komplikace prsní chirurgie: krvácení, neuspokojivý estetický výsledek, lymfedém HK (výpisky Jirky Beneše) - epidemiologie - nejčastější zhoubný nádor žen v ČR, incidence stoupá - incidence sice stoupá, ale nestoupá mortalita, protože se diagnostikují v časnějších stádiích - maximum výskytu je kolem 57 let - u mužů se vyskytuje v poměru 1:140 - etiologie a RF - nejzávažější riziko je věk (od 30 let výskyt stoupá, nad 45 let představují 85% nádorů) - sporadické ca - dochází k dysplatickým změnám epitelových bb.(ca in situ) až ke vzniku ca - rovněž se ale uplatňuje aktivita stromálních bb, které produkují proteolytické enzymy a angiogenní faktory - usnadňují růst a metastazování - hormonální vlivy - dlouhé působení estrogenů - nádor o průměru 1 cm obsahuje 109 bb., což je výsledek asi 30 zdvojení - geneticky podmíněné ca - výskyt u přímých příbuzných (matka, sestra, dcera) nebo kumulace tumorů v rámci syndromů (Li- Fraumeni sy - mutace jedné alely p53, Cowdenův sy - vzácný, spojený s hamartomy) - největší význam pro detekci genetické podmíněnosti má gen BRCA 1 a 2 - žena s mutací BRCA 1 má celoživotně riziko ca 55-85% (na ca ovárií 15-45%) - častý u židovské populace - mužští přenašeči BRCA jsou zase ohroženi ca prostaty a kolorekta - hereditální ca je často bilaterální - ca BRCA 2 pozitivní je obvykle velmi málo diferencovaný, agresivní - rizikové faktory - délka expozice estrogenům - brzká menarché, pozdní menopauza, nuliparita - porod po 35. roce je nebezpečnější než nuliparita - estrogeny zvyšují kostní denzitu→ zvýšená kostní denzita u postmenop. žen → vyšší riziko ca - další faktory - jiná onemocnění prsu - cystické adenomy, duktílní papilomy (riziko přehlédnutí ca) - účinky ionizujícího záření - i mamografie - obezita, zvýšený příjem tuků a nedostatek pohybu - vliv kouření, chem. látek, antikoncepce nebyl jednoznačně doložen - klinické projevy - nejčastěji je to hmatná nebolestivá bulka v prsu (u ¾ je to první projev choroby) - optimální by však bylo najít nehmatnou lézi při mamografii... - jiné příznaky (méně často) - bolest prsu (5%), zvětšení prsu (1%), vtažení kůže či bradavky (5%), výtok (2%), povrchové změny na bradavce (1%) - zvětšení axiálních uzlin - regionální šíření - při pokročilém stádiu - bolesti v kostech, úbytek hmotnosti... - paranoplázie - dermatomyozitida, neuromuskulární sy, acanthosis nigrans, hyperkalcémie při kostních meta - diagnostika - klinické vyšetření - pečlivá osobní, rodinná a gynekologická anamnéza - pohled - symetrie prsů, souhyby s dýcháním, pravidelnost bradavky, barvu kůže, rozšíření žil může svědčit o aktivitě tumoru - pohmat - systematicky všechny kvadranty, velikost rezistence, pohyblivost, ohraničení, konzistenci - četnost ca v jednotlivých kvadrantech - nejčastěji HZK (47%), bradavka (22%) a HVK (14%) - dolní kvadranty jen málo - palpace uzlin axilárně, nadklíčkem - zobrazovací metody - dominantní postavení má mamografie - výtěžnost je až 90% - rtg vyšetření, najde i nehmatné útvary - nález - v ca bývají mikrokalcifikace, solidní ložisko s cípatými okraji - US - zpravidla doplňkové k mamografii, má vysokou senzitivitu (95%) ale omezenou specifitu - u žen pod 40 má přednost - CT,MRI, méně - duktografie, PET - biochemie - standard - jaterní testy, urea, kretinin, ionty... - tu markery - CEA, CA 15-3, TPA - mimořádný výzam má stanovení hormonálních receptorů - imunohistochemicky v tkáňovém řezu - molekulární biologie - hlavně stanovení HER-2/neu - způsobuje zvýšenou proliferační aktivitu (prognostický a prediktivní význam) - biopsie - punkce tenkou jehlou (FNA) - význam spíše na rozlišení cystického a solidního útvaru - histologie je možná pouze samořeznou jehlou (core biopsy) v anestezii (místní či celková) - screening - včasná diagnostika je základem úspěšné léčby - mamografický screening u žen nad 50 let - histopatologie - ca vzniká nejčastěji z terminálních lalůčků žlázy nebo z vývodů - zpravidla mu předchází neinvazivní forma - ca in situ - carcinoma in situ - duktální ca in situ - proliferace epitelu vývodů bez překročení BM, může vytvářet mikrokalcifikace, může přecházet do duktálního karcinomu - zvláštní forma je Pagetův ca bradavky - kdy nádorové bb z duktů invadují do bradavky - častěji u žen po menopauze - lobulární ca in situ - z bb. mamárních lobulů, proliferace bb. v lalůčcích, které dilatují - tento ale není detekovatelný mamograficky (na rozdíl od předchozího) - vzniká často multicentricky, i v kolarerálním prsu - častější u žen před menopauzou - invazivní formy karcinomů - jsou různě formy, infiltrující se dělí na 2 formy - lobulární a duktální - lobulární - asi 10%, často v HZK (horní zevní kvadrant) - často metastazuje na serózní blány, meningy, do ovaria, retroperitoneálně - duktální - nejčastější (75%), často má tubulární uspořádání, provází ho reaktivní fibróza - tumor má tzv. skirhotickou formu, kdy je tvrdý jako kámen - meta do kostí, jater a plic - inflamatorní (erysipeloidní) ca - vzácně (1-3%), nejagresivnější forma - infiltrace celého prsu, difúzní erytém, indurace kůže (typický vzhled pomerančové kůry) - v době diagnózy má 50-70% tumorů meta v uzlinách - staging - TNM - T1a - pod 0,5cm, T1b - 0,5-1cm, T1c - 1-2cm - T2 - 2-5 cm - T3 - víc jak 5 cm - T4 - prorůstá do hrudníku nebo do kůže - N1 - meta v uzlinách, uzliny pohyblivé - N2 - uzliny nepohyblivé - N3 - postiženy uzliny podél a.thoracica int. - léčba - definitivní léčebný postup je výsledkem společného rozhodnutí multidisciplinárního týmu - chirurgie - od r. 1882 se provádí radikální mastektomie s exenterací axily (odebíraly se pektorální svaly, nervy...) - dnes se více provádí modifikovaná radikální mastektomie - oddělí se prs od fascie prsního svalu, uzliny se odebírají z povrchových etáží, uzliny pod m.pectoralis minor se obvykle neostraňují - další varianta - sentinelová uzlina - záchovné výkony - kvadrantektomie, tumorektomie - nutné doplnit RT, provádí se rekonstrukční operace - také jako modalita hormonální léčby - ovarektomie - u BRCA se dá použít operace i jako profylaxe - RT - ca má omezenou radiosenzitivitu - je indikována po záchovných operacích, výsledek je pak shodný s ablací - dává se tedy adjuvantně - brachyradioterapie - aplikace iridiových drátků - paliace - kostní meta... - CHT - ca prsu je relativně citlivý na řadu cytostatik, používá se převážně kombinace - základní kombinace je CFM - cyklofosfamid, metotraxát, 5-FU, nebo kombinace s antracykliny - monoterapie - u starších žen s omezenou dřeňovou rezervou - adjuvantně - před menopauzou vždy při postižení uzlin, nedává se na ca in situ nebo u tumoru pod 1cm - neoadjuvance - u rozsáhlých tumorů - paliace - hlavní léčebná metoda u diseminovaného onemocnění, může značně prodloužit dobu přežití - hormonální léčba - adjuvantně, neoadj. i paliativně - u premenopauzálních - kastrace - chirurgická či farmakologická - viz. dále - nové přípravky - biologická léčba - inhibice menbránových receptorů - Ig proti receptorům HER-2/neu - Herceptin - algoritmus terapie - - ca in situ - DCIS - základ je chir. odstranění ložiska (lumpektomie), asi s cm lemem tkáně - poté adjuvantně RT nebo tamoxifen - LCIS - buď přísné sledování nebo oboustranná mastektomie - invazivní ca lokalizovaný - léčba je lokoregionální - do 4 cm - záchovný výkon, exenterace axily, +RT - nad 4 cm - mastektomie, adj. CHT příp. horm. léčba - lokálně pokročilý tumor (III) - neoadjuvance - HT nebo CHT - kvůli zmenšení, - pak operace+ adj. CHT - metastatický ca - systémová paliace Hormonální léčba ca prsu - předpokladem senzitivity je přítomnost receptorů pro estrogeny a progesteron - snížení produkce estrogenů je možné více způsoby - ablační metoda - vyřazení orgánu produkujícího estrogeny - vyřazení ovárií - chirurgicky nebo medikamentózně (suprese analogy gonadoliberinu (LHRH)) - radiační kastrace - ozářením (dnes nejméně užívané, pomalý nástup, menší spolehlivost) - chirurgie a záření jsou ireverzibilní, LHRH je reverzibilní - kompetitivní inhibice hormonálních receptorů (antiestrogeny) - nejrozšířenější postup, nejvíce se používá tamoxifen - má antagonistický vliv, ale někde je agonista a stimuluje (kosti, lipidový metabolismus, endometrium - to je nežádoucí, je tu riziko ca endometria!) - tomu se říká SERM (selective estrogen receptor modulators) - účinky SERM - stoupá kostní denzita, pokles LDL, vzestup HDL (absolutní hladina CHOL není ovlivněna) - existují i čisté antiestrogeny (fluvestrant) - kromě antagonismu způsobují též degradaci receptorů - inhibiční metoda - inhibice tvorby estrogenů (inhibitory aromatáz) - menoaktivní ženy - produkce v ováriích, méně pak v tukové tkáni, svaly, prs - po menopauze - ustává tvorba v ováriích, hlavní tvorba je extraovariální (množství nižší, hladiny nekolísají) - značné množství estrogenů vzniká přímo v tkáni nádoru - aromatázy jsou aktivované - gonadotropiny, glukokortikoidy, růstovými faktory, cytokiny, cAMP, IGF - dnes máme hlavně selektivní inhibitory (neblokují tvorbu i jiných kortikoidů...) - základní léky - anastroazol, letrozol a exemestan - aditivní metoda - blokáda vazby a redukce receptorů vyššími dávkami hormonů (progestiny) - mechanismus účinku není dokonale objasněn (patrně redukcí receptorů) - užívají se jako terapie třetí řady, po selhání tamoxifenu a inhibitorů aromatáz - základní faktory ovlivňující volbu hormonální terapie - přítomnost receptorů, stav hormonální aktivity (věk), délka období bez známek onemocnění, lokalizace metastáz, předchozí odpověď na hormonální léčbu - nejdůležitější prediktivní faktor - exprese receptorů, stanovujeme biochemicky nebo imunohistochemicky Prekancerózy vulvy, pochvy a endometria Prekancerózy vulvy nemoce vulvy: 1) nenádorové léze vulvy: lichen sclerosus, skvamozní hyperplázie, ostatní dermatózy (doc. Freitag) 2) VIN (vulvární intraepiteliální neoplázie) - vlastní prekancerózy 3) zhoubné nádory vulvy 4) infekce - lichen sclerosus (dříve: krauróza vulvy) - atrofie zevních rodidel, synechie přední i zadní komisury, vyhlazené interlabiální rýhy, ztenčená, místy bělavá kůže - skvamózní hyperplázie - mnohočetná leukoplakie vulvy - prekancerózy: dlaždicové: VIN I-III - VIN III: ca in situ vulvae, Bowenova dermatóza, bowenoidní papulóza, erytroplasia Queyrati non-dlaždicové: preinvazivní formy Pagetova ca a maligního melanomu (lentigo maligna; melanosis circumscripta D.) - Pagetova choroba - makrosk.: červené mokvající ložisko, mikrosk.: velké světlé mnohojader. bb. - dg: klinické vyš. vulvoskopie - po aplikaci 5 % kys. octové se zvýrazní bělavá ložiska - Collinsův test - 1 % toluidinová modř a pak 3 % kys. octová ( zvýrazní se ocetpozitivní i violetpozitivní léze (cytologie - omezený význam) cílená biopsie - chirurgická Th VIN III - excise, laser vaporizace, event. laser skinning vulvectomia superficialis, (příp. hemi- či vulvektomie) (výpisky Jirky Beneše) - jsou označovány jako dysplázie, nebo jako VIN (vulvární intraepitelové neoplázie) - terminologie: - dysplázie mírná - VIN I - dysplázie střední - VIN II - dysplázie těžká - VIN III - carcinoma in situ - VIN III - Bowenova choroba, Pagetova choroba, melanom in situ - maximum výskytu - mezi 30.-45. rokem - mají mnohem menší tendenci přechodu do invazivních forem než CIN - histologická charakteristika - buněčné atypie v epitelové vrstvě, porucha stratifikace epitelu, neporušená BM - některé léze jsou spojovány s HPV (hlavně 16 a 18) - klinický obraz - v polovině případů - vyvýšená ložiska bělavého charakteru - bělost a rozsah zvýrazníme aplikací 5% kys. octové - ve třetině - ložisko je hyperpigmentované - v oblasti introitu šedé až černé barvy - diagnóza - aspekce, kolposkopie s aplikací octovky, u všech suspektních lézí provádíme biopsii - terapie - chirurgická - odstraňujeme celou lézi adekvátně hluboko, nemutilujícím způsobem - u multifokálních lézí - laserová ablace, laserová vaporizace nebo laserová tangentiální skinning vulvektomie - prognóza - tendence k recidivám Prekancerózy pochvy VAIN (vaginální intraep. neoplázie) (doc. Freitag) - VAIN I-III; VAIN III: ca in situ vaginae - výskyt větš. v asociaci s CIN, nebo v poševním pahýlu po hysterektomii - 84% těchto lézí je HPV + - adenóza poševní - cyl. ep. v klenbě poševní - vztah k intrauterinní expozici DES (diethylstilbestrolu) matce - riziko (méně něž 1°%) zvratu v jasnobuněčný adenoca děvčat Prekancerózy děložního těla (endometria) - dg: histologické vyš. materiálu z kyretáže nebo cíleného odběru při hysteroskopii (doc. Freitag) - hyperplázie endometria: simplexní x komplexní; bez atypií x s atypiemi (= prekanceróza) (výpisky Jirky Beneše) - endometriální hyperplázie - heterogenní skupina abnormálních proliferací endometria - morfologické změny jsou komplexní a postihují i jádro - patogeneze a RF - nejvýznamnější je relativní nebo absolutní hyperestinismus - RF jsou stejné jako u ca endometria - klinický obraz - nepravidelné nebo silné děložní krvácení - diagnostika - biopsie endometria - terapie - dle věku a závažnosti: - simplexní a komplexní hyperplázie se léčí progesterony (blokují proliferaci žlazek) - atypické hyperplázie - konzervativně vyšší dávky progesteronů nebo chirurgicky hysterektomií Zhoubné nádory vulvy a pochvy (doc. Freitag) Ca vulvy - podstatně méně častý než ca hrdla, endometria a ovaria - incidence v ČR: 3,6 / 100 000 žen / rok (2003) - mortalita: 1,7 - výskyt ve vyšším věku - 6., 7., 8. decenium - spinocel. / bazocel. (bazaliom) / adenoca / (maligní melanom) Th: prostá vulvektomie (iniciální invaze do hl. 1 mm) radik. vulvektomie (většinou) + oboustr. inguinofemorální LE RT - předoper./ pooper./ samostatně (výpisky Jirky Beneše) Zhoubné nádory vulvy - průměrný věk žen - 67 let, nejčastěji se vyskytuje spinaliom Spinocelulární karcinom - klinicky odlišujeme dvě skupiny - první skupina - nádory u žen mezi 35.-50. rokem, často na podkladě VIN (v 50-80% je pozitivita HPV) - tyto karcinomy neinvadují tak hluboko, často se jedná spíš o bazaliom, verukózní karcinom - druhá skupina - karcinomy u postmenopauzálních (7. a 8. decenium), vznikají v atrofickém epitelu - tyto nádory jsou agresivnější, rostou infiltrativně a záhy metastazují do uzlin - lokalizace - labia majora (70-80%), klitoris (10-15%), zadní komisura (10-15%) - diagnostika - gynekologické vyšetření, palpace třísel, kolposkopie (vulvoskopie) excize - při pozitivním nálezu - rtg plic, selektivně cystoskopii, rektoskopii, CT retroperitonea - terapie - základní metoda je chirurgie - u stádia Ia (do 1mm) - lze provést konzervativní výkon - široká excize a ošetření laserem - invazivní nad 1 mm - vulvektomie s oboustrannou ingvinofemorální lymfadenektomií - RT - jako doplněk po chirurgii - CHT má minimální význam Melanom - druhý nejčastější, maximum výskytu v 6.-7. dekádě - je velmi agresivní - prognóza - dle hloubky invaze a šíření do stran - terapie - primárně chirurgická - při velikosti do 0,75mm - excize s 2cm lemem - pokud je větší, připojujeme ingvinofemorální lymfadenektomii Adenokarcinomy - jsou vzácné, nejčastěji vznikají z vestibulárních žlaz - jsou poměrně agresivní, záhy metastazují Mezenchymové nádory - raritní Metastázy - na vulvě jsou často meta z ca endometria, chorikarcinomu, méně z méchýře či Grawitz Prekancerózy děložního hrdla (doc. Freitag) - normální nález na děl. hrdle: endocervix - cylindrický epitel; ektocervix - dlaždicový epitel; hranice = skvamokolumnární junkce cyl. epitel na extocervixu ( metaplázie do dlaždicového epitelu v kys. (poševním) prostředí ( vytv. se nová skvamokol. junkce role HPV infekce v maligní transformaci na podkladě benigní metaplázie - vulnerabilní zejm. oblast nezralé metaplázie (kolposkopicky transformační zóny) epitelové změny = „cervikální léze" - prebioptické metody: kolposkopie, onkologická cytologie - kolposk. klasifikace: normální kolposkopický nález: původní dlaždicový epitel cylindrický epitel transformační zóna (3 typy) abnormální kolposkop. nálezy: bělavý epitel po aplikaci kys. octové, puntíčkování, mozaika, jod negativita, atyp. cévy kolposk. nálezy svědčící pro invazivní ca nevyhovující kolposkopie - nález není hodnotitelný z různých důvodů různé nálezy (kondylomata, keratoza, eroza, zánět, polyp,...) - onkologická cytologie: SIL (skvamózní intreepiteliální léze) low grade (LSIL) x high grade (HSIL) ASCUS (atypické dlaždicové bb nejasného významu) AGC (atypické žlázové bb, vč. bb adenoca in situ) - odběr cytologie: z exocervixu - Ayrova špátle z endocervixu - brush - klasifikace prekanceróz děl. hrdla: (dle WHO) (dle Richarta) lehká dysplázie CIN I LG léze (též HPV změny)- změny bb a architektoniky v dolní 1/3 tloušťky epitelu, výš koilocyty střední dysplázie CIN II HG léze těžká dysplázie CIN III HG léze - hrubé buněčné, jaderné a architekt. změny v celé tloušťce epitelu ca in situ CIN III HG léze - korelační tabulka cervikálních lézí: (cytologie) (kolposkopie) (histologie) (typ léze) LSIL LG HPV / CIN I LG HSIL HG CIN II, III HG - HG léze ( konizace (jediný relevantní současně diagnostický a terapeutický výkon) - klasicky nožem, nebo kličkou (loopem) = LEEP, nebo pomocí CO2 laseru, nebo metodami kt. používají k excizi transformačná zóny jehlu - konizace klasickoku kličkou - vytneme hemisferoid; praporková trojuhelníková sonda - vytneme vyšší konus - LG léze ( observace u symptomatických lézí - excize / destrukce (laser vaporizace, kryoterapie (pom. kryosondy s tekutým dusíkem o teplotě -190°C) - podmínky: omezení léze na ektocervix, provedení minibiopsie před aplikací destrukční metody - punch biopsie a endocervikální curretage) - HPV infekce - cca přes 120 typů, cca 40 typů v anogenitální oblasti - z hlediska onkogenního potenciálu: high risk (HR-HPV): 16, 18,... (( 70 % ca děl. hrdla); LR-HPV: 6,11,... (( kondylomata) - prevalence infekce HPV je nejvyšší ve 3. dekádě (zejm. mezi 20-25 lety) a pak prudce klesá; prevalence ca děl. hrdla prudce stoupá od 3. dekády - HPV test - doplňokvý (třídící) test v cytologickém screeningu (třídění nejasných nálezů jako je ASC-US cytologie); primární screeeningový nástroj v rozvojových zemích; kontrola perzistence viru po léčbě HG lézí, predikce progrese u imunokompromitovaných osob - likvidace HPV infekce (nechirurgická) - podofylotoxin, 5-fluorouracyl, kys. bi- nebo trichloroctová, imunomodulancia - imiquimod v podobě Aldara krému, interferony intralezionárně nebo celkově, perspektivně vývoj terapeutických HPV vakcín - ca čípku je nádor s velkými možnostmi sek. prevence ( na tom je založen screening: onkologická cytologie (klasická nebo liquid-based) a intermediární testy (HPV test a kolposkopie) - HPV vakcíny - profylaktické - bivalentní (proti 16, 18) a tetravalentní (proti 6,11,16,18) - aplikace ideálně před zahájením sex. života - terapeutické - smíšené (výpisky od Jirky Beneše) - klasifikace prekanceróz se během dvacátého století dost měnila - v 70. letech nastoupila terminologie dysplázií a karcinoma in situ, kteoru používáme dodnes - spolu s ní se užívá nejrozšířenější terminologie CIN (cervikální intraepiteliální neoplázie) - nová klasifikace - SIL (skvamózní intraepitelové léze) - SIL nízkého stupně - tam patří kondylomatózní léze a CIN 1 (dysplázie 1.st) - SIL vysokého stupně - tam patří CIN 2, CIN 3 (dysplázie 2. a 3. st. a CIS) - rizikové faktory - prekancerózy hrdla lze označit za sexuálně přenosná onemocnění - nejvýznamnější RF - infekce HPV, stav imunity (příkladem je výskyt u HIV), kouření - hormonální antikoncepce zvyšuje nepřímo - ty ženy mají více styků... - HPV - Papovaviridae, je identifikováno přes 100 typů, pro anogenitální oblast má význam 20 - HPV s nízkým onkogenním rizikem - typy 6, 11, 42, 43, 44 - HPV s vysokým onkogenním rizikem - typy 16, 18, 31, 33, 35, 45, 51, 52, 56 - další RF - nutrice (deficity vit. A,C, folátu) - LG-SIL obvykle spontánně regredují (v 80%) - proto se obvykle doporučuje watch and wait - HG-SIL sice také mohou regredovat, ale vzácně, je nutné je adekvátně léčit - průměrný věk nálezu prekanceróz - 34 let - klinický obraz - němý, prekancerózy jsou zcela asymptomatické!! - screening, diagnostika - je to jediná oblast onko, kde je organizovaný screening efektivní - provádí se to onkologickou cytologií - diagnostika je založena na prebioptických metodách (onkologická cytologie, kolposkopie), můžeme doplnit typizací HPV - biopsie - kvůli definitivnímu potvrzení závažnosti prekancerózy - k odběru lze použít různé techniky - minibiopsie (punch biopsy) - speciální kleště pod kolposkopickou kontrolou z exocervixu - cílená excize skalpelem pod kolposkopickou kontrolou - kyretáž - ostrá kyreta, odebíráme z endocervikálního kanálu - konizace - skalpelem, nůžkami, laserem nebo radiofrekvenční kličkou (tzv. LEEP) - je nejreprezentativnější - typizace HPV - je možné ji provádět rutinně - prognóza - jsou dobře léčitelné, je nutná dispenzarizace, protože recidivují - prevence - vakcína proti HPV Zhoubné nádory děložního hrdla - incidence, diagnostika, staging Zhoubné nádory děložního hrdla - léčba (doc. Freitag) Ca děložního hrdla - incidence v ČR: 20/100 000 žen /rok - tzn kolem 1000 nových případů ročně - mortalita - zhruba 1/3 - 5-leté přežití - kolem 65% - etiopatogeneze - vícestupňová, jedním faktorů je infekce rizikovými typy HPV - RF - časná koitarché, větší počet sex. partnerů, nízký věk 1. porodu, multiparita, kouření, nízký socioek. statut, imunodef., imunosuprese - primární prevence - bezpečný sex (kondom), nekuřáctví, profylaktické HPV vakcíny - sek. prevence - dg a Th prekanceróz - screening! - dg - bioptická verifikace (konizace, excize, exkochleace), g. fyz. vyš. vč. per rektum, UZ (pánve, jater, ledvin), rtg s+p, SCC marker, ev. ... - histologicky: 85 % spinocelulární ca, 15 % adenoca - klinický obraz onemocnění: Závisí především na stádiu choroby. Většina žen si stěžuje na krvácení z rodidel, které se může projevit jako velmi silné krvácení menstruační, krvácení mimo menstruační cyklus, krvácení po pohlavním styku. Poševní výtok se projevuje spíše u adenokarcinomů. Pánevní bolest, časté močení, hematurie, krvácení z konečníku jsou vzácnější příznaky a projevují se u pokročilého stádia choroby. (Česká onkologická společnost ČLS JEP) - staging: T1a - preklinický invazivní ca, dg výlučně mikroskopicky T1a1 - hloubka do 3 mm, horizont. do 7 mm T1a2 - hloubka 3-5 mm T1b - nádor větší než T1a nebo klinicky viditelná léze T1b1 - do průměru 4 cm - zachyceno nejčastěji T1b2 - nad 4 cm T2a - šíření na klenby poševní T2b - šíření na parametria T3a - dolní třetina pochvy T3b - ke stěně pánevní a/nebo hydronefróza či afunkce ledviny T4 - moč měchýř nebo rektum a/nebo mimo pánev - Th: T1a1 - konizace (u mladší ženy s přáním otěhotnět), jinak prostá hysterektomie (abd. / vag. / LAVH) T1a2 - riziko postižení reg. uzlin 5 % ( rozšířená radikální hysterektomie podle Wertheima-Meigse, s možností zachovat fertilitu u mladých žen : tracheloplastika + LPSK pánevní lymfadenektomie T1b1 - radik. hysterektomie sec. Wertheim-Meigs (resekce parametrií a poševní manžety, pánevní lymfadenektomie) T1b2 - ev. + neoadjuvatní CHT T2b a další - operativa KI ( konkomitantní CHRT - operační léčba: radikální hysterektomie - stupně radikality dle míry resekce parametrií: Wertheim I - III zřídka superradikální výkony: exenterace, hemipelvektomie - radioterapie: od T2b - kurativní záměr; BRT / BRT+TRT / konkom. CHRT BRT - aplikace afterloading, uterovaginálním aplikátorem; Cesium 137, Iridium 192 TRT - kobaltová bomba / lineární urychlovač v dávce 50 Gy paliativní; adjuv. pooperační - při pozitivitě pánevních uzlin, rozsáhlé infiltraci stromatu hrdla,..... - chemoterapie: neoadjuvantní Th u T1b2 či na poč. T2b konkomit. (+RT) paliativní - do budoucna - terapeutické vakcíny proti HPV (výpisky Jirky Beneše) - epidemiologie - na rozdíl od ca těla vidíme v rozvinutých zemích v poslední době pokles incidence (lepší sekundární prevence) - geografické rozdíly - častý výskyt - Latinská Amerika, JV Asie - nejčastěji - ženy mezi 45-55 lety, věková hranice se neustále snižuje - etiologie, RF - dva základní RF - styl pohlavního života a kouření (cigaret :) ) - incidence je vyšší u žen, které začaly pohlavní život brzo (před 17rokem), které často střídají partnery nebo žijí současně s několika partnery - prakticky se nevyskytuje u jeptišek - řadou studií byla prokázána souvislost s HPV (zejména typ 16,18,31...) - karcinogeny z cigaret se vylučují do cervikálního hlenu... - screening - patříme mezi země bez organizovaného screeningu - žena by měla docházet na prohlídky od zahájení sexuálního života, doporučuje se vyšetření á 5 let - za hlavní metodu se považuje cytologie - histopatologická klasifikace - většina - spinocelulární nerohovějící karcinom, v 5-12% jde o adenokarcinom - existuje též malobuněčný ca čípku s velmi špatnou prognózou - nádor je obvykle na přechodu cylindrického a dlaždicového epitelu - zde první sledujeme změny - tzv. cervikální intraepiteliální neoplázie (CIN I-III) - nejsou-li včas odstraněny, zhruba za 10 let z nich vzniká ca - CIN - narůstá anizocytóza, hyperchromie, stoupá počet mitóz, stírá se stratifikace - může růst exofyticky, ale častěji je endofytický - vlastní tumor se šíří per continuitatem do pochvy a parametrií, děložního těla, do měchýře a do rekta, rozpadem vznikají píštěle - další šíření je hlavně lymfogenně (již od počátku můžeme obvykle nalézt pozitivní pánevní a paraaortální uzliny - hematogenné rozsev je méně častý (hlavně do plic) - klinické projevy - počátky mohou být zcela bez příznaků - později - výtok, krvácení po styku, bolesti, přínaky metastáz - diagnostika - bedlivé gynekologické vyšetření - zrcadlem lze poznat jen pokročil stavy, nutno dělat cytologie - vyšetření zrcadlem je vždy nutné doplnit i palpací (jak pochvou tak konečníkem) - při podezřelém nálezu - biopsie, histologie (excize, exkochleace) - stanovení rozsahu - rtg hrudníku, cystoskopie, rektoskopie, US ledvin, IVU, CT malé pánve - léčba - - chirurgie - dominantní v iniciálních stádiích - u CIN III (carcinoma in situ) - konizace hrdla - klasická nebo laserová (konické vytětí kusu čípku) -rozsah operace u T1 a T2 je předmětem debat - u žen. které ještě chtějí děti se může zvolit radikální vaginální trechlektomie (transvaginální resekce hrdla se zachováním těla) - jinak se preferuje hysterektomie - chirurgii se dává v léčbě přednost před RT - upřesníme rozsah, můžeme zachovat fci ovárií, má to méně NÚ, kratší doba léčení - RT - hlavní léčebná metoda stádia IIB a III, používáme brachyradioterapii v kombinaci s teleradioterapií - radioterapii začínáme již při postižení parametrií (IIb a výše) - zavádíme duté aplikátory s afterloadem (užívá se Cs, Ir) - CHT - hlavně paliace, má relativně omezenou efektivitu - po předchozí léčbě je snížená funkce dřeně, zhoršená perfúze tkání po ozařování... - v poslední době se dosáhlo určitého pokroku díky novým cytostatikům - na monoterapii - alkylační l., antracykliny, méně účinný je 5-FU, nejúčinější - deriváty Pt - z novějších - irinotekan - kombinovaná CHT - nepodařilo se prokázat, že by měla nějaký větší efekt adjuvantně - neoadjuvantně je ale přínos nepochybný (tumor a okolí není ještě poškozeno terapií) - RCHT - nejlepší je kombinace RT s cisPt - prodlouží bezpříznakové období - imunoterapie - v tradiční podobě je neúčinná - vakcíny proti HPV - prognóza - u ca in situ - vyléčení je možné ve 100% případů pětileté přežití - stádium I 82%, II 61%, III 37%, IV 12% Zhoubné nádory děložního těla - incidence, diagnostika, staging Zhoubné nádory děložního těla - léčba (doc. Freitag) Ca endometria - incidence v ČR: 32 / 100 000 žen / rok (2003) - nejč. nádor rodidel v civiliz. zemích (v rozvoj zemích je nejč. ca děl. hrdla); stoupá - mortalita: 5,8 (2003) - 5-leté přežití - přes 70 % - RF: rodinná anamnéza, obezita, hypertenze, DM, pozdní menopauza, nulliparita, sy polycyst. ovarií, hyperestrinismus, imunodef.,... - U karcinomů těla děložního jsou známy rizikové faktory: (Česká onkologická společnost ČLS JEP) -nadměrná estrogenní aktivita, například při obezitě, kdy aromatázy ve zmnožené tukové tkáni přeměňují androstendion ve zvýšené míře na estron, nebo iatrogenním způsobem při podávání hormonoterapie a to jak estrogeny, tak i Tamoxifenu (!), který je ve svém účinku antiestrogenní. Zvýšenou estrogenní aktivitou jsou provázeny i anovulační sterilita a anovulační cykly při cystických ovariích s možným následkem cystické hyperplazie endometria. Obdobným rizikem je i adenomatosní hyperplazie endometria, časná menarché, pozdní menopauza, -rizikovým hereditárním faktorem je Lynchův syndrom II (familiární adenokarcinomatoza) - Klinický obraz onemocnění je ovlivněn rozsahem onemocnění. Nejčastěji je první známkou nádoru krvácení z rodidel, které se objeví mimo menstruační cyklus nebo v menopauze. Premenopauzální ženy s nepravidelným krvácením mají být proto podrobeny kyretáži těla a hrdla děložního v případě, že se nedaří konzervativní léčbou (převážně hormonální) tento stav upravit. Ženy v perimenopauzálním období s nepravidelným krvácením a ženy v postmenopauze a v seniu musí být vždy odeslány gynekologovi k vyšetření a kyretáži. Diagnosu určuje histologické vyšetření. Nádor metastasuje jak krevní, tak i lymfatickou cestou. Přitom obvykle bývají postiženy pánevní a paraaortální uzliny, plíce a játra. - staging: T1a - pouze endometrium (intramukózní) T1b - max. do ½ myometria T1c - hlouběji než do ½ myometria T2a - invaze do endocervik. žlázek T2b - invaze do stromatu hrdla T3 - postižení serózy dělohy, adnex, nebo pozit. peritoneální laváž; vagina T4 - moč. měch nebo rektum - prognostické faktory: staging, grading, histologický typ, LVSI (lymfovaskulární invaze), hormon. rec. +/-, DNA ploidie - indikace k operaci: dg, histologický typ a grading - dg curretage nebo HSK hloubka invaze do myometria - UZ, CT, MRI - operační léčba: hysterektomie s oboustr. adnexektomií a laváží perit. dutiny na cytol. vyš. - abd. / LAVH pánevní ev. paraaort. LE - indikace: serozně papilární, jasnobuň. a adenoskvamozní histol. typ, hlubší invaze, ↑grading panhysterektomie (radik. hyst.) sec. W.-M. - stadium T2b (umožní-li to časté komorbidity) - RT: primární Th (BRT / BRT+TRT) / pooperační Th u stadií s hlubší invazí do myometria, ↑grading, vždy při + pánevních uzlin BRT - Y sonda - CHT: omezený význam - při + paraao uzlin, při meta režimy: PAC (cisplatina+cyklofosfamid+doxorubicin), PC (cisplatina+cyklofosf.), AP, CBDCA-CFA (karboplatina+cyklofosf.) - hormonoterapie: pokročilé a meta nádory v případě + hormon. rec. 1. řada - progestiny: medroxyprogesteron acetát (MPA) ve vysoké supresivní dávce 2. řada - antiestrogeny: tamoxifen ev. 3. řada - analoga GnRH Sarkomy dělohy - vychází z pojivové tk. • endometriální stromální sarkom • leiomyosarkom • karcinosarkom (maligní smíšený mezodermový nádor) Nádory endometria (výpisky Jirky Beneše) - nejčastější nádory ženských pohlavních orgánů v ČR, zároveň mají nejnižší mortalitu - klasifikace - karcinomy - 98%, sarkomy 2% - karcinomy - adenokarcinom (papilární a sekreční) - adenokarcinom s dlaždicovou složkou - karcinom z jasných bb. (agresivní) - serózní papilární adenokarcinom (vysoká mortalita) - sarkomy - endometriální stromální - smíšený maligní mezodermový nádor - rabdomyosarkom - leiomyosakrom - TNM klasifikace platí jen pro karcinomy Karcinom endometria - epidemiologie - incidence v ČR stoupá, ze všech gynekologických malignit mají nejnižší mortalitu - vyskytuje se u starší části ženské populace, 75% vzniká postmenopauzálně, 25% premenopauzálně (z čehož jen 5% jsou ženy pod 40 let) - průměrný věk žen je 66 let - patogeneze - - 2 hlavní mechanismy vzniku - - expozice estrogenům - zpočátku hyperplázie endometria, pak vznik a progrese ca, obvykle bývá dobře diferencovaný s dobrou prognózou - spontánní karcinom - není vázán na stádia atypické hyperplázie, vzniká na podkladě normálního nebo hypoplastického endometria, bývá hůře diferencovaný - histopatologie - - adenokarcinom (60-75%) - adenokarcinom s dlaždicovou složkou - dříve adenoakantom, prognosticky je důležitý stupeň diferenciace žlazové složky - nádor z jasných bb - agresivnější, diagnostikuje se často v pokročilejších stádiích - serózní papilární adenokarcinom - až 80% mortalita i při minimálně invazivních formách - grading - G1 - dobře diferencovaný, G2 - středně, G3/4 - málo dif./ nediferencovaný - rizikové faktory - dlouhotrvající exogenní nebo endogenní stimulace endometria bez odpovídající hladiny gestagenů - exogenní estrogeny - dlouhodobé podávání jen estrogenů bez gestagenů - věk - výskyt je hlavně po menopauze, max. v 6. a 7. dekádě - obezita - tuková tkáň má aromatázu a vzniká v ní víc estrogenů, nevíc se u obézních redukuje množství transportních globulinů a stoupají tím hladiny volných estrogenů - vyšší příjem živočišných tuků - pozdní menopauza - menopauza v 52 letech zvyšuje riziko 2,4x než kdyby byla v 49 letech - nuliparita - 30% žen s karcinomem jsou nulipary - ovariální poruchy - sterilita, infertilita, anovulace, syndrom polycystických ovárií… - diabetes - hormonálně aktivní nádory ovária, imunodeficity a imunosuprese - hormonální antikoncepce má prokazatelně protektivní vliv na vznik ca endometria - diagnostika - u asymptomatických je obtížná až nemožná - snažíme se vystopovat rizikové skupiny žen a ty screeningovat - není ale zatím žádná dobrá metoda… - u symptomatických - nejčastější příznak je děložní krvácení různé intenzity, méně často je vodnatý výtok - bolest je raritní, obvykle je to příznak pozdní - pyometra - indikace frakcionované kyretáže, příp. hysteroskopie - každá metroragie po menopauze - každá žena nad 40 s nepravidleným nebo silným krvácením, zejm. při sterilitě či infertilitě - abnormální cytologie ve žlazových bb. - suspektní USG (při jasném obrazu preferujeme šetrnou kyretáž) - při potvrzení karcinomu provedeme - rtg plic, cystoskopie, příp. IVU, CT retroperitonea, event. lymfografii - cesty šíření - - asi v 80% ho diagnostikujeme, když je omezen jen na dělohu - ve stádiu přímého šíření stěnou - lymfatické meta - do pánevních a paraaortálních uzlin - hematogenní číření není časté - terapie - základní léčebná metoda je chirurgie - RT - primárně se provádí u žen, kdy by chirurgie nepřinesla výhody - adjuvantně je to kontroverzní - CHT a hormonální léčba - má význam jako adjuvence v pokročilých stádiích a u recidiv - léčba - využívá všech léčebných modalit - chirurgie - přednostní uplatnění u stádia I,II a III - hysterektomie s oboustrannou adnexektomií, příp + pánevní lymfadenektomie - překážkou radikálnějších výkonů bývá věk a obezita - u stáda III se často volí neoadjuvantně RT - RT - uplatňuje se u všech stádií, většinou adjuvantně, příp. neoadj. - samostatně jen při KI operace - brachyradioterapie - Heymanova tamponáda (vyplnění dělohy speciálními tubami) - Y sonda (do děložních rohů) - nejjednodušší - lineární zářič zavedený do dělohy - hormonální léčba - užitečná metoda pro všechna stádia onemocnění, obvykle se ale užívá v pokročilých stavech - po gestagenech byly popsány i úplné remise - účinek gestagenů - bb. mají patrně zachovanou funkci vyzrávat účinkem hormonů - 20-50% nemocných reaguje nejen subjektivní úlevou, ale i regresí nádoru, nejlíp reagují plicní meta - citlivost k hormonům lze zhruba odhadnout dle gradingu (méně vyzrále odpovídají hůře) a dle přítomnosti receptorů (korelace není tak spolehlivá jako u prsu) - gestageny - medroxyprogesteronacetát - antiestrogeny - tamoxifen, analoga gonadoliberinu... - inhibitory aromatáz ve studiích nevykázaly žádnou účinnost - chemoterapie - hlavní léčebná metoda pro metastatické formy, histo málo diferencované - významnější odpověď je na 3 cytostatika - cisplatina, karboplatina a doxorubicin - není žádný rozdíl mezi monoterapií a kombinacemi, rovněž kombinace CHT s hormonální léčbou nenese zlepšení Sarkomy - endometriální stromální sarkom - - je poměrně raritní, dle histologie se dělí na low grade a high grade - terapie - radikální operace, příp. pooperační RT - adenosarkom Rabdomyosarkom - v dospělosti je vzácný, častěji je u dětí Leiomyosarkom - tvoří 0,5% malignit dělohy - klinicky se neliší od myomů a předoperačně je obvykle nerozlišíme - hlavní příznaky - rychlé zvětšování dělohy, silní, nepravidelné krvácení - terapie - hysterektomie s oboustrannou adnexektomií, RT ani CHT nezlepšují prognózu, která není už takhle nijak dobrá Myoma uteri (as. Mára) - vysoká incidence (30-40 % žan ve věku do 50 let) - expanze z hladné svaloviny (leiomyomy) - různá velikost (mm-dm) - různá dynamika růstu - solitární / mnohočetné - sympt. / klinicky němé - negativní vliv na fertilitu - etiologie: nejasná (faktory hormonální, genetické, růstové, civilizační,... černošská rasa, nulliparita,...) - dle lokalizace: intramurální submukózní - vyklenují se do děl. dutiny subserózní - vystupující navenek cervikální - vzácně pendulující (stopkaté) rodící se - když děloha jeví tendenci myom evakuovat (nejč. submukózní stopkaté myomy; kolikovité bol.v podbřišku a krvácení) - symptomy: krvácení → sek. hypochromní anemie pánevní bolest polakysurie či dysurie pocit tlaku v podbřišku „bulky" (pressure symptoms) subfertilita / dysfertilita (infertilita, sterilita, opakované potraty, předčasné porody,..) - dg: anamnéza, klin. vyš. (bimanuální palpace!) UZ (abd. + vag.), ev. MRI, HSK, LPSK - dif. dg: adenomyosis, adnexální (ovarilální) tu, sarkom (!) - MRI, Doppler, vyš. markerů krevního séra - Th: expektace (asympt. myomy) - pouze sledování symptomatická Th: hemostyptika, Fe, NSAID, .... farmakologická - hormonální (gestageny, analoga GnRH) radiologická (embolizace děložních tepen) chirurgická (prostá resekce = enukleace HSL / LPSK / LPT; myolýza; LPSK okluze děložních tepen,...) konzervativní (dělohu šetřící) x radikální (hysterektomie) kombinace (výpisky Jirky Beneše) - mezenchymový benigní nádor, vzniká proliferací myometria - nejčastější nádor děložního těla, ve 30-50% případů ho diagnostikujeme mezi 30-50 lety - je to hormonálně závislý nádor - obsahuje hormonální receptory - po menopauze nebo po léčbě GnRH analogy myomy regredují - klinický obraz - je daný velikostí, lokalizací a počtem myomů - nejčastější příznaky - nepravidelné děložní krvácení, bolesti a tlak v podbřišku - vyklenující se myom komprimuje endometrium - tím je porušena vaskularizace a stěna se neodlučuje - velké subserózní mohou být asymptomatické a obtěžovat až tlakem nebo bolestí z nekrotických změn uvnitř myomu - ve fertilním věku může být myom příčinou infertility nebo sterility - v těhotenství obvykle myomy rostou rychleji - diagnóza - gynekologické vyšetření, USG, submukózní - hysteroskopie - terapie - u mladých žen plánující těhoteství - konzervativně - tj. odstranit myom a nechat dělohu - laparoskopická či hysteroskopická enukleace - předoperačně lze vělké myomy zmenšit agonisty GnRH (3-5 měsíců léčba) - nejčastěji se ale objevují u žen, které již rodičovství neplánují - při velkém krvácení, při bolestech, při rychlém růstu - hysterektomie Klasifikace ovariálních nádorů (Česká onkologická společnost ČLS JEP) Zhoubné nádory vaječníků zahrnují: nádory epitelové, germinální, mesenchymální, nádory druhotné (metastázy). 85-90 % - nádory epiteliální: cystadenokarcinomy serozní, papilární, mucinozní, ednometroidní karcinom, adenoakantom, mesonefroidní karcinom, Brennerův nádor, smíšené, nediferencované a neklasifikovatelné karcinomy. Mohou se vyskytovat i varianty s nízkým maligním potenciálem - „ borderline tumors", které umožňují užití méně radikální léčebných postupů. Histologický typ nádoru obecně neovlivňuje prognózu onemocnění, spíše stupeň vyzrálosti - grade (G). 10-15 % - nádory neepiteliální: Germinální nádory - dysgerminom, nádory ze žloutkového váčku, embryonální karcinom, teratokarcinom, choriokarcinom Nádory ze specifického mezodermu - z buněk granulózy, Sertoliho a Leidigových buněk Mesenchymální nádory - edndometriální stromální sarkom, mesodermální smíšený nádor Sekundární nádory - metastázy karcinomu žaludku, prsu a rektosigmoidea (as. Mára) Border-line tumory: - proliferující cystadenomy - dysgerminom - Brennerův tu - nádory z bb granulózy - arhenoblastom - gynandroblastom - někt. mohou být i hormonálně aktivní Nezhoubné nádory vaječníků: - ovariální cysty,.... (as. Mára) Ovariální cysty - nejč. folikulární (výstelka z bb. granulózy) nebo corpusluteiní (výstelka z luteinizovaných bb.) - endometroidní, dermoidní, luteinní (těhotenské luteomy - výstelka z thekaluteinních bb.), PCO = sy polycyst. ovariíí (spíše endokrinopatie) - Th: LPSK fenetrace (rozstřižení) a enukleace cysty (odstranění z lůžka vaječníku) - diff. dg nádorů ovaria: parovariální cysty, inflamatorní adnextumory, sactosalpinx, GEU, pendulující myomy,... někdy pod obrazem NPB vždy na 1. místě vloučit malignitu - ca ovaria - management: klin. vyš., UZ vag., tu markery (Ca 125), věk, fertilní plány, LPSK x LPT (výpisky Jirky Beneše) - řada „nepravých nádorů" imituje nádory ovárií - endometrióza, ohraničený zánět adnex, parovariální cysta... - pravé nádory dělíme na benigní (neproliferující) - nádory s biologicky nejistou povahou (proliferující) - nádory maligní - většinou to rozliší jen histopatologické vyšetření - nejčastější dělení - dle histopatologie - - epitelové nádory - 90% - neepitelové nádory - - nádory z germinálních bb. - 2-3% - nádory ze zárodečných pruhů a stromatu - 6-8% Více viz. klasifikace ovariálních tumorů dle WHO, Scully 1999 Neepitelové nádory ovária (Česká onkologická společnost ČLS JEP) Zhoubné neepitelové nádory: Germinální nádory - dysgerminom, nádory ze žloutkového váčku, embryonální karcinom, teratokarcinom, choriokarcinom Nádory ze specifického mezodermu - z buněk granulózy, Sertoliho a Leidigových buněk Mesenchymální nádory - endometriální stromální sarkom, mesodermální smíšený nádor Sekundární nádory - metastázy karcinomu žaludku, prsu a rektosigmoidea (WHO, Scully 1999) Nádory ze zárodečných pruhů a stromatu (sex cord stromal tu) - ná z bb granulózy, thekom, fibrom, androblastom, ze Sertoliho a Leydig. bb., gynandroblastom Nádory z germinálních bb. - dysgerminom, nádor ze žloutkového váčku, embryonální ca, polyembryom, choriokarcinom, teratomy, smíšené formy - gonadoblastom - u dětí a adolescentů, poměrně vzácné Nádory z měkkých tkání nespecif. pro ovaria Nádor z lipidových bb. (výpisky Jirky Beneše) Nádory ze zárodečných pruhů a stromatu - obsahují bb. granulózy, théky, kolagen produkující bb. stromatu, Sertoliho bb., Leydigovy bb. ... samostatně či v kombinacích - v této skupině jsou nádory benigní i vysoce maligní - nejčastější jsou bb. se steroidního mezenchymu - produkují steroidy - hlavně z bb. granulózy - estrogeny - je to možnost časnější diagnostiky - příznaky - dle věku - před pubertou - pseudopubertas praecox - ve fertilním věku - nepravidelné krvácení - po menopauze - hyperplázie endometria (může vzniknout i karcinom endometria) - androblastom - může produkovat androgeny--- Nádory z germinálních bb. - jsou zhoubné, vzácné, skupina je to různorodá - nádory obsahují zárodečné bb., které jsou derivátem bb. prvopohlavních - kvůli léčbě se dělí na dysgeminomy a nedysgeminomové nádory (yolk sac tumor, embryonální ca, choriokarcinom, teratom) - často postihují mladé ženy plánující těhotenství (u dívek do 18 let tvoří 2/3 nádorů ovárií) - jsou chemosenzitivní - tedy dobře léčitelné - dysgerminony - nejčastější v této skupině - v době diagnózy je v 70% jen v tom jednom ováriu, obě ovária jsou postižena v 10-20% - meta lymfou, peritoneálně méně - terapie - odstranění vaječníku, CHT - BEP - bleomycin, etoposid, cisPt - u ostatních nádorů této skupiny - terapie podobné jako u epitelových ¨- k monitoraci léčby - hCG, CEA Zhoubné nádory ovária - incidence, diagnostika, staging. Zhoubné nádory ovária - léčba. (doc. Freitag) • epitelové (ca) - 90 % • nádory ze specif. mezodermu (sex-cord tu): nádor z bb. granulózy, luteom, thecom, hilom, arrhenoblastom,... • germinální ná: dysgerminom a non-dysgerminomy (embryoblastom, ná ze žlooutkového váčku, chorioca) • meta (Krukenbergův tu) Ca ovaria - incidence v ČR: 24 / 100 000 žen / rok (2003) - mortalita: 15,1 - 5-leté přežití: něco málo přes 40 % (nízký ptž zachycujeme často až pozdní stadia) - RF: časná menarché, pozdní menopauza, nulliparita, rodinná anamnéza - familiární typ ovar. ca 5-10 %- častěji však sporadické formy - protektivní fa: HAK více jak 5 let (je méně ovulací), více než 1 donošené těhotenství a délka kojení - dg bohužel většinou dílem náhody (palp., UZ) - průběh dlouho latentní - screening v souč. době není možný - vag. UZ by byl drahý, marker ca-125 má příliš nízkou senzitivitu a specifitu pro ranná stadia - nejč. histol. typy: serózní, mucinózní, endometroidní adenoca - klinické příznaky: časná stádia: příznaky jsou velmi chudé, pouze 25 % nádorů je diagnostikováno ve stadiu I a II pokročilé onem.: bolesti břicha, vyklenování, hmatná resistence, ascites, příp. příznaky způsobené vzdálenými meta - staging: T1 nádor ohraničen jen na vaječníky T1a - jeden vaječník, intaktní pouzdro T1b - oba vaječníky, intaktní pouzdra T1c - 1/oba vaj., ruptura pouzdra, ná na povrchu vaj., malig. bb. v ascitu / perit. výplachu T2 šíření v pánvi T2a na dělohu nebo vejcovod T2b na jiné pánevní org. T2c + malig. bb. v asscitu nebo perit. výplachu T3 meta mimo pánev (a - mikrosk., b - do 2 cm, c - nad 2 cm) - operační léčba: dolní střední laparotomie abd. hysterektomie s obuostr. adnexektomií, totální infrakolická omentektomie, appendektomie, pánevní a paraao LE, cytologie ascitu nebo výplachová cytologie, podbrániční cytologie nebo bipsie, biopsie susp. lézí a adhezí nebo random biopsie (plica vesicouterina, Douglas, pán. stěny, parakolické recesy) - pokud tento výkon není možný, pak maximálně cytoredukční (debulking) operace - konzervativní výkon (T1a + příznivý grading): 1stranná adnexektomie nebo ovarektomie s biopsií druhostr. ovaria, vždy provést plný stagingový rozsah (LE, omentektomie, appe...) - CHT: adjuvantní pooper. (všechny tu kromě T1a,b G1, NO) zlatý standard: paclitaxel + karboplatina (od stadia T1c) - primárně inoperabilní tu (dg probatorní laparotomií / zobraz. met.): ( neoadjuvantní CHT - po 3 cyklech dochází k regresi tu ( interval debulking surgery (IDS) - v klin. studiích: second-look operace, intraperitoneální CHT - RT: nepoužívá se - relapsy jsou časté, prognosticky infaustní - ale Th může prodloužit interval (CHT - platina a její deriváty,...) (výpisky Jirky Beneše) Epiteliální nádory - vycházejí z povrchového (coelomového, mezodermového) epitelu ovária - benigní nádory - cystadenomy, papilomy - jsou hlavně serózní a mucinózní - léčebně postačí jejich odstranění (ovarektomie či adnexektomie) - atypicky proliferující (tzv. hraniční, border-line tumor, s nízkým stupněm malignity) - opět nejčastěji serózní či mucinózní - mohou vzdáleně metastazovat nebo zakládat implantační meta po peritoneu - léčba - ovarektomie, adnexektomie nebo oboustranná adnexektomie a omentektomie - adjuvantně (CHT) - pouze u diseminovaných - zhoubné nádory - velký diagnostický a léčebný problém, incidence stoupá - vyskytují se zejména v 5.-7. deceniu - v 75% jsou bohužel diagnostikovány ve stádiu III či IV (již se šíří z malé pánve) - současné metody neumožňují úspěšný screening - klinický obraz - vzhledem k uložení jsou dlouho asymptomatické - pokročilý nález - zvětšování břicha, bolesti, GIT obtíže - diagnostika - klinické gyn. vyšetření, USG, tumor markry (CA 125, CA 19-9), CT - rtg plic, cystoskopie, IVU a rektoskopie - ve sporných případech v rámci dif.dg - koloskopie - cesty šíření - nádory mají tendenci zakládat implantační meta na peritoneu - ty meta pak prorůstají do orgánů - hlavně do měchýře a do rectosigmatu - meta do spádových uzlin - paraaortální a pánevní, ale i do vzdálenách uzlin (nadklíčkové, mediastinální) - méně často hematogenně - játra, plíce - TNM klasifikace - - T1 - nádor ohraničen na vaječník - T2 - šíří se v pánvi - T3 peritoneální meta mimo pánev - FIGO klasifikace - I = T1; II. = T2; III. = T3 nebo N1; IV. = M1 - terapie - u většina je léčba komplexní, obvykle kombinujeme operaci a CHT - chirurgie - první krok, cílem je odstranění a získání materiálu pro histologii - rozsah má být radikální - oboustranná adnexektomie, hysterektomie, omentektomie, apendektomie, revize lymfatických uzlin (pánevní a paraaortální lymfadenektomie) - pokud si přeje být žena těhotná, lze v indikovaných případech (nádor jen v ovariu...) postupovat konzervativně - odstraníme to jen jednostranně - často ale nelze celou nádorovou masu odstranit, rozsah zbytkového nádoru je důležitý prognostický faktor - CHT - jsou to nádory chemosenzitivní - základem terapie je kombinace Pt derivátu s alkylační látkou nebo taxany - 6-8 sérií, mezi intervaly jsou intervaly 3-4 týdny - RT - užívá se méně často - hormonální léčba - nemá výraznější efekt, někdy se používají antiestrogeny či gestageny - prognóza - pětileté přežití - st.I - 75-80%; st. IV - 5-10% - jsou časté recidivy Radioterapie, chemoterapie a hormonoterapie gynekologických zhoubných nádorů. (výpisky Jirky Beneše) Chemoterapie - nejpoužívanější a nejúčinnější systémová antineoplastická léčba - dělení látek dle účinku - alkylační látky - cyklofosfamid, cisPt - protinádorová ATB - doxorubicin, bleomycin, aktinomycin - antimetabolity - mtx, 5-FU - rostlinné substance - etoposid, taxany - dělení gynekologických nádorů dle chemosenzitiviy - vysoce senzitivní - chorikarcinom - chemosenzitivní - malignitiy ovárií, nádory vejcovodu - s minimální senzitivitou k CHT - nádory hrdla, endometria, vulvy a pochvy Radioterapie - léčebný postup, který se snaží dostat do nádoru dávku záření, která by dokázala zcela zničit nebo omezit jeho růst - musí být maximálně šetrná na zdravé tkáně - záření - všudypřítomné, vzniká v kosmu nebo rozpadem prvků v podloží - dále nás ovlivňuje uměle tvořené záření v lékařství, energetice, vědě, v bombách... - radiobiologie - záření působí na buňku na více místech, hlavně v jádře - vyvolává zlomy DNA, buď přímo nebo nepřímo VR vznikajícími fotolýzou vody - účinek závisí na mnoha faktorech (reparačních mechanismech, proliferační schopnosti bb., množství kyslíku) - ischemie tkáně tvoří nádor značně radiorezistentní - zdroje záření - přirozené radionuklidy (226Ra - už se neužívá) - umělé radionuklidy (60Co,192Ir,137Cs) - přístroje s umělým radionuklidem (kobaltová bomba, cesiová bomba) - přístroje generující záření (rtg, lineární urychlovač, cyklotron) Brachyradioterapie - zdroj záření je umístěn do těsné blízkosti nádoru nebo přímo do něj (intersticiální aplikace) - záření vydává radionuklid, záření typu α,β nebo γ - v praxi se používá nějaký neaktivní nosič (radiofor) - jehly, tuby, ovoidy, drátky.., jeho náplní je radionuklid - radioterapeut zavede prázdný nosič, na rtg zkontroluje, zda je správně a pak ho naplní aktivním zdrojem - tomu se říká afterloading - doba aplikace je většinou krátká (minuty až hodiny) - největší využití má v gynekologii Akutní nežádoucí účinky - celková reakce - při ozáření velkých objemů (břicho, hrudník, mozek) - není častá (Vítek povídal, že je) - projevy - zvýšená únava, nauzea, slabost, deprese, skleslost, ztráta aktivity - místní reakce - kožní změny (dermatitidy), slizniční změny (mukozitidy, defoliace), radiační pneumonitida, mediastinitida, perikarditida, cystitida, nefritida, hepatitida... Chronické NÚ - vyvíjejí se tak po dvou letech, mají trvalý ráz - enteritida, cystitida, neplodnost, katarakta Konkomitantní radiochemoterapie - snažíme se kombinací podpořit účinek na nádor a ztlumit účinek na zdravou tkáň - chemoterapie posílí účinek záření - - zvýšením citlivosti tkání (halogenová pyrimidinová analoga - iododeoxyuridin (IdU) aj) - inhibicí opravy DNA - bleomycin, aktinomycin D - ovlivnění cytokinetiky - buňka je na záření nejnáchylnější v G2 a M fázi - kyslíkový efekt - buňky bez kyslíku jsou v G0 a tudíž na záření málo citlivé - hlavní chemoterapeutika pro konkomitantní rt - cisPt, 5-FU, capecitabin (p.o.) Hormonální léčba ca prsu - předpokladem senzitivity je přítomnost receptorů pro estrogeny a progesteron - snížení produkce estrogenů je možné více způsoby - ablační metoda - vyřazení orgánu produkujícího estrogeny - vyřazení ovárií - chirurgicky nebo medikamentózně (suprese analogy gonadoliberinu (LHRH)) - radiační kastrace - ozářením (dnes nejméně užívané, pomalý nástup, menší spolehlivost) - chirurgie a záření jsou ireverzibilní, LHRH je reverzibilní - kompetitivní inhibice hormonálních receptorů (antiestrogeny) - nejrozšířenější postup, nejvíce se používá tamoxifen - má antagonistický vliv, ale někde je agonista a stimuluje (kosti, lipidový metabolismus, endometrium - to je nežádoucí, je tu riziko ca endometria!) - tomu se říká SERM (selective estrogen receptor modulators) - účinky SERM - stoupá kostní denzita, pokles LDL, vzestup HDL (absolutní hladina CHOL není ovlivněna) - existují i čisté antiestrogeny (fluvestrant) - kromě antagonismu způsobují též degradaci receptorů - inhibiční metoda - inhibice tvorby estrogenů (inhibitory aromatáz) - menoaktivní ženy - produkce v ováriích, méně pak v tukové tkáni, svaly, prs - po menopauze - ustává tvorba v ováriích, hlavní tvorba je extraovariální (množství nižší, hladiny nekolísají) - značné množství estrogenů vzniká přímo v tkáni nádoru - aromatázy jsou aktivované - gonadotropiny, glukokortikoidy, růstovými faktory, cytokiny, cAMP, IGF - dnes máme hlavně selektivní inhibitory (neblokují tvorbu i jiných kortikoidů...) - základní léky - anastroazol, letrozol a exemestan - aditivní metoda - blokáda vazby a redukce receptorů vyššími dávkami hormonů (progestiny) - mechanismus účinku není dokonale objasněn (patrně redukcí receptorů) - užívají se jako terapie třetí řady, po selhání tamoxifenu a inhibitorů aromatáz - základní faktory ovlivňující volbu hormonální terapie - přítomnost receptorů, stav hormonální aktivity (věk), délka období bez známek onemocnění, lokalizace metastáz, předchozí odpověď na hormonální léčbu - nejdůležitější prediktivní faktor - exprese receptorů, stanovujeme biochemicky nebo imunohistochemicky Hormonální léčba ca endometria - hormonoterapie: pokročilé a meta nádory v případě + hormon. rec. 1. řada - progestiny: medroxyprogesteron acetát (MPA) ve vysoké supresivní dávce 2. řada - antiestrogeny: tamoxifen ev. 3. řada - analoga GnRH Chirurgická léčba zhoubných gynekologických nádorů Ca prsu - cíl: kompletní lokální kontrola onem., určení stagingu a prognozy, zachování původní kvality života chirurgie prsu: mastektomie / prs zachovávající výkony: tumorektomie, lumpektomie, segmentektomie, kvadrantekt,.. lumpektomie (čti lamp...): nádor vyříznut z ml. žl. až na bazi psního svalu, okolní ml. žl. je mobilizována a defekt je člunkovitě uzavřen kvadrantektomie: odstaněn celý kvadrant, sousední dva jsou mobilizovány a vzniklý defekt je zacelen tkáňovým přesunem, náročnější technicky i co se týče hojení defektu - prs musí být vyvazován mastektomie: simplexní (odstraněn pouze prs+ fascie m.pectoralis mj.) x modif. radikální (+spádové ly uzl.) chirurgie axily: biopsie sentinelové uzliny, ev. disekce axily; především stagingový a prognostický význam detekce sent. uzl. - komb. aplikace radionuklidu a patentové modři, v celk. anest. pom. gama sondy detekováno ložisko zvýš. radioaktivity, patent. modř pro lepší orientaci chirurgů meta v sent. uzl. ( dokončit staging, disekce axily v úr. 1. a 2. etáže onkoplastické operace: esteticky přijatelnější; mobilizace okolní tkáně, nejen ml. žl., a tím je vyplněn defekt; důležitá spolupráce pac. při hojení; kosmetický výsledek může být zhoršen následnou RT prs zach. operace + RT x mastektomie: survival rate, disease free interval, quality of life - srovnatelné u obou typů operací KI prs zach. operace: přání pac., poměr vel. prsu a nádoru, stádium tu, těhotenství,.... - komplikace prsní chirurgie: krvácení, neuspokojivý estetický výsledek, lymfedém HK Ca vulvy prostá vulvektomie (iniciální invaze do hl. 1 mm) radik. vulvektomie (většinou) + oboustr. inguinofemorální LE Ca hrdla děložního T1a1 - konizace (u mladší ženy s přáním otěhotnět), jinak prostá hysterektomie (abd. / vag. / LAVH) T1a2 - riziko postižení reg. uzlin 5 % ( rozšířená radikální hysterektomie podle Wertheima-Meigse, s možností zachovat fertilitu u mladých žen : tracheloplastika + LPSK pánevní lymfadenektomie T1b1 - radik. hysterektomie sec. Wertheim-Meigs (resekce parametrií a poševní manžety, pánevní lymfadenektomie) T1b2 - ev. + neoadjuvatní CHT T2b a další - operativa KI ( konkomitantní CHRT radikální hysterektomie - stupně radikality dle míry resekce parametrií: Wertheim I - III zřídka superradikální výkony: exenterace, hemipelvektomie Ca těla děložního hysterektomie s oboustr. adnexektomií a laváží perit. dutiny na cytol. vyš. - abd. / LAVH pánevní ev. paraaort. LE - indikace: serozně papilární, jasnobuň. a adenoskvamozní histol. typ, hlubší invaze, ↑grading panhysterektomie (radik. hyst.) sec. W.-M. - stadium T2b (umožní-li to časté komorbidity) Ca ovaria dolní střední laparotomie abd. hysterektomie s obuostr. adnexektomií, totální infrakolická omentektomie, appendektomie, pánevní a paraao LE, cytologie ascitu nebo výplachová cytologie, podbrániční cytologie nebo bipsie, biopsie susp. lézí a adhezí nebo random biopsie (plica vesicouterina, Douglas, pán. stěny, parakolické recesy) - pokud tento výkon není možný, pak maximálně cytoredukční (debulking) operace - konzervativní výkon (T1a + příznivý grading): 1stranná adnexektomie nebo ovarektomie s biopsií druhostr. ovaria, vždy provést plný stagingový rozsah (LE, omentektomie, appe...) Metody ošetření prekanceróz gynekologických nádorů Ošetření prekanceróz vulvy - chirurgická Th VIN III - excise, laser vaporizace, event. laser skinning vulvectomia superficialis, (příp. hemi- či vulvektomie) (výpisky Jirky Beneše) Ošetření cervikálních lézí - HG léze ( konizace (jediný relevantní současně diagnostický a terapeutický výkon) - klasicky nožem, nebo kličkou (loopem) = LEEP, nebo pomocí CO2 laseru, nebo metodami kt. používají k excizi transformačná zóny jehlu - konizace klasickoku kličkou - vytneme hemisferoid; praporková trojuhelníková sonda - vytneme vyšší konus - LG léze ( observace u symptomatických lézí - excize / destrukce (laser vaporizace, kryoterapie (pom. kryosondy s tekutým dusíkem o teplotě -190°C) - podmínky: omezení léze na ektocervix, provedení minibiopsie před aplikací destrukční metody - punch biopsie a endocervikální curretage) - ošetření karcinomů - viz. další otázka, v následujícím textu se věnuji prekancerózám - zásadou je odstranit celou lézi, adekvátně hluboko a nemutilujícím způsobem (hlavně u mladších žen plánující děti) - metody dělíme na destrukční a ablační Destrukční metody - po cílené biopsii provedeme destrukci postižené tkáně - kryoterapie - využívá tekutý dusík (-196°C), po přiložení sondy dochází k nekróze zmrazené tkáně, následně k hojení - výhody - možnost provádět ambulantně, nízká cena - nevýhoda - nezjistíme hloubku destrukce tkáně hrdla - hojení provází výtok a je zdlouhavé - laserová vaporizace - pomocí CO2 laseru je tkáň odpařena do potřebné hloubky (8-10mm) - hojí se rychleji než kryodestrukcí - provádí se pod kolposkopickou kontrolou - hlavní nevýhoda - cena - elektrodiatermokoagulace - destrukce teplem, dnes není akceptována jako metoda volby k léčbě prekanceróz - hlavní nevýhody destrukčních metod - nemůžeme histologicky vyšetřit všechnu tkáň - proto je častěji nahrazujeme ablačními metodami Ablační (excizní) metody - klasická (studená) konizace - skalpelem, nůžkami, vyřízneme konickou část cervixu - excize vysokofrekvenční kličkou (LEETZ - large electro excision of transformation zone) - nebo LEEP - loop electro excizion procedure - laserová konizace 9