ONKOLOGIE 2013/2014

OBECNÁ ONKOLOGIE

1. PRIMÁRNÍ A SEKUNDÁRNÍ PREVENCE, SCREENING V ONKOLOGII (DEFINICE, TEORETICKÉ PŘEDPOKLADY ÚSPĚŠNOSTI SCREENINGU, SOUČASNÉ PRAKTICKÉ VYUŽITÍ)

Primární a sekundární prevence

• primární prevence = omezení vzniku nádorových chorob - prevence kancerogeneze
  • vytvoření životních podmínek, které redukují četnost nádorů - vliv na incidenci
  • eliminace rizikových faktorů na úrovni celé společnosti
  • genetická oblast - hereditární přenos nebo zděděná náchylnost ke vzniku nádoru (změna imunitních mechanismů) = familiární riziko
    • hereditární neovlivním - max preventivní chirurgické výkony, in vitro fertilizace
  • životní prostředí - pracovní prostředí, životní prostředí, stravovací návyky; ochranné pracovní prostředky, doporučený pracovní režim, preventivní a depistážní prohlídky
  • životní styl - nekouřit, nepít alkohol, více pohybu
    • kouření - ca plic, pankreatu, močového měchýře + ORL oblast, děložní čípek, prs a další; riziko zvyšuje už jedna cigareta, důležitý je i celkový počet
    • výživa - množství bílkovin a tuků, málo vlákniny a vitaminů, některých stopových prvků, solení, přeslazování, nedostatečný pitný režim; smažení, grilování, nevhodné konzervování; nepravidelné stravování, jídlo v chvatu, hlavní příjem večer, nadměrný příjem stravy
    • pohyb - nedostatečný aktivní pohyb
    • denní režim, střídání manuální a duševní práce, stres, nedostatek spánku, zahájení aktivního sexuálního života, promiskuita, alkohol, drogy
  • posouzení rizika pro kancerogenezi je složité - pouze statistický odhad
• sekundární prevence - sledování prekanceróz, odhalení nádoru v časných stadiích, která mají velkou šanci na vyléčení
  • snaha ovlivnit mortalitu
  • podíl zdravotníků i běžného pacienta
  • lepší informovanost veřejnosti - o nádorech, průběhu, léčbě, možnostech
  • sledování varovných příznaků, samovyšetření prsu u žen a varlat u mužů - návštěva lékaře při každém nálezu mimo normu
  • realizovatelná screeningem
  • následné vyšetření lékařem, diagnostika, včasné zahájení léčby

Screening v onkologii

• celoplošné vyšetřování zdravé populace pro zachycení prekanceróz a počátečních stadií maligních onemocnění
• zásady:
  • onemocnění je ve sledované populaci relativně časté
  • dobře definovaná přednádorové stavy nebo neinvazivní nádorová stadia
  • existují vysoce specifické a senzitivní metody ke stanovení neinvazivních stadií a prekanceróz; metodika jednoduchá a levná
  • změny mohou být účinně léčeny bez zhoršení kvality života
  • je prokázáno, že léčba prekanceróz a neinvazivních stadií snižuje incidenci invazivních forem daného nádoru
• v současnosti se realizuje u 3 nádorů:
  • karcinom děložního čípku - vyšetření zrcadly, kolposkopie, stěr z čípku s cytologickým vyšetřením
  • mamografický screening
  • KRKA - test okultního krvácení do stolice od 50 let věku
  • kontroverzní je zjišťování PSA u ca prostaty

2. NÁDOROVÁ EPIDEMIOLOGIE (POPISNÁ, ANALYTICKÁ, REGIONÁLNÍ AJ., RODÍLY V INCIDENCI A MORTALITĚ, EPIDEMIOLOGICKÉ STUDIE, RIZIKOVÉ FAKTORY, FAMILIÁRNÍ NÁDOROVÉ SYNDROMY)

• samostatný vědní obor sbírající a analyzující údaje týkající se výskytu a úmrtnosti na nádorová onemocnění
• druhá nejčastější příčina úmrtí v ČR
• onemocní každý čtvrtý, zemře každý pátý
• popisná (deskriptivní) epidemiologie - změny incidence a mortality v čase, stanovení epidemiologických ukazatelů (prevalence)
• analytická epidemiologie - souvislosti mezi výskytem nádorů a faktory zevního prostředí; preventivní opatření stran eliminace škodlivých vlivů, souvislosti s úmrtností
• Národní onkologický registr - povinná onkologická hlášení
  • povinnost hlásit každý diagnostikovaný nádor
  • kontrolní hlášení o průběhu dispenzarizace, datum a příčina úmrtí
• základní epidemiologické údaje:
  • incidence - nově vzniklá onemocnění v populaci za časové období (rok) - počet nových onemocnění na 100 000 obyvatel; podle pohlaví, podle věku, na území, na celou populaci
  • mortalita = úmrtnost - počet zemřelých na nádorová onemocnění na 100 000 obyvatel
  • letalita = smrtnost - počet zemřelých k celkovému počtu nemocných
  • prevalence - odhadovaný počet nemocných v populaci v daném okamžiku vztažený na 100 000 obyvatel
• standardizace - přepočet epidemiologických ukazatelů na teoretický počet, který by příslušel dané oblasti, kdyby mělo obyvatelstvo stejný počet a věkové složení jako zvolený standard
  • Evropský populační standart
  • světový standart vydávaný WHO
• údaje pravidelně vydává SÚKL
• v ČR je incidence nádorů vysoká, stále roste; mortalita se stabilizuje (úspěšná terapie, screenning - najde časná stadia)
  • incidence: cca 750:100 000 muži, 650:100 000 ženy
  • mortalita: 300:100 000 muži, 220:100 000 ženy
  • hodně ca kolorekta, ledvin
• výskyt nádorů:
  • nejčastější kožní nádory kromě melanomu - u obou pohlaví
  • nejčastější zhoubné nádory u mužů: 1) ca prostaty, 2) ca tlustého střeva a konečníku, 3) bronchogenní ca
  • zhoubné nádory u žen: 1) ca prsu, 2) kolorektální ca, 3) nádory dělohy, 4) bronchogenní ca
  • mortalita - nejvíce karcinom slinivky, karcinom žaludku, u žen karcinom ovaria
• základem onkologických studií sběr dat - povinné hlášení od roku 1951; databáze populační, nemocniční, účelová (podle vybraného spektra)
• rizikové faktory = jevy, které jsou v asociaci s danou nemocí; asociace je trvalá, silná, specifická a časově následná (kauzální RF); jeho ovlivněním dosáhnu ovlivnění incidence choroby
  • viz. kancerogeneze

Familiární nádorové syndromy

• kumulovaný výskyt nádorových onemocnění v rodině
• dědičná mutace zodpovědného genu - nejčastěji z kategorie TSG
• zodpovědné TSG - předává se jedna mutovaná alela, ke ztrátě druhé dochází v průběhu života
• familiární výskyt a dispozice u cca 10% maligních nádorů
• typické charakteristiky:
  • výskyt v mladším věku, s generacemi se zkracuje
  • AD dědičnost (nebo se tak aspoň chová)
  • multifokální nebo bilaterální výskyt
  • častější duplicity
• důležitý diagnostický krok - RA
• genetické vyšetření nemocné osoby, až při pozitivitě testování příbuzných
• důsledek - volba jiné terapie, dispenzarizace (nestandartní vyšetřovací postupy)
• Knudsnonova teorie druhého zásahu - první = přenos mutované alely od rodiče, druhý - ztráta funkční alely v somatické buňce
• retinoblastom - mutace Rb
  • oboustranný retinoblastom, častěji kostní sarkomy, nádory prsu a plic
• FAP - mutace APC - polypóza colon
  • 100% pravděpodobnost vzniku KRKA
  • současně hypertrofie pigmentovaného epitelu sítnice - diagnostická pomůcka
• Gardnerův a Turcotův syndrom - polypózy colon, KRKA, častěji medulární ca thyroidey
• FAMMM - familial atypical multiple mole melanoma - rodinný výskyt dysplastických névů a melanomu
• Li-Fraumeni - mutace p53; rodinný výskyt ca prsu; sarkomy měkkých tkání (pod 45 let)
• HNPCC - mismatch repair, rodinný výskyt non-polypózních KRKA, dále častěji žaludek, prs, endometrium, endokrinní nádory
  • dg: vyšetření mikrosatelitové instability
  • Amsterdamská kritéria: 3 členové rodiny (u KRKA vyloučit FAP), 2 generace po sobě, aspoň 1 postižený mladší 50 let
  • význam: lepší prognóza, preventivní hysterektomie a adnexektomie, koloskopie, případně subtotální kolektomie
• MEN 2A a 2B - mutace onkogenu ret
• BRCA1, BRCA2 - opravy dvouřetězcových zlomů; 70% BRCA1, 20% BRCA2, 10% spolupracující geny
  • familiární ca prsu a vaječníků - před 35 lety, triple negativní ca prsu
  • ztráta kontroly mléčné žlázy
  • cca 85% pravděpodobnost ca u BRCA1
  • BRCA 1 - vznik o 10 let dříve, často oboustranně, horší prognóza, menší odpověď na terapii; BRCA2 se chová podobně jako sporadický karcinom
  • u BRCA2 - ca vaječníků, ca prsu u mužů, maligní melanom, ca prostaty, KRKA
  • význam testování: dispenzarizace, chemoprevence (tamoxifen), preventivní mastektomie, bilaterální ovarektomie

3. BIOLOGIE NÁDOROVÉHO RŮSTU (PROCES KANCEROGENEZE, KANCEROGENEZE RADIAČNÍ, CHEMICKÁ VIROVÁ; GENERAČNÍ CYKLUS BUŇKY A JEHO PORUCHY U ZHOUBNÉHO BUJENÍ), METASTAZOVÁNÍ - METASTATICKÁ KASKÁDA, MOŽNOSTI OVLIVNĚNÍ PROCESU

• nádorové onemocnění = stav charakterizovaný nekoordinovaným růstem abnormálních buněk s postupným šířením do okolních tkání, průnikem do mízního a krevního systému a postižením vzdálených orgánů
• základ: buněčná proliferace mimo pravidla platící pro zdravé tkáně - autonomní růst, na úkor potřeb organismu
• dělení:
  • podle biologické povahy - benigní (nezhoubné), maligní (zhoubné)
  • podle původu - epitel (karcinomy), pojivo (sarkomy), krvetvorná a lymfatická tkáň (lymfomy), zárodečné buňky (germinální nádory), nervová tkáň
• odlišný fenotyp nádorových buněk - genetické abnormality
• nejčastěji podstatou změn mutace protoonkogenů nebo tumor supresorových genů, případně genů pro opravy DNA - většinou důsledek zevních faktorů; někdy přenášeny mezi generacemi v germinálních buňkách, případně spontánní chyby při replikaci DNA
• vznik nádoru je vícestupňový proces, multietiologický - mutace cca 5-6 zásadních genů
• populace nádorových buněk má tendenci se rychle zvětšovat
• generační čas = délka trvání buněčného cyklu; u nádorů prodloužený (30-150 hodin)
• buněčný cyklus = soubor dějů končící rozděleními mateřské buňky na dvě buňky dceřiné
  • G₁, S, G₂, M fáze případně klidová G₀ fáze
  • regulace dána změnou aktivity cyklinů a cyklin dependentních kináz - fosforylace a defosforylace
  • růstová frakce - poměr proliferujících buněk ke všem buňkám; 100% - všechny se dělí
  • všechny buňky se dělí jenom na počátku růstu nádoru; přímo úměrně velikosti nádoru se zpomaluje (nedostatek nutričních faktorů, málo kyslíku - přechod buněk do G₀ fáze) + ztráta buněk - nekróza, exfoliace, metastazování, apoptóza
• růst nádoru: (číslo - zdvojení)
  • fáze rychlého růstu - cca do 20 dělení - exponenciální růst
  • od 20 zdvojení (10⁶ buněk, cca 1 mg nádor) - vznik prvních metastáz, neovaskularizace
  • od 27 zdvojení (10⁸ buněk) hranice RTG diagnostiky
  • od 30 zdvojení (10⁹ buněk, 1 g) - hranice klinické diagnostiky
  • od 30 dělení fáze pomalého růstu - plató; cca u 40 dělení letální hranice
• klinicky zjistitelné nádory mimo období exponenciálního růstu, značná masa buněk
• populace nádorových buněk heterogenní - buňky s vlastnostmi kmenových (sebeobnova a diferenciace) - základem patologického klonu, u pokročilých nádorů většinou v G₀ fázi, plus buňky terminálně determinované
  • přítomnost kmenových buněk je základní podmínkou pro růst nádorů
  • nejčastějším základem nádoru je mutovaná buňka kmenová - nejcitlivější
• stroma nádoru - nádorové buňky, endotelové buňky, fibroblasty
• mutace v průběhu života nádoru - nové klony - rychlejší proliferace, nižší senzitivita k chemoterapii, rychleji metastazují
• čím větší populace nádorových buněk, tím větší genetická nestabilita
• vlastnosti nádorové buňky:
  • autonomní chování - neregulované množení
  • ztráta diferenciace, chaotický vývoj, buňky nikdy nedospějí do zralého stavu
  • zvýšená invazivita
  • ztráta kontroly při kontaktu s okolními buňkami - chybí kontaktní inhibice
  • schopnost zakládat vzdálená ložiska = metastazování

Kancerogeneze

• proces vzniku nádoru - etapy
  • iniciace - první genetická změna, přenáší se na potomstvo zasažené buňky, opravitelné
  • promoce - další série změn iniciací pozměněných buněk, vedoucí ke vzniku nekontrolovaně se množícího klonu; nezvratné
  • progrese - zhoubně neregulovatelné chování buněk, plné rozvinutí procesu
  • iniciace - genotoxické látky, ireverzibilní poškození DNA; promotory nejsou genotoxické (peroxidy, katecholaminy, chronické dráždění) - podpora expanze buněk
• kancerogenní faktory = faktory zevního prostředí podílející se na vzniku nádorů
  • kancerogeny jsou mutagenní iniciátory a kokarcinogeny = promotory
  • vliv lze regulovat změnou životního stylu a prostředí
  • fyzikální kancerogeny - ionizující záření (alfa, beta, fotony), neionizující záření (UV)
    • poškození DNA - přímé - vznik chromozomálních zlomů, nepřímé přes hydroxylové a vodíkové radikály - mutace, zlomy DNA
    • melanomy, kožní nádory - UV
    • ionizující záření - leukémie, ca prsu, žaludku, štítné žlázy
  • chemické kancerogeny
    • ca šourku u kominíků, aromatické aminy - ca močového měchýře, azbest - mezoteliom, PAU (benzpyren, benzantracen - cigaretový kouř), nitrosaminy v uzeninách a smaženém, arzen, nikl, chrom
    • u člověka neověřeny, pouze výsledky epidemiologických studií
  • biologické
    • aflatoxin (Aspergillus flavus) - ca jater
    • viry - nádory se nechovají jako infekční onemocnění; HTLV- - T leukemie, HBV - hepatocelulární ca, EBV - Burkittův lymfom, nasofaryngeální karcinom, HPV - ca čípku děložního
    • HIV - nepřímý účinek - stimulace faktorů pro růst cév - Kaposi

Metastazování a metastatická kaskáda

• metastazování = šíření nádoru do míst vzdálených prvotnímu ložisku
• porušení rovnováhy mezi aktivačními a inhibičními faktory, spouštěcí moment: mutace ras
• jednodušší formy: prorůstání do serózních dutin (ca vaječníku), porogenní metastázy - šíření dutými orgány, implantační metastázy - uchycení a proliferace nádorových buněk na povrchu jiných orgánů
• karcinomy častěji lymfatickou cestou, sarkomy hematogenně
• vícestupňový proces, probíhá v etapách - metastatická kaskáda
  • invaze nádoru do okolí - průnik nádorové buňky přes bazální membránu a intersticiální stroma
    • uplatnění receptorů pro laminin a integriny (v BM) - přilnutí k BM
    • E-cadherin - ztráta soudržnosti buněk
    • metaloproteázy (kolagenáza), serinproteázy, cystinproteázy (katepsiny - zvýšeny např. u ca prsu) - narušení BM, degradace stromatu
    • následný průnik do krevních nebo lymfatických kapilár
    • faktory podporující buněčnou migraci - autotaxin
  • transport nádorových buněk - lymfatickou nebo krevní cestou
    • možnost zastavení buněk v uzlině - infiltrace, případně zánětlivá reakce, zvětšení uzliny
    • v cirkulaci přežije pouze 0,1% nádorových buněk - nespecifická destrukce (MMF, neutrofily), imunologicky (T, NK), mechanické vlivy (turbulentní krevní proudění), kyslíkový efekt v arteriální krvi a plicních kapilárách, cytotoxický vliv NO
  • nidace nádorových buněk a jejich zpětný průnik do tkáně - kapiláry parenchymatózních orgánů - zachycení agregátů na stěně cévy
    • stejný proces jako při vycestování
    • podpora růstu nádorových buněk - PDGF uvolněný z destiček
    • ochrana metastatických buněk fibrinovým obalem
  • růst metastázy v novém mikroprostředí - diferenciace, setrvání v klidovém stavu, další metastazování
    • nádor roste jenom v příznivém prostředí - odpovídá druhu a povaze nádoru
    • autokrinní působky, angiogeneze

4. MOLEKULÁRNÍ BIOLOGIE V ONKOLOGII (ONKOGENY, ONKOSUPRESORICKÉ GENY, ONKOPROTEINY, MOŽNOSTI GENOVÉ TERAPIE)

• ve vzniku nádorů se uplatňují geny kódující proteiny, které se uplatňují v regulačních pochodech udržující tkáňovou homeostázu - vznik, zánik, diferenciace a maturace buněk
• onkogeny = každý gen, který přispívá ke vzniku nádorové transformace
• tři základní skupiny genů - protoonkogeny, tumor supresorové geny (= antionkogeny), geny regulující apoptózu
• na růstu masy nádorových buněk se podílí proliferace a inhibice apoptózy
• nádorová transformace = nevratná ztráta kontroly nad procesem buněčného dělení na podkladě poškození klíčových genů při selhání DNA reparačních mechanismů

Protoonkogeny

• protoonkogeny = strukturní geny eukaryotických buněk, které regulují dělení buněk a jejich diferenciaci
• onkogen - varianta vyvolávající neoplastickou transformaci; produkt - onkoprotein
• mutace vede ke vzniku trvalého promitotického signálu
• pro vznik aktivního onkogenu a nádorové transformaci stačí mutace jedné ze dvou alel - dominantní genotypový projev
• účastnící regulace fyziologické proliferace - dělení genů podle místa zásahu
  • růstový faktor nesoucí signál pro dělení - vazba na membránový receptor
  • aktivace receptoru - aktivace proteinů na vnitřní straně plazmatické membrány - přenos signálu
  • kaskáda druhých poslů - přenos informace do jádra
  • indukce a aktivace jaderních regulačních proteinů = transkripční faktory - řízení DNA transkripce, syntéza proteinů pro zahájení a řízení buněčného cyklu
  • buněčný cyklus - končí rozdělením buňky
• růstové faktory - mutace přímo genu pro růstový faktor vzácná; častěji mutace jiného protoonkogenu (ras), který způsobí overexpresi růstového faktoru
• receptory pro růstové faktory - transmembránové molekuly; extracelulární doména pro vazbu růstového faktoru, intracelulární doména s tyrosinkinázovou aktivitou
  • pro EGF, PDGF, IGF, NGF, CSF a další
  • vazba RF - dimerizace receptoru - autofosforylace, aktivace - začátek transdukčních kaskád
  • normální buňka: rychlá internalizace a degradace receptoru, případně jiná inaktivace - omezení prorůstové stimulace
  • nádorová buňka - zvýšení exprese receptoru/porucha internalizace - prodloužený stimulační účinek; případně samostatně činný receptor i bez vazby RF (ret)
  • př: EGFR - c-erbB-2 (HER-2/neu) - karcinom prsu; ret - receptor pro neurotropní faktor, zodpovědný za syndromy MEN-2A a MEN 2B
• signální transducery - G-proteiny, nereceptorové tyrosinkinázy, adaptorové proteiny
  • fyziologicky: přenos signálu od receptoru do jádra
  • př. ras - G-proteiny (p21^ras) - nejčastější protoonkogenová mutace, u 10-20% nádorů
    • mutovaný G-protein neumí štěpit GTP na GDP - po aktivaci má trvalou signální aktivitu
    • součást kaskády ras-raf-MAPK - metabolismus buňky, proliferace, diferenciace
• transkripční faktory - jaderné proteiny regulující genovou expresi
  • př. c-myc, c-fos, c-jun
  • c-myc - gen typický pro nezralé a rychle se dělící tkáně organismu
  • samostatná mutace není schopná vyvolat nádorovou transformaci - vede ke vzniku imortalizovaných buněk s jinak normálním fenotypem
• mechanismus aktivace:
  • regulace exprese nebo změna struktury protoonkogenu
  • bodové mutace - missense se změnou konformace aktivního centra (hlavně G-proteiny), případně konec transkripce
  • amplifikace - zmnožení protoonkogenu- většinou důsledek chromozomální aberace (zlomy)
    • double minute (fragmenty extrachromozomální DNA) - u anaplastických a agresivních nádorů
    • HSR - homogenně se barvící fragmenty chromozomů - připojené části
    • nepodléhají regulaci, dlouhodobě aktivní
    • nejčastěji N-myc, HER-2/neu - amplifikace genu spojena se zhoršením prognózy
  • přestavba chromozomů - translokace (na jiný chromozom), inverze (do jiné oblasti na stejném chromozomu) - gen se dostane do místa se silným promotorem (Ig řetězce), vznik fúzních genů - vznik genu se silným transformačním potenciálem
    • př. Ph - t(9;22) - chronická myeloidní leukémie

Tumor supresorové geny

• tumor supresorové geny - negativní regulátory buněčného dělení - regulace buněčného cyklu, exprese inhibuje nádorovou transformaci; řízení diferenciace, apoptózy, odpovědi na stresové podněty (hypoxie, poškození DNA)
• recesivní - pro transformaci nutné vyřazení obou alel
• uplatnění u familiárních nádorů
• zástupci:
  • proteiny regulující buněčný cyklus a transkripční faktory
    • kontrola průchodu buněčným cyklem, ovlivnění TF, inhibice proliferace (p53)
    • Rb gen - retinoblastom, cca 40% familiárního původu; jaderný protein, váže E2F - nedovolí přechod do S fáze cyklu (odstranění - komplex cyklin-CDK - začátek S)
      • somatické mutace u malobuněčného ca plic, glioblastomu, ca prsu
    • p53 - na 17. chromozomu; mutován u více než 50% maligních nádorů
      • TF, fce: zástava buněčného cyklu, oprava DNA, regulace apoptózy - aktivace při poškození buňky (vliv na expresi bax - apotóza, inhibitorů C-CDK - zástava BC) - dohled nad integritou DNA
      • mutace - Li-Fraumeni syndrom - sarkomy měkkých tkání, osteosarkomy, leukémie, ca dřeně nadledvin, ca prsu premenopauzálně
  • proteiny regulující přenos signálu v buňce - fce: inhibice promitotické signalizace
    • mutace vedou ke vzniku prekanceróz
    • NF-1 - regulace ras; neurofibromatóza1
    • APC - FAP, regulace β-kateninu; familiární polypóza colon
    • DPC4 - gen často mutovaný u ca pankreatu, i colon a žlučník
  • další TS - přesná funkce často není známá; asociovány s dědičnými syndromy

Geny regulující apoptózu

• dominantní i recesivní
• apoptóza - organizovaná sebedestrukce buňky, aktivací kaspáz - na základě signálu TNF, CD95 nebo po uvolnění cytochromu c z mitochondrií
• regulace apoptózy - rodina genů bcl-2 a zprostředkovaně i p53; inhibitory i aktivátory apoptózy
• bcl-2 - onkoprotein mutovaný u folikulárních lymfomů, translokace do oblasti pro Ig řetězce - prevence apoptózy

Geny DNA repairu

• oprava změn v DNA
• defekt - zvýšená četnost mutací - vznik heterogenní nádorové populace
• HNPCC (Lynchův syndrom) - geny mismatch repairu (MSH2, MLH1, PMS2, PMS1)
• mutace NER = nucleotid-excision repair - xeroderma pigmentosum - přecitlivělost na UV
• porucha opravy dvouřetězcových zlomů DNA - BRCA1, BRCA2 - vysoká senzitivita na ionizující záření a chemické látky
• stejný efekt jako mutace TSG

Možnosti genové terapie

• vnesení genetické informace do nádorové buňky - nahá DNA nebo pomoci vektorů
  • virové vektory - retroviry, adenoviry; zbaveny možnosti replikace, genom se integruje do DNA buňky
  • nevirové vektory - polymery, lipidové částice
• nádorová populace heterogenní, navíc nelze zajistit přenos informace do všech buněk nádoru
• cíle: ovlivnění genů, které mají podíl na nádorové transformaci buňky - potlačení funkce onkogenů, obnovení funkce TSG - přenos funkčního genu, zavedení antisense nukleotidů
  • protisměrné oligodeoxynukleotidy - krátký úsek DNA/RNA komplementární k určitému genu - inhibice transkripce nebo translace
  • ribozymy - metabolicky aktivní úseky RNA (štěpí RNA) - př. ribozym štěpící bcr-abl mRNA
  • genetická imunomodulace - in vitro se do nádorových buněk zavede MHC; po navrácení do organismu se rozvine žádoucí imunologická reakce (melanom, adenoca ledviny); případně transfer genů pro cytokiny nebo kostimulační molekuly - zvýšení koncentrace cytokinů v místě nádoru
  • sebevražedné geny - aktivace netoxických substancí v buňce na toxické - likvidace buňky
    • thymidinkináza herpes simplex viru - aktivace acicloviru
    • bystander effect - cytotoxický metabolit proniká i do okolních buněk
  • terapie cílená na normální buňky - cílem zvýšit odolnost zdravých buněk k chemoterapii (hlavně hemopoetických kmenových buněk)
    • mdr-1, inaktivace cytostatik

5. ANAMNÉZA A FYZIKÁLNÍ VYŠETŘENÍ V ONKOLOGII (SPECIFIKA, NÁDOROVÁ SYMPTOMATOLOGIE, FAMILIÁRNÍ A DĚDIČNÝ KARCINOM)

Změna stavu a podezření na nádorovou nemoc

• lokálně - neobvyklá rezistence, změna konzistence, konfigurace, změna zabarvení, bolest
• poruchy orgánových funkcí
• změny kožních névů - svědění, krvácení, změny barvy a velikosti
• celkové změny - ztráta hmotnosti (10% za posledního půl roku), nechutenství, slabost, únava, zvýšené pocení (hlavně v noci), horečky neznámé etiologie
• další varovné příznaky - trvalý chrapot nebo kašel, dyspnoe, polykací potíže, příměs krve ve sputu, v moči, ve stolici, střídání zácpy a průjmů, zvětšení uzlin
• u žen menstruace, krvácení mezi cykly, metroragie, výtok (nádory děložního hrdla)
• většina změn nemá původ v nádoru, je ho ale nutné vyloučit

Anamnéza

• RA - nádorové onemocnění v rodině, genetické nebo familiárně se vyskytující nádory (KRKA, prs)
  • příbuzní prvního stupně (rodiče, děti, sourozenci) + výskyt nádorových onemocnění v širší rodině
  • familiární výskyt = nakupení nádorů v rodině, není jasná dědičnost
  • dědičné nádory = přenos genové mutace
• OA: operace, prodělaná onemocnění, komorbidity
• AA - důležitá i pro plánování terapie
• SA a PA - socioekonomické zařazení, kancerogeny v pracovním prostředí
• abusus - kouření - intenzita, délka; bronchogenní karcinom, ca pankreatu, ca močového měchýře; káva, alkohol, drogy, léky
• GA - nástup menstruace, pravidelnost, gynekologické obtíže, HAK, porody a potraty, menopauza, HST, gynekologické operace
• NO - průběh, délka, charakter obtíží
• paraneoplastické syndromy
  • horečky, anorexie, hubnutí - cytokiny
  • endokrinní syndromy - Cushingův syndrom (nadprodukce ACTH), syndrom nepřiměřené sekrece ADH, hyperkalcémie, hypoglykémie; u malobuněčného ca plic, ca pankreatu, prsu, ovaria
  • neurologické syndromy - progresivní multifokální encefalopatie, syndrom CAR (paraneoplastická retinální degenerace), periferní neuropatie, Eatonův-Lambertův syndrom - poškození buněk na základě zkřížené patologické reakce
  • muskuloskeletální syndromy - hypertrofická osteoartropatie, Jacoudova artropatie, paraneoplastická polyartritida, syndrom dermatomyozitidy/polymyositidy, myasthenia gravis (thymom)
  • hematologické změny - anémie, erytrocytóza, leukocytóza, trombocytóza, Trousseaův syndrom (migrující flebitidy)
  • kožní změny - pigmentace, acanthosis nigricans, herpes zoster, pruritus (maligní lymfomy)

Fyzikální vyšetření

• aspekce - povrchově rostoucí nebo kožní nádory, pigmentové névy, sliznice
  • vzhled nádoru, vztah k okolí
  • celkový vzhled pacienta
• pohmat - nádory v dutině břišní, zvětšení lymfatických uzlin palpace prsu u žen
  • i orgány, u kterých hrozí metastatické postižení - játra, slezina, uzliny
  • rezistence - konzistence, bolestivost, fixace k okolí, velikost (cm)
• poklep a poslech
• per rectum - hlavně u mužů nad let (prostata), KRKA
• případně obrázek, fotodokumentace

6. ZOBRAZOVACÍ DIAGNOSTICKÉ METODY (RTG, US, CT, MRI)

• indikace nutno zvažovat - některé jsou nákladné, vystavení záření
• RTG - snímek hrudníku, snímky skeletu, jednotlivé orgány
  • bez kontrastu, s kontrastem, s dvojitým kontrastem, vylučovací urografie, arteriografie, mamografie, duktografie, ERCP
  • speciální mamografie - screeningová metoda, lepší rozlišení měkkých tkání, menší záření; typický obraz - mikrokalcifikace v nádoru
• CT - základní metoda, zobrazení poměrů v hrudní i břišní dutině, mozek; včetně HRCT (plíce)
  • zásadní pro radioterapii a hodnocení léčebné odpovědi
  • spirální CT - s rotací rentgenky; rychlejší vyšetření, eliminace pohybových artefaktů
  • důležité pro diagnostiku, staging, vztah nádoru k okolí
  • pankreas, ledviny, nadledviny, retroperitoneum, meta do jater (ložisko okolo 1 cm)
• USG - běžné, levné, nenáročné; často indikováno jako první zobrazovací vyšetření
  • cystické a solidní útvary v parenchymatózních orgánech, zvětšené uzliny, slezina, játra, pankreas, ledviny, štítná žláza
  • endosonografie pro posouzení hloubky invaze nádoru - GIT, děloha, per rectum prostata
  • břicho, pánev, retroperitoneum, prs (u aktivní žlázy)
  • kontrola punkcí
  • není vhodná na intrakraniální procesy
• MRI - pro měkké tkáně (klouby), na mozek a míchu, případně i prostata, jaterní metastázy
  • dominantní pro diagnostiku a staging muskuloskeletálních nádorů
  • infiltrace kostní dřeně

7. METODY NUKLEÁRNÍ MEDICÍNY V ONKOLOGII (SCINTIGRAFIE, SPECT, PET)

• princip: emise fotonů = γ záření radioaktivním izotopem
• scintigrafie
  • nádory a/nebo metastázy v parenchymatózních orgánech a ve skeletu
  • i.v. radiofarmakum - zobrazení distribuce v těle - podle akumulace:
    • pozitivní - defekt s vyšší kumulací podané látky
    • negativní - studené ložisko, akumulace nižší než v okolní tkáni
  • radiofarmaka s krátkým poločasem - ⁹⁹Tc, ¹¹¹In, ⁶⁷Ga
  • skelet - značené difosfonáty - vazba podle osteoblastické aktivity - časná detekce ložiska (na RTG vidím až při značné demineralizaci)
    • I: bronchogenní ca, prs, prostata, ledviny, močový měchýř
    • plazmocytom - defekt s výrazným pozitivním lemem
  • játra a slezina - radioaktivní koloidy; v játrech patologické studená ložiska
  • štítná žláza - značený jód
  • oktreotidová scintigrafie - indiem značený analog somatostatinu oktreotid - detekce endokrinních nádorů pankreatu, neuroendokrinních nádorů (feo, malobuň. ca plic)
  • neuroendokrinní nádory - MIBG (m-iodobenzylguanidin)
• imunoscintigrafie - značené protilátky
  • KRKA (proti CEA), ledvina
• SPECT - prostorové poměry ve tkáních, o něco menší rozlišení než CT
• PET = pozitronová emisní tomografie
  • metabolické změny v ložisku
  • detekce záření o energii 511keV - vznik z anihilace pozitronu
  • radiofarmaka značená radionuklidy s velmi krátkým poločasem - ¹⁸F, ¹⁵O, ¹¹C...
  • hlavně akumulace fluorodeoxyglukózy(jediná lze převážet)
  • staging, prognóza, rozlišení sporných ložisek (nádor vs. reziduální fibrotická tkáň)
  • kombinace do PET-CT

8. ENDOSKOPICKÁ VYŠETŘENÍ V ONKOLOGII

• nádory v dutých orgánech a tělních dutinách
• vizualizace, odběr vzorků, léčebné a paliativní výkony
• GIT - ezofagoskopie, gastro-, duodeno-, enteroskopie, koloskopie, rektoskopie
  • ERCP - endoskopická retrográdní cholangiopankreatografie; prohlédnutí papily, nástřik žlučových cest a Wirsungu
  • endosonografie - předoperační staging
  • laparoskopie - povrch jater, žlučník, slezina, část žaludku, střevní kličky, omentum, peritoneum, ovaria, vejcovody, část dělohy + odběr vzorků
• bronchopulmonální oblast - bronchoskopie - většinou flexibilní bronchoskop
  • vizuální změny proximálních bronchů
  • bronchogenní ca - biopsie, cytologie, transbronchiální punkce uzlin, plicní biopsie, bronchiální laváž nebo BAL (nádorové bb., posouzení oportunních infekcí)
  • mediastinoskopie - do prostoru před tracheou; posouzení operability bronchogen. ca.; biopsie paratracheálních uzlin
  • thorakoskopie - do pleurální dutiny, po arteficiálním pneumothoraxu
• močové ústrojí
  • cystoskopie - stěna měchýře, ústí uretrů; fluorescenční - po senzibilizaci protoporfyrinem, červené dysplazie a nádorové změny na svítícím modrém pozadí zdravého urotelu
• gynekologické oblasti
  • kolposkopie - slizniční změny na děložním hrdle, atypie - puntíky, po otření kys. octovou atypie zbělají
  • hysteroskopie - vyšetření děložní dutiny

9. VERIFIKACE NÁDORU (HISTOPATOLOGICKÁ, CYTOLOGICKÁ, TREPANOBIOPSIE)

• verifikace je podmínkou pro zahájení protinádorové terapie (výjimky: čistě paliativní terapie u některých pacientů)
• vždy histologická verifikace - z excize, exstirpace nebo punkční biopsie nádoru
  • výjimečně z punkční cytologie - negativní výsledek není definitivní!
  • u plazmocytomu a leukémií diagnóza na základě vyšetření periferní krve a kostní dřeně
  • grading, proliferační aktivita, receptory
• cytologie - stěry tkáňových povrchů, výměšky, výpotky (sediment); neprovádí se aspirační cytologie
  • analýza populací buněk - FACS - průtoková fluorescenční cytometrie
    • pomocí MABs značených fluorochromy - imunofenotypizace leukocytů
    • pro dg. lymfoproliferativních onemocnění, detekce minimální reziduální choroby
• histopatologické vyšetření - potvrzení diagnózy, případně i grading
  • původ nádoru - typing - z jakého druhu tkáně pochází, biologická povaha
  • imunohistologie - antigenní vlastnosti buněk
• molekulárně biologické a cytogenetické vyšetření
  • genetické změny v nádoru na úrovni chromozomů a DNA
  • PCR + značené próby
  • FISH - chromozomální aberace
• konečná diagnóza:
  • určení nádorové nemoci, typu a rozsahu
  • histologické upřesnění - vztah nádoru k okolí, typ šíření, lymfangioinvaze, angioinvaze, perineurální šíření, hormonální a jiné receptory, proliferační aktivita, ploidie,
  • prognostické a prediktivní faktory - pravděpodobné chování a vývoj nádoru, odpověď na terapii
  • celkový stav pacienta - PS

10. KLASIFIKACE NÁDORU (GRADING, HISTOLOGICKÉ RIZIKOVÉ FAKTORY)

Typizace nádoru (typing)

• dvě základní skupiny nádorů - benigní a maligní
  • ne vždy souvisí s prognózou; některé maligní lze vyléčit, některé benigní může lokální destrukcí vést k ohrožení života
• dělení podle histogeneze:
  • mezenchymové nádory - z mezodermu - pojivová tkáň (sarkomy - fibrosarkom, myxosarkom, liposarkom, hemangiosarkom, leiomyo- a rhabdomyosarkom, chondro-, osteo-) + lymfom, leukémie
  • epitelové nádory - karcinomy - nejčastější nádory u dospělých
  • neuroektodermové nádory - maligní melanom, Ewingův sarkom
  • smíšené - dva nebo více druhů tkání
  • germinální nádory - ze zárodečných buněk seminom, nonseminom, dysgerminom
  • choriokarcinom - ca vycházející ze tkáně placenty
  • mezoteliom - samostatná jednotka, nádor z mezotelu (pleura, peritoneum, perikard)
• každý nádor má vlastní číselný kód ; číslo za lomítkem: 1 - benigní, 2 - ještě benigní/s počínající malignitou, 3 - maligní

Grading (vyzrávání nádoru)

• prognostické kritérium, prediktivní údaj:
  • menší diferenciace - agresivní nádor, ohrožení života, rychlý průběh X senzitivní k chemoterapii i radioterapii
  • větší diferenciace - lepší prognóza, horší odpověď na terapii
• u sarkomů měkkých tkání je grading nadřazen velikosti nádoru
• značení G + číselný kód: GX - nelze stanovit stupeň diferenciace, G1 - dobře diferencovaný, G2 - středně diferencovaný, G3 - špatně diferencovaný, G4 - nediferencovaný

11. HEMATOLOGICKÁ A BIOCHEMICKÁ VYŠETŘENÍ V ONKOLOGII (KO, BIOCHEMIE, TU MARKERY, FUNKČNÍ VYŠETŘENÍ)

• běžná vyšetření:
  • KO + diferenciál - u hematolog. malignit základ, jinak dobré pro monitoring terapie; nespecifické změny (anémie - infiltrace dřeně, tlumení erytropoézy)
  • trombocyty, srážlivost, krvácivost - DIC, hemoragické diatézy
  • biochemie - běžná; orientačně CRP
  • moč chemicky + sediment - hematurie u nádorů ledvin a moč. měchýře
  • nádorové markery
  • sedimentace - zcela nespecifická, zvýšení může signalizovat relaps
• sternální punkce + trepanobiopsie - hodnocení funkční kapacity kostní dřeně - ovlivnění cytostatickou terapií, případná infiltrace nádorem
  • punkční jehlou z lopaty kosti kyčelní

Tumorové markery

• nádorový marker = makromolekula, která se vyskytuje a mění svoji koncentraci v souvislosti s nádorovým onemocněním
• stanovení v krvi (možno i jinde - likvor, ascites)
• vysoká senzitivita, specificita, orgánová specificita; hladina koreluje s dynamikou nádorového růstu
• ideální marker neexistuje
• využití:
  • screening - PSA?
  • stanovení primární diagnózy - nádory s neznámým primárním ložiskem
  • monitorování terapie - nejčastější využití
  • odhad prognózy
• zástupci:
  • PSA - prostatický specifický antigen, monitorování ca prostaty
  • CEA - karcinoembryonální antigen - GIT, KRKA, ca prsu
  • AFP - hepatocelulární karcinom, testes nádory
  • β-HCG - choriokarcinom varlete a dělohy
  • CA 19-9 - pankreas
  • CA 125 - karcinom ovaria nemucinózní
  • β2-mikroglobulin - lymfomy, mnohočetný myelom
  • ALP - meta do kostí, obstrukce žlučovodů, infiltrace jater
  • LDH - nádory krvetvorby, jaterní meta, prs

12. STAGING (TNM SYSTÉM, JINÉ KLASIFIKAČNÍ SYSTÉMY)

• staging = určení rozsahu nádoru
• účel:
  • základní představa o prognóze nemoci
  • stanovení zásad léčby
  • standartní vyhodnocení léčebných výsledků
  • vzájemná informace mezi jednotlivými terapeutickými centry
  • přispívá k výzkumu
• hlavní systém - TNM klasifikace, další systémy - Dukesova klasifikace (KRKA), FIGO (ca děložního čípku), maligní melanom podle Clarka nebo Breslowa, speciální klasifikace maligních lymfomů

TNM klasifikace

• T - velikost nádoru: klinické vyšetření, zobrazovací metody
  • TX - nelze posoudit
  • T0 - bez známek primárního nádoru
  • Tis - ca in situ
  • T1, 2, 3, 4 - narůstající velikost nádoru, lokální šíření
• N - regionální uzliny: nutno jasně určit, které uzliny jsou pro danou oblast regionální
  • NX - nález nelze posoudit
  • N0 - bez metastáz v regionálních uzlinách
  • N1, 2, 3 - narůstající postižení regionálních uzlin
• M - vzdálené metastázy: i metastázy v uzlinách mimo metastázy regionální
  • MX - nelze posoudit
  • M0 - nejsou přítomny
  • M1 - jsou přítomny
• pTNM - patologická klasifikace, získaná až po operaci; může se lišit od TNM klasifikace původní
• kombinace - určení stadií nádorů:
  • stadium 0 - ca in situ, neinvazivní, bez metastáz
  • stadium I - invazivní ca, malý rozsah, bez meta
  • stadium II - větší invazivní ca, nevelké postižení regionálních uzlin
  • stadium III - rozsáhlý ca, rozsáhlé postižení regionálních mízních uzlin
  • stadium IV - vzdálené metastázy při jakémkoliv lokálním postižení
• TNM klasifikace se v průběhu onemocnění u pacienta nemění

13. OBECNÉ PRINCIPY PROTINÁDOROVÉ LÉČBY (CÍLE LÉČBY, PŘEŽITÍ, KURATIVA, PALIACE, SYMPTOMATICKÁ LÉČBA)

• před zahájením terapie: věk, pohlaví, rasa, komorbidity, stav, obtíže, objektivní nález, výška, váha, tělesný povrch, postoj pacienta a jeho ochota spolupracovat při léčbě
  • nádor - typing, grading, staging
  • stratifikace nádoru - histologické upřesnění, prognostické a prediktivní faktory
  • zhodnocení PS

Léčebné cíle

• kurativní = vyléčit pacienta, zcela zbavit nádorového onemocnění
  • cílem dosažení remise; není trvalá, časté relapsy
  • léčba prodlužující celkovou dobu přežití
  • radikální, intenzivní, toleruje se dočasné zhoršení kvality života pacienta
  • součástí je adjuvantní léčba - terapie po kurativním zásahu (př. chirurgie) namířená proti skryté nádorové nemoci - klinicky není nádor, ale předpokládá se rozsev mikrometastáz
    • zahájení do 3 týdnů, dostatečná intenzita a délka podávání
  • neoadjuvantní léčba - likvidace systémového onemocnění předcházející zákroku na primárním nádoru
• paliativní = zlepšení kvality života, její zachování nebo prevence výrazného zhoršení
  • nepředpokládá vyléčení; je možné prodloužení délky života
  • každá terapie, která nevede k vyléčení
• symptomatická = léčí konkrétní symptomy, neovlivňuje nádor
• přecházejí mezi sebou, nelze oddělit; často se během terapie mění

Léčebné modality

• 5 základních modalit, indikovány sekvenčně i současně
• chirurgie - lokální, radioterapie - lokální, chemoterapie, hormonální terapie - systémové účinky, ostatní - hypertermie, fototerapie, imunoterapie, genová terapie; podpůrná léčba
• základní přístup:
  • primární tumor, T1-2, N0, M0 - lokální léčba
  • T1-2, N0-1, M0 + předpoklad skryté nádorové nemoci - lokální + adjuvantní léčba
  • T3-4, N0-3, M0 - skrytá nádorová nemoc velmi pravděpodobná - neoadjuvantní léčba, lokální
  • metastatické ložisko neznámé etiologie - lokální léčba, případně systémová
  • generalizovaná nádorová nemoc - systémová léčba

14. ZÁSADY CHIRURGICKÉ LÉČBY V ONKOLOGII (TYPY VÝKONŮ, POSTAVENÍ CHIRURGIE V KOMPLEXNÍ LÉČBĚ, INDIKACE A KONTRAINDIKACE TERAPIE, KURATIVNÍ A PALIATIVNÍ OPERACE, CYTOREDUKČNÍ VÝKONY)

• lokální terapie
• jedinec s nádorem, který lze radikálně operovat, má šanci na celkové vyléčení
• inoperabilita nádorů:
  • chirurgická inoperabilita - rozsah nádoru, umístění (genrealizace, těsný vztah k velkým cévám, prorůstání do okolních orgánů), interní příčiny (věk, KI celkové anestezie)
  • onkologická inoperabilita - nevhodná povaha nádoru (maligní lymfom, erysipeloidní karcinom prsu), velikost nádoru, při které je pravděpodobné založení mikrometastáz (lokálně pokročilý nádor), generalizovaný nádorový proces
• profylaktická chirurgie - vzácně, u některých dědičných syndromů
  • oboustranná ablace u BRCA, orchidopexe u kryptorchismu, kolektomie u FAP
• kurativní výkony - resekční operace, exstirpace, amputace
  • určí patolog - řez vede zdravou tkání, absence metastáz v uzlinách nebo vzdálených orgánech
  • pouze na lokalizované nádory nebo nádory in situ
  • i při kurativním výkonu následuje adjuvantní terapie - prevence lokálních recidiv, vzniku metastáz
• paliativní výkony - častá; zlepšuje kvalitu života, někdy i prodlouží přežití
  • resekce, exstirpace, amputace, cytoredukční zásahy
  • snížení počtu buněk v organismu - zlepšení účinku následných terapií
  • preventivní výkony - kolostomie, bypass, nefrostomie, esofageální sonda
• analgesie - přerušení nervových drah, sympatektomie; endokrinní operace u hormonálně dependentních nádorů - ovarektomie, orchiektomie
• chirurgie metastáz - pouze v některých orgánech, když to neohrozí jejich funkci; resekce jaterních metastáz
• diagnostika - odběr vzorků pro verifikaci nádoru
• další možnosti - kryochirurgie, radiochirurgie, laserová koagulace (obnovení lumen)

15. ZÁSADY RADIOTERAPIE (CÍLE RADIOTERAPIE, ÚČINEK ZÁŘENÍ NA BUŇKU, ZDROJE ZÁŘENÍ - PŘIROZENÉ A UMĚLÉ, OZAŘOVACÍ PŘÍSTROJE, PLÁNOVÁNÍ RADIACE, SIMULACE, TELETERAPIE A BRACHYTERAPIE, RADIONUKLIDY, RADIOSENZITIVITA A RADIOKURABILITA, KONKOMITANTNÍ RADIOCHEMOTERAPIE, NEŽÁDOUCÍ JEVY RADIAČNÍ LÉČBY, NEKONVENČNÍ ZÁŘENÍ, PERSPEKTIVY RADIOTERAPIE)

• radioterapie = ozáření nádoru dávkou záření, která ho dokáže zcela zničit nebo aspoň výrazně omezit jeho růst (kanceroletální dávka) při maximálním šetření zdravé tkáně
• zdroje záření:
  • radionuklidy - přirozené (²²⁶Ra - neužívá se), umělé (⁶⁰Co, ¹⁹²Ir, ¹³⁷Cs)
  • přístroje s umělým radionuklidem - kobaltová bomba, cesiová bomba; přístroje generující záření - kontaktní RTG, lineární urychlovač, cyklotron
• podle energie záření:
  • ortovoltáž - řádově keV; ozáření nádorů na povrchu těla nebo těsně pod povrchem, hlavně paliativní
  • megavoltáž - intenzita řádově MeV, kurativní
• MÚ: zlomy dvoušroubovice DNA, tvorba kyslíkových radikálů (hlavně v dobře oxygenovaných oblastech)
• podle vzdálenosti mezi zdrojem a objektem:
  • brachyradioterapie = na krátkou vzdálenost, zdroj umístěn do těsné blízkosti nádoru
    • intrakavitální, intraluminální, intersticiální; muláž na kožní a slizniční nádory
    • metoda afterloadingu - zavedení nosiče (jehla, tuba, ovoid...) do místa určení, RTG kontola umístění, následně se naplní potřebným radionuklidem
    • I: dobře dostupné nádory vyžadující velkou lokální dávku záření - hlavně gynekologické malignity, ca prostaty
    • high dose rate, low dose rate - podle dávkového příkonu (dávka za čas)
  • teleradioterapie = zdroj radiace vzdálený od objektu (normálně na 1 m)
    • gama zářiče (Co, Cs) nebo generátory brzdného RTG záření, lineární urychlovač (dopad elektronu na terčík - vznik brzdného záření)
  • metabolická radioterapie - vychytávání radionuklidu cílovou tkání (¹³¹I - ŠŽ)
• objemy:
  • GTV - objem nádoru
  • CTV - klinický objem - včetně lemu a korekce pohybu
  • PTV - plánovaný objem pro radioterapii
• 3D plánování pomocí CT obrazů - izodózy
• konvenční a nekonvenční záření
  • konvenční - svítím fotony
  • nekonvenční - ozařuji pozitrony nebo neutrony; nejvyšší absorbovaná dávka je v místě doletu částice, tkáně před a za jsou chráněny
• stereotaktické ozáření - radiochirurgie; velmi vysoká (letální) dávka záření na jasně určený malý objem (většinou nádory CNS)
  • gama nůž
• dělení nádorů:
  • radiosenzitivní - citlivé; seminom, Hodgkin
  • radiorezistentní - necitlivé; osteosarkom, ca žaludku
  • neurčitá radiosenzitivita - individuálně se mění od vysoké po žádnou
  • radiokurabilita - možnost vyléčení nádoru zářením; nekryje se s radiosenzitivitou
• příprava radioterapie:
  • stanovení cíle - kurativní/paliativní
  • topometrie - lokalizace ložiska, vymezení cílového objemu (objem, který je potřeba ozářit), vyznačení kritických orgánů - orgány, které budou ozářeny, ale nesmí se u nich překročit určitá mez
  • izodozový plán - optimální rozložení vstupních polí, časový program
  • přídatné pomůcky - fixace, masky
  • simulace podmínek na simulátoru
• průběh radioterapie:
  • v řádu týdnů, klasicky 5 týdnů s přestávkami v sobotu a v neděli
  • hypofrakcionace - 1-3x týdně, hyperfrakcionace - 2-3x denně
  • dodržování standartních podmínek
  • někdy na závěr boost
• pooperačně, předoperačně, samostatně u radiosenzitivních inoperabilních nádorů,
• konkomitantní chemoradioterapie - zvětšení účinku na nádor, omezení účinků na zdravou tkáň
  • umožňuje snížit celkovou dávku záření
  • pozor na potenciaci některých toxických účinků
• perspektivy radioterapie:
  • nové zdroje - využití nekonvenčních záření, neutronová záchytová terapie...
  • radiosenzibilizátory a radioprotektiva
  • konkomitantní radiochemoterapie
  • optimální frakcionační režimy
  • přídatná zařízení - konformační terapie, inverzní plánování
  • zlepšování topometrie - 3D plánování

Nežádoucí účinky radioterapie

• akutní - nebývají důvodem k přerušení léčby (pokud nejsou fatální); plná podpora pacienta (PEG, výživa, analgetika)
  • nauzea, vomitus
  • kůže a sliznice - zarudnutí, edém, ulcerace
  • hematologický efekt - snižuje se při kombinaci s chemoterapií (sníží dávku)
• pozdní - u vyléčených pacientů, zhoršují kvalitu života; lze je zanedbat pouze u paliativní radioterapie s krátkým výhledem (pacient se jich nedožije)
  • kožní - atrofie (pergamenová kůže), mechanické poškození, atrofie podkoží, ulcus
  • sliznice - xerostomie, atrofie, změny dentice, ulcerace
  • GIT - proktitidy (nejčastěji - pánev se září hodně), enteritidy, gastritidy
  • urogenitál - chronická až hemoragická cystitida
  • patogeneze: TNF, IL-1, IL-6
  • plicní toxicita - postiradiační pneumonitis (poškození endotelu), i fibróza
  • kardiotoxicita - horší při kombinaci s antracykliny a biologickou léčbou (Herceptin)
    • perikarditidy, výpotky, myokarditidy
    • Herceptin - akutní kardiotoxicita reverzibilní, u chronické zatím nejsou dostatečné údaje
  • gonády - vliv na produkci pohlavních hormonů, rozmnožování
  • svalové atrofie - hlavně u dětí - těžké kyfoskoliózy
  • kost - osteoradionekróza (rozlišovat od metastáz - nepřisoudit pacientovi generalizaci!)
  • NS - periferní rezistentní, centrální méně - demence, transverzální míšní léze, poruchy kognitivních funkcí
    • plexopatie - sporné, většinou se jedná o generalizaci
  • ledviny - atrofie, nefunkčnost
  • hypofunkce thyroidey
  • sekundární nádory - leukémie, ca thyroidey, ca prsu při radioterapii hrudníku v mladším věku

16. ZÁSADY CHEMOTERAPIE (CÍLE CYTOSTATICKÉ LÉČBY, KURATIVNÍ A PALIATIVNÍ CHEMOTERAPIE, ADJUVANTNÍ CHEMOTERAPIE, APLIKAČNÍ FORMY, DÁVKOVÁ INTENZITA, ZÁKLADNÍ DĚLENÍ CYTOSTATIK DLE PŮSOBNOSTI, REZISTENCE, VYSOKODÁVKOVANÁ CHEMOTERAPIE)

• systémová léčba; farmakoterapie je jediná možnost ovlivnění celého organismu
• pacienta nejvíc ohrožují orgánové komplikace při systémovém onemocnění - podání pro likvidaci předpokládaných mikrometastáz nebo zjevné diseminace onemocnění
• aplikace i.v., s.c., per os
• často kombinovaná s jinými terapeutickými postupy - chirurgie, radioterapie
  • neoadjuvantní = indukční - před chirurgickým výkonem
  • adjuvantní - kurativní záměr, důležité dodržování dávek; prs a KRKA prokázaná účinnost
  • konkomitantní nebo alternující CHRT
• i nádory, u kterých je CHT první volba při lokalizovaných stadiích: lymfomy, Wilmsův tumor, malobuněčný ca plic
• indukční CHT
  • lepší dostupnost cytostatik při intaktním cévním řečišti
  • časná eradikace mikrometastatického rozsevu
  • lepší tolerance CHT při zachování dávek
  • zmenšení nádorové masy - méně rozsáhlý chirurgický výkon pro eradikaci nádoru
  • ukáže citlivost nádoru ke zvolené terapii
  • nevýhody: oddálení lokoregionální léčby u chemorezistentních nádorů, riziko odkladu léčby při vzniku komplikací
• kombinace několika cytostatik
• léčba cytostatiky s různým místem a mechanismem účinku
• minimalizace rezistence
• zasažení co největšího počtu nádorových buněk
• cíle:
  • kurativní - vysokodávkovaná chemoterapie, kombinace chirurgické léčby a adjuvance
  • paliativní - prodloužení a zlepšení kvality života, nižší dávkovací schéma
• MÚ: zásah do buněčného cyklu nádorových buněk
  • cyklus specifická a nespecifická - podle závislosti na cyklu
  • cyklus nespecifická - účinkují nezávisle na proliferační aktivitě, i na nedělící se buňky; yperit, busulfan, nitrosurea
  • cyklus specifická - fázově specifická nebo nespecifická
    • fázově nespecifická - podávání vyšší dávky usmrtí víc buněk
    • fázově nespecifická - nutné podávání delší dobu - víc buněk se dostane do senzitivní fáze cyklu
• léčebné režimy: standardizované kombinace - chemoterapeutická schémata
  • FOLFOX - oxaliplatina, leukovorin, 5-FU
• dávkování - různé dávky stejného cytostatika v různých režimech
  • na objem krve - korelace s tělesným povrchem - výpočet z hmotnosti a výšky
  • na kg hmotnosti - př. trastuzumab
  • velikost dávky = maximálně tolerovaná dávka, konvenční; lze i zvýšit
  • kumulativní dávka = celkově podaná dávka; vztah k NÚ
  • intenzita dávky = dávka za časový úsek
  • vysokodávkovaná chemoterapie - myeloablativní režimy; redukce toxicity cytostatika antidotem, následnou Tx dřeně nebo podáváním růstových hematopoetických faktorů
• podávání v cyklech = od okamžiku podání cytostatika včetně pauzy do podání další dávky = 1 cyklus
  • během "pauzy" dochází k obnově zdravých buněk
• faktory ovlivňující účinek CHT: růstová frakce, velikost nádoru (čím víc buněk, tím větší pravděpodobnost rezistence), počet buněk v určité fázi cyklu
• mechanismy rezistence
  • některá již před podáním CHT; kineticky podmíněná - klidové buňky méně citlivé než dělící se; farmakologicky podmíněná - špatná dostupnost cytostatika v dané tkáni (CNS); indukce syntézy enzymů eliminující cytostatikum (deaminázy, dihydrofolát reduktáza); alterace topoizomeráz
  • MDR - multidrug rezistance; pumpa eliminující z buněk cytostatika; koncentrace se zvyšuje při relapsu onemocnění
    • antracykliny, vinca, paclitaxel, etopozid
    • nefunguje na cyklofosfamid, metotrexát a platinu
• zásady racionální CHT:
  • léčbu zahájit co nejdříve - menší populace je citlivější
  • léčit kombinací cytostatik
  • dostatečně vysoké dávky cytostatik
  • nezvyšovat dávky při ztrátě citlivosti k léčbě
  • léčit cyklicky + dodržovat intervaly mezi cykly
  • léčit i po dosažení klinické remise - likvidace laboratorně nedetekovatelné zbytkové nemoci

Mechanismus účinku cytostatik

• cytostatika poškozující DNA
  • kovalentní vazba na DNA - alkylační látky, platina, jiná (dakarbazin, temozolomid)
  • interkalační činidla - antracykliny, bleomycin, mitoxantron
  • inhibitory topoizomerázy
    • TOPO I - topotecan, irinotecan
    • TOPO II - etoposid, teniposid
  • alkylační látky - alkylace nukleofilních funkčních skupin, hlavně DNA
    • NÚ: kancerogenní, teratogenní
    • zástupci: chlorambucil, melfalan, busulfan, cyklofosfamid (speciální NÚ - hemoragická cystitida, prevence mesna), ifosfamid; lomustin a karmustin speciálně na tumory CNS (deriváty močoviny)
  • platiny: cisplatina (nefrotoxicita), carboplatina (hematotoxicita) - I: testikulární a ovariální nádory, plicní nádory, nádory jícnu a žaludku, slnivky; oxaliplatina (neurotoxicita indukovaná chladem) - I: KRKA, GIT nádory
  • antracykliny - doxorubicin, epirubicin, daunorubicin
    • kumulativní dávka - kardiotoxicita
    • I: ca prsu (FAC, FEC), ca žaludku, ovariální ca
  • bleomycin - oxidace komplexu s DNA, tvorba volných radikálů
• antimetabolity - blok syntézy DNA a RNA, uplatnění v S fázi buněčného cyklu
  • puriny - azathioprin, fludarabin, kladribin
  • pyrimidiny - cytarabin, gemcitabin (ca plic, prsu, pankreatu), 5-FU (ca prsu, GIT; NÚ - hand foot sy., hematotoxicita)
• interference s mikrotubuly dělícího vřeténka
  • vinca alkaloidy - inhibice polymerizace tubulinů do mikrotubulů (M fáze cyklu)
    • vincristin (sarkomy, lymfomy), vinblastin, vinorelbin (ca prsu)
  • taxany - inhibice depolymerizace, stabilizace tubulů - prodloužení mitózy, apoptóza
    • paclitaxel, docetaxel, kabazitaxel
    • NÚ: neutropenie, neurotoxicita
    • na široké spektrum nádorů - ovaria, testes, prs, plíce, prostata

17. NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY CYTOSTATICKÉ LÉČBY (CELKOVÉ A MÍSTNÍ PROJEVY, ORGÁNOVÁ TOXICITA, FEBRILNÍ NEUTROPENIE, ZVRACENÍ, POZDNÍ ZMĚNY, KRYOPREZERVACE, MOŽNOSTI LÉČBY NEŽÁDOUCÍCH REAKCÍ)

• hodnocení NÚ: 1 - mírné, 2 - střední, 3 - silné, vyžadující léčbu, 4 - silné, vyžadující léčbu, život ohrožující
• alopecie - poškození vlasových folikulů, dočasný NÚ
  • po ukončení CHT vlasy opět narostou, zvýšená vlnivost
• poškození specifických orgánů - hematotoxicita, kardiotoxicita, neurotoxicita, hepatotoxicita, nefrotoxicita, ototoxicita
• hematologická toxicita - anémie, trombocytopenie, neutropenie
  • prostá neutropenie - maximum 1-2 týdny po chemoterapii; není důvodem k intervenci, nepodávat kortikoidy (ještě sníží imunitní reakce)
    • podání G-CSF jenom u nemocných s vysokým rizikem febrilní neutropenie (hematologické malignity, germinální nádory)
  • febrilní neutropenie - počet neutrofilů pod 0,5x10⁹/l a současně naměřená teplota nad 38°C dvakrát v rozmezí 12 hodin nebo jednorázově nad 38,5°C
    • život ohrožující komplikace
    • pátrání po zdroji infekce - kůže, perineum, sliznice, RTG hrudníku, katetry
    • vždy vyšetření hemokultury
    • terapie: ATB (cefalosporiny III-IV, piperacilin-tazobactam, karbapenemy + aminoglykosidy), antimykotika (fluconazol a itraconazol), růstové faktory (plicní infiltrát, kardiopulmonální selhávání)
    • prevence: G-CSF - filgrastim, pegfilgrastim
  • anémie - nejčastější hematologický NÚ; chronických chorob - málo železa, zkrácení přežití ery, malá proliferační aktivita kostní dřeně, hemolýza
    • terapie základního onemocnění, při Hb pod 70 g/l transfuze, epo - časně
  • koagulopatie - paraneoplastická nebo jako důsledek terapie
    • hlavně trombocytopenie - podání koncentrátů od 10x10⁹; při krvácení 30x10⁹/l
    • pozor na DIC
• nauzea a zvracení (CINV) - přímá stimulace centra pro zvracení, poškození sliznice GIT, psychogenní mechanismy, změny chuti a čichu
  • vysoce, středně a nízce emetogenní CHT - středně etoposid, nízce vinca, vysoce platina, dakarbazin, cyklofosfamid
  • časná, opožděná, anticipační CINV: časná (akutní) v den podání - emetogenní cytostatika, nervozita, málo spánku; oddálená - 2-7 dní po aplikaci, u žen, únavového sy.; anticipační - před podáním - psychogenní, po špatné profylaxi při předchozích cyklech
  • refrakterní a průlomová CINV
  • důležitá je prevence: dexametazon, setrony, aprepitant; případně metoclopramid, haloperidol, benzodiazepiny
• GIT - průjmy, zácpa, malnutrice, dehydratace
  • průjmy - irinotecan, 5-FU, erlotinib - sekreční, poškození sliznice
    • terapie: korekce hydratace, loperamid
  • stomatitida - po antimetabolitech - edém, exantém, ulcerace
    • prevence: ne horké, kořeněné, sanace chrupu
    • terapie: léčba bolesti (lokální anestetika ve formě želé), lokálně kortikoidy
  • esofagitida - hlavně při konkomitantní CHRT - dysfagie, odynofagie, bolesti na hrudi
    • radioterapeutická komplikace
    • nutno zabezpečit výživu pacienta
• kardiotoxicita - antracykliny, méně alkylační látky (až ve vysokých dávkách), Herceptin
  • ROS, poškození membrán, málo koenzymu Q10, 5-FU způsobuje spasmy koronárních cév
  • před terapií antracykliny echo - možná KI pro léčbu
  • sledování EF v průběhu terapie, při jejím snížení terapii okamžitě přerušit
  • dodržování kumulativních dávek
• pneumotoxicita - bleomycin, busulfan, cytosinarabinosid, méně vinca, paklitaxe, etoposid
  • poškození cévní stěny, oxidační poškození, aktivace imunitních mechanismů
  • projevy: akutní intersticiální pneumonitida, hypersenzitivní reakce, plicní edém
  • dušnost, únava, subfebrilie, chrůpky, na RTG bilaterálně infiltráty
  • terapie vysazení léku, akutní pneumonitida - prednison, edém - diuretika, O₂
• nefrotoxicita - tumor lysis syndrom nebo přímá nefrotoxicita cytostatik (cisplatina, ifosfamid, MTX)
  • projev: pokles GF - akutní reverzibilní, chronický ireverzibilní
  • prevence: hydratace, forsírovaná diuréza, úprava dávkování podle renálních funkcí
• sekundární malignity
  • hlavně ALL - alkylační látky, inhibitory topoizomerázy
  • výraznější u dětských onkologických pacientů - riziko další malignity během života zvýšeno cca 30x
• infertilita - výrazná u alkylačních látek, méně u platiny
  • prevence: kryoprezervace
• teratogenní účinky - hlavně v prvním trimestru; ve druhém a třetím komplikace v těhotenství, možnost fatální myelosuprese
• NS
  • periferní neuropatie - parestezie prstů a celých HK, motorický deficit
  • únava
  • nespecifické poškození - tzv. chemo brain - porucha soustředění, kognitivní problémy
• tumor lysis syndrom - u lymfomů
  • renální selhání a smrt
• erytémy, xerostomie, alergické reakce, retence tekutin
• lokální reakce - při extravazaci cytostatik - erytém, puchýře, nekrózy
  • terapie: odsát, aplikovat antidotum

18. ZÁSADY HORMONÁLNÍ LÉČBY (HORMONÁLNÍ DEPENDENCE, PREDIKCE HORMONÁLNÍ DEPENDENCE, HORMONÁLNÍ RECEPTORY, PREPARÁTY)

• hormonální léčba - první cílená léčba, využitelná na hormonálně dependentní nádory
• princip existence hormonu a jeho receptoru - terapie na principu: obsazení receptoru, zaslepení receptoru nebo eliminace hormonu
• klinicky využitelné u ca prsu, ca endometria a ca prostaty - hormonálně dependentní = jejich růst je stimulován hormony
• neoadjuvantní, adjuvantní i paliativní
• předpoklad senzitivity nádoru k léčbě je přítomnost hormonálních receptorů
  • pro steroidní hormony - IC, vazba a DNA v mstě HRE
  • na normálních buňkách je jejich exprese omezená
• LHRH analoga - goserelin, leuprorelin
  • chemická kastrace, pro oba typy nádorů
• antiandrogeny - I: ca prostaty
  • bicalutamid, flutamid, cyproteron acetát, abirateron acetát
• antiestrogeny - ca mléčné žlázy
  • tamoxifen - SERM
  • inhibitory aromatáz - letrozol, anastrozol
  • fulvestrant - i.v., čistý antagonista estrogenových receptorů
• kortikosteroidy - trochu jiná kategorie :-)
  • I: lymfomy, leukémie, mnohočetný myelom; podpůrná léčba - terapie edému při metastázách do CNS, prevence CINV (chemotherapy induced nausea and vomiting)
  • prednison, methylprednisolon

Terapie ca prsu

• předpoklad: přítomnost receptorů pro estrogeny nebo pregesteron - nutné vyšetření
  • biochemicky, imunohistochemicky
• nádory s pozitivitou hormonálních receptorů mají lepší prognózu
• metody:
  • ablační = vyřazení orgánu produkujícícho estrogeny
    • chirurgicky - ovarektomie, radiologicky ozáření ovarií
    • farmakologicky - LHRH analoga
  • kompetitivní inhibice receptorů = antagonizace efektu antiestrogeny
    • nejčastější metoda
    • SERM - antagonisté na prsní žláze, agonisté v kostech, pozitivní vliv na lipidy; NÚ - hyperplazie endometria; tamoxifen
    • čistí antagonisté - fulvestrant - současná degradace receptorů
  • inhibiční metoda = inhibice enzymů tvořících estrogeny - aromatázy; druhá řada
    • před menopauzou tvorba hlavně v ovariích, méně tuk, svaly a prs; po menopauze extraovariálně
  • aditivní metoda = blokáda vazby a redukce hormonálních receptorů vysokými dávkami hormonů (progestiny)
    • třetí řada při selhání tamoxifenu a inhibitorů aromatáz

Terapie ca prostaty a endometria

• stejný princip - inhibice působení androgenů
• základní terapeutická metoda při systémovém rozšíření nádoru
• u ca prostaty není až tak zásadní stanovení receptorů - většinou jsou přítomny, terapie má efekt

19. BIOLOGICKÁ LÉČBA

• MABs, ITK, mTOR-I; nejstarší biologická terapie je hormonální terapie; volně i imunoterapie
• selektivní ovlivnění nádorových buněk
• bonus: bortezomib - inhibitor proteazomu, využitelný u mnohočetného myelomu

Monoklonální protilátky

• cílem především nádorové buňky; působí i na další buňky
• hlavní typy: myší (-omab), chimerické (-ximab), humanizované (-zumab), humánní (-mumab)
• zástupci:
  • anti-EGFR - cetuximab, panitumumab - KRKA
    • nutný nemutovaný stav K-ras onkogenu, jinak jsou neúčinné
  • anti HER-2/neu - trastuzumab, pertuzumab - metastazující ca prsu
  • anti-CD20 - rituximab
  • anti-CD52 - na B a T, není na hematopoetických kmenových bb; alemtuzumab
  • anti-VEGF - bevacizumab - proti faktoru, ne proti receptoru!, blokáda angiogeneze
    • I: KRKA, prs, adenoca ledviny; kombinace s chemoterapií
  • RANK-L - denosumab - na kostní metastázy
• mechanismus účinku:
  • přímý účinek - indukce apoptózy, blokování receptoru pro růstový faktor
  • nepřímý účinek - indukce odpovědi cytotoxických buněk (MMF) - komplement dependentní cytotoxicita, antibody-dependent cell mediated cytotoxicity (ADCC)
    • př. rituximab
• NÚ: exantém, hand-foot syndrom
• konjugované protilátky - navázaný toxin nebo radionuklid na AB - Zevalin (anti CD22 s ytriem)
• většinou monospecifické; v testování bispecifické - jedním FAB vážou nádorovou buňku, druhým atrahují T lymfocyty
• hlavní imunosupresivní cytokin TGFβ - všichni aktuálně vyvíjejí MABs

Tyrosinkinázové inhibitory

• zásah do signalizační kaskády
• zástupci: erlotinib, lapatinib, sunitinib, imatinib, nilotinib
  • erlotinib - blok TK v cestě EGFR a TGF; bronchogenní ca, ORL ca
  • sunitinib - blokáda cesty VEGFR
  • imatinib - inhibitor fúzní tyrosinkinázy bcr-abl
• podání per os - pro pacienta výhodné; interakce s ostatní farmakoterapií a s jídlem
• NÚ: kožní toxicita, hypertenze, průjmy, únava

m-TOR inhibitory

• m-TOR = mammalian target of rapamycin - efektor proteinkinázy B, regulátor CDK
• inhibitory: rapamycin = sirolimus, everolimus, temsirolimus

Imunoterapie

• obnovení funkce protinádorové imunity - likvidace onemocnění
• účinná na malé populace buněk - pro terapii zbytkového onemocnění
• pasivní imunoterapie - ex vivo pomnožené buňky (LAK), MABs
  • MABs modulující imunitní systém
    • blokáda inhibičních molekul CTL-4 - ipilimumab
    • stimulace kostimulačních molekul 4-IBB
    • nivolumab- blok PD-1 - programovaná buněčná smrt
• aktivní - využívá se pouze intravezikální aplikace BCG u ca moč. měchýře
• imunomodulační terapie - podpora imunitních mechanismů - thalidomid, lenalidomid
• IFN α
  • antiproliferační účinky - brzdí buněčný cyklus
  • imunomodulační účinky - aktivace MMF, syntéza ROS, zvýšení cytotoxicity T a NK
  • I: mnohočetný myelom, CML, ca ledviny, maligní melanom, ca děložního hrdla
  • NÚ: myalgie, teploty, únava, třesavka, bolesti hlavy
  • i gama - na adenoca ledviny, ovarium, mezoteliom (intrapleurálně)
• IL-2 - množení Tc, NK a LAK, stimulace protinádorových cytokinů - IFN, TNF
  • I: metastazující adenoca ledviny, maligní melanom, minimální reziduální nemoc po Tx kostní dřeně

20. ZÁSADY PODPŮRNÉ LÉČBY (V CHIRURGII, RADIOTERAPII, CHEMOTERAPII, FEBRILNÍ NEUTROPENIE, RŮSTOVÉ FAKTORY, ZVRACENÍ, PSYCHOTERAPIE)

• viz otázka č. 17
• terapie infekčních komplikací
• korekce nutričního deficitu - až u 50% pacientů malnutrice a kachexie; dána umístěním nádoru a jeho systémovými vlivy
• korekce metabolických poruch
  • metabolická acidóza - katabolismus, laktát
  • metabolická alkalóza - úporné zvracení po chemoterapii, při hyperkalcémii
  • hyperkalémie - uvolnění draslíku z rychle se rozpadajících buněk
  • hyperkalcémie - poměrně často, hlavně u nádorů postihujících skelet a metastáz do kostí; produkce PTHrp

21. BOLEST V ONKOLOGII (AKUTNÍ A CHRONICKÁ BOLEST, FARMAKOLOGICKÉ MOŽNOSTI LÉČBY, CHIRURGIE BOLESTI)

• jeden z nejčastějších symptomů v onkologii - cca u 1/4 první projev, u velké části nemocných vyžaduje nasazení opiátů
• etiologie:
  • 70% šíření primárního nádoru nebo metastáz do měkkých tkání, nervových struktur nebo do kostí, obstrukce dutých orgánů nebo vývodů, ulcerace a infiltrace sliznic
  • 20% v souvislosti s terapií - diagnostická vyšetření, pooperační bolest, poradiační bolest (stomatitida, esofagitida), po chemoterapii (cystitida, neuropatická bolest)
  • vzdálená souvislost s nádorem - paraneopastická, dlouhodobý pobyt na lůžku, zácpa, dekubity, postherpetická neuralgie
  • nenádorová bolest
• vyšetření: lokalizace, charakter, propagace, změny intenzity v čase (vizuálně analogová škála - úsečka 10 cm, od žádné bolesti po nepředstavitelnou bolest)
  • Melzackova škála - mírná, nepříjemná, silná, krutá, nesnesitelná
  • pravidelné vyhodnocování
• terapie:
  • podle druhu a intenzity bolesti - hlavně léčit příčinu (i paliace)
  • 80% reaguje na běžná perorální analgetika, 10% na chirurgické a anesteziologické zásahy, 10% nezvladatelných
  • optimální je snížení intenzity bolesti o 90%
  • nasadit včas, nebát se opiátů
  • třístupňový systém léčby:
    • NSA + pomocné léky (antikonvulziva, myorelaxancia - neuropatická bolest, neuroleptika - zvýšení prahu bolesti, antidepresiva)
    • slabý opiát (kodein, oxycodon, tramadol) + NSA + pomocné léky
    • silný opiát (morfin, fentanyl, sufentanyl)+ NSA + pomocné léky
    • neurochirurgické a anesteziologické postupy
    • kortikoidy - na otoky CNS a kostí při metastázách, bisfosfonáty na kostní bolest
  • vždy podávat novou dávku před odezněním dávky předchozí
  • preferovat perorální léčbu, možné jsou i transdermální aplikační systémy
  • zevní analgetická radiace - lokalizované bolesti z kostních metastáz, meta do CNS
  • stroncium - na mnohočetné kostní metastázy
  • nekontrolovatelná bolest - blokáda místními anestetiky, subarachniodální nebo epiurální anestezie, neurolýza

22. KRITÉRIA LÉČEBNÉ ODPOVĚDI

• metoda zhodnocení účinku léčby
• komplexní posouzení všech změn, ke kterým u nemocného došlo vlivem aplikované léčby
• nádorová léze:
  • hodnotitelná měřením - RTG, CT, metrické měření
  • nehodnotitelná měřením - kostní postižení, nádorový výpotek, infiltrace mening...
• kritéria RECIST (response evaluation criteria in solid tumors)
  • posouzení lézí nad 20 mm při klinickém vyšetření nebo nad 10 mm při CT
  • CR - kompletní remise - úplné vymizení všech nádorových lézí - všechny měřitelné i neměřitelné známky; dvě pozorování v průběhu nejméně 4 týdnů; 2 rozměry - nejdelší průměr a rozměr na něj kolmý
  • PR - parciální remise - zmenšení nádorové léze minimálně o 50%; nesmí se objevit nové ložisko (nově: součet všech největších průměrů lézí klesl o 30%)
  • SD - stabilizace nemoci - beze změn nebo zlepšení o méně než 50%, progrese o méně než 25%
  • PD - progrese nemoci - zhoršení stávající léze, objevení nových nádorových ložisek, jiné známky aktivity nemoci (vzestup markerů, objevení výpotku)
• další: doba trvání, posouzení celkového stavu, ověření předpokládaného stavu
• vyléčení - posuzuje se obtížně; za vyléčení se pokládá, když pravděpodobnost přežití (life expectancy) pacienta dosáhne stejné hodnoty, jako u stejně starého zdravého jedince
  • u některých nádorů typické pozdní relapsy - nelze určit, zda se jedná o relaps, nebo nový nádor
• stanovení délky trvání terapeutické odpovědi - špatně hodnotitelné, k objevení příznaků dochází s latencí
  • prakticky: od zahájení terapie do objevení se prvních známek relapsu
  • bezpříznakové období - při kompletní remisi
  • progression free survival - do nových příznaků nemoci
  • event free survival - do objevení se nových závažných symptomů
• hodnocení toxicity terapie
• přežití - křivky přežití na určitou dobu (5 let), případně medián

23. PERFORMANCE STATUS, KVALITA ŽIVOTA (VÝŽIVA, NÁDOROVÉ KACHEXIE, SYSTÉMOVÉ PŘÍZNAKY)

Performance status (PS)

• posouzení celkového stavu pacienta - limit pro indikovanou léčbu a její výsledky
• vlastní nádor, věk, komorbidity, psychický stav
• soběstačnost pacienta, pohyblivost, bolesti a další parametry
• ECOG bodovací škála:
  • 0 - schopen tělesné aktivity bez omezení
  • 1 - neschopen těžké fyzické námahy, lehčí práce bez omezení
  • 2 - soběstačný, ale práce neschopný; tráví nad 50% denní doby mimo lůžko
  • 3 - omezeně soběstačný, na lůžku přes 50% denní doby
  • 4 - zcela nesoběstačný, trvale upoután na lůžko
• posouzení tělesné výkonnosti - škála dle Karnofského
  • 100% - normální aktivita, bez projevů nemoci
  • 90% - schopen normální aktivity, minimální příznaky
  • 80% - s úsilím schopen aktivity, přítomny příznaky
  • 70% - soběstačný, neschopný normální aktivity nebo práce
  • 60% - převážně soběstačný
  • 50% - potřebuje výraznou pomoc a lékařskou péči
  • 40% - nesoběstačný, vyžaduje speciální pomoc
  • 30% - zcela nesoběstačný, indikována hospitalizace
  • 20% - nemohoucí, nutná hospitalizace, nutná aktivní podpůrná léčba
  • 10% - moribundní
  • 0% - smrt

Kvalita života (QoL)

• částečně se kryje s pojmem performance status
• individuální parametr - hodnocení na základě dotazníků - oblast fyzická, funkční, psychická, sexuální, pracovní
• základem je subjektivní vnímání pacienta
• fyzická kondice - nepřítomnost známek onemocnění, minimalizace NÚ terapie
• funkční zdatnost - odpovídá PS; + komunikace, zaměstnání, rodinný život
• celková kvalita - všechny předchozí + subjektivní pocity pacienta

Kachexie a poruchy výživy

• anorexie, lokální účinky nádoru
• zvýšená spotřeba glukózy nádorem - spotřeba ATP na přestavbu laktátu, glukoneogeneze, spotřeba tělesného tuku, spotřeba proteinů - deficit normální proteosyntézy; inzulinorezistece - chybí tlumení lipáz a glukoneogeneze
• retence vody kachexii dlouho maskuje - posouzení podle hladiny plazmatických bílkovin
• zhoršení terapií - cytotoxický vliv na enterocyty, inhibice enzymů
• terapie nutričního deficitu:
  • přednostně enterální cestou - dostatečný příjem běžné stravy, případně s úpravou; od sippingu přes sondy, nutričně definovaná dieta
  • při neprůchodnosti jícnu PEG
  • parenterální výživa až při nemožnosti enterální, all in one vaky

24. TERMINÁLNÍ PÉČE (SYMPTOMATICKÁ LÉČBA, SOCIÁLNÍ PÉČE, HOSPICE, ÚLOHA RODINY, PŘÁTEL, SPOLEČNOSTI)

• stadium s vyčerpáním onkologické léčby; pouze symptomatická terapie, očekávaný brzký exitus
• důstojnost, tlumení bolestí
• zásadní role symptomatické léčby
• ošetřovatelská péče, péče o psychický stav nemocného
• hospice = specializovaná zařízení pro poskytnutí péče pacientům, u kterých není možná ani kurativní, ani paliativní léčba
  • symptomatická péče, eliminace obtíží plynoucích ze základní diagnózy
  • zajištění psychologické, spirituální a sociální péče
  • spolupráce se členy rodiny - zajištění neomezeného kontaktu
• denní stacionáře
• domácí komplexní hospicová péče - nemocný zůstává v domácím prostředí, kromě členů rodiny se na péči podílí zdravotnický perosnál, dietní sestra a dobrovolníci
• u terminálních stadiích se při akutních komplikací většinou neprovádí resuscitace

25. LÉČEBNÁ REHABILITACE (FYZIKÁLNÍ, PSYCHOLOGICKÁ, SOCIÁLNÍ)

• rehabilitace = soubor opatření, jejichž cílem je vrátit onkologického pacienta do společnosti a zajistit dostatečnou kvalitu jeho života
• i v případě, že nelze dosáhnout kompletní remise
• fyzikální rehabilitace - odstranění nežádoucích dopadů nemoci i terapie
  • péče o stomie, užívání prsních epitéz, obturátorů, končetinových protéz a dalších
  • chirurgicky - plastické operace po ablaci prsu
  • léčebné cvičení, nácvik soběstačnosti, prevence otoků, lázeňská péče
• psychologická rehabilitace - ihned po ověření nádorové nemoci
  • v ošetřovatelském týmu by měl být přítomen klinický psycholog
  • informování pacienta, akceptace reakcí, získat pacienta pro spolupráci při léčbě
  • podpora v terminálním období
  • účast rodiny, přátel, a dalších
• sociální rehabilitace - resocializace pacienta
  • zařazení do pracovního procesu - normální zaměstnání, někdy nutno změnit charakter nebo intenzitu práce
  • částečný nebo plný invalidní důchod
  • svépomocné spolky a podobně

26. PSYCHOONKOLOGIE (SDĚLENÍ DIAGNÓZY, NÁROK NA INFORMACE, OTÁZKY VYLÉČENÍ, TRVALÁ DISPENZARIZACE)

• psycholog by měl být součástí terapeutického týmu
• stanovení diagnózy - informace pacienta o diagnóze
  • nemocný má právo být o svém onemocnění informován, včetně povahy a prognózy
  • sdělení odpovídající možnostem pacienta
  • nezlehčovat obtíže, nechat naději na vyléčení
• fáze vyrovnávání se pode Kübler-Rossové
  • šok, popírání - fobie, paranoia, hysterie
  • zlost, agrese, obviňování
  • smlouvání
  • deprese
  • smíření
• průběh léčby: kosmetické změny až těžké mutilace po chirurgické léčbě, anatomické a funkční poruchy po chemoterapii, impotence, sterilita
• progrese onemocnění - připouštět závažnost situace, nechat iluzi naděje, neukončovat léčbu
• terminální stadium - dekathesis, apatie (změny psychiky) - euforie nebo smíření; neuroleptika, psychomimetika

27. DISPENZARIZACE V ONKOLOGII (CÍLE, ZÁSADY, RELAPS, RECIDIVA, SKRYTÁ NÁDOROVÁ NEMOC, LÉČEBNÉ VÝSLEDKY)

• každý onkologicky nemocný je trvale sledován
• součást terciární prevence
• dispenzarizované osoby: diagnostikované maligní nebo potenciálně maligním onemocněním, osoby s familiárním výskytem nádorů, nemocní s diagnostikovanou prekancerózou
• pravidelné prohlídky dle vyhlášky v rozmezí 3-12 měsíců
• cíle dispenzarizace:
  • včasné odhalení recidivy nebo relapsu onemocnění
  • odhalení a terapie pozdních následků protinádorové léčby - sterilita, katarakta, nefropatie, psychické změny
  • odhalení případných duplicitních nádorů - větší afinita jedince k nádorovému onemocnění, sekundární malignita po terapii (leukémie, nádor v ozářené oblasti)
• ani při CR není vyloučeno opětovné vzplanutí nemoci
  • lokální recidiva - v místě původního nádoru
  • vzdálená recidiva = relaps (při primárně generalizovaném onemocnění) - v místě vzdáleném od primárního nádoru, metastatické postižení
  • perzistence tumoru - likvidace byla pouze zdánlivá
  • časný relaps - do roka, pozdní (Hodgkin, ca prsu, melanom)
  • recidiva do 1 roku je prognosticky nepříznivá
• generalizace = nádorové postižení aspoň 2 systémů (meta v plicích a kostech, lokální recidiva + meta a pod.)
• skrytá nádorová nemoc - není klinicky patrná, není vidět na zobrazovacích metodách

SPECIÁLNÍ ONKOLOGIE

1. ZHOUBNÉ NÁDORY ORL A OROFACIÁLNÍ OBLASTI

• epidemiologie:
  • cca 5% solidních nádorů
  • 2/3 diagnostikovány jako lokoregionálně pokročilé, přežití cca 30%
  • výskyt roste s věkem, maximum okolo 60 let; častěji u mužů
  • nejčastěji v hrtanu
• dělení podle lokalizace: ret, dutina ústní, jazyk, orofarynx, hypofarynx, dutina nosní, vedlejší dutiny nosní, larynx, krční část jícnu, průdušnice, slinné žlázy
• histologie: nad 90% spinocelulární karcinom (epidermoidní)
  • zbytek lymfomy, adenokarcinomy, adenoidně cystické karcinomy, mukoepidermoidní karcinomy; vzácně melanomy a sarkomy
• RF: kouření a alkohol - vzájemná potenciace, žvýkání betelu
  • další - nikl, chrom, azbest, zpracování dřeva
• dělení:
  • HPV negativní - 80-90% nádorů, asociace se životním stylem
  • HPV pozitivní - incidence stoupá u mladších osob, vliv sexuálního chování
• klinika:
  • dysfagie, rezistence na krku, bolesti v krku, dysfonie, otalgie, dyspnoe, hemoptýza
  • chrapot významný, při ca na glottis se objeví rychle - včasná diagnóza
• diagnostika:
  • anamnéza, fyzikální vyšetření - aspekce, palpace
  • panendoskopie + histologie
  • USG krku, případně FNAB
  • PET-CT
  • RTG + CT hrudníku, CT a MRI krku
• nebezpečný je agresivní lokoregionální růst s častými lokálními recidivami a meta do lokálních uzlin; metastázy jen u cca 15% (hlavně plíce)
• terapie:
  • chirurgie, radioterapie, chemoterapie, biologická léčba
  • individuální přístup; přežití se stále příliš nelepší
  • vždy brát v potaz kosmetickou a socioekonomickou stránku
  • operabilní nádor odstranit X zachování kvality života
  • algoritmus:
    • časné nádory T1,2, N0 - unimodálně chirurgie nebo radioterapie, cca 80% kurabilita; metody jsou si ekvivalentní
    • lokoregionální T3,4
      • klasicky - resekce + pooperační CHRT
      • primární CHRT + chirurgie, když selže
    • generalizace inkurabilní, 5 leté přežití 0; paliativní chemoterapie
  • konkomitantní CHRT - snížení rizika úmrtí o 20%
    • CDDP = cisplatina - základ chemoterapie, 40 mg na m² těla; + 5-FU, případně paclitaxel, vinorelbin, ifosfamid, MTX
    • radioterapie - konvenční frakcionovaná RT
    • vždy monitoring renálních a hematologických parametrů
    • vyšší lokoregionální účinek + systémový efekt
  • u 5% pacientů meta v uzlině bez primárního zdroje - primární nádor zničen autoimunitou
    • ozáření celé ORL oblasti
  • biologická terapie - EGFR - čím větší exprese, tím větší šance na přežití
    • cetuximab
  • perspektivně: hypertermie - prohřívání nad 40°C - zasahuje i buňky v klidové fázi buněčného cyklu; fotodynamická terapie - fotosenzibilizátor + světelná energie (kožní senzibilizace, pacient dočasně v tmavé místnosti)
• komplikace terapie:
  • mukositida, xerostomie, radiační dermatitida, edémy
  • zajišťovací PEG
  • xerostomie chronická, progreduje
  • prevence:
    • ozařovací technika - modulovaná intenzita svazků
    • radioprotektiva - amifostin - na akutní i pozdní komplikace; kožní i GIT toxicita
• prognóza: závisí na stadiu, stupni diferenciace, primární lokalizaci
  • přežití průměrné 50%, při meta v uzlinách 30%, při porušení pouzdra uzliny 20%

Jednotlivé nádory

• ca rtu - nejčastější nádor v ústní dutině, hlavně na dolním rtu
  • muži 60-70 let
  • RF: chronická expozice slunečnímu záření, kouření dýmky
  • zduření rtu, krvácení; někdy předchází leukoplakie
  • histologie: spinaliom, někdy bazaliom
  • terapie: resekce
  • dobrá prognóza
• ca dutiny ústní
  • RF - kouření, destiláty, špatná hygiena dutiny ústní, prolongovaná iritace, betel
  • klinika: bolest, polykací obtíže, potíže s mluvením
  • terapie:
    • jazyk a spodina ústní - resekce nebo brachyterapie
    • retromolární trigonum - CHI + RT
    • disekce nebo radioterapie postižených uzlin
  • prognóza podle rozsahu
• ca orofarnyngu
  • druhá nejčastější lokalizace
  • klinika: bolesti a škrábání v krku, foetor ex ore, , dysfagie, odynofagie, trismus
  • fv - změny tvaru a symetrie patrových oblouků
  • terapie: chirurgie, případně kombinovaná
• ca nasofaryngu - souvislost s infekcí EBV
  • klinika: vleklá rýma, krev v sekretu, epistaxe; postižení uzlin, kruté bolesti při destrukci spodiny lební
  • histologie: dif. dlaždicob. ca, nekeratinizující d.c., nediferencovaný ca (lymfoepiteliom)
  • terapie: RT, u rozsáhlých CHRT
• ca laryngu
  • nejčastější, více u mužů; nejčastěji glotická lokalizace, nejméně subglotický
  • klinika: chrapot, dysfagie, odynofagie, inspirační stridor
  • dg: přímá a nepřímá laryngoskopie, včetně biopsií; vyšetření šíření CT a MRI
    • broncho a esofagoskopie - vyloučení jiného nádoru
  • terapie: chirurgie limitovaná zachováním kvality života; radioterapie v kombinaci nebo samostatně
    • chirurgie při invazi do chrupavek
    • radioterapie při nutnosti zachování hlasu
    • hrtan zachovávající postupy - cisplatina + 5-FU s RT
  • prognóza: nejhorší u subglotického (25% 5lp), glotická a supraglotiká lepší - 80-90% T1,2; 50% T3, 40% T4
• ca slinných žláz
  • většinou benigní, nejčastěji v příušní žláze
  • etiologie není známá
  • klinika: nebolestivé zduření žlázy, při prorůstání do okolí paréza n. VII
  • dg: pohled, palpace - souměrnost, konzistence, bolest, výtok z vývodů; CT, MRI
  • histologie: mukoepidermoidní ca, adenoidně cystický ca, nediferencovaný ca, smíšený maligní nádor, dlaždicobuněčný ca, maligní lymfom
  • terapie: radikální resekce, resekce metastáz
  • často metastazují i opožděně (0-15 let po resekci)
  • prognóza: přežití cca 80%, při vyšším gradingu cca 30%

2. ZHOUBNÉ NÁDORY ŠTÍTNÉ ŽLÁZY

• epidemiologie: nejčastější nádory endokrinních žláz; 1,3% maligních nádorů
  • 2x častější u žen
• etiologie a RF:
  • jediný prokázaný RF: expozice ionizujícímu záření, hlavně v dětském věku (nad 2 Gy)
    • papilární adenokarcinom
    • v dospělosti žláza méně citlivá
  • syndromy MEN 2A (medulární ca štítné žlázy, feo, adenom parathyroidey), MEN 2B - mutace ret protoonkogenu
• klinika:
  • rychle rostoucí uzel tuhé konzistence, fixace ke kůži i ke spodině
  • zvětšení uzlin krku a nadklíčkových - pokročilé onemocnění
  • dýchací obtíže při útlaku průdušnice, polykací obtíže
  • šíření do uzlin jugulárních, supraklavikulárních, tracheoesofageálních, mediastinálních, retrofaryngeálních
  • hematogenní šíření - plíce, kosti, játra
• diagnostika:
  • somatické vyšetření, anamnéza
  • radionuklidové vyšetření - hyperfunkční, eufunkční a dobře dif. ca vychytávají radiojód
    • zobrazují i metastázy
    • studené uzly - karcinom, který nevychytává
  • USG - odlišení nádorů od cyst
  • CT, MRI - šíření nádoru do okolí, retrosternální struma, postižení uzlin
  • jehlová biopsie
  • laboratoř - hladina thyreoglobulinu (zvýšení u metastáz a recidiv)
  • genetické vyšetření při podezření na MEN
• histopatologie:
  • diferencované karcinomy - folikulární, papilární
  • medulární karcinom
  • nediferencovaný karcinom = anaplastický
  • epidermoidní karcinom
  • 5% jiné - lymfomy, teratomy, sarkomy, metastázy (ca prsu)
  • dobře diferencované papilární ca - pomalý růst, někdy multifokální, meta lymfogenně
    • 3.-5. dekáda, 33-73% nádorů štítnice
    • dobrá prognóza, zejména u operabilních nádorů (přežití 70-90%)
  • dobře diferencovaný folikulární ca - unifokální, tendence k hematogennímu šíření
    • v 6. dekádě
    • menší pětileté přežití (60-80%)
  • medulární karcinom - z parafolikulárních buněk (neuroektodermální původ)
    • produkce kalcitoninu, někdy i PG, serotoninu, ACTH
    • pomalý růst, hematogenní šíření
    • horší prognóza, cca 80%, při postižení uzlin 40%
    • agresivnější, v době diagnózy metastázy u 50% pacientů
  • anaplastický karcinom - z folikulárních buněk
    • rychlý růst, invaze do okolních struktur (příznaky z regionálního útlaku), zarudnutí kůže, meta krevní cestou
    • od 4. dekády, cca 10% nádorů
    • průměrné přežití 2-6 měsíců
• terapie:
  • chirurgie - odstranění celé žlázy + zvětšených regionálních uzlin; dostatečně radikální
  • terapie radiojódem - ¹³¹I - u dobře diferencovaných ca se zachovanou akumulační schopností, eliminace zbytků žlázy po exstirpaci, relapsy, metastázy, inoperabilní nádory
    • nutné cca do dvou týdnů po chirurgii - prevence lokální recidivy
    • kontrola po 6-8 týdnech - možná stimulace zbytků žlázy TSH
  • hormonální terapie - pouze na diferencované ca; supresní účinek L-thyroxinu na produkci TSH; po chirurgickém odstranění
  • zevní ozáření - pro nádory neakumulující radiojód po chirurgickém odstranění, i při léčbě inoperabilních nádorů a metastáz
    • lineární urychlovače, kobaltový ozařovač
    • ozáření krku a spádových krčních uzlin
    • intersticiální ozařování - iridiové zdroje nebo zrna radiojódu
  • chemoterapie - doplněk terapie anaplastických ca a ca nevychytávajících jód
    • adriamycin v monoterapii, antracykliny + cisplatina
  • supresní terapie - thyroxin - terapie hypotyreózy, potlačení produkce TSH (indukuje růst nádoru)
• prognóza: dobrá prognóza diferencovaných ca ve stadiu I a II, medulární horší; anaplastický ca je vždy považován za stadium IV a má pětileté přežití 0-25%
• dispenzarizace pro pozdní nežádoucí účinky - myelosuprese, vznik sekundárních malignit, plicní fibróza, poruchy fertility

3. ZHOUBNÉ NÁDORY NEJASNÉ PRIMÁRNÍ LOKALIZACE

• kryptogenní nádory (primum ingnotum)
• definice: detekce jednoho nebo více metastatických ložisek, u kterých nelze žádnou dg. metodou (anamnéza, FV) určit primární lokalizaci; u 1/5 nelze ložisko zjistit ani sekcí
• epidemiologie: cca 3-7% nádorů. nejčastěji mezi 60-70 lety, bez rozdílu pohlaví
  • incidence cca 6:100 000
• klinika: symptomy podle místa postižení - manifestace metastáz
  • postižená místa - lymfatické uzliny, plíce, kosti, játra, mozek, pleura, kůže, peritoneum
  • cca u 57% postiženo metastázami více orgánů
  • nespecifické symptomy: anorexie, únava, úbytek hmotnosti
• diagnóza:
  • anamnéza včetně rodinné, fv - prs, periferní lymfatické uzliny, per rectum, gynekologické vyšetření, starší jizvy
  • laboratoř - krev, moč chemicky, FW, markery
  • RTG hrudníku, stolice na okultní krvácení, CT břicha a pánve
  • predilekční místa metastáz - kosti (plíce, prostata, ledviny, štítná žláza, myelom)
  • PET CT - pro metastázy, někdy najde i primární ložisko
  • kompletní histologické vyšetření metastázy včetně imunohistochemie - biopsie, punkce
• nepoužívá se TNM klasifikace ani staging
• většinou dobře diferencované adenokarcinomy (60%), špatně diferencované karcinomy (30%), spinocelulární karcinomy,
• terapie:
  • určení celkového stavu - PS (performance status), rozsah a lokalizace metastáz, histol. nález; základní požadavek - kvalita života
  • princip: lokální - exstirpace nebo radioterapie, zvážení konkomitantní chemoterapie
  • chirurgie - solitární orgánové postižení - plíce, játra, CNS + život ohrožující stavy (obstrukce žlučovodu, ileus, míšní komprese)
  • radioterapie - ozáření bolestivých kostních metastáz, lokálně na uzliny
  • hormonální terapie - při nálezu receptorů estrogenových, progesteronových, elevace PSA
  • chemoterapie - při dobrém PS
    • adenokarcinom - FUFA (5-fluoruracil, leukovorin), EP - epidermoidní ca (etoposid, cisplatina), FAM (5-fluoruracil, adriamycin, mitomycin C)
  • hlavně symptomatická terapie - výživa, tlumení bolesti
• prognóza: nepříznivá, medián 6-9 měsíců (možná i 5-12), smrt do 1 roku
  • nepříznivé faktory - mužské pohlaví, adenokarcinom, vícečetné postižení, postižení jater, supraklavikulární lymfadenopatie
  • příznivé faktory - lymfadenopatie (ne supraklavikulární), neuroendokrinní nádory, ženy

4. ZHOUBNÉ NÁDORY MEDIASTINA

• ohraničení: horní hrudní apertura, bránice, sternum, páteř, mediastinální pleura
• epidemiologie: vzácné, incidence mírně stoupá
  • ve kterémkoliv věku, nejčastěji 30-50 let
  • cca 1/3 maligních
  • nejčastěji thymomy
• etiologie: neznámá; zvažován vztah k infekci HPV
• klinika:
  • cca 1/2 náhodný nález
  • bolest na hrudi, kašel, dušnost, retrosternální bolest při obstrukci dýchacích cest
  • střední a zadní mediastinum - komprese dých. cest s dušností, komprese n. phrenicus (škytavka, paréza bránice), chrapot, dysfagie, syndrom HDŽ, Hornerův syndrom
  • často přidružená onemocnění - Hodgkin a horečky s bolestí po požití alkoholu
• histologie:
  • přední a horní část - thymomy, germinální extragonadální nádory, maligní lymfomy, karcinomy
  • střední - maligní lymfomy, karcinomy, sarkomy
  • zadní - neuroendokrinní nádory - neuroblastom, paragangliom
  • karcinomy jícnu

Thymom

• dělení: lymfocytární, epitelitální, smíšený
• většinou náhodný nález na RTG jako rozšíření mediastina
• přidružená onemocnění: myasthenia gravis, aplastická anémie, hypogamaglobulinémie, SLE, RA, thyreoiditida
  • thymom s myastenií méně agresivní; jen u 1/4 se po thymektomii myastenie upraví
• karcinomy thymu - z epitelu; agresivnější, nediferencované
• karcinoid - většinou bez karcinoidového syndromu, lokálně invazivní
• klinika:
  • kašel, chrapot, stridor, dušnost, bolest na hrudi, Horner
  • syndrom HDŽ, srdeční tamponáda, míšní komprese
  • horečky, noční poty, únava, anorexie, váhový úbytek
• vyšetření:
  • RTG a CT hrudníku
  • histologická verifikace - transthorakální biopsie, mediastinoskopie, přední mediastinotomie
• terapie:
  • chirurgické odstranění nádoru + veškeré tkáně thymu
  • u maligních thymomů a invazivních thymomů radioterapie
  • inoperabilní - radioterapie
  • CHT - metastázy, recidivy - cisplatina, adriamycin, cyklofosfamid, prokarbazin
• prognóza podle hloubky invaze - 98% přežití u stadia I, 50% u stadia IV

5. ZHOUBNÉ NÁDORY PLIC A PLEURY

Zhoubné nádory plic

• epidemiologie:
  • velká úmrtnost - jako KRKA, prs a prostata dohromady, zemře 85 ze 100 diagnostikovaných
  • incidence stagnuje u mužů, rychle roste u žen
• terapie málo účinná
• nejčastěji bronchogenní karcinom
• geneticky - časté chromozomální delece (3), mutace genu pro protein p53
• etiologie a RF:
  • hlavní RF - kouření - 90% nemocných jsou kuřáci nebo bývalí kuřáci
  • další - radon, azbest, profesní kancerogeny (chrom, nikl, chlormethylether)
  • možná dietní vlivy u adenokarcinomu
  • genetické a rodinné faktory
  • mutace ALK - nemalobuň. ca plic u nekuřáků; inhibitor TK crizotinib
• klinika:
  • intrathorakální příznaky - kašel (suchý a dráždivý, při infekcích produktivní), dušnost, bolest na hrudi (invaze do pleury), hemoptýza, pneumonitis, ztráta hmotnosti
  • extrathorakální - metastázy a uzliny
  • paraneoplastické - hlavně u malobuněčného
  • komplikace: syndrom horní duté žíly, Hornerova trias při prorůstání do sympatických ganglií, paréza hlasových vazů, dysfagie z útlaku jícnu
  • pokročilý - celková slabost, ztráta hmotnosti, anorexie, horečka, anémie
• diagnóza:
  • anamnéza, fv - uzliny, syndrom horní duté žíly, poslech a poklep (výpotek, atelektázy)
  • biopsie - bronchoskopicky
  • zobrazovací metody: RTG hrudníku, CT hrudník + břicho, PET CT, MRI mozku, scinti skeletu
    • vždy nutné indikovat CT vyšetření hrudníku a epigastria
    • mozek vždycky, metastazuje rychle
• histologie:
  • nemalobuněčné ca - dlaždicobuněčný, adenokarcinom, velkobuněčný
  • malobunčné ca - cca 15%
• staging - TNM klasifikace
• terapie:
  • lokoregionální karcinom
    • stadium I - operace, u inoperabilních stereotaktická RT
    • stadium II - operace + adjuvantní CHT, u inoperabilních konkomitantní CHRT
    • stadium IIIA - indukční chemo + 1 lokální modalita, individuálně
    • stadium IIIB - inoperabilní, konkomitantní CHRT
  • chemoterapie - základem cisplatina a karboplatina; k nim docetaxel a paclitaxel, vinorelbin, gemcitabin
  • biologická léčba - mutace EGFR, odpovídá na ITK
  • metastázy:
    • 1. linie s mutací EGFR - gefitinib, erlotinib; adenoca - platinový dublet + bevacizumab, epidermoidní platiny + cetuximab
    • udržovací léčba - bevacizumab, erlotinib, pemetrexed
    • 2. linie - docetaxel, pemetrexed, erlotinib
  • malobuněčný ca - chemo: platina + etoposid (+ případně adriamycin)+ radioterapie + preventivní ozáření CNS
    • vždy považován za systémové onemocnění
• prognóza špatná, medián přežití u pokročilého cca 10 měsíců

Zhoubné nádory pleury

• jediný primární nádor pleury - mezoteliom - šíření po pleuře, diseminace hematogenně i lymfogenně
• epidemiologie: vzácný; častěji u mužů, maximum 55-60 let
• etiologie:
  • hlavní RF - inhalace mikroskopických azbestových vláken
  • potenciace kouřením
• klinika:
  • pleurální výpotek s dušností
  • lokalizovaná bolest na hrudi
  • kašel, úbytek hmotnosti, febrilie, při invazi do perikardu výpotek
• diagnostika:
  • RTG - výpotek
  • CT - ztluštění pleury, MRI na posouzení invaze do hrudní stěny
  • verifikace- otevřená biopsie, při thorakotomii
  • bronchoskopie - vyloučení primárního bronchogenního karcinomu
• histologie: mezoteliom - původem z mezodermu
  • diferenciace: epiteliální, sarkomatózní, smíšený
  • epiteliální se šíří po pleuře, tvoří výpotky
  • sarkomatózní bez výpotku, vzdálené metastázy
• terapie:
  • kurativní zákrok - pleurektomie, extrapleurální pneumonektomie - pouze u malého počtu nemocných (komorbidity, pozdní dg)
  • paliativní dekortikace - omezení tvorby výpotku
  • thorakoskopie s talkovou pleurodézou
  • paliativní radioterapie - omezení bolesti a dysfagie
  • paliativní chemoterapie - monoterapie - adriamycin, platinový derivát; systémově i intrapleurálně
• prognóza: medián přežití od 4 do 18 měsíců
  • negativní faktory - mužské pohlaví, věk nad 75 let, pokročilé stadium, bolest
  • delší přežití při izolovaném postižení parietální pleury

6. ZHOUBNÉ NÁDORY JÍCNU, ŽALUDKU A GASTROESOFAGEÁLNÍ JUNKCE

Karcinom jícnu

• epidemiologie: regionální změny - hodně Čína, Indie, Turecko (dieta)
  • v ČR poměrně málo častý, pod 1% nádorů
  • častěji u mužů
• etiologie, RF:
  • kouření, abusus alkoholu
  • horká a kořeněná strava, málo vitaminů
  • prekanceróza: Barretův jícen - metaplazie intestinálního epitelu při chronickém GER
• klinika:
  • počáteční stadia asymptomatická
  • dysfagie, odynofagie, až úplný uzávěr jícnu - manutrice, kachektizace
  • píštěle do dýchacích cest, aspirace, pneumonie
  • krvácení, záněty
• diagnostika:
  • fv je na nic
  • endoskopie s biopsií, endosono
  • CT hrudníku a břicha
• histologie:
  • dlaždicobuněčný ca - horní části jícnu, tradiční RF
  • adenoca - dolní části, na Barretově jícnu
• terapie:
  • podle lokalizace, rozsahu a celkového stavu
  • chirurgie - radikální resekce ve střední a dolní části, náhrada částí střeva
    • paliativně - koagulace, stenty, endoprotézy
  • radioterapie - malá senzitivita; na inoperabilní nálezy
    • tele i brachyterapie, dávka cca 60 Gy
  • chemoterapie - cisplatina, 5-FU, paklitaxel; režim ECF
  • většinou kombinovaná léčba
  • lokální - chi, pokročilá - chi+ adjuvantní CHRT, inoperabilní CHRT; diseminace - paliace
• prognóza: kurabilní zachycen vzácně, přežití kolem 10%

Karcinom žaludku

• epidemiologie: relativně častý; hlavně v Japonsku
  • ČR - 21:100 000, poměrně vysoká mortalita
• etiologie a RF:
  • dieta - konzervanty, solení, sušení - nitrosaminy
  • achlorhydrie, atrofická gastritida, infekce H. pylori, kouření
• klinika: bolest a tlak v epigastriu, nechutenství, úbytek hmotnosti, slabost, únava
  • krvácení do GIT - hematemeze, meléna, perforace; sideropenická anémie
  • Virchovova uzlina - levý nadklíček
• meta i hematogenně - játra, ovaria (Krukenbergův nádor)
• diagnóza:
  • endoskopie s biopsií
  • marker - CEA
  • sono jater, RTG plic, CT břicha a malé pánve, scintigrafie kostí
• histologie:
  • adenoca - pylorus, malá kurvatura, kardie
  • plochý, polypózní, miskovitý, může ulcerovat
  • intestinální typ - na podkladě metaplazie
  • skirhus - prstenčité buňky, difuzní postižení sliznice
• terapie:
  • chirurgie - Bilroth I, II - subtotální gastrektomie; resekce metastáz v játrech
  • radioterapie - 50-60 Gy (málo citlivý)
    • u inoperabilních tumorů a neradikálních resekcí
    • u lymfomů kurabilní
  • chemoterapie - 5-FU, antracykliny, mitomycin C, cisplatina
    • režimy: FAM, ELF (etoposid, leukovorin, 5-FU), ECF (epirubicin, cisplatina, FU), FAMTX
    • adjuvantní, konkomitantní k radioterapii nebo paliativní
• prognóza: špatná, pouze 10% nádorů diagnostikováno v lokalizovaném stadiu

7. ZHOUBNÉ NÁDORY TLUSTÉHO STŘEVA A KONEČNÍKU

Kolorektální karcinom

• 70% v kolon (nejvíce v sigmoideu, v ascendens spíš při hereditárních syndromech), 30% v rektu
• epidemiologie: v ČR častý - incidence 59:100 000, mortalita 23:100 000
  • střevo stejně často u mužů i u žen, rektum častěji u mužů
  • častěji u mužů, roste s věkem (nad 50 let)
• etiologie a RF:
  • genetická zátěž (RA), hereditární syndromy, zánětlivá střevní onemocnění
  • vliv stravy - možná nedostatek vlákniny, nadměrný příjem masa, špatné stravovací návyky, alkohol a kouření?
• vznik maligní trasformací polypů - rizikové jsou velké polypy a vilózní polypy
• prognóza: lokalizovaný 90%, lokálně pokročilý 70-80%, meta 10%; rektum horší (50%)
• klinika:
  • únava, slabost, průjmy a zácpa, bolesti břicha
  • krev ve stolici - častý příznak, většinou důvod návštěvy lékaře
  • anémie, dušnost, bledost
  • meta: šíření per continuitatem do okolí, lymfogenně, hematogenně do jater, méně kosti a plíce
• screening - test okultního krvácení ve stolici, při pozitivitě následně koloskopie
  • kapslová koloskopie - alternativní metoda; špatně hodnotí přisedlé polypy
• diagnóza:
  • vyšetření per rectum - nádory v oblasti cca 8 cm
  • koloskopie + biopsie
  • CT břicha a pánve
  • krevní obraz, moč, markery - CEA. CA 19-9
  • rektum - USG, endosono, MRI - lepší vztah k okolí a ke sfinkterům
• histologie: adenokarcinom
• rektum má tendenci k lokálním recidivám
• staging: TNM
  • Dukesova klasifikace:
    • A - submukóza až po tunica msucularis propria; T1, T2
    • B - nádor ve střevní stěně; T3, T4
    • C - uzliny N1-N2
    • D - vzdálené metastázy
• terapie:
  • chirurgická - laparoskopická nebo otevřená kolektomie - radikální výkon, včetně lemu zdravé tkáně; s end-to-end anastomózou
  • při pT4 nebo N+ nutná adjuvantní chemoterapie: standart FUFA (FU+leukovorin)
    • 1. linie - 5-FU, oxaliplatina, leukovorin
    • 2. linie - 5-FU, leukovorin, irinotekan
    • pT3 - chemoterapie jenom pro pacienty s vysokým rizikem
  • u ca rekta resekce s anastomózou, adjuvantně CHRT - 5-FU
  • diseminace - cílená biologická léčba - bevacizumab, cetuximab
    • před zahájením terapie cetuximabem nutné vyšetření mutace k-ras!
    • metastasektomie nebo radiofrekvenční ablace metastáz - prodloužení života pacienta, vzácně i vyléčení
  • radioterapie
    • u colon se neprovádí kvůli riziku zasažení vysoce senzitivního tenkého střeva
    • u rekta zásadní - indukční léčba pro snížení výskytu lokálních recidiv + down staging, adjuvantní, ozařování inoperabilních tumorů

8. ZHOUBNÉ NÁDORY JATER A JATERNÍ METASTÁZY

Zhoubné nádory jater

• hepatocel. ca. je celosvětově jedním z nejčastějších karcinomů - hlavně Asie; v ČR cca 8:100 000
• etiologie a RF:
  • chronická infekce HBV a HCV
  • jaterní cirhóza - cca 70% ca vzniká v terénu jaterní cirhózy
  • aflatoxin B, nitráty, pesticidy, androgeny, estrogeny, insekticidy
  • metabolické choroby - hemochromatóza, Wilsonova choroba, porfyrie, deficit α₁-antitrypsinu
• klinika: nespecifické projevy, bolesti břicha, únava, teploty, zimnice, anorexie, úbytek hmotnosti
  • někdy ikterus
  • náhlá dekompenzace stavu u jaterní cirhózy
  • Budd-Chiariho syndom při obstrukci jaterních žil
• vyšetření:
  • fv - rezistence v dutině břišní, ascites, splenomegalie, úbytek svalové hmoty, pavoučkové névy
  • USG - pravidelné kontroly u cirhotiků
  • CT s kontrastem, MRI s gadoliniem
  • vždy vyšetření na HBV a HCV
  • marker - AFP
• histologie: hepatocelulární karcinom - nodulární, difuzní, masivní; méně často cholangiokarcinom
• hodnocení stavu - jaterní funkce podle Childa a Pugha: encefalopatie, albumin, bilirubin, koagulace, ascites
• terapie:
  • chirurgie - jediná kurativní možnost; pouze malá část nádorů resekabilní
    • možné zvážit Tx jater
    • dobrý výsledek u pacientů s dobrými jaterními funkcemi
  • radioterapie - paliativní, dávka cca 30 Gy (riziko radiační hepatitidy), intraarteriálně mikrosféry itria
  • arteriální embolizace, případně kombinace s chemoterapií - paliativní, nekróza nádoru
  • 95% ethanol intratumorózně - při malém počtu ložisek do 5 cm
  • celková chemoterapie málo účinná, pouze intraarteriální verze - cisplatina, mytomicin, adriamycin, melphalan
• prognóza: hlavním faktorem velikost nádoru; příznivé je ženské pohlaví, nepřítomnost cirhózy a resekabilita
• perspektivně zvažováno využití genové terapie (thymidinkináza)

Jaterní metastázy

• častý cíl metastáz mnoha nádorů, hlavně z GIT (40% KRKA - většinou jenom v jednom laloku), jinak prs, plíce, maligní melanom, slinivka
• synchronní - zjištěné v době diagnózy primárního tumoru, metachronní - s odstupem
• klinika:
  • většinou asymptomatické - náhodný nález
  • pokročilé jaterní postižení - úbytek hmotnosti, slabost, horní dyspepsie, nekróza metastázy s horečkou a bolestí
  • hepatomegalie, ikterus, portální hypertenze, acites
• vyšetření:
  • laboratorně - většinou normální obraz, někdy zvýšené tumorové markery
  • zobrazení - počet ložisek, velikost, charakter
  • USG základ, včetně dopplera na prokrvení
  • CT nativní + s kontrastem - fáze arteriální, portální, venózní; přes a. mesenterica superior nebo a. lienalis
  • PET CT
  • biopsie se při známém primárním nádoru neprovádí; pouze při meta bez původce
• terapie:
  • podle primárního nádoru, rozsahu postižení jater, resekability primárního nádoru, extrahepatálních metastáz, celkového stavu pacienta
  • chirurgická terapie - vždy, když může být kurativní (tj. pochybnosti jen u ca prsu)
    • do 3 metastáz, s ochranným lemem, respektovat anatomii
    • Tx jater při metastázách neuroendokrinních nádorů
  • termální ablace - vysoké nebo nízké teploty, hlavně radiofrekvenční termoablace
  • systémová chemoterapie - podle primárního nádoru; i intraarteriální CHT
  • radioterapie - vzácně; játra jsou vysoce radiosenzitivní - pouze analgetická indikace při vyčerpání všech ostatních možností
• prognóza bez terapie špatná, jedinou možností vyléčení je likvidace primárního tumoru

9. ZHOUBNÉ NÁDORY MOČOVÉHO MĚCHÝŘE

• karcinom
• epidemiologie:
  • cca 2% nově diagnostikovaných malignit
  • incidence stoupá, mortalita klesá - lepší terapie
  • častěji u mužů, medián 50-70 let
• etiologie:
  • kouření
  • aromatické aminy (benzidin, naftylamin)
  • chronické infekce, schistosomiáza - spinocelulární ca
• klinika:
  • hematurie, poliakisurie, zvýšená dráždivost měchýře (postižení hrdla)
  • postižení ústí močovodu - hydronefróza, sekundární pyelonefritida
  • pokročilé stavy - nechutenství, hubnutí, anémie
• diagnóza:
  • cystoskopie + endoskopická biopsie, případně transuretrální resekce
  • bimanuální palpace, rektoskopie
  • cystografie, vylučovací urografie, USG ledvin, břicha a malé pánve
  • CT, MRI - postižení uzlin
  • ca in situ - fluorescenční cystoskopie
• histologie:
  • 97% uroteliální karcinomy - papilární, infiltrující, vzácně multicentrický
  • méně spinocelulární ca
  • časté lokální recidivy
  • postupné prorůstání do okolí, lymfogenně do pánevních a paraaortálních uzlin, hematogenně kosti, plíce, játra
• terapie:
  • neinvazivní nádory - transuretrální resekce; časté lokální recidivy
  • intravezikální chemoterapie, BCG, INF, adriamycin, mitomycin C; případně lokálně radioterapie
  • parciální cystektomie - tumory prorůstající do svaloviny stěny s dobrou diferenciací
    • většinou se neprovádí - multifokální nádory, riziko implantačních metastáz
  • inoperabilní nález - paliativní radioterapie
  • kurativní radioterapie - 45-50 Gy na celý měchýř + dodatečná dávka na nádor
    • předpoerační ozáření celé pánve
  • CHT do kombinace s lokální léčbou nebo paliativně při meta
    • cisplatina + gemcitabin/paclitaxel
• prognóza - u neinvazivních nádorů 5lp cca 75-80%

10. ZHOUBNÉ NÁDORY LEDVINY, PÁNVIČKY A MOČOVODU

Zhoubné nádory ledvin

• epidemiologie: ČR je první na světě, nejvíc jsou v západních Čechách
• RF: obezita, kouření, hypertenze, chronická dialýza; Von Hippel Lindauova choroba
• vzácně multifokální nebo bilaterální
• metastazuje i roky po zjištění diagnózy a nefrektomii - hlavně do kostí a plic
• šíří se do preformovaných dutin - pánvička, renální žíla
• klinicky:
  • hematurie, vzácně bolesti v bedrech a hmatná rezistence - klasická trias
  • normocytární normochromní anémie, teploty, úbytek hmotnosti
  • u metastáz hyperkalcémie paraneoplasticky polycytémie
• vyšetření:
• fv, moč biochemicky + sediment
• USG - odhalí tumor
• CT břicha, MRI, RTG a CT plic na meta, scinitgrafie skeletu; CT mozku jenom při klinickém podezření na meta
• punkční biopsie pod USG kontrolou při cystickém útvaru - tekutina cysty čirá, žlutá, chudá na proteiny; nádor - krev, proteiny, LDH
• histologie:
  • 75% světlobuněčný typ (dříve Grawitz)
  • papilární typ 1 a 2
  • chromofobní
  • onkocytom - benigní, ale špatně odlišitelný od maligních
• terapie:
  • totální nefrektomie - i s tukovým polštářem a fascií, při podezření nebo tumoru v horním pólu i nadledvina
    • u solitární ledviny nebo jediné funkční ledviny parciální výkony
  • meta - metastasektomie, embolizace, termoablace
  • chemorezistentní, používá se vinblastin, 5-FU; kombinace s imunoterapií
  • imunoterapie - IFN, IL-2 - malá odpověď, cca 15%
  • nově biologická cílená léčba - everolimus, sirolimus
    • u mutace VHL genu - bevacizumab
    • inhibitory tyrosinkináz
  • paliativní radioterapie - částečně rezistentní
• prognóza: podle TNM
  • špatná u ca ze sběrných kanálků, nejlepší u chromofobního ca
  • průběh od indolentního k agresivnímu
  • T1-2 cca 80%, u T4 medián asi rok

Karcinom pánvičky a močovodu

• epidemiologie: 5-15% nádorů uro sys., častěji u mužů, 5.-6. dekáda
• etiologie: kancerogeny fenacetin, aromatické aminy (kouření), dlouhodobá litiáza, chronické infekce, paraziti
• klinika: bezbolestná masivní hematurie, bolest v bedrech při hydronefróze
• vyšetření:
  • moč + sediment - hematurie, nádorové buňky v sedimentu
  • USG, CT, retrográdní pyelografie, vylučovací urografie
• histologie:
  • papilární nebo exofytické karcinomy z přechodného epitelu pánvičky
  • vzácně spinocelulární karcinom a adenokarcinom
• terapie: ureteronefrektomie + resekce stěny močového měchýře v oblasti ústí močovodu
  • intravezikálně BCG při metastatickém rozsevu
  • paliativní chemoterapie
  • radiorezistentní

11. ZHOUBNÉ NÁDORY SLINIVKY BŘIŠNÍ A ŽLUČOVÝCH CEST

Zhoubné nádory slinivky

• incidence cca 14,5:100 000; cca 5% nádorových úmrtí
• častěji u mužů, více nad 65 let věku
• etiologie:
  • jediný prokázaný RF - kouření, alkohol zprostředkovaně přes chronickou pankreatitidu
  • většinou mutace k-ras
• 90% uloženo v hlavě pankreatu
  • v blízkosti pravé ledviny - zaměnitelné s procesy v pravé ledvině
• klinika:
  • dorzálně velké cévy, páteř, nervové plexy - velmi intenzivní bolest v zádech, někdy úlevová poloha na všech 4 (oddálení nádoru od plexů), stálá, není kolikovitá, postupně se zhoršuje
  • steatorea, ikterus, ztráta hmotnosti, únava, jakákoliv dyspepsie
  • meta - uzliny, játra, plíce, peritoneum, nadledviny
  • Trousseaův syndrom
• vyšetření:
  • fv - pohled - ikterus, váhový úbytek, dehydratace; pohmat - játra velká, hrbolatá, tužší (meta), lokalizace bolesti tumor bývá nehmatný
  • USG - stav jater, dilatace žlučovodu, stav pankreatických vývodů (Wirsungi, Santorini); pankreas sám o sobě vidět není
  • CT - hlavní zobrazovací modalita
  • endoskopická sonografie, ERCP
  • marker CA 19-9
  • KO: anémie (jako u každého pokročilého nádoru)
  • RTG srdce plíce na metastázy
  • biopsie - perkutánně pod CT kontrolou zepředu nebo zezadu, ideálně při endosonografii přes zadní stěnu žaludku
• histologie: adenokarcinom
• terapie:
  • chirurgie - 10% operabilních s 10% 5letým přežitím; 90% inoperabilních
    • pankreatoduodenektomie - pankreas, duodenum, žlučovod, antrum - Whipple
    • paliativní - odstranění části pankreatu, zavedení stentu do žlučovodů (s brachyterapií)
  • chemoterapie - prodlužuje medián přežití na cca 11,5 měsíce - na metastázy
    • 5-FU, cisplatina, gemcitabin
  • radioterapie možná, paliativní efekt; okolo spousta radiosenzitivních orgánů
  • perkutánní transhepatální drenáž - drenáž žluče přímo do střeva
• prognóza špatná, většinou smrt do dvou let od stanovení diagnózy

Zhoubné nádory žlučníku a žlučových cest

• epidemiologie: vzácné, žlučník častější u žen, medián cca 70 let
• etiologie a RF:
  • cholelitiáza, kalcifikace žlučníku
  • pro ca žluč. cest - ulcerózní kolitida
  • primární sklerozující cholangoitida
  • kongenitální malformace
• klinika:
  • žlučník - dlouho asymptomatický, později bolesti v pravém podžebří, nevolnost, zvracení, intolerance tuků, úbytek hmotnosti, ikterus
  • cesty - hlavně ikterus z obstrukce
  • celkové symptomy - bolesti, ztráta hmotnosti, pruritus, horečky
  • někdy cholangoitida s Charcotovou trias - ikterus, horečka, bolest v pravém podžebří
• vyšetření:
  • fv - rezistence v podžebří, hepatomegalie, ikterus, někdy ascites
  • CT, USG, endosonografie
  • ERCP - lokalizace biliární obstrukce
  • MRCP - MRI cholangiopankreatikografie
• histopatologie: 85% žlučníků adenokarcinomy, 15% dlaždicobuněčné karcinomy, ve žlučových cestách adenokarcinomy v 90%
• terapie:
  • žlučník
    • chirurgie - základ pro časná stadia
  • žlučové cesty
    • chirurgie - resekabilních je 20% proximálních a 70% distálních lézí
    • inoperabilní nález - bypass, stenty
  • paliativní chemoterapie - 5-FU, radioterapie - brachyterapie
• prognóza: časná stadia dobrá, pokoročilá s prorůstáním mají 5leté přežití cca 30% na žlučník; ca žlučových cest má medián přežití 6-9 měsíců

12. ZHOUBNÉ NÁDORY PROSTATY

• epidemiologie: incidence roste, mortalita stále stejná (screening)
  • medián 60 let, riziko roste s věkem
  • častěji u afroameričanů a bělochů, hodně Skandinávie
  • 4% nádorů, 4% úmrtí na nádory
• etiologie a RF: specifická příčina není známá
  • RA - 2x větší riziko u 1 příbuzného 1. stupně s ca prostaty, 9x vyšší u 2
  • protektivní vliv sexuální aktivity - nad 21 ejakulací měsíčně snižuje riziko o 33%
  • prevence: vitamin E, selen (antioxidanty); finasterid - snižuje incidenci low grade X zvyšuje high grade
• 2. nejčastější příčina smrti u mužů
• nejčastěji nádory v periferním laloku, 75% v dorzálním laloku
• klinika: časná stadia žádné příznaky, lokálně pokročilý - obtíže s močením - dysurie, nykturie, poliakisurie, akutní retence moči, metastázy - kostní bolesti
  • nechutenství, hubnutí, celková slabost
  • prorůstá do močového měchýře, semenných váčků, stěny pánevní
  • meta lymfaticky - pánevní uzliny, paraaortální, Virchowova uzlina; hematogenně kosti, plíce, játra
• screening: kombinace vyšetření per rectum a PSA - dohromady poměrně senzitivní
  • PSA: nad 10 μg/l biopsie, pod 1 μg/l kontrola za 5 let
• vyšetření:
  • fv - palpovatelná prostata per rectum; stav uzlin, celkový stav
  • krev - KO, jaterní a renální funkce, ALP + prostatická frakce ALP (zvýšená u 80% malignit), PSA
  • diagnóza zásadně z biopsie, pod USG kontrolou - co největší množství vpichů
  • transrektální USG - objem ložiska, vztah k okolí, kontrola biopsie
  • CT na uzlinové postižení, MRI na poměry v oblasti ložiska
  • zobrazovací metody - RTG hrudníku, USG břicha a ledvin, scintigrafie skeletu
• histologie: hlavně adenokarcinom, méně NET
• grading: Gleasonovo skóre (2 nejčastěji se vyskytující stupně diferenciace - G1 dobře diferencovaný, G5 nediferencovaný) - pravděpodobnost úmrtí bez terapie
• staging: TNM + Gleasonovo skóre + hodnota PSA
• terapie:
  • lokální radioterapie - stejné výsledky jako chirurgická terapie
    • radikální - 75-85 Gy; časté cystitidy
    • IMRT - radioterapie s modulovanou intenzitou, měním intenzitu na průřezu svazku
    • IGRT - na základě CT obrazu cílení záření - potřebná oblast + bezpečnostní lem
    • teleterapie i brachyterapie
  • chirurgie - komlikace: impotence, inkontinence
    • indikována u mikroskopických stadií a stadia I a II
    • radikální prostatektomie včetně pouzdra
  • T3 - radioterapie, hormonální terapie; chirurgie jenom u jasně indikovaných pacientů
  • T4 - paliativní radioterapie
  • u pokročilých nálezů hormonální terapie - LHRH analoga, antiandrogeny; při diseminaci orchiektomie
    • neoadjuvantně - možný down staging se zmenšením velikosti nádoru
  • chemoterapie až u hormonálně refrakterních diseminovaných nádorů - mitoxantron, docetaxel, vinorelbin
  • kostní metastázy - ozáření, bisfosfonáty
  • u starších pacientů s Gleason skóre do 4 a velikostí do 1 cm lze strategie watch and wait (T1, N0, M0)
• prognóza: podle rozsahu - invaze tumoru přes capsulu, postižení uzlin
  • stadium 0 90% 5lp, I - 70-80%, IV jen 5-30%

13. TESTIKULÁRNÍ NÁDORY

• epidemiologie: cca 400 germinálních nádorů ročně - nejčastěji testikulární, méně často v retroperitoneu, mediastinu, vaječníku
  • incidence v ČR cca 8:100 000
  • nádory mužů mezi 20-40 lety, nonseminomy dřív
• etiologie a RF: hlavní RF - kryptorchismus, cca 1-2% oboustranně
  • Klinefelter, gonadální dysgeneze, pseudohermafroditismus
• klinika:
  • tuhé zduření varlete
  • retroperitoneum - bolesti v bedrech, oligurie (útlak uretru), poruchy střevní pasáže
  • mediastinum - dušnost, chronický kašel, syndrom horní duté žíly
  • ektopická produkce β-HCG - gynekomastie
• diagnostika:
  • histologická verifikace z orchiektomie - inguinální přístup
  • CT hrudníku, břicha a malé pánve
  • markery - HCG, AFP, LDH - odhad stagingu, průběh léčby
• histopatologie:
  • dvě základní skupiny - seminomy a nonseminomy
  • nonseminomy - embryonální karcinom, teratomy, nádor ze žloutkového váčku, choriokarcinom; zdrojem totipotentní zárodečná buňka
    • teratom - hlavně u dětí, zralý je benigní
    • ca ze žloutkového vaku - vysoce maligní, agresivní, inkurabilní, produkce AFP
    • choriokarcinom - z trofoblastu
    • embryonální ca - většinou v kombinaci s teratomem
  • poměrně často dva typy v jednom nádoru - terapie se řídí podle nejmalignější složky
  • seminomy - vznik z buněk semenotvorných kanálků; rostou pomalu, šíří se krví i lymfou, vysoce radiosenzitivní
• staging - TNM na časná stadia, u pokročilých spíše IGCCCG
• terapie:
  • orchiektomie inguinálním přístupem - základní terapeutický výkon
    • KI transskrotálního přístupu - diseminace do uzlin a kůže
    • chemoterapie při postižení retroperitoneálních uzlin
  • radioterapie - pooperační ozáření paraaortálních a stejnostranných pánevních uzlin
    • záchranná radioterapie u recidiv a refrakterních forem
  • chemoterapie - cisplatina
    • základní terapie diseminovaných stadií, možná jako alternativa ozáření uzlin
    • BEP - bleomycin, etoposid, cisplatina; EP
    • záchranná léčba 2. linie - VeIP - vinblastin, ifosfamid, cisplatina
  • biologická léčba se nepoužívá
• terapeuický přístup:
  • seminom, stadium I - orchiektomie, radioterapie; někdy vyčkávání
  • nons, stadium I - orchiektomie, disekce uzlin nebo chemoterapie
  • s, stadium II - orchiektomie + radiace, bulky postižení - chemoterapie
  • ns, stadium II - jako I
  • pokorčilé - orchiektomie, systémová CHT, při recidivě 2. linie; 3. linie s taxany a gemcitabinem + záchranná chirurgická a radiační terapie
• prognóza: s cisplatinou dobrá, u 75% vyléčení i při generalizaci
  • horší prognózu má embryonální karcinom a mediastinální lokalizace
• snaha o omezení CHT a dávek RT - menší pozdní účinky (sekundární malignity, neplodnost)

14. ZHOUBNÉ NÁDORY VAJEČNÍKŮ A TROFOBLASTU

Zhoubné nádory vaječníků

• epidemiologie:
  • cca 25% gynekologických nádorů
  • vysoká mortalita - 75% diagnostikováno v pozdním stadiu
  • 50-75 let, medián 63 let
• etiologie:
  • sporadická onemocnění, riziko stoupá s věkem
  • součást BRCA syndromů
  • hormonální vlivy - těhotenství, laktace, HAK
• screening se neprovádí, při riziku transvaginální sonografie, marker CA-125
• klinika:
  • až při stadiu III-IV u karcinomu - pocit plnosti, dyskomfort, ascites
  • germinální nádory už lokalizované - bolest - akutní, torze nebo ruptura nádoru
  • vaginální krvácení, GIT obtíže
• diagnostika:
  • anamnéza, fyzikální vyšetření, laboratoř, CA-125
  • transvaginální sono, CT
  • u žen pod 30 let AFP a HCG
  • RTG - kalcifikace u zralého teratomu
  • při nejasném nálezu explorativní laparotomie
• histopatologie:
  • nádory z povrchových epitelových buněk - epitel odvozený z mezodermu
    • 90% ovariálních nádorů - adenokarcinomy: serózní, mucinózní, endometroidní, typ z jasných buněk
  • nádory ze stromatu - nejčastěji nádor ze stromálních buněk
  • nádory z germinálních buněk - dysgerminomy a nondysgerminomy
• staging - podle operačního nálezu
  • FIGO - I: tumor omezený na ovaria a vejcovody, II - ovaria, děloha, další pánevní orgán nebo peritoneum, III - abdominální peritoneum, metastázy do retroperitoneálních uzlin, IV - vzdálené metastázy
• terapie:
  • kromě stadia IV - chirurgie - primární léčba
    • hysterektomie, adnexektomie, apendektomie, omentektomie
    • s chirurgickým stagingem celé břišní dutiny
    • když nelze celé odstranit, tak aspoň cytoredukce
  • radioterapie - pouze paliativně, ozáření celé břišní dutiny se neprovádí
  • chemoterapie - adjuvantní
    • karboplatina + taxan - 40-50% kompletních remisí u epitelových ca
    • pokročilá stadia recidivují v 40-60% - pokud za rok a více, reagují na primární CHT
    • druhá linie: platina + topotekan, adriamycin, etoposid, gemcitabin, oxaliplatina
    • často intraperitoneální aplikace - s cisplatinou
• prognóza: podle klinického stadia; lepší u mladších nemocných s dobrým PS s dobře proveditelným chir zákrokem
  • lepší u diferencovaných nádorů

Choriokarcinom

• epidemiologie: vzácný nádor u mladých žen v gestačním věku
  • malá incidence - ideálně centralizace pacientek
• nádor z buněk trofoblastu - kombinace s germinálními nádory nebo z trofoblastu plodového vejce postgestačně
• klinicky: pouze přetrvávající zvýšení hladiny HCG v souvislosti s předchozím těhotenstvím
• diagnostika:
  • gynekologické vyšetření, USG malé pánve a dělohy
  • laboratoř - vysoce specifický marker β-HCG - pozitivní už od 10² buněk
    • sledování terapie
    • stanovení v likvoru - relaps v CNS
• histologie:
  • perzistující invaze trofoblastu do stěny dělohy i při skočení těhotenství
  • někdy se vyvine z invazivní moly
  • nekrózy, krvácení, invaze do cév
  • metastazuje hematogenně - plíce, játra, CNS, retrográdně do pochvy
• staging: nízké, střední a vysoké riziko
• terapie:
  • možné kompletní vyléčení i v generalizovaném stadiu - citlivý k chemoterapii i radioterapii
  • kyretáž - vybavení moly z děložní dutiny
  • chemoterapie - MTX, aktinomycin D; u viscerální diseminace cisplatina, etoposid, adriamycin; případně vincristin, vinblastin
  • u perzistentního onemocnění s krvácením hysterektomie
  • radioterapie - terapie metastáz - CNS, játra
• prognóza: časná forma 100% léčitelná, v plicích 90%, meta v CNS léčitelné v 50-60%

15. ZHOUBNÉ NÁDORY DĚLOŽNÍHO ČÍPKU A DĚLOŽNÍHO TĚLA

Karcinom těla děložního

• nejčastější ženský nádor v pánvi
• epidemiologie: starší část ženské populace - 75% postmenopauzálně
• etiologie:
  • vznik v normálním, hyperplastickém i hypoplastickém endometriu
  • expozice estrogenům - endogenním i exogenním - hyperplazie, postupná progrese do ca; dobře diferencovaný s dobrou prognózou
  • spontánní - bez hyperplazie, menší diferenciace, horší prognóza
  • riziko zvyšuje dlouhodobá expozice extrogenům bez vlivu progestinů - časná menarche, pozdní menopauza, polycycystická ovaria, ca ovaria produkující estrogeny, obezita (produkce tukovou tkání), nuliparita
  • další RF: hypertenze, DM, tamoxifen, pozitivní RA (prs, endometrium, ovaria, KRKA)
  • protektivní vliv HAK
• klinika:
  • abnormální krvácení u postmenopauzálních žen, tlakové bolesti v pánvi, příznaky z prorůstání do okolí
  • premenopauzálně - prodloužené intenzivní krvácení, krvácení mezi cykly
• diagnostika:
  • frakcionovaná kyretáž, oddělené vyšetření vzorků z hrdla a těla
  • biopsie endometria, aspirační kyretáž - negativní výsledek není 100%
  • transvaginální sono
  • RTG srdce plíce, cystoskopie, rektoskopie
• histologie:
  • adenokarcinom různé diferenciace
  • adenoakantom - adenoca s částečnou skvamózní dif.
  • adenoskvamózní ca - špatně diferencovaná adeno složka - horší prognóza
  • serózní ca - agresivní forma
  • ca z jasných buněk - špatná prognóza, časné metastázy
• prognostické faktory:
  • uterinní - histologie, grading, invaze do myometria, invaze do cervixu, vaskulární invaze
  • extrauterinní - meta v ovariích, intraperitoneální rozsev, meta v uzlinách
  • dobrá známka přítomnost estrogenových a progesteronových metastáz
• terapie:
  • chirurgická - hysterektomie + bilaterální adnexektomie, vzorky nebo excize uzlin
  • radioterapie pooperační - málo vyzrálé formy, invaze do myometria, nedostatečná operace
    • brachyterapie, teleterapie, kombinace obou metod
    • dávka 45-50 Gy frakcionovaná
    • jediná modalita u inoperabilních nádorů
  • hormonální terapie - progestiny - pokročilá stadia a recidivy, někdy i s úplnou remisí
    • buňky mají částečně zachovanou schopnost pod vlivem gestagenů vyzrávat
    • nejlepší odpověď u plicních metastáz
    • není jasně odhadnutelná citlivost
    • gestageny (megestrolacetát) nebo antiestrogeny (tamoxifen); inhibitory aromatáz bez vlivu
  • chemoterapie - antracykliny, cisplatina, taxany; režim není, málo citlivé
• prognóza: podle histologie; u stadia I 40-95%, u stadia IV 15%

Karcinom děložního hrdla

• epidemiologie: nejčastější maligní pohlavní nádor žen
  • incidence klesá - lepší prevence (vakcinace)
  • screening - klesá incidence rozvinutých stadií
  • ženy 45-55 let
• etiologie:
  • vliv kouření - karcinogeny vylučovány do cervikálního hlenu
  • pohlavní život - asociace s HPV - promiskuita, brzký začátek pohlavního života (není u jeptišek a nulipar... skoro)
• klinika: výtok, krvácení po styku, bolesti, příznaky ze vzdálených metastáz
• diagnóza:
  • gynekologické vyšetření - vizuálně jenom pokročilá stadia; kolposkopie, cytologie, palpace
  • podezřelý nález - histologie, biopsie - excize, exkochleace
  • RTG plic, cystoskopie, rektoskopie, CT malé pánve
• histologie:
  • spinocelulární ca nerohovějící
  • 10% adenoca
  • vzácně malobuněčný ca - velmi špatná prognóza
  • prekanceróza: CIN I-III - nutno včas odstranit
• šíření per continuitatem do těla, močového měchýře, přední strany rekta, později lymfatickou cestou (pánevní a paraaortální uzliny); hematogenně vzácně (plíce)
• klasifikace: TNM a FIGO - vzájemně kompatibilní
  • regionální uzliny: parametriální, paracervikální, hypogastrické, ilické
• terapie:
  • chirurgie - počáteční stadia, u TIS stačí konizace, jinak hysterektomie s adnexektomií, resekce parametria, poševní manžety a uzlin
  • radioterapie - pooperačně, předoperačně i samostatně
    • teleradioterapie, brachy
    • poop - pokročilá stadia nebo postižení uzlin
    • samostatně u inoperabilních - 40-50 Gy na celou pánev + 30-50 Gy brachy
    • kombinace s chemoterapií cisplatinou
  • chemoterapie - neoadjuvantní T3,4 nebo paliativní
    • platina a ifosfamid
    • malá citlivost
• prognóza podle stadia - in situ 100% přežití, I - 85%, IV - 12%

16. NÁDORY DĚTSKÉHO VĚKU

• druhá nejčastější příčina úmrtí v dětském věku
• cca 3% nádorových onemocnění, incidence stoupá
• odlišnosti: histogeneze, lokalizace, vysoká citlivost k terapii, následky terapie
• často embryonální tumory (medulosarkom, nefroblastom)
• nejčastěji ALL (30%), nádory CNS (19%), maligní lymfomy (13%), nuroblastom, nefroblastom
• větší problémy komplikací po terapii:
  • poruchy růstu, asymetrický růst
  • porucha sekrece STH se sníženým růstem
  • srdce - kardiomyopatie po radioterapii a antracyklinech
  • plíce - pneumonitida, plicní fibróza při vysokých dávkách záření
  • oko - katarakta po radioterapii
  • prs - hypoplazie až aplazie žlázy, pozor na ca prsu
  • gonády - poruchy fertility
  • svaly - hypoplazie, atrofie, těžké kyfoskoliózy
  • sekundární nádory

Akutní leukémie

• 80% ALL - z pre-B buněk, 15% AML, 5% leukémie chronické
• klinika: únava, časté infekce, hematomy, hepatosplenomegalie, zvýšený počet blastů v periferní krvi
  • extramedulární postižení (testes, CNS, mediastinum) - špatná prognóza
• vyšetření: kostní dřeň, likvor, RTG srdce-plíce
  • dřeň - morfologie, cytochemické vyšetření, imunohistochemie
• terapie:
  • indukce remise - vincristin, kortikoidy, daunorubicin
  • profylaxe poškození CNS - intratékálně cytostatika, ozáření
  • udržovací terapie - merkaptopurin, MTX
  • Tx - u AML, u ALL při relapsu
• prognóza: příznivé faktory - méně leukocytů, věk 2-10 let, nonT/nonB, bez hepatosplenomegalie
  • nepříznivé: více leukocytů, postižení CNS, infiltrace mediastinálních uzlin
  • přežití: AML - 40%, ALL - 80% příznivá, 70% nepříznivá

Maligní lymfomy

• třetí nejčastější dětská malignita
• většinou NHL - u dětí nad 10 let, u adolescentů Hodgkin (s EBV infekcí)
• terapie: dobrá odpověď na chemoterapii
  • Hodgkin - vždy léčen chemoterapií, ozáření limitováno pozdními následky
    • COPP, ABVD

Nádory CNS

• epidemiologie: nejčastější dětské solidní tumory
• většinou infratentoriálně
• nádory: pilocytický astrocytom, meduloblastom mozečku, ependymom; vzácně i germinomy a dysgerminomy
• klinika: bolesti hlavy, změny chování, dráždivost, zvracení
  • symptomy intermitentní, hlavně před uzavřením fontanely
• terapie:
  • omezené možnosti radioterapie před 3 lety věku
  • neurochirurgie
• PNET/meduloblastom mozečku - vysoce maligní, metastazuje přes likvor
  • terapie chirurgická, kombinace s CHT a RT - porucha růstu, snížení IQ, poruchy učení a motoriky
  • dispenzarizace - recidivuje i po letech
• ependymom - zadní jáma lební; různé vyzrávání
• pineální nádory - maligní i benigní, projeví se zvýšením nitrolebního tlaku; radiosenzitivní
• kraniofaryngeom - ze zbytků Rathkeho výchlipky, suprasellárně; benigní
  • útlak chiasma opticum a hypofýzy - endokrinní symptomy
  • terapie: chirurgie + cílená radioterapie

Neuroblastom

• embryonální nádor, maximum do 5 let
• ze základů sympatických ganglií
• lokalizace: intraabdominálně, nadledviny, zadní mediastinum, hlava a krk, pánev
• meta hematogenně - kosti, játra, kůže
• klinika: podle metastáz a lokalizace
  • břicho - ileus, hmatná rezistence
  • hrudník - respirační infekce, kašel
  • krk - Hornerova trias
  • neurologické z prorůstání do foramen intervertebrale - bolesti, poruchy vyprazdňování, transverzální léze míšní
  • celkové - anorexie, únava, bolesti v kostech, horečky, hypertenze
• diagnostika:
  • metabolity katecholaminů - kys. vanilmandlová v moči - markery, případně neuron specifická enoláza
  • CT a USG vyšetření břicha a pánve, RTG hrudníku, laboratoř, scintigrafie skeletu, scinti s MIBG
  • n-myc onkogen - amplifikace s nepříznivou prognózou
• terapie:
  • chirurgie - lokalizovaná stadia, rovnou nebo po chemoterapii
  • radioterapie
  • chemoterapie - při nekompletní resekci, při diseminaci
    • adriamycin, cyklofosfamid, etoposid, cisplatina, karboplatina
    • myeloablativní režimy - melfalan, busulfan
• prognóza: nejlepší u kongenitálního tumoru; celkové 5lp nad 60%

Nefroblastom = Wilmsův tumor ledviny

• epidemiologie: mezi 1-5 lety
• delece 11p13 nebo trisomie 18; čato s kongenitálními vadami (aniridie, hemihypertrofie končetin, makroglosie, poruchy růstu, mentální retardace)
• nádor z primitivního nefrogenního blastému
• nízkého, středního a vysokého rizika
• cca 7% bilaterální
• meta hematogenně - mozek, plíce, játra, vzácně kosti; i do regionálních uzlin
• paraneoplasticky: polycytémie, hypertenze (renin)
• diagnóza: velká nebolestivá rezistence v břiše, hematurie, méně bolesti břicha, hypertenze
  • laboratoř, RTG a CT hrudníku, USG a CT břicha
• terapie: ureteronefrektomie
  • neoadjuvantní CHT - zmenšení nádoru, snížení rizika perforace
  • adjuvantní CHT - adriamycin, aktinomycin D, vinkristin, cyklofosfamid, cispatina
  • při léčbě recidiv myeloablativní režim s Tx dřeně
• prognóza: 90% vyléčení u všech stadií

Retinoblastom

• nádor z jádrových buněk sítnice
• děti do 18 měsíců
• 60-70% sporadických, hereditární bilaterální
• v sítnici, možnost prorůstání do CNS; hematogenně do kostí
• dg: bílé masy v sítnici, strabismus; oftalmologické vyšetření + CT a MRI orbity
• terapie:
  • CHT - karboplatina, vepesid + lokálně laser, kryoterapie, brachyterapie radioaktivní plombou
  • rezistence, progrese, prorůstání do n. opticus - enukleace bulbu

Další

• hepatoblastom - hepatomegalie + produkce AFP, dobrá prognóza
• rhabdomyosarkom - hlava, krk, končetiny, trup, i v orbitě
  • chemoterapie + následná resekce
• Ewingův sarkom kostí - PNET, ve věku druhé růstové akcelerace
  • malobuněčný nádor kosti, metastazuje
  • terapie: intenzivní chemoterapie + následně chir, při nemožnosti radioterapie

17. NÁDORY ŽLÁZ S VNITŘNÍ SEKRECÍ (MIMO ŠTÍTNOU ŽLÁZU)

Karcinom kůry nadledvin

• epidemiologie: extrémně vzácný, cca 1-2 na milion; medián 44 let
  • lokalizované pouze při 30% diagnóz
• etiologie a RF nejsou známy
• klinika:
  • symptomy ze sekrece hormonů - Cushingův syndrom, Connův syndrom, virilizace, feminizace, adrenogenitální syndrom, pubertas praecox
  • hormonálně inaktivní nádory - lokální růst, metastatické postižení jater, plic, kostní bolest, hemoptýza, alterace jaterních funkcí
• diagnostika:
  • cílená biopsie - stanovení povahy léze; případně explorativní laparotomie
  • CT nebo MRI břicha - rozsah léze
  • selektivní angiografie v. renalis - rozlišení postižení nadledviny a horního pólu ledviny
  • vzdálené metastázy - RTG, CT plic, scintigrafie skeletu
  • vyšetření hladin hormonů
• histologie: diferencovaný a anaplastický karcinom
• staging: TNM klasifikace
• terapie:
  • chirurgie - jediný kurativní zákrok je odstranění nádoru; disekce retroperitoneálních uzlin jenom při makroskopickém postižení
  • radioterapie - po resekci není indikována
  • CHT - mitotan při inoperabilním ca - snížení ektopické produkce hormonů, dobrá léčebná odpověď, někdy možno dosáhnout i kompletní remise
  • algoritmus terapie: resekce nádoru, případně i metastáz a uzlin; inoperabilní - paliativní radioterapie a chemoterapie
• prognóza - kurabilní v časných stadiích, pětileté přežití 40%; u stadia IV přežití cca 9 měsíců i při dosažení kompletní remise

Feochromocytom

• epidemiologie: vzácný nádor z chromafinních buněk z dřeně nadledvin; cca 3 případy na milion
  • 3.-5. dekáda
• etiologie a RF: MEN 2A, MEN 2B, neurofibromatóza typu I, tuberózní skleróza
  • při diagnóze je vždy nutno provést genetické vyšetření
• klinika:
  • ektopická produkce katecholaminů - hypertenze trvalá nebo záchvatovitá, hlavně při traumatech nebo chirurgickém zákroku
  • bolesti hlavy, palpitace, tachykardie, zvýšené pocení, úzkost
  • encefalopatie, retinopatie, proteinurie
• diagnostika:
  • zvýšená hladina katecholaminů nebo metabolitů (metanefriny, kys. vanilmandlová)
  • 97% v dutině břišní - CT břicha, hrudníku, krku
  • vyšetření MIBG (meta-iodobenzylguanidil), MRI, PET
  • metastázy - plíce, játra, kosti
  • vždy scintigrafie skeletu
• histopatologie: 10% maligního charakteru
• staging: není standartní klasifikace rozsahu postižení; dělení na lokalizované, lokálně pokročilé a metastatické postižení
• terapie:
  • chirurgie - adrenalektomie při lokalizovaných stadiích
  • radioterapie - paliativní zevní ozáření při neodstranitelném nádoru nebo uzlinovém postižení
    • terapeutická aplikace MIBG s kumulací v nádoru - cca u 1/3 nemocných
  • CHT - CVD (cyklofosfamid, dakarbazin, vincristin) - snižuje spotřebu antihypertenziv
  • algoritmus terapie: základem terapie podání α a β antagonistů, operace až po stabilizaci pacienta; resekce je většinou kurativní
• prognóza - 90% trvale vyléčitelných, u metastatického feo 50% 5leté přežití

Karcinoid

• epidemiologie: maximum 50-70 let
  • nejčastější lokalizace v appendixu; méně často rektum nebo plíce
• etiologie: vzácně součást syndromu MEN 1
• klinika:
  • appendix: nespecifické symptomy - dlouhodobé bolesti břicha při částečné obstrukci tenkého střeva, i asymptomatický - náhodný peroperační nález
  • plíce - hemoptýza, dušnost, obstrukční pneumonie
  • karcinoidový syndrom z produkce serotoninu - záchvatovitý flush, průjmy, bronchospasmy, postižení srdečních chlopní, artropatie, teleangiektázie, hypotenze
• diagnostika:
  • biopsie nebo resekát
  • rozsah onemocnění - CT hrudníku a břicha, endoskopické vyšetření
  • měření hladiny sérového serotoninu a metabolitů (5-hydroxyindoloctová kys.)
• histopatologie: typický a atypická karcinoid; imunohistochemické vyšetření - neuron specifická enoláza, chromogranin
• terapie:
  • chirurgie - kurativní; podle lokalizace, velikosti a invaze do spádových uzlin
    • invazivní nádory - odlehčující výkony pro zachování pasáže
    • kryochirurgie nebo radiofrekvenční terapie metastáz - omezení karcinoidového sy.
  • radioterapie - terapie bolestivých kostních metastáz
  • CHT - streptozocin/5-FU, adriamycin; cisplatina/etoposid - krátkodobá odpověď
  • jaterní meta - chemoembolizace - 5-FU, adriamycin
  • biologická léčba - IFN α - nejúčinnější na diseminované onemocnění
  • terapeutický algoritmus: terapie nádoru i karcinoidového syndromu
    • antihypertenziva, β₂-sympatomimetika na bronchospasmus, loperamid na průjem, somatostatin - základní léčba syndromu
• prognóza - lokalizovaná stadia přežití 70-90%, metastatické postižení medián přežití cca 2 roky

18. ZHOUBNÉ NÁDORY PRSU

• epidemiologie: incidence 95:100 000
  • nejčastější malignita u žen
  • incidence roste (screening), letalita na stejné úrovni
  • výskyt stoupá s věkem, maximum kolem 57 let
  • vzácně i u mužů (1:140 případů)
• 80% sporadický, 10-15% familiární
• nejčastěji v horním zevním kvadrantu prsu
• etiologie a rizikové faktory:
  • věk - vzestup nad 30 let, 85% u žen nad 45 let; ženské pohlaví, rodinná zátěž
  • hormonální vlivy - dlouhodobé působení estrogenů na žlázu
  • genetika - hereditární formy - BRCA 1, BRCA 2 (5-7%), výskyt ca u příbuzných prvního stupně, kumulace malignit (Li Fraumeni sy.); pozitivní rodinná anamnéza
  • obezita, tuky v potravě (nasycené MK)
  • prekanceróza: fibroepiteliální cystická dysplazie prsní žlázy
  • časná menarche, pozdní menopauza
  • nuliparita, vyšší věk při prvním porodu
  • HAK, HRT
• klinika:
  • hmatná nebolestivá rezistence v prsu - náhodné vyhmatání nebo nález při prohlídce; ideální časný nález nehmatného ložiska na mamografii
  • vzácně: bolest, zvětšení prsu, vtažení kůže nebo bradavky, výtok z bradavky, povrchové změny na bradavce (šupinatění, eroze)
  • regionální šíření - zvětšení axilárních nebo nadklíčkových uzlin
  • pod 10% nemocných příznaky ze vzdálených metastáz
• vyšetření:
  • pohmat - samovyšetření aspoň 1x měsíčně, 7-8 dní po skončení menzes
    • v leže na zádech, od bradavky k periferii
    • velikost rezistence, pohyblivost, ohraničení, konzistence, změny na prsu, sekrece z bradavky
    • vždy včetně okolních uzlin
  • mamografie - RTG, zobrazí i malá ložiska
    • mikrokalcifikace
  • USG - rozlišení solidní a cystické složky; screening u aktivních žláz
  • při nejednoznačném nálezu MRI
  • biopsie samořeznou jehlou (core needle biopsy); u nepalpovatelné léze stereotaktická biopsie
• screening - od 45 do 69 let, co 2 roky, mamograficky; u rizikových pacientek i dříve (USG)
  • vyšetření BRCA 1,2 - indikace
    • bez pozitivní RA - ca prsu nebo ovaria do 35 let, ca prsu u muže, duplicita prs-ovarium, bilaterální ca prsu před 40 rokem, medulární ca prsu
    • pozitivní RA - dvě příbuzné prvního stupně nebo přes otce druhého stupně, ca prsu nebo ovaria, aspoň 1 nález před 50 lety
    • zdraví rodinní příslušníci pozitivních osob
• histopatologie - hlavně karcinomy; vzácně sarkom
  • LCIS = lobulární karcinom in situ - neinvazivní, mikroskopické léze; často oboustranně, multicentricky
    • cca 35% přejde v invazivní formu
  • DCIS = duktální karcinom in situ - větší léze, neinvazivní
    • přechází do invazivního typu v 70%
  • invazivní duktální karcinom - nejčastější ca prsu, i skirhotický a komedonový typ
    • hlavně infiltrující duktální karcinom
    • méně často medulární, papilární, mucinózní, tubulární - příznivější prognóza
  • invazivní lobulární karcinom - multicentrické, synchronní nebo metachronní
  • Pagetův karcinom - forma duktálního ca
    • v ústí hlavního vývodu žlázy, intraepidermální šíření do areoly a okolí
    • CIS, může i invadovat - meta vzácně, pozdě
  • inflamatorní (erysipeloidní) ca - prognosticky nepříznivý
    • biologicky agresivní, šíření lymfatickými cestami do celého prsu včetně kůže
    • kůže zarudlá, infiltrovaná, nápadný lymfedém - obraz pomerančové kůry
• staging - TNM klasifikace
  • RTG hrudníku, USG jater, scintigrafie skeletu, uzliny, trepanobiopsie kostní dřeně při podezření na meta do kostní dřeně
  • markery - CEA, CA-15-3
• exprese receptorů:
  • HER2/neu - špatný prognostický faktor, ale dobrá odpověď na terapii
  • hormonální receptory (estrogeny - ER, progestiny - PR) - první cílená nádorová terapie
  • triple negativní nádory - ani jeden z receptorů
• terapie:
  • podle věku, hormonálního stavu, performance statutu, lokalizaci, počtu metastáz
  • chirurgie - základní postup u časných stadií
    • modifikovaná radikální mastektomie, prs šetřící výkony
    • exenterace axily při zjištění pozitivity sentinelové uzliny
    • KI u erysipeloidní formy
  • radioterapie - po prs šetřících výkonech, ozáření metastaticky postižených uzlin; paliativně na metastázy (kost, CNS)
  • chemoterapie - u systémové diseminace
    • CMF - cyklofosfamid, metotrexát, 5-fluoruracil - základ
    • nové kombinace - 5-fluoruracil, adriamycin (epirubicin), cyklofosfamid (FAC, FEC, AC, EC)
    • nově taxany (paklitaxel, docitaxel), gemcitabin, kapecitabin
    • na antracyklin rezistentní formy ideální taxany
    • při kostním postižení bisfosfonáty
  • biologická terapie:
    • anti-HER2/neu - Herceptin (trastuzumab)
    • lapatinib - inhibitor tyrosinkinázy v cestě EGFR a HER2/neu
    • hormonální terapie - tamoxifen
• terapeutická strategie:
  • podle velikosti nádoru, počtu postižených axilárních uzlin, histopatologického nálezu, gradingu, přítomnosti hormonálních receptorů
  • stadia I a II - radikální mastektomie nebo prs šetřící výkony
    • při postižení uzlin indikována adjuvantní chemoterapie
    • bez uzlin - vysoký grading, tumor nad 1 cm (vysoké riziko rozsevu), negativní hormonální receptory, věk pod 35 let
  • postmenopauzální ženy s pozitivitou hormonálních receptorů - terapie tamoxifenem (adjuvantně); chemoterapie podle klinického stavu
  • lokálně pokročilé formy - neoadjuvantní chemoterapie, u starších žen s pozitivními receptory antiestrogeny nebo inhibitory aromatázy
  • metastázy - paliativní terapie
    • systémová chemoterapie nebo hormonální léčba
    • hormonální terapie - pozitivita receptorů, metastázy do měkkých tkání a do kostí; základem tamoxifen, v druhé linii inhibitory aromatáz; premenopauzálně LHRH analoga
    • chemoterapie - při negativitě hormonálních receptorů, rychlé progresi onemocnění, selhání hormonální terapie
    • paliativní radioterapie kostních a mozkových metastáz - taxany
• prognostické faktory:
  • histopatologická charakteristika, exprese hormonálních receptorů, exprese HER-/neu
  • postižení axilárních uzlin - při přítomnosti velké riziko relapsu (75-80% v 10 letech)
  • u cis záleží na typu; u invazivního ne
  • velmi nepříznivá prognóza u erysipeloidního karcinomu -
  • invaze do krevních i lymfatických cév, nekrózy v nádoru, perineurální šíření
  • HER-2/neu negativní prognostický, ale pozitivní prediktivní faktor stran odpovědi na terapii
• TNM klasifikace:
  • Tx, T0, Tis, T1 do 2 cm v největším rozměru, T2 do 5 cm, T3 nad 5 cm, T4 nádor jakékoliv velikosti s přímým šířením do stěny hrudní nebo kůže (a-d)
  • Nx, N0, N1 - metastázy v pohyblivé stejnostranné axilární uzlině, N2 - fixovaná uzlina navzájem nebo k jiným strukturám, N3 stejnostranné uzliny podél a. mammaria interna
  • Mx, M0, M1

19. MALIGNÍ MELANOM, BAZALIOM A SPINOCELULÁRNÍ KARCINOM

Zhoubné nádory kůže (bazaliom, spinocelulární karcinom)

• epidemiologie:
  • nejčastější nádory v populaci - cca 25% všech nádorů, úmrtnost cca 1%
  • incidence: 173:100 000
  • incidence stoupá s věkem - maximum 75-79 let
  • nejvíce v bílé populaci, s pigmentací kůže incidence klesá
• etiologie a RF:
  • sluneční záření - nejvýznamnější, 90% na osluněných místech; horší u světlejších osob
  • další kancerogeny - arzen, dehet, PAU, kadmium - ropné produkty a pesticidy
  • radiace - karcinom v ozářeném poli
  • imunosuprese - transplantace, CML, AIDS
  • chronické záněty a traumatizace - píštěle, dlouhodobá drenáž (osteomyelitida), iritační leukoplakie, jizvy po popáleninách, atrofické kožní léze (diskoidní lupus), epidermolysis bulosa
  • hereditární faktory
    • xeroderma pigmentosum - AR, defekt DNA repairu
    • syndrom bazocelulárního névu - AD - mnohočetné bazaliomy, čelistní cysty, rozštěpy žeber, kyfoskolióza, krátké metakarpy, meduloblastom
    • albinismus, Gardnerův syndrom, infekce HPV, FAMMM syndrom (syndrom familiárního melanomu)
• původ: tmavé keratinocyty stratum basale
• klinický obraz: podezřelá chronická kožní léze nereagující na dermatologika - tuhé papuly, perzistující ulcerace s intermitentním krvácením; keratózy s krvácením, ulcerací, nepravidelné uzly, změny na ozářené kůži
• diagnóza: klinické vyšetření + biopsie, imunohistochemické vyšetření
  • MABs - cytokeratiny, RF, diferenciační antigeny
  • spinaliom - v histologii keratinové perly
• histopatologie - bazocelulární karcinom
  • nejčastější nádor vůbec, 80% kožních nádorů
  • nodulárně ulcerózní - hlavně obličej; papula voskovitého vzhledu, někdy pigmentovaný, perličkový lem
    • šíří se do hloubky, usurace chrupavky a kostí, vřed - ulcus rodens
    • deformace obličeje, možnost poškození důležitých orgánů; meta vzácně
  • superficiální - trup, často mnohočetné; načervenalé skvrny s černou nebo hnědou pigmentací
  • sklerotizující - obličej; slonovinová barva, vypadá jako jizva, v okolí fibróza
  • cystický - centrální degenerace, tvorba cyst; vzácně
• histopatologie - spinocelulární karcinom
  • většinou ulcerózní, vzácně exofytický
  • většinou na osluněných částech těla, často na přechodech kůže a sliznic (ret, glans penis, vulva, anální krajina)
  • agresivní formy - po ozáření, jizvy po spáleninách, Queyratova erytroplakie, Bowenova dermatóza (ca in situ)
  • meta: jenom špatně diferencovaný; uzliny
• terapie:
  • chirurgická - radikální excize s lemem 0,5-1 cm; případně následná rekonstrukce
  • malé nádory (bazaliomy do 2 cm, prekancerózy) - kryodestrukce, kyretáž, elektrokauterizace (po histologickémo ověření)
  • radioterapie - při KI chirurgie; 60 Gy/6 týdnů - kurativní; většinou ortovoltážní RTG
  • chemoterapie se nepoužívá; při hematogenních meta cisplatina, bleomycin
  • prevence: retinoidy - inhibice proliferace nádorových bb
• prevence - snížení expozice kancerogenům, sanace změn
• prognóza dobrá, trvalé vyléčení

Maligní melanom

• neuroektodermální původ (neurální lišta) - migrace melanocytů do kůže, mening, oka, sliznic
• lokalizace kdekoliv; dominantně v kůži, cca 1% v oku
  • u žen častěji na lýtku, u mužů na zádech
• epidemiologie:
  • incidence 13:100 000, roste; letalita 3:100 000 (více u mužů)
  • častější u bílé rasy, nejvíc v Austrálii
• etiologie a RF:
  • expozice UVB záření (290-320 nm) - vysoké a nárazové dávky i na intaktní kůži; UVC
  • rizikový dopad UVB na prekurzorovou afekci
  • chemické kancerogeny - prokázán pouze vinylchlorid
  • prekurzorové afekce:
    • kongenitální névy - mírně zvýšené riziko vzniku, hlavně u névů nad 5cm
    • lentigo maligna melanom (Dubreuilhova melanóza) - vyšší věk, chronická expozice UVB - tvář, ruce, krk
• dysplastické atypické névy - hereditární výskyt (AR, mutace TSG), 30x vyšší riziko
• FAMM - syndrom familiárního výskytu melanomu - familial atypical nevi and melanoma; riziko vzniku melanomu 100%
• klinika:
  • různě dlouhé období plošného růstu bez metastáz - excize znamená kompletní vyléčení
  • krátká epizoda vertikálního růstu - vysoce maligní nádor
  • dysplastický névus - oválný, lehce vyvýšený, nepřesně ohraničený
    • periferně červenohnědý, v centru tmavý, vyvýšený (vzhled sázeného vejce)
    • i na krytých částech kůže - vlasy, trup
  • lentigo maligna - plošný, světlý nebo hnědý, ostře ohraničený; nevystupuje
    • na začátku okrouhlý, rovnoměrně vybarvený
    • vyvýšení ložiska = maligní zvrat
  • kongenitální névy - většinou solitární, lehce vyvýšené, sytě vybarvené, někdy ochlupené, ostře ohraničené proti okolí, různá velikost
  • melanom - možné vymizení, někdy roste plošně; vertikální růst slabě pigmentovaný nebo amelanotický, s krvácením, ulceracemi, mokváním
    • časné příznaky - plošné zvětšování, rostoucí nepravidelnost, nerovnoměrné vybarvení, svědění
    • pozdní příznaky - vertikální růst, depigmentace, ulcerace, krvácení
  • meta - uzliny, hematogenně kamkoliv - mozek, kůže a podkoží, plíce, játra, méně kosti
  • ABCDE pravidlo - asymetrie, borderline (nepravidelný okraj s výběžky), colour (skvrnitý), diameter - nad 5 mm a roste, evolution - mění se v čase
• typy melanomu:
  • lentigo maligna melanom - v ložisku lentigo maligna prekancerózy; pomalý plošný růst, melanom in situ
  • superficiálně se šířící melanom - nejčastější; plochá rostoucí skvrna
  • nodulární melanom - roste rovnou vertikálně
  • akrolentiginózní melanom - dlaně, plosky, pod nehty; velmi maligní
• diagnóza - klinické vyšetření, histologické vyšetření
• histologie
  • morfologie - typ solidně alveolární, vřetenobuněčný, smíšený
  • intenzita a rovnoměrnost pigmentace - od silně pigmentovaných po amelanotické
  • způsob šíření - melanoma in situ, LMM, SSM, NM
  • povrchová ulcerace
  • hloubka invaze, celková tloušťka nádoru
  • hodnocení podle Breslowa nebo Clarka
  • marker: exprese S-100 proteinu
• Clark:
  • I - in situ, vyléčitelný excizí
  • II - invaze do stratum papillare dermis; lokální excize
  • III - nejistá prognóza, v papilární dermis
  • IV - retikulární dermis
  • V - invaze do podkožního tuku; průměrné přežití pod 5 let
• Breslow - hodnotí hloubku invaze, hlavní prognostická klasifikace
  • pod 0,75 mm - pětileté přežití nad 95%
  • nad 3 mm - přežití pod 50%
• staging: 0 - cis, I a II podle hloubky invaze, III v regionálních uzlinách, IV vzdálené metastázy
• terapie:
  • chirurgická - excize primárního ložiska s lemem zdravé kůže, do hloubky až na svalovou fascii s odstraněním podkožního tuku
    • disekce uzlin pouze při prokázaném postižení (detekce sentinelové uzliny)
  • radioterapie - meta do uzlin, inoperabilní nález, kostní meta a meta do CNS
  • chemoterapie - paliativní
    • výsledek u meta - uzliny, kůže, plíce
    • neodpovídají meta do kostí, CNS, jater
    • dakarbazin (DTIC), cisplatina, karmustin, viblastin
    • adjuvantní chemo se nepoužívá
  • biologická léčba - IFN α u rizika systémové diseminace, u meta IFN α + IL-2 + cytostatika
• prognóza - pod 0,75 mm minimální riziko diseminace, s tloušťkou stoupá
• prognostické faktory:
  • příznivé - postižení končetin, tenký nádor, neulcerovaný nádor, superficiální šíření, časné stadium, bez regresivních změn a satelitů, bez invaze, nízká frekvence mitóz
  • nepříznivé - kůže trupu, hlavy a krku, silný nádor, nodulární růst, ulcerace, pokročilé stadium, regresivní změny, satelity, vaskulární nebo lymfatická invaze

20. SARKOMY MĚKKÝCH TKÁNÍ A KOSTÍ

Sarkomy měkkých tkání

• epidemiologie: vzácné, cca 2:100 000 - trvalý pomalý vzestup incidence
  • incidence stoupá s věkem - nad 60 let
• různé anatomické lokalizace, různé biologické vlastnosti
• etiologie a patogeneze:
  • mutace mezenchymální buňky - většinou p53 nebo Rb, často chromozomální aberace
  • familiární syndromy - LiFraumeni, hereditární Rb, neurofibromatóza I
  • chemické kancerogeny - kys. fenoloctová, chlorofenol, thorotrast (angiosarkom jater - totéž vinylchlorid)
  • častější výskyt v místech vstupu radioterapie solidních nádorů - 3 a více let po terapii, vyšší malignita
  • po alkylačních látkách - cyklofosfamid, melfalan, nitrosurea
  • chronický lymfedém po mastektomii
• klinika:
  • lokalizace hlavně na končetinách nebo na povrchu trupu - hmatné zduření měkkých tkání
  • retroperitoneální (15%) - hmatná rezistence v břiše, bolest; až při značných rozměrech
  • hlava a krk - invaze do okolních struktur
• diagnostika:
  • biopsie každého ložiska které: má nad 5 cm, roste, má příznaky, perzistuje nad 4-6 týdnů
  • ideální MRI, v břiše stačí CT
  • u nádorů většího gradingu CT plic na metastázy
• histologie:
  • u málo diferencovaných se původ stanovuje obtížně
  • WHO klasifikace:fibrosarkom, maligní fibrózní histiocytom, liposarkom, rhabdomyosarkom, synoviální sarkom, maligní schwannom, neklasifikované sarkomy
  • vzácně GIST
• staging: podle gradingu a velikosti nádoru
  • velikost + a = povrchový, b = šířící se přes fascii
  • 4 stadia, nerespektují lokalizaci
• terapie:
  • chirurgická - resekce základním krokem
    • stačí u T1, u T2 s radioterapií
    • preferenčně končetinu šetřící výkony
    • metastasektomie
  • radioterapie
    • samostatně - neresekabilní tumory, 65-70 Gy
    • kombinace s chir
    • intersticiální radioterapie jako doplněk
  • chemoterapie - u sarkomů dětského věku
    • epirubicin, adriamycin, ifosfamid, dakarbazin
  • biologická terapie - TNF α; u některých ITK Gleevec (imatinib)
• negativní prognostické faktory: velikost nad 5 cm, retroperitoneum, hlava a krk, grading
• perspektivy: protonová terapie

Sarkomy kostí

• epidemiologie: adolescence, mladší dospělí; cca 5% dětských nádorů
• klinika: bolesti kostí, omezení pohyblivosti, tuhá rezistence, někdy patologické zlomeniny
• diagnostika:
  • ortoped + onkolog
  • vyšetření primárního nádoru - ortopedické vyšetření, CT, RTG, případně MRI
  • pátrání po meta - RTG hrudníku, sono břicha, scintigrafie
• histologie:
  • centrální formy - obvyklý centrální ostesarkom, teleangiektatický osteosarkom, dobře diferencovaný osteosarkom, osteosarkom z malých bb
  • periferní formy - juxtakortikální low-grade, perisotální sarkom, nízce diferencovaný povrchový sarkom
• staging - pouze dělení na lokalizované a metastatické
  • lokalizované - pouze kost, někdy satelitní ložiska - horší prognóza
    • cca 80% femur, okolo kolene, potom tibie, humerus, pánev, čelist, fibula, žebra
  • metastatické - plíce, méně kosti (v době diagnózy má 20% pacientů plicní metastázy)
• terapie:
  • chirurgie - kompletní odstranění nádoru - končetinu šetřící výkony, amputace
    • resekce metastáz - vždy
  • chemoterapie - umožňuje méně radikální výkony
    • předoperační
    • adriamycin, cisplatina, ifosfamid, etoposid, MTX, karboplatina
    • pooperačně - nejasná radikalita výkonu, horší odpověď na předoperační léčbu
• prognóza: podle rozsahu

21. AKUTNÍ A CHRONICKÉ LEUKÉMIE, TRANSPLANTACE KRVETVORNÝCH BUNĚK

AKUTNÍ LEUKÉMIE

• epidemiologie: cca 4:100 000 ročně
• etiologie a RF:
  • mutace hematopoetické kmenové buňky v kostní dřeni nebo thymu - de novo nebo jako terminální stav jiných hematologických onemocnění (MDS, CML, myeloproliferace)
  • viry - HTLV-1, chemické poškození - benzen, alkylační látky; fyzikální - ionizující záření
  • genetické vlivy - Down, Klinefelter, Fanconiho anémie
• nadbytek leukemického klonu utlačuje okolní dřeň - periferní cytopenie; vyplavení do periferní krve - leukocytóza, infiltrace dalších orgánů - hlavně játra, slezina, uzliny, někdy kůže, CNS
  • anémie - dušnost, únava, snížení fyzické výkonnosti
  • hemoragická diatéza při trombocytopenii
  • infekce při leukopenii
  • hyperviskózní syndrom - poruchy vizu, cerebrovaskulární dysfunkce
  • DIC
  • hyperurikémie, hyperkalcémie
  • akutní febrilní neutrofilní dermatitida = Sweetsův syndrom
• diagnóza: KO, nátěr perfierní krve, biopsie kostní dřeně (nad 30% blastů)

ALL - akutní lymfoblastová leukémie

• cca 20% akutních leukémií dospělých, většina akutních leukémií dětí
• 80% z B, 20% z T lymfocytů, vzácně z nulových buněk - nemají ag ani z jedněch
• charakteristické chromozomální translokace - t(8;14), t(2;8), t(8;22) - onkogen myc a Ig
• prognostické faktory: nepříznivé - věk nad 10 let, přítomnost Ph chromozomu, mužské pohlaví, myeloidní rysy buněk, infiltrace orgánů
• prognóza: 60-90% kompletní remise, přežití 5l 25-35%
• terapie:
  • vinkristin, prednison, antracykliny
  • udržovací postremisní terapie - cytosinarabinosid, cyklofosfamid
  • Tx kostní dřeně - alogenní Tx u pacientů pod 50 let; využití GVHR pro likvidaci zbytkového klonu
  • profylaxe leukemického postižení CNS - intrathekální aplikace MTX + ozáření (při leukocytech nad 50x10⁹/l

AML

• leukémie dospělých, případně u dětí do 1 roku
• patogeneze: mutace genů, které se účastní vyzrávání buněk, genů pro TF a genů pro přenos IC signálu
• prognóza: u 80% remise, u 40% udržitelná; horší s vyšším věkem, sekundární AML,, přítomností MDR genu, špatném celkovém stavu
• v KO typický obraz - hiatus leucaemicus
• terapie: indukční léčba daunorubicin + cytosinarabinosid
  • udržovací léčba cytosinarabinosidem
  • Tx - po myeloablastivních režimech, nejúčinnější prevence relapsu
  • s těžkými aplaziemi - velký význam podpůrné terapie

MDS

• kvalitativní a kvantitativní změny elementů v kostní dřeni s následující periferní cytopenií
• pět forem :-)
• vyvíjí se do AML - příčina smrti
• časté chromozomální odchylky
• terapie: cytosinarabinosid, podpůrná terapie, u mladších pacientů Tx

CHRONICKÁ MYELOIDNÍ LEUKÉMIE

• součást myeloproliferativních syndromů
• epidemiologie: 1-2:100 000, medián věku 45-55 let, stejně často muži i ženy
• klinika: hubnutí, únava, noční poty, nechutenství, splenomegalie
• diagnostika:
  • krevní obraz - leukocytóza, často i vysoká; všechna vývojová stadia leukocytů, nízká hodnota ALP
  • cytogenetika - Ph chromozom t(9;22) - molbi: fúzní gen bcr-abl
  • kostní dřeň buněčná, velké množství myeloidní řady
  • akcelerovaná fáze s blastickým zvratem - postupné narůstání počtu blastů v periferii, prohlubující se cytopenie
• terapie:
  • kurativní zásah - alogenní Tx kostní dřeně
  • IFN α + hydroxyurea
  • inhibitory fúzní tyrosinkinázy - imatinib, nové dasatinib, nilotinib
  • paliativní ozáření zvětšených orgánů - slezina

CHRONICKÁ LYMFATICKÁ LEUKÉMIE

• klonální produkce relativně normálně vypadajících lymfocytů častěji B (CD19, CD20), vzácně T
• onemocnění vyššího věku, častěji u mužů
• klinika: lymfocytóza s absolutním počtem lymfocytů nad 5x10⁹/l; anémie, trombocytopenie
• klasifikace - podle Raie nebo Bineta - leukocytóza, adenomegalie, splenomegalie, anémie, tormbocytopenie
• prognóza: dobrá, medián přežití 10 let (kvůli věku pacienta)
• terapie:
  • stadium 0-I dle Raie - neléčí se, pouze observace
  • pokročilá stadia - chlorambucil, cyklofosfamid; při rezistenci fludarabin
  • úprava komplikací
  • alemtuzumab - antiCD52 - léčba minimální reziduální nemoci
• leukémie z vlasatých buněk - podobné onemocnění, dobrá prognóza
  • terapie: IFN α

Mnohočetný myelom

• proliferace z plazmatických buněk - produkce Ig
• epidemiologie: medián 61-70 let, cca 1% malignit
• etiologie a RF: možná radiace, genetické faktory, chemické faktory
• může jej předcházet MGUS
• klinika:
  • infiltrace kostní dřeně plazmocyty - nad 10%
  • produkce monoklonálního Ig- IgA, IgG, lehké řetězce
  • osteolytické postižení - vertebrogenní bolesti
  • imunodeficit, anémie, únava, slabost
• vyšetření:
  • zvýšení sedimentace
  • diagnóza na základě přítomností všech 3 kritérií:
    • sternální punkce, imunohistochemické vyšetření - FACS; při sporném výsledku trepanobiopsie
    • celková bílkovina, ELFO a I-ELFO případně detekce paraproteinurie
    • skelet - RTG
• prognóza: onemocnění léčitelné, ale nevyléčitelné; opakované remise a relapsy; dlouhodobé přežití
• terapie:
  • asymptomatický myelom: strategie watch and wait
  • mladší nemocný: vysokodávkovaná chemoterapie + alogenní Tx
    • vincristin, adriamycin, dexametazon
  • inhibitory proteazomu - bortesomib
  • thalidomid, lenalidomid - imunoterapie
  • radioterapie - paliativní na kostní ložiska

22. HODGKINŮV LYMFOM A NEHODGKINSKÉ LYMFOMY

Hodgkinův lymfom

• charakteristické buňky: Reed-Sternbergové - obrovské vícejaderné, Hodgkinovy bb - malé jednojaderné
  • pravděpodobně B-lymfo původ, nemají správné antigenní znaky
• postihuje hlavně lymfatické uzliny, méně extranodálně
• epidemiologie: cca 3:100 000, častěji u mužů
  • dva vrcholy - okolo 30 a 60 let
• etiologie neznámá, zvažovaný vztah k infekci retroviry
• klinické projevy:
  • jedna uzlinová skupina - nejčastěji krk, případně mediastinum - šíření lymfogenně, až později hematogenně nebo per continuitatem
  • porucha buněčné imunity - TBC, HSV, mykózy, tuberkulinová anergie
  • nebolestivé jednostranné zvětšení uzlin na krku; při mediastinu dušnost
  • někdy hepatosplenomegalie
  • horečky Pel-Ebsteinova typu, hubnutí, pocení, svědění; vzácně bolest po požití alkoholu
• vyšetření:
  • krev - zvýšená FW, vyšší LDH, lymfopenie, anémie, eosinofilie
  • RTG hrudníku, USG břicha, CT břicho + hrudník
  • trepanobiopsie kostní dřeně
• typy: nodulárně sklerotický, smíšeně buněčný, chudý na lymfocyty, bohatý na lymfocyty
• prognostické faktory:
  • nepříznivé - velký mediastinální tumor, extralymfatické postižení, B symptomy, LD a NS typy
• staging: Ann Arbor klasifikace
  • I - jedna lymfatická oblast/jeden orgán
  • II - dvě oblasti na stejné straně bránice, jedna uzlinová oblast + orgán
  • III - uzliny na obou stranách bránice, extralymf. orgán nebo slezina
  • IV - generalizované postižení extralymfatických orgánů
  • A - bez celkových příznaků, B - s celkovými příznaky
• terapie:
  • radioterapie - všechny uzliny nadbrániční = mantle, podbrániční - Y pole
    • 35-40 Gy
  • vyšší stadia - kombinace lokální RT a CHT
    • COPP - cyklofosfamid, vincristin, prokarbazin, prednison
    • ABVD - adriamycin, bleomycin, vincristin, dakarbazin
    • BEACOPP
  • recidivy většinou reagují na chemoterapii, i na stejnou jako v 1. linii
  • relaps do 1 roku - salvage terapie - intenzivní chemoterapie, s transplantací
• prognóza: relativně dobrá - stadia I a II bez rizik v remisi až z 90%
• rizikové jsou dlouhodobé NÚ terapie - sekundární malignity, kardiotoxicita antracyklinů, poškození gonád

Nehodgkinské lymfomy

• většinou z B, méně často z T
• epidemiologie: 5-10:100 000; ve vyšším věku; zvýšený výskyt u pacientů s AIDS
• etiologie neznámá; u některých vliv virových infekcí (EBV - Burkittův lymfom, HTLV-1)
  • lymfom žaludku při infekci H. pylori
• klinika:
  • nebolestivé zvětšení uzlin; možné jakékoliv extranodální postižení - CNS, kůže, GIT, ORL, orbita, varle
  • B příznaky - horečka, noční poty, ztráta hmotnosti
  • při infiltraci kostní dřeně periferní cytopenie, možný přechod do leukémie
  • bulky disease - masa uzlin nad 10 cm; nepříznivá prognosticky
• klasifikace:
  • REAL - B a T, prekurzorové a dobře diferencované
  • zástupci: B - folikulární lymfom, velkobuněčný lymfom, MALTom, mnohočetný myelom; T - Sézaryho syndrom, mycosis fungoides
• průběh:
  • indolentní - málo agresivní, dlouhodobý; špatně odpovídá na terapii, pacient na něj zemře
  • agresivní - smrt v krátké době bez léčby; dobrá odpověď na terapii, lze vyléčit
• staging - podobně jako Hodgkin
  • anamnéza, celotělové vyšetření, KO, biochemie, biopsie kostní dřeně
  • buňky - FACS, cytochemie, molbi
  • CT hrudníku, břicha a pánve, PET CT
• prognóza - věk, výkonnost, LDH, stadium, počet postižených extranodálních orgánů, přítomnost B symptomů
• terapie:
  • indolentní lymfomy
    • lokalizovaný lymfom - 30-40 Gy ozáření
    • CHT - při změnách v KO, celkových symptomech, subjektivních obtížích
      • cyklofosfamid, vincristin, prednison - COP
    • autologní Tx - možnost vysoce toxických režimů CHT
    • anti CD20 - rituximab
  • vysoce maligní - agresivní lymfomy
    • CHOP - cyklofosfamid, adriamycin, vincristin, prednison
    • profylaxe infiltrace CNS - MTX intratékálně, radio
    • anti-CD20 - rituximab
• prognóza - věk, histologický typ, stadium, B symptomy, PS

23. ZHOUBNÉ NÁDORY CNS VČETNĚ METASTÁZ

• problémy:
  • značná variabilita primárních i sekundárních nádorů
  • růst v uzavřeném prostoru páteřního kanálu a lebky
  • postižení oblastí řídících životní funkce
  • hematoencefalická bariéra - omezené terapeutické možnosti
• epidemiologie:
  • cca 2% všech nádorů
  • dva vrcholy výskytu - dětský věk, po 50. roce
  • častěji v lebce než v páteřním kanálu; v dětství infratentoriálně, dospělí supratentoriálně
  • v ČR cca 670 nádorů hlášených a stejný počet úmrtí na ně
  • incidence a mortalita - cca 1,5% všech nádorů
• etiologie:
  • endogenní faktory: monozomie 22. chromozomu, AD onemocnění (m. Reclinghausen), tuberózní skleróza, familiární polypóza (více gliomů), hemangiomy u m. Rendu-Osler-Weber
  • exogenní - chemické faktory (antraceny, nitrosurea), viry (EBV, Rousův sarkom - experimentálně), imunosuprese po transplantacích (maligní lymfomy mozku)
• klinika:
  • mícha: bolest, slabost, ztráta citlivosti, příznaky míšní komprese
  • mozek:
    • lokální útlak a destrukce mozku - lokální výpadky funkcí, parézy, defekty zraku, afázie
    • dislokace mozkových struktur - paréza okohybných nervů, supratentoriální herniace, rigidita a bolest šíje při herniaci mozečku do foramen occipitale
    • zvýšený nitrolební tlak - bolest hlavy, epilepsie, parézy, poruchy zraku a sluchu, zvracení bez nauzey
  • v iniciální fázi pouze psychické změny - změny nálad, nervozita, deprese, obtížné zvládání pracovní zátěže
• diagnostika:
  • CT mozku, MRI
  • doplňkově EEG, arteriografie, ventrikulografie
  • vyšetření očního pozadí, RTG lebky
• klasifikace mozkových nádorů:
  • podle buněk, ze kterých vycházejí, podle lokalizace, podle věku manifestace
  • lokalizace - supratentoriální, infratentoriální
  • podle původních buněk:
    • gliální tkáň - astrocytomy, anaplastické astrocytomy, glioblastomy, oligodendrogliomy
    • tkáň mening - meningeomy
    • vzácně Schwannomy, neurosarkomy, lymfomy, germinální nádory, neurinom akustiku, pituitární nádory
• terapie:
  • chirurgie - jediná kurativní metoda
    • resekce limitována rozsahem nádoru, umístěním, prorůstáním do okolí
    • možnost odstranění pouze povrchově uložených nádorů, malých, dobře ohraničených
    • glioblastom recidivuje i při radikální resekci
    • paliativní zákroky - uvolnění toku likvoru
    • malá ložiska s nízkým gradingem - stereotaktická operace
  • radioterapie
    • primární u inoperabilních nádorů, pooperační k likvidaci reziduí
    • NÚ: edém mozku, přechodná demyelinizace, vaskulární nekróza
    • u dětí možnost poškození kognitivních funkcí, dospělí tolerují dávku do 60 Gy
    • benigní nádory - ozáření malými poli, maligní tumory - s lemem 2-3 cm, u většího gradingu ozáření celého mozku
    • stereotaktická terapie - Lekselův gama nůž, na malá ložiska
  • chemoterapie - pouze doplňková, špatný průchod přes hemencef. bariéru; pouze zmenšení peritumorózního otoku
    • nitrosurea, cisplatina, prokarbazin; u ALL a lymfomů MTX
  • kortikoidy - zmenšení nitrolební hypertenze, dobrý paliativní účinek

Gliomy

• astrocytomy vysokého stupně malignity
  • anaplastické astrocytomy, glioblastomy
  • nejčastější primární maligní nádory mozku
  • incidence stoupá s věkem, maximum 65-75 let
  • CT - nehomogenní masa s edémem okolí
  • dělení podle anaplazie, pleomorfismu, nekróz, přítomnosti endoteliální proliferace
  • difuzní, infiltrativní růst - nelze kompletně chirurgicky odstranit; pouze parciální resekce
  • radioterapie prodlužuje přežití, zlepšuje neurologické funkce a kvalitu života
    • 55-60 Gy na oblast tumoru + 3-5 cm bezpečnostní lem, denní frakcionace
  • chemoterapie - nitrosurea; málo účinná
  • medián přežití 40-50 týdnů u léčených pacientů
• gliomy s nízkým stupněm malignity
  • pomalu narůstající symptomatologie, často konvulze
  • na CT nízká denzita, někdy kalcifikace
  • astrocytomy GI a GII, oligodendrogliomy
  • infiltrativní růst; u všech věkových skupin
  • chirurgický výkon s následnou dispenzarizací, další léčba až při progresi
    • reoperace, nebo chemoterapie karboplatinou
  • přežití cca 85%

Ependymomy

• z ependymu mozkových komor - hlavně na spodině IV komory

Meningeomy

• hlavně u dospělých
• hlavně v oblasti falx cerebri a konvexity, méně suprasellárně, zadní jáma, tentorium
• invaze do mozku vzácná, někdy může docházet k osteoblastické reakci lebky
• maligní sarkom se špatnou prognózou
• horší prognóza - vysoká mitotická aktivita, nekrózy, buněčné atypie
• klinika: postupný vývoj fokálního deficitu, zhoršení kognitivních funkcí
• CT - extraaxiálně uložená hmota na povrchu mening
• terapie: resekce včetně infiltrované dury a lebky
  • G I a G II - není další onkologická resekce
  • ozáření - při progresi po druhém chirurgickém výkonu
  • ozařování po inkompletním odstranění stadia G III
• prognóza podle rozsahu, symptomatologie, recidivují málo

Primitivní neuroektodermové tumory (PNET)

• meduloblastom - nejčastější mozkový nádor v dětském věku
  • vychází z mozečku, šíří se v subarachnoidálním prostoru
  • klinika: nitrolební hypertenze, mozečkové symptomy, paréza hlavových nervů
  • CT, MRI - hmota v zadní jámě lební
  • terapie: chirurgie + adjuvantní radioterapie, ozáření celé kraniospinální osy
    • adjuvantní chemoterapie u meta - VCR, CCNU, platina
  • pětileté přežití 50-60%
  • kurabilní

Germinální nádory CNS

• klinika: hydrocefalus, Parinaudův syndrom (paréza pohledu vzhůru, zornice nereagují na osvit)
• markery: AFP, HCG; biopsie + histologické vyšetření
• diagnostický test: rychle mizí po malé dávce záření
• terapie: kurativní radioterapie; neoperují se!
  • u diseminace chemoterapie s deriváty platiny

Primární lymfomy CNS

• non-Hodgkin, velkobuněčné difuzní B-lymfomy
• solitární nebo mnohočetné
• terapie:
  • základem radioterapie - 40 Gy na celý mozek
  • před/při/po chemoterapie - běžné NHL režimy
• medián přežití 12-18 měsíců

Sekundární nádory

• ca prsu, ledviny, malobuněčný ca plic, ca GIT
• metastatické postižení CNS vede většinou rychle ke smrti pacienta
• s velkými kolaterálními edémy - kortikoidy
• u solitárních metastáz možné chirurgické řešení
• většinou paliativní radioterapie - ozáření celého CNS
• medián přežití 7 měsíců, cca 20% přežije rok