Otázky z onkologie Otázky z obecné onkologie Nádorová epidemiologie / popisná, analytická, regionální aj. rozdíly v incidenci a mortalitě, epidemiologické studie, rizikové faktory, familiární nádorové syndromy /. Primární a sekundární prevence, skríning v onkologii / definice, teoretické předpoklady úspěšnosti skríningu, současné praktické využití /. Biologie nádorového růstu / proces kancerogeneze, kancerogeneze - radiační, chemická, virová. Generační cyklus buňky a jeho poruchy u zhoubného bujení. Metastazování- metastatická kaskáda, možnosti ovlivnění procesu /. Molekulární biologie v onkologii / onkogeny, onkosupresorické gény, onkoproteiny, možnosti génové terapie / Anamnéza a fyzikální vyšetření v onkologii / specifika, nádorová symptomatologie, familiární a dědičný karcinom /. Zobrazovací diagnostické metody / rtg, US, CT, MRI / Metody nukleární medicíny v onkologii / scintigrafie, Spect, Pet /. Endoskopická vyšetření v onkologii. Hematologická a biochemická vyšetření v onkologii / KO, biochemie, Tu markery, funkční vyšetření /. Verifikace nádoru / histopatologická, cytologická, trepanobiopsie /. Klasifikace nádorů / grading, histologické rizikové faktory /. Staging / TNM systém, jiné klasifikační systémy /. Obecné principy protinádorové léčby /cíle léčby, přežití, kurativa, paliace, symptomatická léčba /. Zásady chirurgické léčby v onkologii / typy výkonů, postavení chirurgie v komplexní léčbě, indikace a kontraindikace terapie, kurativní a paliativní operace, cytoredukční výkony /. Zásady radioterapie / cíle radioterapie, účinek záření na buňku, zdroje záření- přirozené a umělé, ozařovací přístroje, plánování radiace, simulace, teleterapie a brachyterapie, radionuklidy, radiosenzitivita a radiokurabilita, konkomitantní radiochemoterapie, nežádoucí jevy radiační léčby, nekonvenční záření, perspektivy radioterapie /. Zásady chemoterapie / cíle cytostatické léčby, kurativní a paliativní chemoterapie, adjuvantní chemoterapie, aplikační formy, dávková intenzita, základní dělení cytostatik dle působnosti, rezistence, vysokodávkovaná chemoterapie / Nežádoucí jevy cytostatické léčby / celkové a místní projevy, orgánová toxicita, febrilní neutropenie, zvracení, pozdní změny, kryoprezervace, možnosti léčby nežádoucích reakcí /. Zásady hormonální léčby / hormonální dependence, predikce hormonální dependence, hormonální receptory, preparáty v klinické praxi, typy hormonální léčby, hormonálně dependentní nádory /. Jiné možnosti léčby nádorů / imunoterapie, fotodynamická terapie, termoterapie, génová terapie/. Zásady podpůrné léčby / v chirurgii, radioterapii, chemoterapii, febrilní neutropenie, růstové faktory, zvracení, psychoterapie /. Bolest v onkologii / akutní a chronická bolest, farmakologické možnosti léčby, chirurgie bolesti /. Kritéria léčebné odpovědi Performance status, kvalita života / výživa, nádorová kachexie, systémové příznaky / Terminální péče / symptomatická léčba, sociální péče, hospice, úloha rodiny, přátel, společnosti /. Léčebná rehabilitace / fyzikální, psychologická, sociální /. Psychoonkologie / sdělení diagnózy, nárok na informace, otázky vyléčení, trvalá dispenzarizace /. Dispenzarizace v onkologii / cíle, zásady, relaps, recidiva, skrytá nádorová nemoc, léčebné výsledky /. Speciální otázky Zhoubné nádory CNS včetně metastáz Zhoubné nádory ORL a orofaciální oblasti (jazyk a spodina ústní, hltan a nosohltan) Zhoubné nádory ORL a orofaciální oblasti (vedlejší dutiny, hrtan, slinné žlázy) Zhoubné nádory štítné žlázy Zhoubné nádory plic a pleury Zhoubné nádory mediastina Zhoubné nádory jícnu a žaludku Zhoubné nádory tlustého střeva a konečníku Zhoubné nádory jater a jaterní metastázy Zhoubné nádory a slinivky břišní a žlučových cest Zhoubné nádory ledviny, pánvičky a močovodu Zhoubné nádory močového měchýře Zhoubné nádory prostaty Testikulární nádory Zhoubné nádory vaječníků, ZN trofoblastu Zhoubné nádory děložního čípku a děložního těla Zhoubné nádory prsu Nádory žláz s vnitřní sekrecí (mimo nádory štítné žlázy) Maligní melanom a další nádory kůže Sarkomy měkkých tkání a kostí Nádory dětského věku a diseminované nádory s neznámým primárním ložiskem Maligní lymfogranulom Nehodgkinské lymfomy Obecná Onkologie 1. Nádorová epidemiologie (popisná, analytická, regionální aj., rozdíly v incidenci a mortalitě, epidemiologické studie, rizikové faktory, familiární nádorové syndromy) - samostatný vědní obor sbírající a analyzující údaje týkající se výskytu a úmrtnosti na zhoubné choroby - deskriptivní epidemiologie - popisuje údaje o vzniku a úmrtnosti na jednotlivé nádory - obvykle používá relativní čísla na 100 000 obyvatel - pojmy - incidence (počet nově vzniklých), prevalence (počet nádorů v určitém časovém období), mortalita (úmrtnost) - analytická epidemiologie - snaží se v popisu najít příčinné souvislosti (př. kouření\ca plic, ca žaludku\Japonsko...) - počet nádorů vzrůstá, druhé místo v úmrtnosti (za nemocemi KVS) - vzestup - ca plic (dnes hlavně u žen, u mužů začíná klesat) - pokles - ca žaludku, čípku (prevence) - setrvalý stav - ca mammy - v ČR je hodně - ca kolorekta, ledvin - v současnosti je pokles ca plic - v 70. letech začaly IM v mladším věku, lidé přestávali kouřit muži - plíce, kolorectum, prostata, ledviny, měchýř ženy - prs, kolorektum, ženské nádory, plíce - ale bacha! - dle úmrtnosti - prs, kolorectum a pak hned plíce!!!! - nádory kůže se sem často nepočítají... jinak by byly v úmrtnosti hned za prsem ne-li více... do 24let - varlata, leukémie, nádory mozku, lymfomy do 14 let - leukémie, mozek, lymfomy v čem vede ČR - nejvíc na světe je u nás ca ledvin (nemají takovou úmrtnost, tolik se o nich nemluví) - kolorektální ca, pankreas!! - jsme 1. v Evropě v mortalitě na ca těla děložního a ovárií - stát s největší incidencí karcinomů - Maďarsko - melanomy ve Skandinávii, hodně cestujou Karcinogeny - tabák - 15-30% nádorů - chronické infekce 10-25% - výživa 30% - ostatní 5% tabák - plíce, jazyk + dutina ústní, žaludek, ledviny, čípek, měchýř, pankreas (?) chron. infekce - EBV (burkitt.), helicobacter, VHB,VHC, papilomaviry - ca žaludku - pověstné je jím Japonsko - patrně díky Su-shi - syrové maso ... mnoho infekcí... - 99% ca čípku - papilomavirus screening - přednost má citlivost - senzitivita - musíme najít všechny pozitivní, ty falešně pak vyloučíme... - každý screening končí v 70 letech! - každá žena po menopauze - od pojišťovny - á 2 roky mamograf - hemokult - po padesátce á 2 roky - z živočišných bílkovin vzniká bez vlákniny putrascin a kadaverin - kancerogeny - v uzeninách - dusíkaté sole - pak se mění na nitrosaminy - úprava - nejhorší je grilování - vegetariálni nemají méně nádorů (snad jen kolorectum...) Dědičně podmíněná nádorová onemocnění - jen u 10% nádorů lze vystopovat familiární výskyt - mají některé společné vlastnosti - vyskytují se v mladším věku, jsou obvykle AD, častěji multifokální - ty nejčastější: - retinoblastom - mutace genu Rb, oboustranný retinoblastom, častější kostní sarkomy a nádory prsu a plic - familiární polypóza tlustého střeva - mutace genu APC - Gardnerův a Turcotův sy - polypózy GIT, ca jak colon tak jinde (často medulární ca štítnice), jde o deleci na 17 a 18chr.) - FAMMM (familial atypical multiple mole melanoma) sy - delece na 1chr., dysplastické névy a melanomy - Li-Fraumeni sy - rodinný výskyt ca prsu (defekt p53) - Lynchův sy I (HNCPP - hereditary nonpolyposis colorectal cancer) - ca colon bez polypózy (defekt reparace) - Lynchův sy II - kromě colon ještě jiné ca (žaludek, prs, endometrium, endokrinní...) - jiné - MEN sy, BRCA... 2. Primární a sekundární prevence, screening v onkologii (definice, teoretické předpoklady úspěšnosti screeningu, současné praktické využití) - primární prevence - omezení vzniku nádorových chorob, na úrovni RF - objektem je celá společnost a její životní prostředí, snažíme se ovlivnit incidenci - riziko hledáme - v genetice, v životním prostředí a v životním stylu - hlavní zevní vlivy na karcinogenezi - strava (36%), tabák (31%), infekce (11%), sexuální chování (7%), pracovní prostředí (4%), alkohol, znečištění ovzduší, medicína aj. - zasahujeme hlavně v oblasti životního stylu - hlavně kouření, strava, tělesný pohyb - sekundární prevence - sledujeme přednádorové stavy nebo se snažíme co nejdříve detekovat nádor - snažíme se tedy ovlivnit mortalitu - podílí se na tom nejen lékař, ale i veřejnost (samovyšetřování apod.) - důležitým prostředkem sekundární prevence je screening - screening - v současné době probíhá u 3 tumorů - - ca čípku - gynekologické vyšetření, stěry na cytologii, detekce HPV - mamografický screening - screening na kolorektální ca - okultní krvácení po 50. roce, jednou za rok - zásady screeningu - nemoc musí být častá v populaci - máme dobře definované přednádorové stavy nebo neinvazivní stádia - máme vysoce specifické metody, jednoduché a levné - je průkaz že to snižuje incidenci a že to pomůže 3. Biologie nádorového růstu (proces kancerogeneze, kancerogeneze radiační, chemická, virová, generační cyklus buňky a jeho poruchy u zhoubného bujení, metastazování - metastatická kaskáda, možnosti ovlivnění procesu) - kancerogeneze je proces vzniku nádoru, probíhá etapovitě - má tři hlavní fáze - iniciace - první genetická změna, která se přenáší na další a další potomstvo původní buňky, jsou to ještě opravitelné změny genetické informace - promoce - další změny iniciací pozměněných buněk, změny již nevyhnutelně vedou k nádoru - progrese - aktivace různých genů vedoucí k neregulovatelnému chování bb. - podle toho v jaké fázi působí se kancerogeny popisují jako iniciátory a promotory - iniciátory - jsou genotoxické - promotory nejsou genotoxické (peroxidy, katecholaminy, nitrofurany, chronické dráždění) - fyzikální karcinogeny - hlavně ionizující a neionizující (UV) záření - neionizující záření je součástí normálního světla, přirozené ionizující záření má zdroj v zemském podloží, ve slunečním a kosmickém záření - přenos energie vede k přímému poškození DNA, nejčastěji formou zlomů na chromozomech, nebo vede k ionizaci vody a k nepřímému poškození VR - chemické karcinogeny - první zmínka v r. 1775 - Sir Percival Pott - ca šourků u kominíků - nejnebezpečnější - PAU (benzpyren, benzantracen...), nitrosaminy (uzeniny, smažené) - PAU - polymorfismus CYP1A1 mj. aktivuje prokarcinogen benzopyren (PAU) - má ho asi 10% bílé populace - jsou více ohrožení ca plic z kouření - detoxikace PAU - glutathion-S-transferasa - taky polymorfní - u 50% bělochů chybí - tito lidé mají při styku s cigaretovým kouřem mnohem vyšší riziko ca plic a měchýře - i anorganické látky - arzen, nikl, chrom, těžké kovy - biologické kancerogeny - aflatoxin - nádory jater (dělá mutaci p53), hlavně v Číně a v Africe (aflatoxin B1), jinde dělá hepatitidy - virová kancerogeneze - HTLV-1 (Human T-cell Leukemia Virus) - T buněčné leukémie dospělých - HBV - hepatocelulární ca - EBV - Burkittův lymfom a nasofaryngeální ca (hlavně ve Vietnamu) - HPV - ca děložního čípku, ORL - vliv HIV na Kaposhiho sarkom je jen nepřímý (virus stimuluje tvorbu určitých růstových faktorů...) Buněčný cyklus - fázeG0 - stav proliferačního klidu, je dán přítomností defosforylovaného Rb proteinu, který tvoří takovou kapsu, kde drží transkripční faktory skupiny E2F, fosforylace vede k uvolnění faktorů - fosforylaci provádí cdk s cyklinem - navázáním růstových faktorů se syntetizují cykliny D, které pak fosforylují kapsu, ale k tomu ještě potřebují fosforylaci od CAK (cdk aktivator kinase), která zase obsahuje cyklin H a cdk-7 - fáze G1 - uvolňující E2F aktivuje tvorbu cyklinu E, který ve spojení s cdk dále fosforyluje Rb protein, tím se překonává tzv. restrikční bod a buňka vleze do S fáze - všechno to kontroluje p53, při příp. chybě vede buňku k apoptóze - fáze S - dochází k syntéze DNA - fáze G2 - v jádře je zdvojena DNA, buňka se připravuje k dělení, objevuje se cyklin B, pak je mitóza Základní vlastnosti nádorových buněk - mají autonomní chování, ztrácí diferenciaci (anaplázie), jsou invazivní, ztráta kontaktní inhibice, mají schopnost zakládat vzdálená ložiska - rychlost růstu záleží na zastoupení dělících se bb. v nádoru (tzv. proliferační frakce), na době buň. dělení a na rychlosti odumírání - zpočátku roste tumor exponenciálně, pak se růst zpomaluje až zastavuje (fáze plateau) Metastazování - schopnost šířit se do dalších oblastí organismu - nádor se šíří buď prorůstáním (per continuitatem) nebo metastazováním (krví či lymfou) - další druhy metastazování - implantační metastázy (přenos dotykem na jiný orgán), porogenní metastázy - šíří se dutými orgány) - obecně - karcinomy se zpočátku šíří hlavně lymfogenně, sarkomy hematogenně - schopnost metastazování je už při počtu 109 buněk (ložisko 1cm) - riziko je už 25% - metastazování je neefektivní - jen asi 1 buňka z milionu se uchytí - metastatická kaskáda - obvykle je to stupňovitý proces - spouštěcí mechanismus metastatického fenotypu je patrně porucha protoonkogenu ras - 1. etapa - invaze nádoru do okolí - předpokládá průnik BM - buňka se přichytí pomocí receptorů (receptory pro laminin a pro integriny), vlastní narušení proběhne díky buněčným proteázám (např. cysteinproteináza Katepsin D se používá jako prognostický marker u ca prsu) - 2. etapa - transport nádorových buněk lymfou nebo krví, v uzlinách dochází k imunologické odpovědi, uzlina se zvětšuje (nebo se může zvětšovat díky růstu buněk, pokud to imunita nezlikvidovala) - destrukci nádorových buněk imunitou přežije asi jen 0,1% buněk, zejména díky Tlymfáčům a NK - dále přispívá k eliminaci turbulence krevního proudu a vyšší tenze kyslíku v arteriální krvi, také NO produkovaný makrofágy indukuje v bb. apoptózu - 3. etapa - nidace nádorových bb. a jejich zpětný průnik do tkáně - nejčastěji v kapilární síti parenchymatózních orgánů, ale jen za určitých předpokladů - nádorové bb. tvoří agregáty (mikroemboly), ty se lépe zachytí - 4. etapa - růst metastázy v novém prostředí - může tam normálně růst, nebo - výjimečně se mohou dále diferencovat (např. u neuroblastomu) - jindy mohou zůstat dlouho v dřímajícím stavu (ale neztrácí proliferační potenciál) - nebo mohou i dále metastazovat (metastázy metastáz) - zpravidla se daný nádor metastazuje do určitých orgánů (teorie „soil and seeds" - semínka musejí padnout na úrodnou půdu)... 4. Molekulární biologie v onkologii (onkogeny, onkosupresorické geny, onkoproteiny, možnosti genové terapie) Protoonkogeny a onkogeny - protoonkogen - gen kódující protein podílející se na regulaci dělení buněk a na jejich diferenciaci - onkogen je varianta protoonkogenu vyvolávající nádorovou transformaci buňky - genové produkty onkogenů se nazývají onkoproteiny - průběh proliferace - - přiběhne růstový faktor, naváže se na specifický receptor - aktivovaný receptor zaktivuje proteiny lokalizované na druhé straně membrány - pomocí kaskády poslů jde signál do jádra - v jádře se aktivuje transkripce regulačních bílkovin - transkripčních faktorů - ty pak zahájí syntézu proteinů nezbytných pro zahájení buněčného cyklu - jednotlivé typy onkogenů a jejich funkce - - růstové faktory - od RF působících na celou řadu buněk až po specifické RF - nádorové bujení z mutace RF je vzácné, spíše se pokazí přenos z receptoru (ras...), čímž dochází k overexpresi signálu - receptory pro růstové faktory - vnitřní část nese obvykle tyrosinkinásovou aktivitu - receptory pro EGF (epidermální růstový f.), PDGF, IGF, NGF (nervový RF), CSF aj. - navázání na receptor je krátké, dochází k rychlé inaktivaci (např. interanlizací receptoru a degradací) - v nádorové bb. může být zvýšena exprese receptoru nebo porušena jeho internalizace - př. zvýšená exprese proteinů rodiny EGF (c-erbB2 neboli HER-2/neu) u ca prsu - je sdružena se zhoršenou prognózou - nebo může dojít k mutaci receptoru, kdy tento je stále aktivovaný, který aktivuje i bez navázaného RF - př. mutace protoonkogenu ret (receptor pro neurotropní faktor neuroendokrinních bb.) u syndromu MEN 2A a MEN 2B - signální transducery - proteiny poblíž vnitřní plochy buněčné membrány - heterogenní skupina bílkovin (G proteiny, tyrosinkinázy, adaptorové proteiny...) - nejvýznamnější - ras protein - nejčastěji mutovaný protoonkogen (10-20% všech tumorů, hlavně ca pankreatu a colorekta) - aktivovaný ras má navázán GTP, hydorlýzou na GDP se ras inaktivuje - mutovaný protein ras tohle neumí, je proto stále aktivován - transkripční faktory - proteiny v jádře, které zajišťují správnou expresi různých genů - část proteinu je tzv. DNA vázající doména - např. c-myc, c-jun, c-fos - c-myc je produkován téměř ve všech bb. - ovlivňuje proliferaci - mutace transkripčních faktorů samostatně nejsou schopny vyvolat nádorovou transformaci - mechanismy aktivace protoonkogenů - - bodové mutace - buď se zařadí jiná AMK, nebo vznikne STOP kodón - např. ras - v místech kritických pro navazování GTP - amplifikace - zmnožení kopií protoonkogenu v genomu, nejčastěji díky chromozomálním aberacím - odlomená části nemají centroméru a při dělení se dostávají do buněk zcela náhodně - např. HSR - homogenně se barvící části chromozomu - zlomky se připojí na některá místa chromozómů - nejčastější příklady - overexprece N-myc u neuroblastomu, c-erbB-2 u ca prsu - přestavba chromozomů - přestavbou se gen dostane do sféry silného promotru - př. v bb. „mantle cell" lymfoma - často se gen pro cyklin D1 dostane do sféry Ig promotoru - nebo dojde translokací ke tvorbě nového genu s proliferačním potenciálem - bcr/abl (z ch.9 na 22) u CML Tumorsupresorové geny - tyto proteiny mají hlavně význam v procesu regulace buněčného cyklu, také řídí diferenciaci, apoptózu a odpověď na stresové podněty - na rozdíl od předchozích musí dojít ke ztrátě funkce (vada tedy musí být recesivní) - proto je nacházíme hlavně u familiárních syndromů, kdy si jedinec nese od početí jednu vadnou alelu a stačí mu už pak jen poškodit tu druhou a průser je tu - první byl poznán - Rb gen - na dlouhém raménku 13. chr. - jeho mutace nebo delece odpovídá za vznik retinoblastomu - jaderný fosfoprotein, tvoří kapsu, v níž ukrývá transkripční faktory rodiny E2F (v neaktivním stavu), které jsou nezbytné pro S fázi cyklu, fosforylací cyklin/Cdk se E2F vypustí - mutovaná forma není schopna vázat E2F - popsaný výskyt - malobuněčný ca plic, glioblastom, ca prsu - p53 - jeho mutace nacházíme ve více než polovině nádorů, je to transkripční faktor nezbytný pro expresi genů podílejících se na zástavě buň.cyklu, opravách genomu a regulaci apoptózy - dědičná mutace je zodpovědná za Li-Fraumeniho sy - větší náchylnost k nádorům, převládají sarkomy, nádory mozku, leukémie, ca dřeně nadledvin... - signál pro stimulaci p53 - poškození DNA, hypoxie, málo substrátů pro syntézu DNA, overexprese onkogenů... - p53 pak reguluje expresi řady genů - inhibitory cyklin/Cdk, protein GADD45 (kofaktor reparace DNA), bax (induktor apoptózy z rodiny bcl-2)... - tedy působí - po poškození DNA je zastaven cyklus a buňka se pokouší o opravu, když se nepovede→ apoptóza - proteiny regulující přenos signálu - skupina proteinů inhibující promitotickou signalizaci - APC (adenomatous polyposis coli) - reguluje IC hladinu TF β-kateninu - při defektu vznikají polypy v colon - NF-1 - mutace či delece způsobí vznik neurofibromatózy 1, protein neurofibromin reguluje aktivitu ras proteinů - SMAD4 - často u ca pankreatu Geny regulující apoptózu - apoptózu provádějí proteolytické enzymy - kaspázy, ty jsou aktivovány buď Death receptory nebo proteiny Apaf-1 vazbou na cytochrom c z mitochondrie - důležitou roli hraje bcl-2 - onkoprotein, objeven u folikulárních lymfomů - charakteristická translokace, blc-2 se dostává pod promotor Ig - hyperexprimovaný protein bcl-2 chrání buňky před indukcí apoptózy Reperační geny - HNCPP - hereditary non-polyposis colon cancer - vada mismatched repair genů (opravují nesprávné párování) - xeroderma pigmentosum - porucha NER (nukleosid excision repair) - defekty reparací dvouřetězových zlomů - geny BRCA Genová terapie - založena na přenosu genetické informace s cílem korekce chyby, která vedla ke vzniku buňky s odlišným fenotypem - mohou být do buňky vpraveny přímo nebo pomocí vektorů (zpravidla upravené viry - retroviry, adenoviry...) - DNA se vpraví do buňky a z něj vniká nový protein - u nádorů je to navíc komplikováno tím,že se vektory nedostanou ke všem buňkám a navíc nádorové buňky jsou heterogenní - principem je dopravení nefungujícího supresorového genu (např. p53) nebo potlačení exprese onkogenu (léčba protisměrnými oligodeoxynukleotidy) - protisměrné oligodeoxynukleotidy - krátké řetězce DNA, vazbou na daný úsek inhibuje expresi daného genu - dopravená DNA se váže na mRNA a tyto hybridy jsou degradovány ribonukleázou H - ribozymy - samosestřihová RNA, jsou to části RNA, které mají samy o sobě katalytickou aktivitu - podařilo se sestavit ribozym štěpící bcr-abl mRNA, studují se i anti-fos, anti-ras aj. - genetická imunomodulace - týká se nádorových bb., např. do buněk s malou expresí povrchových receptorů zavedem gen pro MHC..., geny cytokinů (TNF,IFN,IL...) - vpravení tzv. sebevražedných genů - používáme proteiny genového původu - např. gen pro thimidinkinázu z HSV a pak je buňka citlivá na acyklovir - terapie cílená na normální buňky - posílení odolnosti např. hematopoetických bb. při intenzivní chemoterapii - např. produkt genu mdr-1 (multidrug resistence) 5. Anamnéza a fyzikální vyšetření v onkologii (specifika, nádorová symptomatologie, familiární a dědičný karcinom) Změna zdravotního stavu a podezření na nádorovou nemoc - místní změny - neobvyklá rezistence, změněná konfigurace, konzistence, změna barvy, poruchy orgánových funkcí, místní bolestivost, změny kožních névů, změny na sliznicích, krev ve stolici, v moči... - celkové změny - úbytek hmotnosti (hlavně úbytek o 10% za půl roku), nechutenství, slabost, unavitelnost, zvýšené pocení (hlavně v noci), horečky neznámé etiologie, dlouhodobý chrapot, kašel, dušnost, poruchy kontinence, deprese... Anamnéza - RA - kromě klasické dědičnosti se setkáváme s familiárním výskytem nádorů s takovým jako nakupením - OA - důležité je pátrat po nemocech, které mohou mít přímou souvislost s nádorem, nebo které mohou významně ovlivňovat terapeutické rozhodování - AA - význam stále roste - SA, PA - kancerogeny na pracovišti... - abuzy - kouření, počet cigaret, alkohol, černá káva, drogy - GA aj. Somatické vyšetření - základem je pohled, pohmat, poklep a poslech - pohled - přehlédneme kůži a sliznice, viditelný nádor je nutno dobře popsat i ve vztahu k okolí - význam má i celkový vzhled pacienta - pohmat - šetrný, zbytečně neopakovaný, nutné palpovat i orgány příp. metastáz - játra, slezina, uzliny - rutinně - per rectum u mužů nad 50 let, prsy u žen (prakticky od 25 let) - poklep a poslech - řídí se běžnými pravidly 6. Zobrazovací diagnostické metody (rtg, US, CT, MRI) - indikaci je nutno zvažovat proto, že představují určité riziko (radiace) a jsou nákladné Ultrasonografie - nelze použít na mozkové tumory (kromě peroperační US) - velmi výhodná na břicho, další výhodné užití - pánev, retroperitoneum, prs, uzliny aj. - speciální - endosonografie - zobrazení stěny, podslizniční nádory... - na nádory GIT, dělohy, transrektálně na prostatu Rtg - v onkologii se uplatní všechny formy rtg, včetně ERCP, rtg polykacího aktu, arteriografie - specialita - mammografie - screening a diagnostika ca prsu - speciální rtg přístroj, který zlepšuje zobrazení měkkých tkání CT - nazbytná pro diagnostika nádorů mozku, nitrohrudních a nitrobřišních procesů - zpřesňuje lokalizaci, staging - nezastupitelné je při podezření na - ca pankreatu, ledvin, nadledvin, retroperitonea - též odhalí zvětšené mediastinální nebo intraabdominální uzliny - HRCT - vyšší dávka záření, více vrstev, vyšší rozlišovací schopnost, hlavně na plíce - spirální CT - vyšetření je rychlejší, vyloučíme pohybové artefakty (dýchání), snadné 3D rekonstrukce MRI - v praxi hlavně na mozek a míchu - lepší na měkké tkáně (např. na jaterní meta, rozsahu infiltrace retroperitonea a prostaty) - dominantní pro diagnostiku a staging muskuloskeletálních nádorů - dobrý na posouzení stupně infiltrace kostní dřeně - na mízní uzliny je prakticky ekvivalentní CT 7. Metody nukleární medicíny v onkologii (scintigrafie, SPECT, PET) Scintigrafie - pozitivní scintigrafie - ložisko kumuluje radiofarmakum - negativní scintigrafie - ložisko kumuluje méně (studené ložisko) - užívá nuklidy s krátkým poločasem (99mTc - 6h, 111In - 67h, 67Ga - 3,3dne) - scintigrafie skeletu - techneciem značené difosfonátové komplexy - velikost kumulace je závislá na průtoku krve a na aktivitě osteoblastů - zobrazí meta mnohem dříve než rtg - dobré na metastázy - ca plic, prsu, prostaty, ledvin a močového měchýře - horší je na osteolytické procesy (myelom), kde je jen reaktivní lem - scinitgrafie jater a sleziny - koloidy, které vychytává RES, patologická ložiska v játrech s zobrazí jako „studená" - nezobrazí však defekty menší než 2cm - scintigrafie štítné žlázy - technecistan sodný - oktreotidová scintigrafie - oktreotid (somatostatinový analog) značený Indiem -detekce nádorů se somatostatinovými receptory (APUDomy - gastrinom, karcinoid, VIPom.... a neuroektodermové - malobuněčný ca plic, feochromocytom) - imunoscintigrafie - radiofarmakem značené Ig (proti CEA aj.) Jednofotonová emisní tomografie (SPECT) - prostorová distribuce radiofarmaka ve tkáni, přesnější posouzení tvaru a velikosti - rozlišení menší než CT - za výhodnější se považuje PET Pozitronová emisní tomografie (PET) - posuzování metabolické aktivity ve tkáních - využívá pozitronové zářiče (15O, 13N,11C,18F), mají velmi krátký poločas, musí se vyrábět na místě (cyklotrony) - transportovat lze jen fluor (FDG - flourodeocyglukóza) - hromadění FDG značí metabolickou aktivitu (rozliší aktivní tumor od reziduálních fibrotických tkání) 8. Endoskopická vyšetření v onkologii - mimořádný význam pro diagnostiku nádorů rostoucích v dutých orgánech a v tělních dutinách - vedle diagnostiky má i aspekt léčebný či paliativní - užíváme hlavně flexní endoskopy, rigidní - rectum, dutina břišní - GIT- lze přehlédnout v celém rozsahu - ERCP, endosonografie... - laparoskopie - prohlédneme povrch jater, žlučníku, peritonea, ovaria, dělohu... - bronchopulmonální oblast - bronchoskopie, příp. BAL (bronchoalveolární laváž - hlavně na oportunní infekce, ale můžme tam najít i nádorové bb.) - mediastinoskopie - přehlédneme horní mediastinum až po tracheální bifurkaci - indikuje se k posouzení operability ca plic a k biopsii paratracheálních uzlin - thorakoskopie - do pleurální dutiny - močové ústrojí - hlavní je cystoskopie - fluorescenční cystoskopie - fotosenzibilizace protoporfyrinem - buňky pak pěkně svítí, nádorové svítí až 17x více - odliší i slizniční dysplázie (červeně září na modrém podkladě) - gynekologická oblast - kolposkopie - odhalí změny na děložním hrdle - octová zkouška - potření kys. octovou - objeví se bílé zbarvení, odpovídající intraepitelové neoplázii - dnes hlavně cytologie 9. Hematologická a biochemická vyšetření v onkologii (KO, biochemie, Tu markery, funkční vyšetření) Hematologie - sedimentace - zcela nespecifická, zvýšení SE může signalizovat relaps - hematologické vyšetření je základní diagnostika u hematologických malignit - mnoho solidních tumorů ale krev ovlivňuje, jde také o způsob monitorování NÚ léčby - vyšetření kostní dřeně - odhalí nádorové bb. metastazující do kostí, aktuální stav krvetvorby - hemokoagulace - některé tumory provází hemoragická diatéza při trombocytopénii, DIC... Biochemie - součást základního vyšetření, výsledky ale nemají zpravidla diagnostický význam - orientačně vyšetříme proteiny akutní fáze, stanovení karcinomového sérového indexu (poměr mezi α1-glykoproteinem a prealbuminem) - při progresi stoupá - jaterní testy, ledvinné funkce... Nádorové markery - ideální marker zatím nemáme - markery užíváme pro - screening (PSA), pro stanovení primární diagnózy (při ca neznámého prim. ložiska), pro monitoring terapie, pro odhad prognózy - využívají se hlavně pro sledování odpovědi na léčbu - antigenní markery - - CAE - karcinoembryonální antigen - u ca GIT, má prognostický význam, odhalí relaps kolorektálního ca - vyšší u - cirhózy, střevních zánětů, pankreatitidy, u kuřáků - AFP - alfa fetoprotein - nádory testes, hepatocelulární ca - zvýšen u hepatitid, při toxickém poškození jater - CA 19-9 - pozitivní u 98% ca pankreatu, u 42% ca žaludku, a u 40% ca kolorekta - CA 125 - u 80% nemocných s ca ovaria, také ca plic, kolorekta, dělohy - je zvýšen u endometriózy, cirhózy - CA 15-3 - u 30-40% ca prsu, méně ovarium, čípek, prostata, kolorectum - PSA - produkuje ho výhradně epitel prostaty, mírně stoupá při hypertrofii - u ca vzestup PSA koreluje s pokročilostí onemocnění - enzymové markery - - ALP - při obstrukci žlučových cest, nebo pro nádorovu infiltraci jater, kostní isoenzym - meta - LDH - jaterní meta, ca pankreatu, prsu, nádory krvetvorby - NSE - neuron specifická enoláza - neuroblastom, malobuň. ca plic - hormonální markery - - hCG - specifický pro choriokarcinom a pro germinální nádory - hormonální receptory - u ca prsu... 10. Verifikace nádoru (histopatologická, cytologická, trepanobiopsie) - verifikace je podmínkou pro zahájení onkologické léčby (pouze zcela výjimečně lze indikovat čistě paliativní terapii) Exfoliativní cytologie - detekce nádorových bb. v tělesných dutinách nebo na povrchu - získáme je přímým stěrem (např. na děložním hrdle), nebo po mechanické iritaci, laváží příp. vyšetřením sedimentu ve výpotku Aspirační cytologie - FNA - fine needle aspiration - pomocí speciálně konstruovaných tenkých jehel - k punkci indikujeme - uzliny, podezřelé útvary - možno pod sono kontrolou - nutno si uvědomit, že negativní výsledek cytologie nelze považovat za konečný! Bioptické vyšetření - získání dostatečného množství tkáně k histologickému vyšetření - peroperačně, endoskopicky, perkutánně v LA, Trepanobiopsie - vyšetření kostní dřeně odebrané z lopaty kosti kyčelní - info o stavu krvetvorby, lépe odhalí lymfomovou infiltraci než sternální punkce 11. Klasifikace nádorů (grading, histologické rizikové faktory) - nádory tvoří dvě hlavní skupiny - nádory benigní a maligní - je to dělení nomenglaturní, s prognostikou často nesouvisí (některé maligní lze plně vyléčit, a benigní můžou ohrozit život) - histogeneticky dělíme nádory do 7 skupin - mezenchymové nádory - vycházejí z mezodermu (dává vznik pojivům) - fibrosarkom, myxosarkom, liposarkom, hemangiosarkom, leiomyosarkom, rabdomyosarkom, chondosarkom, osteosarkom, synovialoblastom, ale také leukéme, HD, NHL - epitelové nádory - jednak z povrchového epitelu, jednak ze žlazového, tvoří 85% tumorů dospělých - spinaliom, bazaliom, adenokarcinom, karcinom z přechodných bb., malobuň. ca... - neuroektodermové nádory - z různých bb. CNS i PNS, např. maligní melanom, Ewingův sarkom - germinální nádory - ze zárodečných bb., gonadálně i extragonadálně, př. seminom - choriokarcinom - z tkáně placenty - mezoteliom - nádoru je přiřazen číselný kód, číslo od 8010-9989 lomený číslem 1-3 (1=benigní, 2=počínající malignita, 3=maligní) Grading - vyzrávání nádoru - údaj o stupni vyzrávání (diferenciace) - je to základní prognostické kritérium, důležitý prediktivní údaj - málo diferencované tumory jsou agresivnější, ohrožují pacienta akutně, ale jsou obvykle dobře senzitivní na léčbu - příp. u sarkomů má grading nadřazené postavení před velikostí nádoru - GX (stupeň nelze stanovit) - G1 (dobře diferencovaný) - G2 (středně) - G3 (málo) - G4 (nediferencovaný) 12. Staging (TNM systém, jiné klasifikační systémy) - rozsah nádoru - určuje prognózu a je vodítkem pro určení léčby - funkce klasifikačních systémů - představa o prognóze, stanovení léčby, hodnotí léčebné výsledky... TNM systém - nejpoužívanější - T značí tumor - velikost nádoru - TX - nelze posoudit - T0 - nenalézáme známky primárního nádoru - Tis - preinvazivní carcinom (carcinoma in situ) - T1-4 - buď dle velikosti (mezenchymové) nebo dle lokálního šíření (ca dutých orgánů) - N značí nodus (postižení spádových uzlin) - NX - nález nelze posoudit - N0 - meta v regionálních uzlinách nejsou přítomny - N1-3 - narůstající postižení uzlin - M značí metastázy (vzdálené) - MX - nelze stanovit - M0 - nejsou - M1 - jsou prokázány pTNM - stanovení klasifikace pooperačně, patologicky yTNM - klasifikace až po léčbě rTNM - klasifikace recidivy - nakonec se vytvoří 4 stádia rozdílnou prognózou - St.0 - ca in situ, bez meta - St.1 - invazivní ca, malý, bez meta - St.2 - větší invazivní ca, může být nevelké postižení uzlin - St.3 - rozsáhlý invazivní ca, rozsáhlé postižení uzlin - St.4 - vzdálené meta při jakémkoli rozsahu prim. nádoru Jiné systémy - pro kolorectum - Dukes (I-III) - pro ca čípku FIGO (I-IV) - pro maligní melanom - Clark nebo Breslow aj. 13. Obecné principy protinádorové léčby (cíle léčby, přežití, kurativa, paliace, symptomatická léčba) - před stanovením terapie je nutné stanovit si rámcový léčebný cíl - reálný cíl opravňuje i dočasné (příp. trvalé) nežádoucí účinky terapie - obecně používáme termíny kurativa, paliace a symptomatologická léčba - někdy kurativní léčbou docílíme paliativní efekt, velmi zřídka paliativní léčbou docílíme kurativní efekt Kurativní záměr - léčba má pacienta vyléčit, zcela ho zbavit nádoru - vyléčení je ale vágní pojem, často může po dokonalé remisi přijít relaps, proto spíše hovoříme o léčbě prodlužující celkovou dobu přežití - terapie musí být radikální, dostatečně intenzivní - adjuvantní léčba - léčba nastupující po kurativní primární léčbě (obvykle po chirurgické) - namířena proti skryté nádorové nemoci, pacient je z onkologického hlediska zdravý, ale předpokládáme existenci mikrometastáz - přínos adjuvance byl prokázán jen u některých ca - prsu, GIT aj. - neoadjuvantní léčba - likviduje velmi pravděpodobné systémové postižení, provádí se ale před eliminací primárního nádoru Paliativní záměr - hlavním cílem je zlepšení kvality života, jeho zachování nebo prevence výrazného zhoršení - vyléčení nelze předpokládat, ale prodloužení života je možné (někdy i na mnoho let) - je to zatím bohužel těžiště onkologické léčby - není to symptomatologická terapie! ani terminální léčba!!!! Symptomatologický záměr - neovlivňujeme průběh nádorového onemocnění, ale jen zmírňujeme stávající obtíže Léčebné modality - onkologie využívá 5 modalit - chirurgie, radioterapie, chemoterapie (+hormonální léčba), podpůrná léčba, ostatní (fototerapie, imunoterapie, bioterapie, genová terapie...) - účinky mají buď lokální (radioterapie, chirurgie, fototerapie) nebo systémový (chemoterapie, imunoterapie, genová terapie) 14. Zásady chirurgické léčby v onkologii (typy výkonů, postavení chirurgie v komplexní léčbě, indikace a kontraindikace terapie, kurativní a paliativní operace, cytoredukční výkony) - chirurgie byla první, která se dovedla s nádory potýkat a mnohdy je i vyléčit Inoperabilita - chirurgická - z příčin rozsahu, umístění (prorůstá, lne k velkým cévám, umístěn v kmeni, generalizován...) - z interních příčin - pacient je starý, nelze podal CA apod. - onkologická - typ je nevhodný operovat vzhledem k histo typu (maligní lymfom, erysipeloidní varianta ca prsu...) - velikost tumoru je spojena s vysokou pravděpodobností, že jsou založeny mikrometastázy - generalizovaný nádorový proces Profylaktická chirurgie - užívá se vzácně - u některých vrozených abnormalit a poruch (např. profylaktická kolektomie u polypózy, orchodipexe u kryptoorchismu, bilaterální ablace u BRCA pozitivních...) Diagnostická chirurgie - základní postup, pro stanovení diagnózy nenahraditelné Kurativní chirurgie - pouze u lokalizovaných forem nebo u nádorů „in situ" - předpokladem je dokonalé odstranění nádoru, příp. lymfadenektomie - často ale musíme přidat i jiné modality, neboť mnoho solidních tumorů je nutno brát jako systémové onemocnění - poslední dobou se užívají některé méně invazivní výkony - např. užitím metody sentinelové uzliny (do oblasti tumoru dáme barvivo nebo radiofarmakum, do několika minut se uzliny zbarví nebo zmodrají, odeberou se, vyšetří, když jsou negativní, tak se nemusí dělat radikální lymfadenektomie...) Paliativní chirurgie - důležitá součást komplexní léčby - odstraněním tumoru zmenšíme masu nádorových buněk v organismu a zlepšíme efekt jiných modalit (chemoterapie...) - nemá tedy smysl to odstraňovat, pokud to nezlepší efekt léčby - další indikace je, pokud hrozí místní komplikace (obstrukce GIT, žlučových cest, komprese míchy...) - v GIT to řešíme různými anastomózami, endoprotézami udržujícími lumen, stenty... - u povrchově přístupných nádorů děláme tzv. sanační operace - odstranění exulcerací (smrdí, krvácí, infikují se...) Chirurgická léčba metastáz - paliativní výkon, jen za určitých okolností (velikost resekce neovlivní funkci orgánu, přijatelná morbidita výkonu...) - nejčastěji u jaterních meta - neresekabilní meta do 3 cm lze ošetřit injekční instalací 98% etanolu, příp. použít kryodestrukci - další orgány - plíce, mozek, kosti (exkochleace a vyplnění cementem - prevence zlomenin) - chirurgie bolesti - myelotomie, chordotomie.... Jiné metody - LASER - jícen, hrtan, ca plic - kryochirurgie - léčba povrchních (kožních) tu - radiochirurgie - gama nůž... 15. Zásady radioterapie (cíle radioterapie, účinek záření na buňku, zdroje záření - přirozené a umělé, ozařovací přístroje, plánování radiace, simulace, teleterapie a brachyterapie, radionuklidy, radiosenzitivita a radiokurabilita, konkomitantní radiochemoterapie, nežádoucí jevy radiační léčby, nekonvenční záření, perspektivy radioterapie) - léčebný postup, který se snaží dostat do nádoru dávku záření, která by dokázala zcela zničit nebo omezit jeho růst - musí být maximálně šetrná na zdravé tkáně - záření - všudypřítomné, vzniká v kosmu nebo rozpadem prvků v podloží - dále nás ovlivňuje uměle tvořené záření v lékařství, energetice, vědě, v bombách... - radiobiologie - záření působí na buňku na více místech, hlavně v jádře - vyvolává zlomy DNA, buď přímo nebo nepřímo VR vznikajícími fotolýzou vody - účinek závisí na mnoha faktorech (reparačních mechanismech, proliferační schopnosti bb., množství kyslíku) - ischemie tkáně tvoří nádor značně radiorezistentní - zdroje záření - přirozené radionuklidy (226Ra - už se neužívá) - umělé radionuklidy (60Co,192Ir,137Cs) - přístroje s umělým radionuklidem (kobaltová bomba, cesiová bomba) - přístroje generující záření (rtg, lineární urychlovač, cyklotron) - dělení radioterapie - dle energie záření - - ortovoltáž (řádově keV) - na nádory na povrchu těla, paliace - megavoltáž (řádově MeV) - základ pro klinickou praxi - dle vzdálenosti zdroje od biologického materiálu - brachyradioterapie - teleradioterapie - metabolická radioterapie - z hlediska praxe - konvenční záření x nekonvenční záření Brachyradioterapie - zdroj záření je umístěn do těsné blízkosti nádoru nebo přímo do něj (intersticiální aplikace) - záření vydává radionuklid, záření typu α,β nebo γ - v praxi se používá nějaký neaktivní nosič (radiofor) - jehly, tuby, ovoidy, drátky.., jeho náplní je radionuklid - radioterapeut zavede prázdný nosič, na rtg zkontroluje, zda je správně a pak ho naplní aktivním zdrojem - tomu se říká afterloading - doba aplikace je většinou krátká (minuty až hodiny) - největší využití má v gynekologii Teleradioterapie - zdroj je vzdálen od biologického objektu, užíváme zdroj záření γ (nejčastěji koblatový nebo cesiový zářič, rtg, nebo urychlovače) - dnes se užívá hlavně lineární urychlovač - můžeme sem řadit též radiochirurgii (gama nůž) Metabolická radioterapie - užívá selektivního vychytávání určitého prvku ve tkáni - např. radionuklid 131I - akumuluje se ve štítné žláze ... Nekonvenční záření - ozařování korpuskulární, získané ve větších urychlovačích (cyklotrony), záříme protony a neutrony - největší absorbovaná dávka je v místě doletu, tkáně před a za jsou relativně chráněny - vysoké finanční nároky Základní cíle - dodání dostatečné dávky záření do nádoru (kanceroletální dávka) - maximální šetrnost k okolním tkáním - nádory dělíme na radiosenzitivní (seminom, maligní lymfogranulom) - na radiorezistentní (kostní sarkom, nádory žaludku...) - ještě máme pojem radiokurabilita, který se s předchozími nevylučuje - ca plic může být radiosenzitivní ale radioinkurabilní) Předradiační příprava - stanovení cíle (kurativní/paliativní) - topometrie - přesná lokalizace ložiska, objem (tzv. cílový objem) - vytvoření izodozového plánu (izodozy - linie se stejnou přijatou dávkou) - optimální rozložení vstupních polí, časové rozložení - zhotovení přídatných pomůcek (fixace, masky...) - simulace ozařovacích podmínek Průběh radioterapie - probíhá obvykle několik týdnů, vždy 5 dní v týdnu - podmínky by měly být neměnné (např. stále prázdný nebo plný měchýř...) Akutní nežádoucí účinky - celková reakce - při ozáření velkých objemů (břicho, hrudník, mozek) - není častá (Vítek povídal, že je) - projevy - zvýšená únava, nauzea, slabost, deprese, skleslost, ztráta aktivity - místní reakce - kožní změny (dermatitidy), slizniční změny (mukozitidy, defoliace), radiační pneumonitida, mediastinitida, perikarditida, cystitida, nefritida, hepatitida... Chronické NÚ - vyvíjejí se tak po dvou letech, mají trvalý ráz - enteritida, cystitida, neplodnost, katarakta Zařazení radioterapie - záření pooperační - nejčastěji, snaží se doplnit neúplný efekt chirurgie - záření předoperační - změna dosavadní inoperability na operabilitu... - záření peroperační - technicky náročné, u nás se zatím nepoužívá - radioterapie samotná - u inoperabilních s předpokladem radiosenzitivity - konkomitantní radiochemiterapie Konkomitantní radiochemoterapie - snažíme se kombinací podpořit účinek na nádor a ztlumit účinek na zdravou tkáň - chemoterapie posílí účinek záření - - zvýšením citlivosti tkání (halogenová pyrimidinová analoga - iododeoxyuridin (IdU) aj) - inhibicí opravy DNA - bleomycin, aktinomycin D - ovlivnění cytokinetiky - buňka je na záření nejnáchylnější v G2 a M fázi - kyslíkový efekt - buňky bez kyslíku jsou v G0 a tudíž na záření málo citlivé - hlavní chemoterapeutika pro konkomitantní rt - cisPt, 5-FU, capecitabin (p.o.) Perspektivy radioterapie - využití nových zdrojů záření (nekonvenční zdroje, neutronová záchytová terapie...) - využívání radiosenzibilisátorů a radioprotektiv - konkomitantní radiochemoterapie - optimalizace frakcionačních režimů aj. 16. Zásady chemoterapie (cíle cytostatické léčby, kurativní a paliativní chemoterapie, adjuvantní chemoterapie, aplikační formy, dávková intenzita, základní dělení cytostatik dle působnosti, rezistence, vysokodávková chemoterapie) - chemoterapie je systémová léčba (mnoho tumorů se chová jako systémová onemocnění - metastazují atp. ...) - chemoterapie se vyvíjí od konce 2. světové války, kdy se zjistilo, že po derivátech dusíkatého yperitu došlo k remisi lymfosarkomu - chemoterapie je podávání cytotoxických léků, původu syntetického nebo jsou to deriváty přírodních látek - vzhledem k jiné modalitě (radio nebo chirurgie) se popisuje chemoterapie indukční neboli neoadjuvantní (předtím), adjuvantní (potom) nebo konkomitující (současně) Neoadjuvantní chemoterapie - výhody - lepší dostupnost cytostatik při intaktním cévním řečišti - časná eradikace mikrometastatického rozsevu - lepší tolerance chemoterapie u jinak nepředléčených nemocných při zachování dávkové intenzity - zmenšení nádorové masy, což umožní menší rozsah resekce a je lepší pro radioterapii - zjistíme přímo citlivost nádoru k chemoterapii (u adjuvantní to přímo nezjistíme) - nevýhody- oddálení lokoregionální léčby u chemorezistentních nádorů - riziko odkladu plánované lokoregionální léčby při komplikacích - současné podání chemo a radioterapie je nejvýhodnější, ale je limitováno neúměrným nárůstem NÚ Indikace chemoterapie u různých nádorů - tumory, u nichž je CHT primární modalita (když jsou to lokalizované formy) - NHL, HD, Wilmsův tumor, embryonální rhabdomyosarkom, malobuněčný ca plic - tumory, kde umožní CHT menší chirurgický výkon - anální karcinom, ca měchýře, prsu, jícnu, hrtanu, sarkomy a osteosarkomy - tumory, u nichž se předpokládá v budoucnosti velký význam CHT jako primární modality - nemalobuněčný ca plic, ca měchýře, prsu, čípku, jícnu, žaludku, nosohltanu, pankreatu, prostaty Adjuvantní podávání - u pacientů, kde není prokázána diseminace, ale lze předpokládat mikrometa - proto nelze přímo hodnotit odpověď, hodnotí se nepřímo dle délky období bez nádoru nebo dle délky přežití - cíl je kurativní - prospěch adjuvance je prokázán u ca prsu a kolorekta Principy chemoterapie - chemoterapie působí na proliferující buňky - hlavní faktory ovlivňující efekt CHT - velikost růstové frakce tumoru (počet dělících se buňek, s narůstající velikostí klesá) - celkový počet nádorových bb. - při růstu nádoru přibývají chemorezistentní bb. (díky oxygenaci, nedostatku nutričních faktorů, sponntáním mutacím...) - počet buněk v určitých fázích cyklu (relativní zastoupení buněk v S fázi může mít u některých cytostatik vztah k chemosenzitivitě) - dle způsobu zásahu do buněčného cyklu dělíme cytostatika na - nespecifická (účinek nezávislý na buň.cyklu) - nejsou závislá na proliferační aktivitě tumoru, účinkují i na nedělící se bb. - některé alkylační látky (busulfan, dusíkatý yperit) a deriváty nitrozomočoviny - dochází u nich ale snadněji k ireverzibilnímu útlumu krvetvorby (působí na na bb. v G0) - specifická (účinná v průběhu cyklu) - jsou buď fázově specifická, nebo nespecifická (je jim jedno, do které fáze cyklu zasahují) - cyklus specifická, fázově nespecifická - působí na bb. v generačním cyklu bez závislosti na fázi - většina alkylačních látek, některá protinádorová ATB - odpověď vykazuje lineární závislost na dávce (s dávkou roste počet usmrcených bb.) - cyklus specifická, fázově specifická - přednostně na bb. v určité fázi - hydroxyurea působí v S fázi, vinka alkaloidy v M fázi... - účinek je vedle dávky závislý i na době podávání, zvyšováním na prahovou hodnotu nedochází k dalšímu zvýšení účinku→ východiskem je prodloužení podávání, kdy více buněk vstoupí do té dané fáze... - vysokodávková terapie - musíme potlačovat NÚ podpůrnou terapií - antagonisté cytostatik - jen jeden - leukovorin u metotrexátu Mechanismy rezistence - rezistence je jeden z hlavních mechanismů limitující účinnost - buněčná populace v nádoru je různorodá, může se stát, že se v nádoru nalézají rezistentní bb. již před započetím terapie, s počtem bb. tato pravděpodobnost roste (to by jeden neřek) - rezistence může být dočasná (např. nedělící se buňky nádoru... můžou se začít dělit) - farmakologicky podmíněná rezistence - závisí na koncentraci cytostatika v nádoru - expozice cytostatiku vyvolá přes genovou amplifikaci DNA indukci produkce proteolytických enzymů - např. vzestup dihydrofolát reduktázy (metabolizuje metotrexát), deaminázy (inaktivuje cytarabin), glutathion (inaktivuje alkylační látky) - některá cytostatika inhibují topoizomerázy I a II, alterace tohoto mechanismu též vede k rezistenci Mnohočetná léková rezistence (MDR - multi drug resistence) - MDR je transmembránový fosfoglykoprotein - působí eflux exogenních toxinů a endogenních metabolitů z buněk - je přítomen i fyziologicky (bb. nadledvin, ren. tubulů, epitel střev, endotel kapilár CNS a varlat) - klinický význam není ještě zcela objasněn - přítomnost znamená rezistenci, ale nepřítomnost neznamená senzitivitu - koncentrace MDR je vyšší při relapsu onemocnění - cytostatika s MDR rezistencí - antracykliny, vinka alkaloidy, paklitaxel, etopozoid, mitomycin, topotekan - cytostatika, na které MDR nefunguje - cyklofosfamid, metotrexát a deriváty platiny - přímé inhibitory MDR - cyklosporin, verapamil (klinicky to je ale zatím nepoužitelné) Dělení cytostatik dle mechanismů účinku - základní mechanismy účinku - inhibice proteosyntézy, poškození fce NK, inhibice mitózy aj. Antimetabolity - strukturálně jsou podobné přirozeným metabolitům - antagonisté kys. listové - metotrexát - též imunosuprese a protizánětlivé, dá se podat všemi cestami - jde špatně do CNS (to se musí intrathekálně) - máme antagonistu (leukovorin)→ proto méně toxický - v nízkých dávkách se užívá na nenádorová onemocnění (psoriázam revmatoidní art., Crohn) - při vysokých dávkách tvoří v renálních tubulech krystaly (hlavně v kyselém pH)→ při terapii musí být hydratace - antagonisté purinů - 6-merkaptopurin - na vlastní účinnou látku se aktivuje v nádorové bb. - lidé mají polymorfismus v aktivitě thiopurin-S-metyltransferázy (když mají nízkou aktivitu → kumulace→ toxicita (myelosuprese), když mají vysokou aktivitu→ neúčinná terapie) - užití - ALL u dětí, imunosuprese - jiné - azathioprin (prevence rejekce u transplantací), thioguanin, fludarabin, kladarabin - antagonisté pyrimidinů - cytosin arabinosid - místo ribózy či deoxyribózy má arabinózu - dělá kompetitivní blok DNA polymerázy (hlavně v pozdní S fázi - dává se kontinuální infúze) - nejde do CNS - indikace - ALL, NHL - 5-fluorouracil - inkorporuje se do RNA a blokuje její funkce (inhibuje syntézu DNA) - indikace - adenokarcinomy GIT, prsu, ca hlavy a krku - lze potencovat biologickou modifikací s leukovorinem či metotrexátem - fluoxuridin, gemcitabin Alkylační látky - hlavní cílová struktura je DNA, jsou též mutagenní a karcinogenní - porušují funkce buňky alkylací na amino,karboxy, SH nebo fosfátové skupině - působí specificky na buňku v cyklu, nejsou ale fázově specifická - jsou to deriváty yperitu - zástupci - mechloretamin (HD), chlorambucil, melfalan (CLL,NHL,melanom, sarkomy, plasmocytom, ca prsu, ovárií) - cyklofosfamid - silně emetogenní - metabolit akrolein dělá hemoragickou cystitidu → podává se mesna, která chrání epitel svými SH skupinami - v kombinacích u lymfomů, leukémií, myelom Rostlinné alkaloidy - alkaloidy barvínku (vinea rosea) - vinkristin, vinblastin - váží se na tubulin, krystalizují, rozpouštějí vřeténko - z GIT se špatně resorbují→ jen i.v. - vinkristin - ca prsu, lymfomy, ALL - vinblastin - testikulární karcinom, HD - vindesin, vinorelbin - taxany (paklitaxel, docetaxel) - jedny z nejsilnějších cytostatik, izolovány z tisu - váží se na tubulin - u metastatického ovariálního ca, ca prsu - podofylotoxiny (etoposid, teniposid) - z kořene mandragory - působí na topoizomerázu II - maximálně aktivní v G2 a S Antibiotika - antracykliny (doxorubicin, daunorubicin) - vmezeřují se mezi baze, blokují topoizomerázu II (inhibují replikaci a transkripci) - tvoří kyslíkové VR - jsou kardiotoxické - bleomycin - brání inkorporaci thymidinu do DNA Deriváty platiny - cisplatina - patrně stejný mechanismus jako alykující látky,ničí bb. ve všech stádiích cyklu - ca močových cest, genitálu i ORL - nejsilnější emetogen, nefrotoxické, ototoxické - karboplatina - nižší toxicita - oxiplatina - 3. generace, sníženy NÚ NÚ chemoterapie - hodnocení NÚ - 4 stupně - stupeň 1 (mírný), 2(střední), 3 (silný, vyžadující léčbu), 4 (život ohrožující) - vysoká kvlaita podpůrné léčby je zásadním předpokladem pro konečný léčebný efekt 17. Nežádoucí jevy cytostatické léčby (celkové a místní projevy, orgánová toxicita, febrilní neutropenie, zvracení, pozdní změny, kryoprezervace, možnosti léčby nežádoucích účinků) - viz. otázka 20 18. Zásady hormonální léčby (hormonální dependence, predikce hormonální dependence, hormonální receptory, preparáty v klinické praxi, typy hormonální léčby, hormonálně dependentní nádory) - již více než před sto lety se přišlo na to, že ovarektomií může dojít k regresi ca prsu - postupně získala hormonální léčba první místo v léčbě ca prsu, prostaty a endometria Hormonální léčba ca prsu - předpokladem senzitivity je přítomnost receptorů pro estrogeny a progesteron - snížení produkce estrogenů je možné více způsoby - ablační metoda - vyřazení orgánu produkujícího estrogeny - vyřazení ovárií - chirurgicky nebo medikamentózně (suprese analogy gonadoliberinu (LHRH)) - radiační kastrace - ozářením (dnes nejméně užívané, pomalý nástup, menší spolehlivost) - chirurgie a záření jsou ireverzibilní, LHRH je reverzibilní - kompetitivní inhibice hormonálních receptorů (antiestrogeny) - nejrozšířenější postup, nejvíce se používá tamoxifen - má antagonistický vliv, ale někde je agonista a stimuluje (kosti, lipidový metabolismus, endometrium - to je nežádoucí, je tu riziko ca endometria!) - tomu se říká SERM (selective estrogen receptor modulators) - účinky SERM - stoupá kostní denzita, pokles LDL, vzestup HDL (absolutní hladina CHOL není ovlivněna) - existují i čisté antiestrogeny (fluvestrant) - kromě antagonismu způsobují též degradaci receptorů - inhibiční metoda - inhibice tvorby estrogenů (inhibitory aromatáz) - menoaktivní ženy - produkce v ováriích, méně pak v tukové tkáni, svaly, prs - po menopauze - ustává tvorba v ováriích, hlavní tvorba je extraovariální (množství nižší, hladiny nekolísají) - značné množství estrogenů vzniká přímo v tkáni nádoru - aromatázy jsou aktivované - gonadotropiny, glukokortikoidy, růstovými faktory, cytokiny, cAMP, IGF - dnes máme hlavně selektivní inhibitory (neblokují tvorbu i jiných kortikoidů...) - základní léky - anastroazol, letrozol a exemestan - aditivní metoda - blokáda vazby a redukce receptorů vyššími dávkami hormonů (progestiny) - mechanismus účinku není dokonale objasněn (patrně redukcí receptorů) - užívají se jako terapie třetí řady, po selhání tamoxifenu a inhibitorů aromatáz - základní faktory ovlivňující volbu hormonální terapie - přítomnost receptorů, stav hormonální aktivity (věk), délka období bez známek onemocnění, lokalizace metastáz, předchozí odpověď na hormonální léčbu - nejdůležitější prediktivní faktor - exprese receptorů, stanovujeme biochemicky nebo imunohistochemicky Hormonální léčba karcinomu prostaty a endometria - základní léčebná metoda při systémovém šíření nádoru - cílem je inhibice působení androgenů - detekce a kvantifikace receptorů v prostatě mnohem obtížnější a méně spolehlivá - většina ca prostaty je však hormonálně dependentní - na rozdíl od ca prsu, má u prostaty CHT malou účinnost a hormonální terapie je metodou první volby (u generalizovaného) - nejčastěji užíváme ablační metodu (orichiektomie nebo LHRH) nebo antiandrogeny - u endometria - aditivní progestinová léčba progestiny v paliativní léčbě metastazujícího onemocnění 19. Jiné možnosti léčby nádorů (imunoterapie, fotodynamická terapie, termoterapie, genová terapie) Imunoterapie - cílem je obnovit porušenou funkci protinádorové imunity a zapojit ji do léčby zhoubného nádoru - většinou ničí nádorové bb. nezávisle na cyklu - podle studií je nejlepší na populace buněk, které mají pod 105 bb. - proto se užívá jako doplňková léčba po odstranění nádorové masy jiným způsobem - měla by přispět k likvidaci zbytkové nemoci Pasivní imunoterapie - nespecifická - nemocnému aplikujeme sérum zdravého se všemi jeho Ig, nemá praktický význam - specifická - hlavně použití monoklonálních Ig - Ig našli místo především v diagnostice - zatím nebyl nalezen antigen specifický pro nádorové buňky, ale některé antigeny jeví zvýšenou expresi Rituximab - Ig proti CD-20 (je na normálních i maligních Blymfáčích - antigen není na kmonových bb., proB-buňkách a plasmocytech, je na 95% NHL typu B - NÚ - horečka, třesavka, hypotenze (lze tlumit premedikací paracetamolem na antihistaminiky) - indikace - NHL Edrecolomab - proti antigenu 17-1A, v bb. kolorektálního ca - dle klin.studií je účinný adjuvantně, Ig je účinné zejména na cirkulující bb. - konjugace s radionuklidem - abychom ozářili cíleně tumorové bb. - konjugace s cytostatikem - stejný důvod Aktivní imunoterapie - má posílit účinnost existující reakce (dříve se označovala jako imunostimulace) - nespecifická - staví na teorii, že posilováním imunity očkováním proti infekčním agens můžeme posílit imunitu proti tumorům, dříve se užívaly např. vakcíny na BCG, corynebacterium, bordetellu, toxoplasmu - studie však nepotvrdily nějaký velký účinek - výjimka je lokální aplikace BCG na ca měchýře (vysvětluje se to aktivací makrofágů v nádoru) - specifická - používá jako antigenní stimul autologní nebo alogenní nádorové bb - nejsilnější antigenicitu mají živé bb, ale pro riziko implantace se neužívají - ozářeným klesá antigenicita - dobré jsou bb. inaktivované neuraminidázou - perspektivní metodou se zdá použití protinádorových vakcín Imunomodulátory IL-2 - součást léčebných režimů u adenokarcinomu ledviny, příp. u maligního melanomu IFNα - léčba hematologických malignit (CML, trichocelulární leukémie), některé solidní tu (adenoca ledviny, melanom, ca čípku, inzulinom) - léčba dlouhodobá, NÚ - tzv. interferonový sy (horečky, myalgie, artralgie, cefalea), potlačíme NSA - novinka jsou pegylované IFN (protrahovaný účinek) Fototerapie - využívá účinky neionizujícího záření (světla) - fotodynamická terapie využívá vlastnosti některých látek fotosenzibilizovat - vlastně podáme látku, pak ozáříme a tím ta látka začne v kůži dělat divy... - nejvhodnější jsou hematoporfyrinové deriváty (fotofrin) - PUVA u mycosis fungoides - extrakorporální fotochemoterapie u kožních lymfomů - začíná se uplatňovat i u jiných tumorů, které jdou ozářit endoskopickou cestou - dobré výsledky u bronchogenního ca (hlavně paliativní terapie obstrukce bronchu), dále na jícen a měchýř Termoterapie - zjistilo se, že některé tumory regredují při hyperpyrexii způsobené interkurentní infekcí - zjistilo se, že teplota nad 41°C blokuje dělení bb., nejcitlivější jsou bb. v S fázi a v M a bb. hypoxické - teplo také zvyšuje antigenicitu, expresi adhezivních molekul a snižuje aktivitu telomerázy Celotělová hypertermie - účinná jen při několika stupňovém zvýšením teploty nad 41°C - toho lze dosáhnout - metabolickým teplem (např. působením bakteriálních toxinů), přenosem z vnějšku (ponoření do teplé vody, zábaly v horkém vosku), mikrovlnami, UZ, extrakorporálním ohřevem krve - je dost zatěžující pro pacienta Lokální nebo regionální hyperermie - pro pacienta únosnější, méně rizik - prakticky stejné způsoby jen omezené na část těla - termoterapii lze kombinovat s jinými modalitami Biologická léčba - biologické látky přímo namířené proti cílovým buň. strukturám - antiproliferační účinek IFN u melanomu, ca ledviny, některých NHL - cílové struktury jsou hlavně receptory pro EGFR - u ca prsu je příslibem léčba Ig proti c-erbB-2 20. Zásady podpůrné léčby (v chirurgii, radioterapii, chemoterapii, febrilní neutropenie, růstové faktory, zvracení, psychoterapie) - léčba zabývající se komplikacemi nádorového onemocnění nebo komplikacemi jeho léčby - adekvátní léčba těchto projevů zlepšuje kvalitu života nemocných Poruchy krvetvorby - jsou nejčastějším dávku limitujícím NÚ chemoterapie Neutropenie a leukopenie - pokles počtu neutrofilů a leukocytů pod určité arbitrárně stanovené hodnoty - maximum poklesu je obvykle 1-2 týdny po začátku CHT - účinná prevence není (vyjma růstových faktorů) - nekomplikovaná neutropenie obvykle není indikací k intervenci - kortikoidy NE - sice zlepší krevní obraz, ale potlačují imunitu a mohou zastřít příznaky febrilní neutropenie - ATB preventivně taky NE - vytvořily bychom zbytečně rezistentní kmeny, znehodnotí léky pro empirickou terapii - preventivní podávání růstových faktorů (G-CSF, GM-CSF) - jen při léčbě, kdy je riziko febrilní neutropenie vyšší než 40% (obvykle u hematologických tu nebo germinálních léčených kurativně) - zvýšený dohled vyžaduje, vyskytují-li se i jiné rizikové faktory (trombocytopenie...) Febrilní neutropenie - nejzávažnější komplikace útlumu krvetvorby, život ohrožující stav - definice - stav poklesu neutrofilů pod 500/ml při současné jednorázově naměřené teplotě nad 38,5°C nebo dvakrát 38°C v rozmezí 2h - nutno cíleně pátrat po ložisku infekce (periodont, nosohltan, plíce, perineum, operační rány, místa po injekcích, katetry...) - ze suspektních míst odebíráme kultivaci - hemokultury odebíráme při vzestupu teplot - skiagram hrudníku vždy - nález na plicích je známkou horší prognózy, nutná intenzivnější léčba - ATB - musí pokrýt základní G- a G+, volí se dle situace na pracovišti, intenzity léčby, předpokládané délky neutropenie - ATB volby jsou cefalosporiny III a IV generace - u suspekce na G- je dobrá kombinace aminoglykosidu s betalaktamem - glykopeptidy (vankomycin, teikoplanin) jsou rezervní, na pracovištích s MRSA - antimykotika - flukonazol (5-10mg/kg/den) - candida albicans, itrakonazol - na aspergila - amfotericin B Anémie - nejčastější hematologická abnormalita provázející nádorové onemocnění - nejčastější typ je anémie chronických chorob - poruchy metabolismu Fe, zkrácení délky života ery, nedostatečná reakce na ztráty krve... - dále dochází též k útlum cytostatiky, nebo k hemolýze, nedostatku kofaktorů pro erytropoézu... - léčba příčiny je mnohdy nemožná - při poklesu Hb pod 70g/l (u asymptomatický) podáváme krevní převody, u symptomatických i u vyšších hodnot - při radikální radioterapii je žádoucí udržovat hladiny na 120 Koagulopatie - buď paraneoplasticky nebo po CHT - nejčastěji na podkladě trombocytopenie - největší pokles 10.-15. den po začátku CHT, což je později než leuko - léčba je substituční - u asymptomatických podáváme deriváty při poklesu pod 10x1011/l - při krvácivých projevech substituujeme nejpozději při poklesu pod 30 x1011/l - krvácivost při vyšší hodnotě je podezřelá z jiných příčin (trombocytopatie, koagulopatie, DIC) Nežádoucí účinky na GIT Stomatitida - slizniční změny, hlavně po antimetabolitech, 7.-14. den - edém, enantém a později ulcerace - prevence - dokonalá sanace chrupu před terapií, dietní opatření (ne koření, horké, alkohol a cigarety) - léčba je zaměřena na bolest a proti infekční Esofagitida - patří k nejčastějším komplikacím léčby nádorů v oblasti hrudníku, zejména po raditerapii - při konkomitantní chemoraditerapii je ezofagitida limitující toxicita léč. režimu - manifestace - dysfagie různého stupně, odynofagie, bolesti na hrudi - léčba - hlavně bolesti Nevolnost a zvracení - profylaxe zvracení má základní význam pro kvalitu života nemocných - většina chemoterapeutik má emetogenní účinky - etio - dráždění centra pro zvracení v chemorecepční zóně poblíž area postrema - i jiné mechanismy - změny chuti a čichu, poškození sliznice GIT... - akutní zvracení - v den podání - RF - emetogenní cytostatikum, horší tolerance předchozích, nedostatek spánku, úzkost - naopak více odolní jsou alkoholici - oddálené zvracení - 2-7 dní po ukončení CHT - častější u žen, u osob s únavovým sy, u pacientů po akutním zvracení, u abstinentů - anticipovaná nevolnost - před podáním - RF - nesprávná antiemetická profylaxe, psychogenní faktory - nejúčinnější léky - setrony - antagonisté serotoninových receptorů, jsou hlavně na akutní - na oddálené jsou lepší kortiokoidy v kombinaci s metoklopramidem - neuroleptika (haloperidol, prochlorpromazin...) - vhodná na akutní zvracení u méně emetogenních cytostatik - BDZ - u anticipované nevolnosti - léčba akutní nevolnosti - nejméně emetogenní (vinka alkaloidy, bleomycin) - nevyžadují profylaxi - více emetogenní (etopozid, mitomycin C) - profylaxe - metoklopramid, thiaetylperazin a dexametazon - ty když selžou, jdeme na setrony - nejvíce emetogenní (cisplatina, aktinomycin D, fosfamid) - optimální kombinovat kortikoidy a setrony - léčba oddálené nevolnosti - nejčastěji je po podání cisplatiny - vhodná je kombinace dexametazonu s metoklopramidem nebo s BZD (setrony jsou asi stejně účinné, ale nákladnější) - léčba psychogenní nevolnosti - nejlepší prevence je co možná nejlepší kontrola zvracení v prvním cyklu Střevní toxicita - průjmy v průběh CHT jsou obvykle sekreční jako důsledek toxického postižení stěny - u déletrvajících je nutné vyloučit jiné příčiny (infekce, céliakie...) - terapie - náhrada tekutin Kardiotoxicita - hlavně po antracyklinech (ale také 5-FU, mitomycin, cisplatina, bleomycin, paklitaxel) - patogeneze - kyslíkové radikály - mají kumulativní efekt, máme určitou dávku, za kterou během života jít nemůžeme - prevence - před léčbou - ECHO (odhalí rizikové pacienty, stanoví počáteční ejekční frakci) - kontrolujeme maximální dávky - další možnost je dexrazoxan - snižuje tvorbu VR - změna lékové formy antracyklinů (na lipidových nosičích) Pneumotoxicita -poškození po CHT je 1-10%, poradiační je ještě častější - mechanismy - nerovnováha mezi oxidanty a antioxidanty, mezi syntézou a degradací kolagenu, inaktivací proteázového systému... - cytostatika - bleomycin, busulfan, cytosinarabinosid, méně pak metotrexát, mitomycin... - prevence - dodržování kumulativních dávek, výběr léků s ohledem na plicní funkce, pravidlená kontorla fcí - klinické projevy - intersticiální akutní pneumonitida (možnost přechodu do fibrózy), plicní edém - méně často pleurální výpotek, bronchospazmus, spontánní pneumothorax - léčba je symptomatická Nefrotoxicita - poškození ledvin může být z různých příčin - poškození tumorem - meta, paraneoplasticky (trombóza žíly, paraneoplastická glomerulonefritida) - poškození léčbou - častěji - poškození chemoterapií může být dvojí - buď přímou toxicitou cytostatika nebo zahlcením rozpadovými produkty nádoru (syndrom akutní lýzy tumoru) - nefrotoxická cytostatika - cisplatina, ifosfamid, metotrexát - nefrotoxická léčiva podpůrné léčby - aminoglykosidy, vankomycin, amfotericin... - po léčbě mitomycinem může vznikat HUS - klinický projev - nejčastěji pokles filtrace a hypomagnezémie - prevence - intenzivní hydratace, forsírovaná diuréza (přes 100ml/hod) Urotoxicita - projevuje se vznikem hemoragické cystitidy (v měchýři jsou nejdéle, ureter nebývá poškozen) - hlavně po ifosfamidu a cyklofosfamidu - může vznikat během terapie, i několik měsíců po ní - průběh též variabilní, může být až makroskopická hematurie, spazmy a bolesti - prevence - hydratace, mesna Neurotoxicita - neurotoxicita cytostatik nepatří mezi život ohrožující, ale výrazně zhoršuje kvalitu života - centrální toxicita - ifosfamid, 5-FU - periferní toxicita - cisplatina, vinkristin, vinblastin, taxany - vzniká encefalopatie, poruchy vědomí (kvalit. i kvant.) - myelopatie vzniká po intrathékální aplikaci - ototoxicita, tinitus - hlavně po cisplatině - léčba centrální - sympt. - neuroleptika, antiedémová terapie, vazodilatancia - léčba periferní - NSA, antikonvulziva, antidepresiva Bolest - viz. 21 21. Bolest v onkologii (akutní a chronická bolest, farmakologické možnosti léčby, chirurgie bolesti) - bolest je jedním z nejčastějších symptomů, které doprovázejí nádorová onemocnění - u čtvrtiny až poloviny pacientů je bolest prvním příznakem - etiologie nádorové bolesti - přímá invaze nádoru (70%) - postižení skeletu, invaze či komprese nervových struktur, obstrukce dutých orgánů nebo vývodů, invaze do cév či obstrukce cév, ulcerace, infiltrace sliznice - v souvislosti s léčbou (20%) - diagnostická a stagingová vyšetření, pooperační bolest, poradiační bolest (stomatitida, esofagitida, poškození míchy), po chemoterapii (neuropatická, stomatitida, hemoragická cystitida...) - ve vzdálenější souvislosti (pod 10%) - paraneoplastická bolest (hypertrofická osteoartropatie), bolest spojená s nízkou výkonností a soběstačností (proleženiny, zácpy)... - bolest nenádorového původu (10%) - vyšetřování bolesti - zjišťujeme lokalizaci, charakter, propagace a změny intenzity v čase - intenzita - vizuálně analogová křivka - úsečka o délce 10cm, její levý konec značí „žádná bolest" a pravý „nejhorší představitelnou bolest", pacient označí hodnotu na křivce, která odpovídá jeho bolesti - druhý způsob - Melzackova škála - pacient bolest klasifikuje jako mírnou, nepříjemnou, silnou, krutou, nesnesitelnou - léčba bolesti - postup se liší podle druhu a intenzity - na prvním místě je nutné léčit příčinu bolesti - paliace vede u řady nádorů ke snížení spotřeb analgetik (dočasně získáme nad nádorem kontrolu) - symptomatickou úlevu dosahujeme u 80% perorálně, v 10% je nutná intervence anesteziologa či chirurga, asi u 10% se nedaří dosáhnout optimální úlevy - optimální úleva bolesti je snížení intenzity o přibližně 90% - úplné odstranění je obvykle možné jen za cenu významného útlumu nemocného - schéma léčby - první stupeň - NSA a analgetika-antipyretika - druhý stupeň - slabé opiáty (kodein, dihydrokodein, propoxyfen, oxycodon, tramadol) - když ani tohle nezabere - silné opiáty (morfin, fentanyl, buprenorfin) - antikonvulziva a myorelaxancia jsou účinná u neuropatických bolestí - neuroleptika zvyšují práh bolesti - antidepresiva odstraňují bolestmi podmíněný psychosyndrom, strach, parestézie, zlepšují spánek - kombinace opiátů a NSA působí aditivně - na meta v kostech se využívá antiedematózní účinek kortikoidů, též bisfosfonáty - analgetika podáváme v pevných časových intervalech, následující dávku podáváme před odezněním účinků předchozí - přednostně užíváme p.o. léčbu - u kostních metastáz lze použít též zevní analgetickou radiaci, také mozkové meta můžeme ovlivnit - užití 89Sr (stroncium) - užitečné u mnohočetných metastáz do skeletu, při funkční dření (hlavní NÚ je trombocytopenie) - farmakologicky nekontrolovatelná bolest - epidurální nebo subarachnoidální anestezie, neurolýza nebo neurochirurgie 22. Kritéria léčebné odpovědi - při hodnocení musíme posuzovat všechny změny, ke kterým u pacienta vlivem léčby došlo - největší důraz klademe na ovlivnění primárního procesu, ovlivnění výkonnosti a možné poškození léčbou - objektivní léčebná odpověď se posuzuje 4 stupni - kompletní odpověď (CR-complete response) - vymizení měřitelných známek nemoci, zjištěné 2 pozorováními v rozmezí 4 týdnů - částečná odpověď (PR - partial response) - ústup změn o 50% a více, nesmějí se objevit žádné nové projevy - žádná změna (NC - no change) - ústup o méně než 50%nebo progrese o méně než 25% - progrese onemocnění (PD - progressive disease) progrese o více než 25% - vyléčení - posuzuje se obtížně - o vyléčení hovoříme tehdy, když pravděpodobnost přežití (life expectancy) pacienta se neliší od pravděpodobného přežití stejně starého zdravého jedince - klasifikací, které hodnotí léčebnou odpověď je více 23. Performance status, kvalita života (výživa, nádorová kachexie, systémové příznaky) Performance status - celkový stav pacienta - limituje indikovanou léčbu a její výsledky - hodnotíme míru, jak je pacient schopen se sám o sebe postarat, pohyblivost, bolesti aj. - užíváme dvě škály - PS dle WHO - stupeň 0 - schopen normální tělesné aktivity bez omezení - stupeň 1 - neschopen těžké fyzické námahy, může konat lehčí práci - stupeň 2 - soběstačný, ale neschopen práce, tráví více než 50% denní doby mimo lůžko - stupeň 3 - omezeně souběstatčný, na lůžku tráví více než 50% denní doby - stupeň 4 - zcela nesoběstačný, trvale upoután na lůžko - stupnice dle Karnofského - v procentech plné (stoprocentní) výkonnosti - 100% normální aktivita, 0% smrt Kvalita života - neměli bychom jen prodlužovat pacientovi život za každou cenu, život by měl být též kvalitní - toto posouzení by měl učinit pacient sám (pomocí dotazníku) - užívá se zkratka QoL - quality of life (fyzická kondice, funkční zdatnost, spokojenost s léčbou) - posouzení QoL je důležité, hlavně u pacientů na paliativní léčbě 24. Terminální péče (symptomatologická léčba, sociální péče, hospice, úloha rodiny, přátel, společnosti) - symptomatická léčba zmírňuje a odstraňuje symptomy nádorového onemocnění - musí být komplexní - dominantní význam má tišení bolesti - s progresí onemocnění přechází symptomatické léčba plynule v péči terminální, v té hraje vedle symptomatologické terapie roli i ošetřovatelská péče a péče o psychický stav - to obvykle běžná lůžková oddělení nejsou schopna poskytnout, proto se zřizují speciální azylová zařízení, kde je zajištěno důstojné umírání - hospice - hospice jsou specializované programy, jejichž cílem je poskytnout pacientovi péči v době, kdy není možná ani terapie kurativní ani paliativní - umožňuje dožít důstojně, bez zbytečného utrpení - hospice jsou buď v samostatných objektech nebo fungují formou domácí komplexní hospicové péče (pacient je v domácím prostředí, ale stará se o něj zdravotnický pracovník) 25. Léčebná rehabilitace (fyzikální, psychologická, sociální) - soubor opatření, jejichž cílem je vrátit onkologického pacienta do společnosti - platí to i v případně, kdy nejsme schopni nádor zlikvidovat Rehabilitace fyzikální - snaží se odstranit nežádoucí dopady nemoci a léčby - př. péče o kolostomii, prsní epitézy, končetinové protézy, plastika prsu... - cvičení - nácvik soběstačnosti, prevence otoků, lázeňská péče atp. Rehabilitace psychická - musí začít hned po ověření nádorové nemoci, existuje řada problémů,které by měla řešit celá společnost - informování pacienta, akceptování reakcí je nesmírně složitý úkol - musíme získat pacienta pro spolupráci v léčbě Rehabilitace sociální - tzv. resocializace, onkologický pacient by neměl být zbaven možnosti se zařadit do prac. procesu - obvykle stačí změnit charakter práce nebo její intenzitu - někdy je nezbytné zahájit důchodové řízení - pomocné sociální mechanismy - svépomocné spolky, Liga proti rakovině... 26. Psychoonkologie (sdělení diagnózy, nárok na informace, otázky vyléčení, trvalá dispenzarizace) Kubler-Rossová - vyrovnávání se s diagnosou: 1. šok, popírání 2. zlost, agrese, obviňování 3. smlouvání 4. deprese 5. smíření 27. Dispenzarizace v onkologii (cíle, zásady, relaps, recidiva, skrytá nádorová nemoc, léčebné výsledky) - sledování onkologických pacientů je trvalé - cíle - včasné odhalení relapsu či recidivy - riziko je obvykle největší v prvních letech po vyléčení - recidiva vzniklá do jednoho roku je obvykle nepříznivá, staví nemoc do skupiny rezistentních - některé nádory bereme jako chronické choroby a relaps po delší době není výjimka (prs, maligní lymfogranulom) - odhalení a léčba pozdních následků terapie - sterilita, katarakta, nefropatie, psychické změny.... - odhalení případných duplicitních nádorů - může jít o větší náchylnost ke kancerogenezi nebo léčbou indukovaný tumor (tumor v ozářené oblasti, po alkylačních cytostaticích...) Recidiva, relaps - návrat procesu v místě postižení či v bezprostředním okolí - lokální recidiva - nebo ve vzdálených místech - vzdálená recidiva, metastatický proces - jestliže jde od počátku o systémovou nemoc, radši užíváme slovo relaps, přesné rozlišení ale neexistuje - je nutné rozlišovat mezi novým relapsem a perzistencí tumoru - z hlediska prognózy je dobré relaps dělit na časný (do roka) a pozdní Speciální onkologie 1. Zhoubné nádory CNS včetně metastáz - tato oblast je značně problematická, protože - je značná variabilita primárních i sekundárních nádorů - rostou v uzavřeném prostoru lebky a páteře - postihují oblasti řídící životně důležité funkce - existuje hematoencefalická bariéra, které omezuje terapii Epidemiologie - asi 2% nádorových onemocnění, nejčastěji v dětském věku (na druhém místě, po ALL), druhý vrchol po 50.roce - intrakraniálně 8x častěji než intraspinálně - u dětí jsou nádory častěji infratentoriálně, v dospělosti supra Etiologie - jednoznačná příčina není známá, existuje řada RF - endogenní RF - u menigeomů pozorována monosomie 22chr., m.Recklinghausen, při familiární polypóze jsou častější gliomy, u m.Rendu-Osler-Weber - hemangiomy - exogenní - potvrzen vliv antracenů a derivátů nitrozourey, u zvířat potvrzen vliv EBV, viru Rousova sarkomu, polyoma v. - imunosuprese - po transplantaci je 350x vyšší riziko tumoru CNS (hlavně lymfomu) Klinické projevy - míšní tumory - bolest, slabost, ztráta citlivosti, příznaky komprese - mozkové tumory - - poruchy z lokálního útlaku - výpadky funkcí, parézy, defekty zraku, afázie - poruchy z dislokace mozkových struktur - paréza okohybných nervů (tentoriální herniace), bolest šíje (herniace tonsil mozečku) - projevy nitrolební hypertenze - bolest hlavy, epileptické projevy, parézy, dysfazie, poruchy zraku, sluchu - tumor provází kolaterální edém - někdy jsou příznaky pouze formou psychických změn Diagnostika - CT mozku, MRI, EEG, arteriografie, ventrikulografie -oční pozadí, rtg lebky, lumbální punkce (ne při hypertenzi!) Léčba - chirurgie je limitována postižením vitálně důležitých struktur - chemoterapie je limitována hematoencefalickou bariérou - radioterapie je limitována možností způsobit irreparabilní pozdní poškození (hlavně u dětí) Chirurgie - kompletní resekce je jediná metoda zlepšující přežití - radikální resekce obvykle jen u povrchových, naopak u glioblastomu to bývá výjimečně dostatečně radikální - cíle neradikálních výkonů - zmenšit masu nádoru, uvolnit blok komorového systému, biopsie Radioterapie - buď primárně u inoperabilních, nebo pooperačně k likvidaci reziduí - vedlejší účinky - akutní - edém, časné - přechodná demyelinizace, pozdní - vaskulární nekróza - reakce závisí na věku, u dětí po 24 Gy může dojít k intelektuálním změnám - největší riziko představuje mozek do 3 let (dokončuje se myelinizace) - u dospělých je dobře tolerována i dávka 60Gy - nové metody - gama nůž (na malá ložiska) Chemoterapie - jen doplňkový význam, málokdy vede k regresi tumoru, obvykle jen zmenší peritumorózní otok - cytostatika prostupující přes HEB - deriváty nitrozourey, cisplatina, prokarbazin - u maligních lymfomů a ALL obvykle podáváme metotrexát intrathékálně Klasifikace nádorů CNS - dle lokalizace dělíme na supra a infratentoriální - dle buněk - nejčastější - gliomy (asi 50% nádorů CNS), pak meningeomy - vzácné - Schwannomy, neurosarkomy, lymfomy, neurinom akustiku, nádory hypofýzy - mozek nemá lymfu, hematogenně metastazují taky velmi vzácně - hlavní šíření je přes CSF Gliomy - neuroepiteliální tumory Astrocytomy vysokého stupně malignity - astrocytomy mají 4 stupně vyzrálosti, vysoce maligní jsou anaplastické astrocytomy a glioblastomy - incidence stoupá s věkem, max. je mezi 65-75lety - rostou značně difúzně, chirurgické odstranění je obtížné (předpokládá se, že resekce zlepší trochu prognózu, nepodloženo studiemi) - radioterapie je potvrzena, doporučuje se dávka 55-60Gy - medián přežití je 40-50 týdnů - doporučovaný postup terapie - biopsie či operace, následné ozáření Gliomy s nízkým stupněm malignity - projevují se pomalu, dlouho narůstá symptomatologie - na CT mívají nízkou denzitu, někdy mají kalcifikace - zahrnují astrocytomy GI a GII, postihují všechny věkové skupiny - po operaci jsou pacienti jen dispenzarizováni, k další léčbě se přistupuje až při progresi - inoperabilní nádory ozařujeme nebo léčíme cisplatinou Ependymomy - rostou z ependymu, nejčastěji na spodině IV. komory, méně v míšním kanále či jiných komorách - mohou prorůstat do mozku Meningeomy - 10-20% intrakraniálních nádorů, nejčastěji u dospělých - nejčastěji vznikají na konvexitě a u falx cerebri - většina je solitární, opouzdřená, někdy jsou mnohočetné - prorůstání do mozku je vzácné, utlačují, mohou způsobit osteoblastickou reakci na lebce - horší prognóza - meningeomy s mitózami, nekrózami, buň. atypiemi (hemangiopericytická a angioblastická forma) - projevují se postupným fokálním deficitem neurol. funkcí, příp. psychických fcí a osobnostních rysů (dlouho nezjištěny) - terapie - metoda volby je kompletní resekce, špatně operovatelné jsou, zasahují-li do sinů durae matris - ozařování se doporučuje při neúplném odstranění meningeomu GIII - prognóza maligních menigeomů je špatná (medián přežití je 1-3roky) Primitivní neuroektodermové tumory - PNET - hlavně meduloblastom, patří sem i ependymoblastom, pinealoblastom - meduloblastom - nejčastější nádor mozku u dětí, vychází z mozečku, může invadovat do IV.komory a do kmene - všechny PNET mají tendenci k šíření v subarachnoidálních prostorech - zakládá často meta v míše, šíří se likvorem - příznaky - kombinace příznaků lební hypertenze, mozečkové patologie a někdy obrany hlavových nervů - první léčebný krok je chirurgie, potom vždy pooperační ozáření - dnes je pětileté přežití asi 50-60%, riziko relapsu po 5 letech je méně než 10% - meduloblastom je potencionálně kurabilní, pacienti by měli být léčeni ve specializovaných centrech Germinální nádory CNS - obvykle se manifestují hydrocefalem, Parinaudovým sy (paréza ohledu nahoru, zornice nereagují) - tumory vylučují AFP (teratomy) a hCG (teratomy a germinomy) Lymfomy CNS - obvykle NHL, hlavně řady B, často v kombinaci s imunodeficiencí (AIDS, po transplantaci) - jsou podobné jiným tu CNS - základní léčba je radioterapie Metastázy - mozek je časté sídlo meta, příznaky závisí na lokalizaci - systémová onemocnění - ALL,NHL,histoicytosis X, myelom - solidní tumory - ca prsu, plic, ledvin a GIT - meta v mozku obvykle vedou rychle ke smrti pacienta, bývá velký edém, proto je důležitá léčba kortikoidy - medián přežití je 7 měsíců, jen 20% pacientů přežije 1 rok 2. Zhoubné nádory ORL a orofaciální oblasti (jazyk a spodina ústní, hltan a nosohltan) Epidemiologie - asi 5% tumorů - většinou nemocní starší 40 let (maximum v 60.), kromě tu nosu, nosohlatnu a slin. žlaz jsou hlavně u mužů, u kuřáků... - nejčastěji v hrtanu Etiologie a RF - kouření, alkohol (společné působení se potencuje), nízký sociální standard Diagnostické vyšetření - většina je dobře přístupná zevním diagnostickým metodám - zvláště důležité je vyšetření krčních uzlin Histopatologie - v 90% se jedná o spinocelulární karcinomy, různě diferencované - ostatní - lymfomy, adenokarcinomy, adenoidně cystické karcinomy, mukoepidermoidní karcinomy - vzácně - melanomy, plasmocytomy a sarkomy - mají tendenci k lokoregionálnímu šíření - asi 2/3 zjistíme v pokročilém stádiu, u 50-70% je v době diagnózy postižení uzlin - výskyt vzdálených meta je poměrně vzácný Léčba Chirurgie - vynikající v časných stádiích, často jsou to výkony mutilující Radioterapie - jako samostatná modalita má význam u ca nasofaryngu či u retrofaryng. meta - výhoda je, že tolik nepoškozuje okolní struktury - častá komplikace je porucha polykání (zavádí se gastrostomie) Chemoterapie - používá se paliativně, nelze očekávat dlouhodobý výsledek - nejúčinnější cytostatika - metotrexát, cisplatina, karboplatina, bleomycin, 5-FU - kombinovabá CHT - nejčastěji cisplatina a 5-FU - nejperspektivnější strategií je konkomitantní radiochemoterapie - cílem je zvýšit lokální účinek při současném systémovém efektu Léčebný algoritmus dle rozsahu tumoru - stádium I-II - chirurgie a záření přináší stejné výsledky, záleží na tom, co si od toho slibujeme funkčně, kosmeticky... - stádium III - léčba je kombinovaná, základ je chirurgie s následnou radioterapií - při dobrém PS začíná být standart konkom.RCHT - stádium IV - paliace zaměřená na kvalitu života Specifická problematika Karcinom rtu - nejčastější nádor dutiny ústní, v 90% na dolním rtu, hlavně muži po 60ce - RF - chronická expozice slunci, dýmka Karcinom dutiny ústní - RF - kouření, alkohol, nedostatečná hygiena, iritace vadným chrupem - nejčastější příznak je bolest, také dysfagie, obtížná mluva Karcinom orofaryngu - druhá nejčastější ORL lokalita tumoru, výskyt má dnes stoupající tendenci - nejčastěji je na tonzile - příznaky - pálení, škrábání v krku, foetor, dysfágie Karcinom nasofaryngu - přes polovinu tvoří anaplastické ca (z přechodného epitelu), v souvislosti s EBV - nosní obstrukce, vleklá rýma, epistaxe - terapie - chirurgie výjimečně, většinou radioterapie nádoru a uzlin (65-70Gy /7týdnů) - u pokročilých - konkom. RCHT 3. Zhoubné nádory ORL a orofaciální oblasti (vedlejší dutiny, hrtan, slinné žlázy) Zhoubné nádory dutiny nosní a paranasálních dutin - dlaždicobuněčné karcinomy - vycházejí nejčastěji ze sinus maxilaris - ty, co prorůstají ventrokaudálně do obličeje nebo do patra jsou příznivější - horší jsou, když prorůstají dorzálně do očnice a retromaxilárně - symptomy - chudé - jednostranná nosní neprůchodnost, projevy zánětu, páchnoucí sekrece s krví - adenokarcinomy - častěji v dutině nosní, šíří se do okolí, i do intrakrania - u pracovníků dřevozpracovatelského průmyslu po expozici prachu déle než 30 let - je to nemoc z povolání - další noxy - chromáty, nikl, výroba izopropylalkoholu... - léčba - radikální chirurgie Granulomy nosu a VDN - granulomy v nosní dutině jsou poměrně časté - hlavně po destrukci sliznice polypů či při aspergilóze - vzácně jako depozita krystalů cholesterolu, u narkomanů - toxické (granulomy na septu při šňupání kokainu) - Wegenerova granulomatóza -nekrotizující granulomatózní vaskulitida neznámé etio(autoIg) - prvotní projevy v nose má v 90% Karcinom laryngu - nejčastější tumor v ORL, nejčastěji v oblasti glotis, nejméně v subglotis - příznaky - chrapot, dušnost, dysfágie - viz ORL, nemám sílu to znova vypisovat Karcinomy slinných žlaz - epidemiologie - tvoří asi 3% nádorů hlavy a krku - v 80% postihují parotis, v 80% jsou benigní - v 10% submandibulární žlázu - o něco častěji jsou postiženy ženy (55:45) - jsou v každém věku, benigní hlavně ve 4. a 5. deceniu, maligní v 5. až 7. - histologie - v parotis je 80% benigních nádorů - v gl. submandibularis je to 1:1 - nejčastější - pleomorfní adenom (50%), cystický adenolymfom (30%), ostatní adenomy (10%), mezenchymální tumory (5%) - příznaky - jsou velmi chudé, obvykle si pacient náhodně vyhmatá rezistenci - benigní - dlouhá anamnéza, pomalý růst, nádor je elastický, pohyblivý, nebolestivý, nedělá parézu n.VII, neinfiltruje kůži - maligní - rychlý růst, bolest, tuhá rezistence, fixovaná, ulcerace kůže, může být paréza facialisu - vyšetření - palpace, sono, biopsie se dělá jen punkční, ne otevřená - FNAB - terapie - jsou primárně většinou radio a chemorezistentní - proto je důležitý radikální první chirurgický zákrok - v parotis jde u malých benigních tumorů udělat jen extripaci - častěji se ale provádí superficiální parotidektomie - při foramen stylomastoideum vyhledáme facialis a postupujeme podél něj, preparujeme jeho větve a odstraňujeme povrchovou část parotis - totální parotiektomie - když je zasažena i hluboká vrstva, facialis zachováváma, pokud není sám poškozen - submandibulární žlázu extirpujeme celou - Freyové syndrom - komplikace po operaci, parasympatikus, který šel do žlázy se dostane do kůže → zarudnutí kůže kolem parotis při jídle - prognóza - výskyt recidiv po superficiální parotidektomii klesl pod 2% - pětileté přežití závisí na typu nádoru (od 40 do 85%) Benigní sialomy - pleomorfní adenom = myxochondroepiteliom, smíšený tumor - cystadenolymfom Maligní sialomy - dělí se na acinocelulární a mukoepidermoidní (zpravidla nižší stupeň malignity) - a na karcinomy 4. Zhoubné nádory štítné žlázy - epidemiologie - mají stoupající incidenci, nejčastější endokrinní nádory - vznikají nejčastěji mezi 40. a 50. rokem, ale nejsou vzácné ani u dětí - více u žen (2:1) - rizikové faktory - ionizující záření, vysoká hladina TSH, sy MEN2A (spolu s feochromocytomem a hyperparath.) - histologie - základní je dělení na epiteliální a neepiteliální - epiteliální (karcinomy) - tvoří většinu - z folikulárních bb. - papilární a folikulární ca (dobře diferencované ca) - z parafolikulárních bb. (C-buněk) - medulární ca - často se vyskytují mikroskopické, tzv. okultní karcinomy - až v 10% populace - neepiteliální nádory jsou vzácné - maligní lymfom nebo sarkomy - příznaky - první příznak je zpravidla nález uzlu nebo zvětšení žlázy - méně často je prvním příznakem zvětšení uzlin či mechanický útlak (chrapot, stenóza trachey, polykací obtíže) - každé zvětšení štítnice nutno považovat za možný zhoubný tumor! Papilární karcinom - 60-80% malignit žlázy, často metastazuje do uzlin (u 50% pacientů v době diagnózy) - neexistuje ale důkaz, že by nález metastáz zhoršoval prognózu - prognóza je dobrá - 80% pacientů přežívá 20 let Folikulární karcinom - 10-20% malignit, oproti papilárnímu vzniká později - uzlinové metastázy u 10-15% a mají větší prognostický význam - šíří se často i hematogenně (hlavně kosti, pak plíce) - desetileté přežití - 60-70% Terapie diferencovaných karcinomů - totální thyreoidektomie - má výhodu, že můžeme monitorovat TBG, který stoupne při recidivě, také eliminujeme přítomnost subklinického nádoru v ponechaném laloku - nevýhoda - nutnost substituce hormonů - metastázy - selektivní krční disekce s šetřením nelymfatických struktur - po operaci - záření radioizotopem iodu Medulární karcinom - asi 10% karcinomů, vychází z C-buněk - ve čtyřech klinických formách - sporadický (70-80% medulárních ca, nejagresivnější) - familiární (AD dědičný) - syndromy MEN 2A a MEN 2B (spolu s feochromocytomem, neurofibromy, adenomy příštitných tělísek...) - je agresivnější než předchozí, v době diagnózy jsou metastázy u více než 50% - je zvýšená hladina kalcitoninu, u MEN se měří kys. vanilmadlová, - 50% medulárních ca produkuje CEA (karcinoembryonální antigen) - i přes agresivitu je prognóza příznivá - 15 let přežívá 75% - terapie - TTE - radioterapie zevním zářičem (C buňky neakumulují jód) Anaplastický karcinom - vzácný (1-5% karcinomů štítné žlázy), prognóza je velmi nepříznivá - obvykle postihuje lidi nad 60-70 let - příznak - rychle se zvětšující masa na krku se zarudnutím kůže - invaze do okolí, mechanický syndrom - vytváří časné vzdálené metastázy (uzliny, plíce, játra, CNS) - přežití je obvykle méně než 24 měsíců - léčba - paliativní, chemoterapie a ozáření - léčba nevede ke prodloužení délky života → často léčba jen symptomatická Maligní lymfom - NHL ve štítné žláze je vzácně (0,6-5% malignit žlázy) - obvykle u nemocných mezi 50 a 70 lety - rychle narůstající masa se zarudnutím kůže - terapie - radio a chemoterapie, remise až v 80% Diagnostika radionuklidová - některé uzly kumulují jód (hyperfunkční, eufunkční a některé dobře diferencované ca - hlavně papilární) - to má význam hlavně ten, že se tím pak zobrazí i meta - uzly, které jód nevychytávají jsou tzv. studené uzly Terapie - dodatky - léčba radiojódem - u nádorů se zachovalou akumulační schopností - užití - eliminace zbytku po TTE, při relapsu, k léčbě meta a někdy u inoperabilních tu - hormonální léčba - účinná jen u diferencovaných ca, využívá se suprese produkce TSH L-thyroxinem - zevní ozáření - u ca, které neakumulují jód - chemoterapie - jako doplněk léčby anaplastických ca, u meta neakumulujících jód - antracykliny s cisplatinou 5. Zhoubné nádory plic a pleury Karcinomy plic - epidemiologie - převládá bronchogenní karcinom, na počátku 20.století byl vzácný, dnes je v některých státech na prvním místě, zatím více u mužů, ale ženy to dohánějí - výskyt má vzestupný trend, hlavně u žen - první v úmrtnosti - tvoří asi 1/3 úmrtí na tumory - maximum výskytu - 55-65 let - etiologie, RF - příčinný prokazatelný vztah ke kouření (85-90% pacientů jsou kuřáci) - po vykouření 200 000 cigaret (při spotřebě 20/denně - asi 19let) - riziko ca je 50x vyšší - další vlivy - ionizující záření (radon v uranových dolech), azbest... - klinické projevy - 3typy - thorkální, extrathorakální (meta) a paraneoplastické - intrathorakální - závisí na velikosti nádoru, nejčastější příznak je kašel (u 45-75%), zprvu suchý, pak se mohou přidat zánětlivé komplikace→ produktivní - silní kuřáci často kašlou chronicky - zde je důležitá změna frekvence a charakteru - hemoptýza - u 20-30% je to symptom iniciální - bolest na hrudi (u 25-30%) při periferně položených tumorech (invaze do pleury či stěny hrudní) - stridor je hlavní příznak centrálně uložených tu - dušnost - v pokročilých stádiích (dána uzávěrem bronchu tumorem a vznikem atelektázy) - jiné příznaky - sy HDŽ, paréza rekurentu, vznik Hornerova sy (hlavně při tumoru apikálně - Pancoastův tumor), dysfágie (komprese či invaze do jícnu), invaze do perikardu→ arytmie, srdeční selhání, při obstrukci lymfy - výpotek (dušnost) - extrathorakální - závisí na lokalizaci, z uzlin jsou postiženy hlavně nadklíčkové uzliny, meta- CNS - diagnostické vyšetření - nutná histologická verifikace, odběr se získá obvykle při bronchoskopii - neinvazivní - rtg hrudníku, CT, MRI, PET (důležitá na postižení uzlin) - scintigrafie skeletu - jen při kostních bolestech, elevaci APL nebo hyperkalcémii - u malobuněčného je velká pravděpodobnost meta - doplníme sono břicha, CT břicha, kostní scan - CT mozku při neuro symptomatologii - histopatologie - 4 základní histo typy - dlaždicobuněčný ca (35-65%) - adenokarcinom (15-35%) - velkobuněčné karcinomy (5-20%) - malobuněčné karcinomy (19-35%) - stanovení je důležité, každý se chová jinak, jinak se léčí... - staging - u nemalobuněčných (první tři histo typy) používáme TNM - primárně operabilní stádia I-IIIA - stádium lokálně pokročilé, primárně inoperabilní - IIIB - metastazující onemocnění - IV - u malobuněčného ca - nejvíce se dělí na - ohraničené (LD - limited disease) - omezené na oblast hemithoraxu (příp. ipsilaterální uzliny mediastinální či nadklíčkové) - neohraničené onemocnění (ED - extensive disease) - pokročilé formy Léčba - odlišná pro malobuněčné a nemalobuněčné ca - malobuněčné jsou biologicky agresivní, mají tendenci k časnému metastazování (hlavně CNS, kosti, plíce, játra, nadledviny, kůže) - k léčbě malobuněčného přistupujeme jako k systémovému onemocnění - malobuněčné ca jsou vysoce chemosenzitivní, ale to ještě neznamená, že jsou chemokurabilní - namalobuněčné ca rostou pomaleji, zpočátku se šíří spíše lokoregionálně Chirurgická léčba - je každopádně metodou první volby u nemalobuněčných ca v I či II stádiu - u malobuněčných je problém, že už mají obvykle meta, ale ani tak bychom neměli chirurgii opomíjet - základní výkony - pneumonektomie, lobektomie - u pacientů se snížením ventilačních funkcí lze uvažovat o segmentální či klínové resekci Radioterapie - malobuněčné ca jsou značně radiosenzitivní, u ohraničené formy má ozáření zásadní význam pro eradikaci - obvykle se kombinuje s CHT - buď se dává před ní nebo konkomitantně nebo po ní - často jsou jediné meta v CNS, proto provádíme PCI - profylaktické ozáření krania - samostatně se RT dává tam, kde nejde operovat a pro špatný PS nelze dát CHT, jinak je obvykle součástí mulimodální léčby - hlavní využití samostatně RT - je paliace Chemoterapie - malobuněčný ca je značně chemosenzitivní, CHT lze prodloužit dobu přežití - základní modalita jak pro ED tak LD, častěji se dává kombinovaná - hlavní kombinace - cisplatina, etoposid (PE) nebo cisplatina adriamycin, etoposid (CDE) - PE je méně myelotoxická - lze použít v konkomitantní RCHT - nemalobuněčný ca - asi třetina je diagnostikována ve fázi vzdálených meta nebo se pak rozvine v průběhu choroby - dříve - cisplatina, ifosfamid, mitomycin C, vinblastin - cytostatika nové generace - taxany, vinka alkaloidy, inhibitor topoizomerázy I (irinotekan), gemcitabin - základní dvojkombinace - cisPt, gemcitabin (PG), cisPt, vinorelbin (PV), karboPt, paklitaxel (CP), cisPt, docetaxel (PD) Léčebný algoritmus Nemalobuněčné ca - stádium I-II - radikální chirurgie bez jiné léčby, při KI radikální radioterapie - stádium IIIA - kombinace - 2-3cykly indukční CHT neoadjuvantně - primární chirurgický výkon - při KI - paliativní radioterapie - stádium IIIB - indukční CHT s následnou radioterapií, při odpovědi případná operace - samostatná radioterapie - konkom. CHRT - stádium IV - vždy paliace, individuální Malobuněčný karcinom Ohraničené onemocnění - vždy CHT doplněná RT primárního tumoru a mediastina - operace, vždy doplněna CHT - při potvrzené remisi - profylaktické ozáření krania Neohraničené onemocnění - kombinovaná CHT a radioterapie, příp. jen radioterapie Prognóza - základní prognostický faktor je klinické stádium choroby - malobuněčné - ohraničený neléčený - medián asi 12 týdnů, léčený 14-20 týdnů - neohraničený neléčený 5-6 týdnů, léčený 8-12 týdnů - nemalobuněčné - při samostatné chirurgii - pětileté přežití je 50-60% (Ist.), 33-50% (II.st.), 10-15% (IIIA) Metastatické poškození plic - spolu s játry jsou nejčastější místo metastáz - samostatně jsou postiženy jen u sarkomů, u jiných tu mohou být meta i jinde - objevují se jako nodulární parenchymová ložiska, mohou se diseminovat lymfou (lymfangoitida) - velmi nepříznivé Zhoubné nádory pleury - epidemiologie - jediný primární tumor je mezoteliom, je vzácný, maximum mezi 55-60 rokem - v poslední době stoupla incidence v souvislosti s používáním azbestu po druhé světové válce - dnes je mnoho opatření proti používání, dá se předpokládat pokles - etiologie - expozice azbestu, latence je nejméně 20 let - další RF - předchozí radiace hrudníku - klinické příznaky - často bývá první manifestací pleurální výpotek projevující se dušností - méně často je první projev bolest na hrudníku, dále - kašel, úbytek na váze, febrilie - nádor se šíří většinou přímým prorůstáním do okolí, invaze do perikardu může vést k výpotku a k zhoršení dušnosti - uzliny postiženy u 40% nemocných, hematogenní rozsev není častý - diagnostika - na rtg hlavně výpotek, CT zachytí zhuštění pleury, na určení rozsahu invaze je dobré MRI - vyšetření výpotku či punkce tenkou jehlou je často nepřínosné, nejlepší je thorakoskopická biopsie - bronchoskopie - vyloučení bronchogenního ca - tumor markery jsou na nic - histopatologie - je původem z mezodermu, může mít jak epitelovou tak mezodermovou diferenciaci - 3 typy - epiteliální (nejčastěji), sarkomatózní, smíšený - léčba - obvykle jsou diagnostikovány v pokročilém stádiu a ve vyšším věku (řada přidružených chorob) - radikální kurativní léčba - pleurektomie příp. extrapleurální pneumonektomie - možná jen u zlomku pacientů - většina operací je proto jen paliativních - hlavní význam má dekortikace (omezí dalšímu výpotku) - radioterapii limituje rozsah poškození a okolní struktury (srdce...) - CHT - jen málo cytostatik vykazuje vyšší účinnost než 20%, není prokazatelné prodloužení přežití - gemcitabin a MTA (nějaký antifolát) - zlepšení výsledku terapie přináší kombinace CHT s INF - CHT se dá též podávat lokálně intrathorakálně (mitomycin, cisPt) - prognóza - medián přežití je 4-18 měsíců 6. Zhoubné nádory mediastina - epidemiologie - jsou relativně vzácné, ale jejich incidence stoupá - nejčastěji mezi 30. a 50. rokem, ale mohou být kdykoli - jen asi 1/3 tumorů je maligních, z toho jsou to nejčastěji thymomy - etio a RF - u thymomů se uvažuje o vlivu EBV - klinické projevy - asi polovina tumorů je objevena náhodně při zobrazovacích vyšetřeních - symptomy závisí na lokalizaci a rychlosti růstu - nejčastější symptomy - bolest na hrudi, kašel, dušnost - v předním mediastinu - retrosternální bolest, dušnost z obstrukce dých. cest - střední a zadní mediastinum - obstrukce trachey s kašlem a dušností, kompresi n.phrenicus (škytavka či paréza bránice), postižení n.laryngeus reccurens, útlak jícnu, syndrom HDŽ, Hornerova trias - je u nich častý výskyt přidružených onemocnění - thymomy viz dále, HD - kolísavé horečky, noční poty - histopatologie - přední a horní oddíl - thymomy, germinální extragonadální nádory, maligní lymfomy a karcinomy - ve středním mediastinu (20% tu mediastina) - hlavně maligní lymfomy, mesenchymální nádory a karcinomy - zadní mediastinum (25%) - neurogenní nádory interkostálních struktur (neurofibrosarkomy, maligní Schwannom) nebo z tr.sympaticus (neuroblastomy, ganglionneuroblastomy, paragangliomy) - patří sem i ca jícnu Thymomy - dělí se na lymfocytární, epiteliální nebo smíšené - asi 50% jich je bezpříznakových a nalezneme je náhodně při rtg jako rozšíření horního mediastina - často jsou u toho přidružená onemocnění - myasthenia gravis, aplastická anémie, hypogamaglobulinémie, polymyositidy, vzácně též SLE, reumatoidní artritidy, thyreoitidy... - myastenie se objevuje u více než 1/3 nemocných, a 2/3 nemocných s myastenií gravis mají hyperplázii tymu(tymom u 15%) - tymomy doprovázené myastenií jsou méně agresivní - karcinomy thymu - podobně jako thymomy vycházejí z epitelu, jsou horší, agresivnější - v thymu může být též karcinoid - obvykle provázen karcinoidovým sy - karcinoidy jsou lokálně invazivní, ale mohou metastazovat do kostí - léčba - základem je chirurgické odstranění, u invazivních nebo maligních je doplňován radioterapií - CHT má význam paliace 7. Zhoubné nádory jícnu a žaludku Karcinom jícnu - epidemiologie - výrazná regionální závislost, v souvislosti se specifickými dietními a kulturními zvyklostmi - vysoký výskyt - Čína, Mongolsko, Turecko, Irán - u nás méně často (asi 1% všech tu), muži 2x více - etiologie a RF - kouření a abusus alkoholu (hlavně tvrdý), vliv horké a kořeněné stravy, málo vit. A,C,E - predisponující faktory - striktury jícnu, achalázie, hiátová hernie, GER (Barretův jícen) - klinické projevy - zpočátku obvykle bez obtíží, hlavní příznak je dysfágie, obvykle s odynofágií - vzniká zúžením jícnu - s rozvojem nemoci může vzniknout až afágie vlivem obturace jícnu→ malnutrice a kachektizace - mohou také vznikat různé píštěle rozpadem tumoru - aspirace... - krvácení - diagnostika - klinické vyšetření, fibroskopie s biopsií, CT, endosono jícnu, EKG, laboratoř - histopatologie - dlaždicobuněčný ca hlavně v horní části - v dolní části je hlavně adenokarcinom (typicky vzniklý na podkladě Barettovy metaplázie) - léčba - dle lokalizace, rozsahu a penetrace a dle celkového stavu - chirurgie - pro tumory malého rozsahu, hlavně v dolních částech jícnu - horní část je pro chirurgii dost komplikovaná - dělá se resekce s náhradou střevem - z paliativních výkonů je nejčastější výkon stent - radioterapie - jsou málo radiosenzitivní, užívá se zejména při inoperabilních tumorech horní části jícnu - dávka musí dosahovat 60 Gy, ale i tak jsou výsledky neuspokojivé - brachyradioterapie - chemoterapie - citlivost je malá, největší citlivost vykazuje cisplatina, 5-FU, paklitaxel - konkomitantně - neoadjuvantně - léčebný algoritmus - časná stádia - operace - lokálně pokročilá stádia - konkomitantní RCHT + operace, příp. samostatná RCHT - značně pokročilá stádia - paliativní lokální výkony a příp. CHT - prognóza - jen zřídka jsou kurabilní, pětileté přežití po operaci 5-20% Karcinom žaludku - epidemiologie - relativně častý, výskyt také vykazuje geologickou závislost - nejvíce je v Japonsku, celosvětově se vykazuje mírný pokles incidence - muži častěji - etiologie a RF - etio neznámá, nejasná je souvislost s dietními opatřeními (uzeniny, solení, sušení) - RF - nitrosaminy, uzeniny, slané, atrofická gastritida, achlorhydrie, perniciózní anémie, Helicobakter, kouření - klinické projevy - sympotmy v počátečním stádiu jsou nevýrazné - neurčité bolesti hlavy, tlaky v epigastriu, nechutenství, ztráta hmotnosti, slabost, únava - krvácení do GIT, meléna, hematemeza, uzávěr žaludku, perforace stěny (u pokročilé) - diagnostika - základem je endoskopie, fibroskopie, - KO (často je hypochromní anémie), tumor marker CEA, sono jater, rtg plic, rtg žaludku, CT... - histopatologie - nejčastěji se vyskytuje adenokarcinom (90-95%), bývá disociovaný, méně často gelatinózní s hlenotvorbou - lokalizace - obvykle v oblasti pyloru, malé kurvatury a kardie - tvar - plochý, polypózní, miskovitý - růst - infiltrativní (horší), difúzní (skirhus) - metastazování - lymfaticky do perigastrických uzlin nebo i dál (nadklíčková Virchovova uzlina) - navíc často metastazuje i hematogenně - játra aj, metastázy do ovaria se označují jako Krukenbergův tu - jiné tu v žaludky - NHL, leiomyosarkom, spinaliom, karcinoid - léčba - základem kurativní léčby je chirurgie - chirurgie - nejčastěji se provádí radikální resekce postižené oblasti žaludku jako subtotální gastrektomie (Bilroth) - totální gastrektomie se dělá výjimečně - radioterapie - ca žaludku není nijak zvlášť citlivý, dávka musí dosahovat aspoň 50Gy - volíme ji u velkých inoperabilních tumorů (příp. po neradikální operaci), má jen paliativní efekt - u lymfomů žaludku může RCHT navodit remisi - chemoterapie - 5-FU, antracykliny, mitomycin C, cisplatina - aplikují se v kombinacích - FAM (5-FU, adriamycin, mitomycin C) ELF (etoposid, leukovorin, 5-FU) aj. - aplikuje se hlavně u pokročilých a generalizovaných forem jako paliace - léčebný algoritmus - počáteční stádia - radikální operace - lokálně pokročilá stádia - radikální operace, zvážení adjuvance (CHT nebo RT) - značně pokročilá stádia - kombinovaná cytostatická léčba, ev. radioterapie - prognóza - špatná, i po radikálních výkonech je přítomna diseminace u 80% 8. Zhoubné nádory tlustého střeva a konečníku Karcinom tlustého střeva - epidemiologie - celosvětově patří mezi nejčastější nádory, ČR patří mezi nejpostiženější v Evropě - považuje se takřka za civilizační chorobu, nejvíce se vyskytuje po 50.roce - etiologie, RF - převahu mají faktory zevního prostředí - hlavní důvod je způsob výživy a tělesná aktivita - maso a jeho nevhodná příprava (nadbytek masa, konzervované maso, pečení, smažení, grilování, uzení), nedostatek zeleniny, ovoce, málo vitaminů, malý obsah vlákniny ve stravě, absence kalcia, alkohol a kouření - familiární polypóza - mnohočetné polypy v colon, mají tendenci měnit se na karcinom - riziko přeměny je téměř stoprocentní → nutno dispenzarizovat, prozkoumat rodinu, příp. profylaxe (totální kolektomie) - další sy spojené s polypózou - Gardnerův a Turcotův sy - HNPCC - Lynchův sy I - časně vznikající ca pravostranného tračníku bez polypózy - Lynchův sy II - jako předchozí, ale je spojen i s jinými malignitami (endometrium, žaludek, močák, pankreas, kůže...) - predisponující faktory - polypy jakékoli etiologie, ulcerózní kolitida, Crohnova choroba, předchozí ozáření, záněty střev... - klinické projevy - nejběžnější známka je krev ve stolici (v 70% je to první nenormální nález), je to ale obvykle známka pokročilé nemoci - další - snížená chuť k jídlu, změny ve vyprazdňovacím rytmu (střídání průjmů se zácpou), hleny ve stolici, bolesti břicha, pokles hmotnosti - diagnostika - per rectum (odhalí nádor do 8cm od anu) - endoskopie, endosono - irigografie a pasáž kontrastní látky - ztratily na významu - rtg plic, CT břicha, malé pánve, KO,moč,biochemie, scinti skeletu při bolestech v kostech - tu markery - CEA, příp. CA19-9 - histopatologie - - lokalizace - sigmoideum (20%), colon ascendens (15%), colon transv. a desc. (oba asi po 7%), rektum (50%) - prakticky vždy jde o adenokarcinom - nemucinózní (netvoří hlen, 85%), mucinózní - šíří se zprvu per continuatem, pak uzliny, hematogenně hlavně do jater - staging - důležité pro prognózu - hlavně info o prorůstání stěnou, postižení jiných orgánů - užíváme TNM nebo klasifikaci dle Dukese (A-D) - léčba - - chirurgie - radikální resekce postiženého střeva, může být plně kurativní, musí se odstranit i dostatečný lem zdravé tkáně, je nutno pak z resekátu odebrat vzorky z okolí tumoru, z uzlin a z omenta a přesvědčit se tím o radikalitě výkonu - střevo se obvykle pak sešije end-to-end - radioterapie - ozařování colon se neprovádí, protože v cílovém objemu by se nacházelo radiosenzitivní tenké střevo, jinak se dá použít paliativně u inoperabilních tu - chemoterapie - základní cytostatika - 5-FU a irinotekan (inhibitor topoizomerázy I) - pak další - kapecitabin (fluoropyrimidin), oxiplatina, raltitrexed - zlatý standard pro adjuvanci - FUFA (5-FU a leukovorin) - buď jako bolus nebo častěji dlouhodobě (snižuje to toxicitu, zvyšuje účinnost) - léčebný algoritmus - počáteční stádium - radikální operace s kurativním záměrem - lokálně pokročilé stádium - operace a adjuvantní CHT - pokročilé metastazující onemocnění - pokud jsou postižena solitárně jen játra, vždy nutno zvažovat chirurgickou resekci s paliativním záměrem - jinak paliativní CHT - chirurgie a RT jsou indikovány individuálně, spíše symptomaticky - prognóza - závisí na stádiu a možnostech radikality terapie - záchyt počátečních forem je menší než 40% (u tohoto stádia je pětileté přežití vyšší než 80%) - pak přežití klesá, u Dukes C je asi 40% - metastatická forma má přežití průměrně 11 měsíců Karcinom rekta - nelze ho striktně oddělit od ca tlustého střeva, jsou tam ale jisté rozdíly, hlavně v léčbě - krev z ca rekta je červená, nenatrávená, často ji pacienti přisuzují hemeroidům - diagnózu lze obvykle stanovit již po vyšetření per rectum - histo stejné jako u colon - léčba - - chirurgie - resekce rekta, je obvykle nenávratně narušena funkce svěračů→ proto se musí zavést kolostomie - někdy lze provést end-to-end, ale nesmí být narušena radikalita - radioterapie - u nádorů rekta má pevně a nezastupitelné postavení, cílem teapie je zlepšit lokální kontrolu nádorového procesu - indukční léčba - předoperační léčení snižuje výskyt lokálních recidiv asi na polovinu, snažíme se zmenšit tumor (down staging) - adjuvance - zesiluje účinek chirurgického výkonu, omezujeme lokální recidivy - radiace inoperabilního tu - snaha o místní kontrolu, příp. jako symptomatologická léčba - terapie obvykle trvá 4-5 týdnů do celkové dávky 40-50Gy, kritické oblasti - měchýř, střevo - chemoterapie - shodná s předchozí - prognóze je výrazně špatná, pětileté přežití je méně než 50% Karcinom anu - epidemiologie - jsou relativně vzácné (asi 2-4% tumorů v oblasti dist. GIT), více muži, nad 60let - etiologie - virová infekce HPV, vyšší výskyt při imunosupresi po transplantaci ledviny - u kuřáků stoupá 8x riziko - mezi RF patří anální styk - přidružená onemocnění - anální fisury, fistuly, hemeroidy, kondylomata acuminata, ca hrdla a uvuly - klinické projevy - diagnóza je obvykle až v pozdním stádiu, neboť příznaky (krvácení, bolest při defekaci jsou přisuzovány benigním lézím anorekta (hemeroidy, fisury) - histo - hlavně jsou to dlaždicobuněčné ca - v oblasti perinea - a nádory z přechodného epitelu (kloakogenní, basaloidní) v análním kanálu - nebo mucinózní adenokarcinom - léčba - malé nádory in situ - prostá radikální incize nádoru - hlavní způsob terapie je dnes konkomitantní RCHT, radikální chirurgický výkon indikujeme až pokud RCHT selže (dělá se abdominoperineální resekce) - základ CHT - 5-FU s mitomycinem C nebo s cisplatinou - prognóza - pětileté přežití při RCHT - 65% 9. Zhoubné nádory jater a jaterní metastázy - epidemiologie - hepatocelulární ca je jedním z nejčastějších tu na světě - asi 1 milión nových tu ročně, nejvíce v Číně, JV Asii a střední Africe - etiologie a RF - chronická VHB a VHC - 70% hepatocelulárních ca vzniká v cirhotických játrech - kancerogeny - aflatoxin B, nitráty, pesticidy, insekticidy, androgeny, estrogeny - metabolické choroby jako RF - hemochromatóza, hereditání tyrosinémie, Wilsonova choroba, deficit alfa-1 antitrypsinu, porfyrie - klinické projevy - nespecifické s bolestmi břicha a celkovými příznaky (únavnost, teploty, zimnice, anorexie, úbytek hmotnosti - může být ikterus, možno hmatat rezistenci v dutině břišní - často splenomegalie, ascites, pavoučkové névy - diagnostika - US, CT, MRI - 70% hepatocelulárních ca produkuje αfetoprotein - vyšetření na VHB a VHC - histopatologie - karcinom může vycházet z jaterního parenchymu (většina) nebo z intrahepatálních žlučovodů (cholangiokarcinomy) - tři formy hepatocelulárního ca - nodulární, difúzní a masivní - léčba - dlouhodobý léčebný výsledek dosáhneme jen chirurgickou léčbou, většinou je ale radikální resekce kontraindikována z interních důvodů - nutno zvažovat i transplantaci jater - u neresekabilních - paliace pomocí radioterapie (je to limitováno dávkou 30Gy - pak je riziko radiační hepatitidy) - arteriální embolizace - může mít paliativní efekt v důsledku nekrózy tumoru - lepší efekt má embolizace s chemoterapií - další možnost je přímá aplikace 95% ethanolu intratumorózně (při omezeném počtu lézí do velikosti 5cm) - nově - radiofrekvenčí ablace - perkutánně nebo z laparotomie - systémová CHT - léčebný efekt má u méně než 20% nemocných (aplikace intraarteriálně je teoreticky vhodnější než i.v.) - hepatocel. ca mohou exprimovat hormonální receptory, ale efekt tamoxifenu nebyl prokázán - prognóza - hlavním prognostickým ukazatelem je velikost tumoru - příznivé faktory - nepřítomnost cirhózy, resekabilita a ženské pohlaví Cholangiokarcinom - epidemiologie - asi 5% zhoubných tu jater - predisponující faktory - chronická cholestáza, anomálie žlučových cest, kongenitální fibróza jater, polycystycká choroba jater, skerózující cholangitida - vznik se dával do souvislosti s thorotrastem (kontrastní látka používaná ve 40.letech) - v Africe též díky parazitům - nádor se šíří podle sinusoidů, metastazuje do uzlin v hilu, paraaortálně, vzdálené meta hlavně v plicích a na peritoneu - klinický obraz - podobný jako u předchozího, zpravidla dominuje ikterus - diagnostika - navíc může pomoci cholangiografie, tu markery - pro monitorování - CEA a CA 19-9 (nebývá vyšší AFP) - terapie - chirurgie, chemo je málo účinná - prognóza je nepříznivá, přežití cca 6,5 měsíce (i při transplantaci vznikají často recidivy) Sekundární nádory jater - predilekční místo meta mnoha tumorů (hlavně ca z GIT) - při izolovaném postižení jater - nutno zvážit možnost chirurgické resekce, příp. alkoholizace 10. Zhoubné nádory slinivky břišní a žlučových cest Karcinom slinivky břišní - epidemiologie - incidence v ČR - 14,5/100000 (r.99) - to je 5,5% všech zhoubných tu - o něco častěji u mužů, 2/3 se objevují po 65 roce - etiologie a RF - jediný prokázaná RF - kouření (2x zvyšuje riziko), konzumace kofeinu se nepotvrdila - u 80% najdeme mutaci c-ras a inaktivaci tumorsupresorů p16, p53 a DPC4 - klinické projevy - šíří se lokálně a prorůstají do okolních orgánů (játra, žlučovody), časný lymfogenní a hematogenní rozsev - dlouhý asymptomatický průběh, v počátečních stádiích ho prakticky nezachytíme - 80% jich je diagnostikováno pozdně, kdy už má 80% tumorů meta - příznaky - anorexie, hubnutí, bolesti břicha, nevolnost - abdominální bolest je příznakem šíření tumoru, bývá spojena s ikterem - meta - hlavně uzliny, játra, plíce, peritoneum - diagnostika - základní zobrazovací metody - US a CT (US rozpozná tumory až tak při velikost 1-1,5cm) - dnes se upřednostňuje spirální CT s možností 3D rekonsrukce včetně cév - ERCP - tu marker - hlavně CA 19-9 (není vhodný ale pro screening) - histopatologie - nádory exokrinní části pankreatu - nejčastěji adenokarcinomy - hlavně v hlavě -73%, méně v těle pankreatu - 20%, nejméně v ocasu - 7% - léčba - - chirurgie - radikální resekce nádoru - jediný léčebný přístup, který poskytuje šanci na vyléčení - nejčastěji se dělá pankreatoduodenektomie - resekce hlavy pankreatu, duodena, dist. žlučovodů a žaludečního antra - obvykle ale není radikální operace proveditelná pro rozsah tumoru→ paliativní operace s odstraněním nejzávažnějších komplikací (hlavně při obstrukci žlučových cest či duodena) - radioterapie - může mít paliativní efekt - chemoterapie - účinek je menší než má radioterapie, regrese tumoru je minimální a nevede k prodloužení života - ale lze prokazatelně zlepšit kvalitu života - nejčastější preparáty - 5-FU a gemcitabin - prognóza je velmi špatná, pacienti umírají do roku až do dvou let po stanovení diagnózy Karcinom žlučníku a žlučových cest - epidemiologie - poměrně vzácné, ca žlučníku je více u žen, medián výskytu je 73 let - etiologie - vyšší riziko při cholelitiáze nebo při kalcifikovaném žlučníku - jednoznačný RF - ulcerózní kolitida (9-21x vyšší riziko výskytu) - další - primární sklerózující cholangitida, kongenitální anomálie vývodných cest, parazitární infekce - klinický obraz - časná stádia jsou asymptomatická - pokročilá stádia mají příznaky jako jiná (benigní) onemocnění žlučníku - bolest v pravém podžebří, nevolnost, intoleranci tučné stravy, nechutenství, úbytek hmotnosti a ikterus - fyz. nález - hmatná rezistence v pravém podžebří, hepatomegálie, ikterus, může být i ascites - nejčastější známkou ca je ikterus - nespecifické symptomy - bolest v podžebří, úbytek na váze, pruritus, horečky - diagnostika - většina je diagnostikována v pokročilém stádiu, hlavní metody detekce jsou CT a US - ERCP je dobrá na lokalizaci biliární obstrukce - cholangiokarcinom může být diagnostikován dříve než ca žlučníku, díky obstrukci a ikteru - mnoho cholangiokarcinomů je považováno za metastatický adenokarcinom s neznámou prim. lokalizací - histopatologie - žlučník - 85% jsou adenokarcinomy a 15% jsou dlaždicobuněčné nebo smíšené karcinomy - žlučové cesty - 90% adenokarcinomy - vzácně - adenoskvamózní ca, leiomyosarkom nebo mukoepidermoidní ca - léčba - u 1-2% cholecystektomií nalezneme karcinom (bez předchozí diagnózy) - chirurgie je základní léčebná metoda časných stádií - z proximálně uložených tu je resekabilních asi 15-20% - z distálně uložených až 70% - resekabilita se hodnotí dle CT nebo MRI - u neresekabinlích je důležité paliativně obejít obstrukci (bypass, stent) - pooperačně jsou časté lokální recidivy - u ca žlučníku až 85%, u cest 25-40% - není doklad o účinnosti adjuvantní RT nebo RCHT - radioterapie může mít paliativní efekt, u ca cest se někdy užívá brachyradioterapie - chemoterapie - též paliativně, hlavně 5-FU - prognóza - u časných stádií je po cholecystektomii pětileté přežití 80% - při prorůstání je po chirurgii 5tileté přežití 30%, při postižení uzlin 15% - medián po paliativním výkonu je 6 měsíců - ca žlučových cest je špatný, medián přežití je 5-6měsíců 11. Zhoubné nádory ledviny, pánvičky a močovodu Adenokarcinom ledviny (Grawitz, ca z vodojasných bb.) - epidemiologie - není častý, jen asi 1,4% všech tumorů - u mužů se vyskytuje 2x častěji než u žen, nejvíce mezi 40. a 60. rokem - etiologie, RF - kouření, vyšší výskyt je u obézních pacientů a dialyzovaných - tumor je spojen s chromozomálními abnormalitami - delece krátkého raménka 3.chromozomu (ca ledviny spojený s Von Hippel-Lindauovou chorobou (AD - angiomy retiny, hemangiomy CNS, renální ca) - byl zaznamenán vyšší současný výskyt ca ledviny a lymfomů - klinické příznaky - nejčastější příznak je hematurie, méně často bolest v bederní krajině - klasická triáda - hematurie, hmatná rezistence a bolesti v bedrech (je ale asi jen u 10%)- projev pokročilého stavu - často je pak anémie (normocytární, normochromní), teploty, úbytek hmotnosti - některé paraneoplázie - např. hyperkalcémie, polycytémie - hyperkalcémie je u 25% nemocných s metastázami - někdy dojde k záchytu až ve stádiu generalizace, nejčastěji příznaky kostních a plicních metastáz - diagnostika - nejdůležitější vyšetřovací metoda je CT s kontrastem (95% senzitivita) - vylučovací urografie - má stále význam, ale odhalí jen tu nad 3 cm - US - odhalí i časná stádia, odhalí, zda má útvar solidní či cystickou povahu (asi 48% tumorů odhlaíme při US z jiných indikací) - na zobrazení šíření tumoru do v.cava a renálních žil je nejlepší MRI - punkční biopsie - pod USG kontrolou, má význam u cystických útvarů při podezření z malignity - tekutina benigní cysty - slámově žlutá, čirá, chudá na bílkovinu a LDH - tekutina podezřelá z malignity - příměs krve, hodně bílkovin, tuku, zvýšená LDH - histopatologie - nádor vzniká z epiteliálních bb. proximálního tubulu - má několik variant - ca ze světlých bb., z granulárních bb., vřetenitá nebo sarkomatoidní varianta - nejčastější je světlobuněčný ca - ca prorůstá do preformovaných dutin (močové cesty, renální žíly), je zpravidla bohatě vaskularizován (to vysvětluje časté a časné hematogenní metastázy - hlavně do kostí, plic a CNS) - šíří se i do uzlin (z levé ledviny do paraaortálních uzlin, z pravé do retrokaválních uzlin) - léčba - - chirurgie - radikální nefrektomie s odstraněním nadledviny, často s regionální lymfadenektomií - indikuje se často i při výskytu metastáz, mohou totiž po odstranění regredovat - parciální jsou pro pacienty, kteří nemají tumor nijak velký a odstraněním celé ledviny by museli být trvale na dialýze - radioterapie - primárně je zvažována jen výjimečně, když není možná chirurgie - neužívá se ani neoadjuvantně ani adjuvantně - doporučuje se jen paliativně k léčbě kostních a mozkových meta - chemoterapie - je jen velmi málo účinná, více než 5-10% odpověď mají vinblastin a flourované primidiny (5-FU) - kombinovaná CHT nezvyšuje účinek, proto se nepodává (snad kromě kombinace 5-FU s gemcitabinem) - hormonální léčba - na bb. jsou hormonální receptory, zkoušely se vysoké dávky gestagenů, ale odpověď je omezená a krátkodobá -imunoterapie - imunomodulační léčba se ukázala jako nejefektivnější metoda u metastáz - nejvíce zkušeností je s interferony a s IL-2 - IFNα - asi 15% léčebných odpovědí, efekt trvá průměrně 6 měsíců, u 2-3% lze dosáhnout trvalého efektu - IL-2 - mohutný stimulátor B i T buněčné odpovědi, stoupají další cytokiny a celá reakce vede k silnému protinádorovému účinku - má ale výrazné NÚ - vysoké horečky, hypotenze (capillary leak sy) - lepší účinek než IFN, v kombinaci mají lepší léčebné výsledky při růstu NÚ - prognóza - biologický průběh je velmi variabilní - asi 30% pacientů má meta v době diagnózy, u jedné třetiny se objeví meta později, v růzeném odstupu - pětileté přežití u T1,2 je 80%, postižení renální žíly bez infiltrace uzlin nemá prognostický význam - při postižení uzlin nebo prorůstání pouzdrem do okolí je pětileté přežití 10-25% - při meta - medián přežití je 1 rok - perspektivy - jako perspektivní se ukazuje transplantace alogenních kmenových bb., které vyvolají reakci graft vs. host a tím poničí tumor Karcinom pánvičky a močovodu - epidemiologie - tvoří asi 5-15% tumorů močového systému, jsou hlavně v 5.-6. dekádě života, 2x více u mužů - etiologie - přechodný epitel ovlivňuje řada látek - fenacetin, aromatické aminy v moči kuřáků... - zvýšená incidence je u pacientů s litiázou, chronickými infekcemi moč. cest a parazitárními onemocněními - klinický obraz - bývá chudý jako u ca ledviny - chybí paraneoplastické příznaky, často je hematurie, bezbolestná a masivní - pokud je bolest, může být dána expanzí nádoru nebo hydronefrózou - diagnostika - nejdůležitější je vyšetření moči, kde je kromě hemtaurie ještě nález nádorových bb. v sedimentu (negativní cytologie však diagnózu nevylučuje) - diagnóza se opírá o nález US, CT příp. po vyšetření retrográdní pyelografií - vylučovací urografie jen když pacient dobře močí - v rámci dif.dg. též cystoskopie - histopatologie - 75% vychází z přechodného epitelu pánvičky, má papilární nebo exofytický tvar - zbytek tvoří spinaliom nebo adenokarcinom, jen vzácně najdeme zcela nediferencovaný ca či leiomyosarkom - ca z přechodného epitelu bývá dobře diferencován - nádor infiltruje stěnu, prorůstá do perirenálního tuku, často zakládá implatnační metastázy - metastazuje rychle jak lymfogenně tak hematogenně - léčba - radikální ureteronefrektomie s resekcí části stěny měchýře kolem ústí ureteru - CHT je pouze paliativní 12. Zhoubné nádory močového měchýře - epidemiologie - tvoří více než 2% nově diagnostikovaných maligních tumorů - morbidita stále stoupá, mortalita se snižuje, postihuje 3x častěji muže - vysoká incidence - v JZ Evropě, nízká v Indii a Japonsku - hlavní je výskyt mezi 50-70 rokem - etiologie - vyšší incidence je u kuřáků (hlavně kouření černého tabáku) - expozice některým průmyslovým škodlivinám - aromatické aminy (benzidin, 2-naftylamin...) - chronická infekce, v endemických oblastech - schistosomiáza (dělá hlavně spinocelulární ca) - klinické projevy - hematurie a polakisurie - zvýšená dráždivost měchýře svědčí pro postižení hrdla, při postižení v oblasti ústí močovodů může vzniknout hydronefróza a sekundární pyelonefritida - někdy může být zcela asymptomatický - celkové příznaky (nechutenství, hubnutí, anémie) - jsou až u značně pokročilých tumorů - diagnostika - cystoskopie, endoskopická biopsie, příp. transuretrální resekce→ to je nutně potřeba ke stanovení pokročilosti - histopatologie - 97% jsou karcinomy z urotelu, vzácně pak adenokarcinomy a nedif. ca, spinocelulární je endemicky(schis.) - makro - různý vzhled - papilární, infiltrující, asi ve ¼ vznikají multicentricky (to je příčina častých recidiv) - mohou začínat jako ca in situ a pak přecházet v papilární nebo infiltrující formu - zpočátku tumor roste ve sliznici, pak časně proroste do submukózy, svaloviny a okolního tuku, metastazuje do uzlin pánevních, později paraaortálních, vzácněji hematogenně - léčba - způsob terapie závisí na pečlivém vyhodnocení histologie, stupně invaze, rozsahu onemocnění... - neinvazivní nádory lze léčit transuretrální resekcí (TUR) - je to relativně málo poškozující výkon, neovlivňuje funkci měchýře - k ošetření povrchových struktur - koagulace nebo vaporizace laserem - často ale pak přichází do 1 roku recidiva, proto pětileté přežití nepřesahuje 80% - proto se doporučuje u mnohočetných tu doplnit adjuvantně intravezikální CHT, intravezikální aplikaci IFN, BCG vakcíny, adriamycin, ozáření - pokud tumor prorůstá do svaloviny - parciální cystektomie - racionalita tohoto výkonu je zpochybňována vzhledem k multifokálnímu původu uroteliálních tu - navíc je tu riziko implantačních meta, proto se dnes prakticky neprovádí - při rozsáhlejších tumorech - radikální cystektomie s lymfadenektomií, u mužů s prostatektomiím u žen s hysterektomií, adnexektomií.. - je to velmi náročný výkon a jeho indikace je nutno důkladně zvažovat - radioterapie - nejčastěji jako zevní ozáření, jako samostatná léčba se neužívá, pro četné NÚ - ani jako neoadjuvance se nepotvrdil výraznější efekt - zatím snad dobrý efekt by mohla mít RCHT, ale není to podloženo studií (možná, že teď už jo...) - je však nezastupitelná jako paliace (analgézie meta do skeletu, tlumení hemoragických komplikací) - chemoterapie - podává se buď lokálně nebo systémově - lokální - u difúzního ca in situ, u povrchních nádorů po provedené TUR a u papilárních - nejvýhodnější se dnes zdá mitomycin C, který se z měchýře prakticky nevstřebává a neohrožuje toxicitou - systémová - hlavní paliativní léčba pokročilých forem, nádor odpovídá na řadu cytostatik - nejvíc odpovídá na - deriváty Pt, antracykliny, ifosfamid - adjuvantní CHT - velmi užitečná zejména při postižení uzlin - neoadjuvance - má mnoho nevýhod, nedělá se standardně - fotodynamická terapie - může účinkovat u c in situ a u papilárních ca - imunoterapie - hlavně formou lokální aplikace BCG - prognóza - u neinvazivních je 5tileté přežití 75-80% 13. Zhoubné nádory prostaty - epidemiologie - tvoří asi 4% všech nádorů a 4% smrtí na nádory - u mužů přitom představuje asi 10% všech tumorů, incidence latentního onemocnění je však vyšší - z pitevních nálezů je zjištěno, že se během života klinicky manifestuje asi 1/10 případů - incidence stoupá s věkem, nejčastěji je v 7. a 8 deceniu - etiologie a RF - věk, ze sekcí vyplývá, že 70% mužů starších 90 let má alespoň jedno ložisko ca prostaty - riziko je u černochu asi 1,5x vyšší, vyšší riziko mají přímí příbuzní prvního stupně postiženého - předpokládá se také vliv stravy s množstvím tuků a vliv kadmia - nejednoznačné - STD, míra sexuální aktivity - testosteron nemá přímý vztah ke kancerogenezi, ale může se podílet na manifestaci (u eunuchů je incidence velmi nízká) - klinické projevy - časná stádia jsou obvykle asymptomatická a často je objevíme při TUR prostaty z jiné indikace - symptomy lokální pokročilosti - projevy dráždění nebo prorůstání do močových cest - dysurie, nykturie, polakisurie, akutní retence (až 25% pacientů s akutní retencí mají ca), méně často hematurie - známky generalizovaného onemocnění - bolest z kostních meta (záda, kyčle, končetiny), paréza DK (z extradurálního útlaku míchy metastázou v páteři), nechutenství, hubnutí, celková slabost - screening - vyšetřování PSA v séru, nefunguje zatím jako celoplošný screening, zvažuje se pro rizikové skupiny populace - vyšetření per rectum 1x ročně u mužů nad 40 let věku - diagnostika - vyšetření per rectum obsáhne jen třetinu povrchu prostaty - TRUS - transrektální US - posoudí objem ložiska a vztah k okolí, pomáhá při cílené biopsii - posouzení bývá složité, byl na to vyvinut posuzovací počítačový program - CT - moc nepomůže v popisu prim. ložiska, ale je důležitý na uzlinové meta - MRI - upřesní velikost ložiska a vztah k okolním strukturám - SPECT a PET - ostatní metody - vylučovací urografie (v dif. dg. hematurie), scinti skeletu - laboratoř - PSA- hodnoty kolísají v závislosti na věku (5.dekáda 4,1ng/ml, 6.dekáda 5,6ng/ml...), hodnota PSA koreluje s velikostí prostaty (za každý gram prostaty stoupá PSA o 4%) - artificiálně vysoký PSA - po vyšetření per rectum, jízdě na kole, na koni (vždy když se může traumatizovat prostata), návrat k normě trvá několik týdnů - prostatická frakce kyselé fosfatázy - stoupá hlavně při metastázách - biopsie - umožní definitivní potvrzení diagnózy - histopatologie - z 95% jde o acinární adenokarcinom, nejčastěji vzniká v periferní oblasti žlázy, v 75% v dorzálním laloku - grade - v praxi se užívá tzv. Gleasonovo skóre (od 2 do 10)- součet dvou nejvýznamnějších stupňů diferenciace (hodnota nad 7 je vysoce riziková) - odečítá to patolog, G1 - dobře diferencovaný, G5 - velmi špatně diferencovaný - meta hlavně lymfou, riziko stoupá s prorůstáním stěnou (T3 má už meta v 50%) - hematogenní meta - kosti - jsou typicky osteoplastické, plíce, játra, nadledviny, ledviny - terapie - nutno brát v úvahu rozsah, grade, věk a celkový stav - u starých mužů s dobře diferencovaným, lokalizovaným, malým nádorem lze zvolit dispenzarizaci (watch and wait) (Gleason score do 4, objem do 1cm3) - chirurgie - hlavní léčebná metoda lokalizovaných forem (T1,2), dělá se radikální prostatektomie (odstranění i s pouzdrem), dá se dělat několika způsoby - retropubická (lepší přehled op.pole, možné zachování potence), perineální (u starších, menší op. zátěž), laparoskopie, TURP (transuretrální resekce prostaty) - radioterapie - formou zevního ozáření - užitečná metoda, mnoho NÚ - konformní terapie - při trojrozměrném plánování zvyšuje účinnost a minimalizuje NÚ - u lokalizovaných tu, kdy je KI operace může radioterapie přinést stejné výsledky jako operace - brachyradioterapie - transrektální nebo transperineální aplikace zrn radionuklidu, je problém se zaručením homogenního ozáření, používá se zřídka - adjuvantní RT - doporučuje se u lokálně pokročilého onemocnění, jako prevence recidivy a eradikace meta v uzlinách - paliativní RT - nezastupitelné místo v komplexní léčbě tu prostaty, hlavně jako analgézie při kostních meta - hormonální terapie - neoadjuvantně - u lokálně pokročilého onemocnění, deprivace androgenů může způsobit zmenšení objemu prostaty až o 36% (down staging) - i tak se ale moc často nepoužívá - může vzniknout periprostatická fibróza znesnadňující operaci, přídatné náklady... - adjuvantně - po operaci či RT, když přetrvávají vysoké hladiny PSA, jinak ne - léčba metastáz - zde je naopak metodou volby, základem je orchiektomie, která vede k poklesu androgenů či farmakologická kastrace (LHRH agonisté a antagonisté - je o hodně dražší) - „flare fenomén" - po nasazení LHRH analog dočasně stoupne testosteron, což vede k zhoršení obtíží, k poklesu dojde asi po 3 týdnech - i po kastraci přetrvává produkce DHEA a androstendionu v nadledvinách, proto se kastrace kombinuje s podáváním antiandrogenů - podávání antiandrogenů samostatně je nevhodné - chemoterapie - je indikována v případ ztráty citlivosti na hormonální léčbu - citlivost ca prostaty na CHT je relativně omezená - pacienti jsou obvykle staří, ve špatném stavu, navíc po operacích je v oblasti tumoru mnoho srůstů a to omezuje přístup cytostatika - nejúčinnější se zdají alkylační látky a interaklační látky (doxorubicin, epirubicin) - imunoterapie - začíná se uplatňovat v posledních letech, zkouší se Ig proti memnbránovému epitopu PSA, Ig proti EGF nebo proti VEGF... - léčebný algoritmus a (pětileté přežití) - stádium 0 - watch and wait, u mladších jako I (90%) - stádium I a II - radikální chirurgie + adj. RT (60-80%) - stádium III - primární RT + hormonální léčba (15-50%) - stádium IV - lokoregionálně - RT, horm. terapie, příp. paliativní chirurgie - metastázy - horm.léčba, aliativní RT, ev. chir. či CHT (5-30%) 14. Testikulární nádory - epidemiologie - každoročně je diagnostikováno asi 400 případů germinálních nádorů - nejčastěji jsou testikulární, méně často vycházejí primárně z retroperitonea, mediastina nebo vaječníku - ve věku 20-40 let patří mezi nejčastější nádory mužů (jinak asi jen 1% tumorů) - neseminomy mají věkovou špičku posunutou asi o 10 let k mladším skupinám - v rozvinutých zemích incidence stoupá - asi 90% všech germinálních tu se vyskytuje u bílé rasy, nejvyšší incidence je v Dánsku - germinální nádory varlat - rozdělují se do dvou skupin - seminomy a neseminomy - seminomy vznikají z buněk semenných kanálků (speramtogonie, speramtocyty) - rostou relativně pomalu, šíří se jak lymfou tak krví (více lymfou) - jsou vysoce radiosenzitivní - u neseminomů je zdrojem totipotentní zárodečná bb. - ta může být přímo transformovaná (embryonální ca) - nebo částečně diferencovaná v trofoblatické elementy (choriokarcinom, ca ze žloutkového vaku) - příp. přeměněn na somatické bb. endo/ekto nebo mezodermu (teratom) - embryonální ca - samostatně je vzácný, častěji je s jinými komponentami (teratom) - karcinom ze žloutkového vaku - častější u dětí, u dospělých je součástí smíšených nádorů - 20% tu produkuje AFP, nádor je velice zhoubný, záhy metastazuje, inkurabilní - chorikarcinom - vychází z trofoblastu, viz dále - teratom - hlavně u dětí, zralý je benigní (obsahuje tkáně ze všech tří zár. listů) - etiologie a RF - hlavní RF je kryptoorchismus - mezi hlavní faktory patří patrně genetika - při jednostranném výskytu je mnohem vyšší šance, že vznikne i na druhé straně, familiární výskyt - odchylky somatosexuálního vývoje - Klinefelter, některé gonadální dysgeneze, pseudohermafroditismus - klinické projevy - obvykle se projeví tuhým zduřením varlete - při postižení retroperitonea - bolesti v bedrech, poruchy vylučování (útisk uréterů...) nebo střevní pasáže - mediastinální posižení - kašel, dušnost, sy HDŽ - gynekomastie - díky ektopické produkci hCG - diagnostika - opírá se jednak o fyzikální vyšetření, jednak o vyšetření pomocná - vyšetření pohledem a pohmatem - palaci začínáme na straně nepostižené, aby vynikly rozdíly - důležité je odlišit varle od extratestikulárních struktur - i když je primárním místem uzlinových meta retroperitoneum, má smysl dělat vyšetření ingvinálních uzlin... někdy při tříselných operacích může díky poranění lymfatik dochází k odtoku i do třísla - na hrudníku sledujeme gynekomastii - zobrazovací metody - hlavně US (na retroperitoneum - omezená rozl. schopnost - najde útvary do 2 cm) - rtg hrudníku na meta - bipedální lymfangiografie - konrast do lymfatik, dnes jen jako doplňkové - na lymfu je hlavně CT, příp. PET - tumor markery - hCG, AFP - ty jsou nepostradatelné - třetí důležitý je LDH - pomáhají odhadnout staging a průběh léčby - histopatologie - seminomy a neseminomy - často jsou smíšené, mají více složek, potom se léčba řídí podle převládající nejmalignější složky - léčba seminomů - - u všech stádií je primární léčebný výkon vysoká ingvinální orchiektomie - probatorní či parciální výkony jsou nepřípustné - stádium I - bez postižení uzlin a vzdálených meta - po orchiektomii se zpravidla doporučuje watch and wait, nebo se provádí pooperační RT - ozáření paraaortálních a pánevních uzlin - stádium IIA a IIB - N1 a N2, M0 - po orchiektomii následuje RT paraaortálně oboustraně a pelvické uzliny ipsilaterálně - stádium III - i vzdálené meta - kombinovaná CHT - chirurgie - relaps v retroperitoneu, nebo se zbytkovým nádorem, příp. solitální meta v plíci - RT je jako metoda doplňková - léčba neseminomů - - základem je opět orchiektomie - stádium I - buď nemocného jen sledujeme, nebo provedeme retroperitoneální lymfadenektomii (RPLND) nebo použijeme adjuvantně CHT - stádium IIA a IIB - RPLND, chemoterapii nebo kombinace obou metod - stádium IIC a III - buď je přítomna velká retroperitoneální masa nebo jsou vzdálené meta - jediná možná léčba po operaci je CHT - BEP - bleomycin, etopozid, cisplatina - základním cytostatikem na léčbu germinálních nádorů je cisplatina, různě se kombinuje s jinými... - prognóza - i u generalizovaných forem díky cisplatině může až 75% pacientů dojít vyléčení 15. Zhoubné nádory vaječníků, ZN trofoblastu Zhoubné nádory vaječníků - epidemiologie - tvoří 25% gynekologických nádorů - mají relativně vysokou mortalitu, je to díky pozdnímu záchytu - ve věku mezi 50 a 75 lety, velmi vzácně u žen před 30.rokem - až 90% tvoří epitelové nádory vycházející z coelomového epitelu, zbytek neepitelové - etiologie a RF - většinou sporadicky, bez zjevných RF - riziko stoupá s věkem - na 5-10% se podílejí hereditární faktory (mutace BRCA1 a 2) - hormonální vlivy - jako protektivní faktory - antikoncepce, těhotenství a laktace - neexistuje screening, u ohrožených žen se provádí transvaginální sono a vyšetření CA-125 - klinické projevy - objevují se až při progresi v pokročilém stádiu III a IV - rozdíl jsou germinální tu - ty se projevují bolestí a asi 70% jich je odhaleno dříve - bolest bývá akutní daná torzí nebo rupturou adnex - epiteliální tu mají nejčastěji - pocity plnosti, břišní dyskomfort (např. v souvislosti s tvorbou ascitu, který může být prvním klin. projevem) - příp. vaginální krvácení, urologické symptomy - diagnostika - transvaginální sono, CA-125, CT - u žen mladších 30 let - AFP,hCG - zralý teratom má často kalcifikace - rtg pánve - když nic neodhalíme - explorativní laparotomie - histopatologie - nejčastěji vznikají z povrchového epitelu ovária - jsou to různé varianty adenokarcinomů - serózní (nejčastěji), mucinózní, endometroidní, typ z jasných bb. ... - důležitý je grading - souvisí s agresivitou - některé mají nízký maligní potenciál - označují se jako borderline tumors - nádory odvozené od gonádového stromatu - nejčastěji nádor z granulózových bb. - germinální nádory - dysgerminom (jiný název pro seminom), teratom, tumor endometrálního sinu,embrionální ca, choriokarcinom... - staging - stanovuje sepředevším podle operačního nálezu zkušeným gynekologem - léčba - převládají multimodální postupy, postup by měl stanovit tým odborníků dle konkrétní situace - chirurgie - vždy je jako první - bez explorativní laparotomie nelze určit stádium - obligátním výkonem je pak hysterektomie s oboustrannou adnexektomií - často bývá postiženo omentum - omentektomie - k tomu se udělá apendektomie, pánevní a paraaortální lymfadenektomie, biopsie... - čím menší je reziduální nádor po operaci, tím je větší účinek adjuvance - CHT - podle studií předčí CHT u stádia I a II radioterapii - tumory jsou realtivně dobře citlivé na množtví cytostatik i v monoterapii - nejúčinější - deriváty platiny - dobré - melfalan (alkylační), chlorambucil, cyklofosfamid - pro adjuvanci se používá dvojkombinace - derivát platiny + taxan - u III a IV stádia lze užít CHT i neoadjuvantně („debulking" tumoru) - relapsy obvykle také dobře reagují na CHT, limitující je toxicita Pt - hlavně neurotoxicita - intraperitoneální CHT - RT - ztratila význam vzhledem k časnému rozsevu po celé břišní dutině - imunoterapie - zatím experimentální - prognóza - hlavní prognostický faktor je stádium, bohužel jsou obvykle objeveny pozdě - lepší prognózu mají pacinetky pod 50 s dobrým PS - nepříznivý faktor - reziduum po resekci - nepříznivé jsou nádory z jasných bb. - většina má 5tileté přežití 20% Choriokarcinom - epidemiologie - vysoce maligní nádor z buněk trofoblastu - vyskytuje se buď v kombinaci s jinými germinálními nádory nebo častěji jako postgestační forma, jejíž zdrojem je trofoblast plodového vejce (po patologickém i normálním těhotenství) - je velmi vzácný,postihuje ženy v mladém, fertilním věku - je jich málo, je vhodná centralizace v jednom centru... - klinické projevy - zvýšená hodnota hCG v souvislosti s předchozím těhotenstvím - zpravidla se projeví metroragií, někdy jsou první symptomy až z metastáz (hlavně plíce, mozek, pochva perineum) - komplikace - toxémie (uvolnění vazoaktivních mediátorů z nekrotizující trofoblastu) nebo plicní embolie trofoblastické tkáně - diagnostika - opírá se o gynekologické vyšetření - US dělohy a malé pánve, hCG (vysoce citlivý marker) - hCG můžeme sledovat i v CSF - včasná detekce postižení CNS - hCG je ukazatel efektivity léčby - histopatologie - jestliže hCG neklasne do 9 dnů po porodu/potratu hovoříme o trofoblastické invazi, obvykle nevyžaduje léčbu, obvykle dochází během 6 týdnů k úpravě, nutno to ale sledovat - další patologický stav je mola hydatidosa - většinou opět benigní - mola proliferans (destruens) - již je provázena invazivním růstem trofoblastu do myometria a cév - chorikarcinom je nádor silně prokrvácený, invadující do cév, s nekrózami → proto velmi záhy metastazuje do vzdálených orgánů, typicky krevně - léčba - základem je CHT, která má většinou kurativní účinek - citlivost nádoru na CHT je mimořádně vysoká - stádium I léčíme monoterapií - hlavně metotrexátem, příp. aktinomycin D - pokročilejší stádia - kombinovaná CHT - nejčastěji EMA-CO (etoposid, metotrexát, aktinomycin D, cyklofosfamid, vinkristin) nebo EMA - EP (etoposid, cisplatina) - chirurgie - hysterektomie - jen u straších multipar, kde není nutné zachovat reprodukční funkci - RT - jen doplňkový význam (na metastázy) - účinnost léčby lze též hodnotit dle poklesu hCG (úzce koreluje s počtem nádorových bb.) - prognóza - včas diagnostikované a správně léčené - prognóza velmi dobrá, možná i další těhotenství 16. Zhoubné nádory děložního čípku a děložního těla Karcinom těla děložního - epidemiologie - ca endometria je nejčastější nádor žen v oblasti pánve, celkově je 4. (za prsem, colon a plícemi) - vyskytuje se u starší části ženské populace, 75% vzniká postmenopauzálně, 25% premenopauzálně (z čehož jen 5% jsou ženy pod 40 let) - častější je ve vyspělých zemích - etiologie, RF - adenokarcinom vzniká v normálním, hyper i hypoplastickém endometriu - 2 hlavní mechanismy vzniku - - expozice estrogenům - zpočátku hyperplázie endometria, pak vznik a progrese ca, obvykle bývá dobře diferencovaný s dobrou prognózou - spontánní karcinom - není vázán na stádia atypické hyperplázie, vzniká na podkladě normálního nebo hypoplastického endometria, bývá hůře diferencovaný - RF - dlouhodobá estogenní stimulace - infertilita, obezita, dysfunkční krvácení, granulomatózní nádor ovaria, polycystická ovaria, anovulační cykly, časná menarché, pozdní menopauza, bezdětnost - trojnásobné riziko je při DM, 1,5x více při hypertenzi - dlouhodobá léčba tamoxifenem a jinými antiestrogeny se zachovalou částečnou estrogenitou - familiární dispozice - zvýšení pravděpodobnosti i při výskytu ca prsu, ovaria, kolorekta v OA - orální antikoncepce působí preventivně - klinické příznaky - postmenopauzální ženy - časná stádia mají chudé příznaky, v 15% vzniká abnormální krvácení, později tlakové bolesti v pánvi dané zvětšením dělohy - premenopauzální ženy - diagnóza je tu ještě obtížnější, prodloužené a velmi intenzivní krvácení, krvácení mezi cykly... - diagnostika - frakcionovaná kyretáž - zákl. vyšetření, vzorky z těla a hrdla děložního - biopsie endometria a aspirační kyretáž - dobré ambulantně, negativní nález ale nic neříká - transvaginální US - posouzení tloušťky endometria - histopatologie - nejčastěji endometroidní adenokarcinom (70-80%), různě diferencovaný - adenoakantom - adenokarcinom s počínající skvamózní diferenciací, horší prognóza - adenoskvamózní karcinom - špatně diferencovaná složka adenokarcinomu a složka spinocelulárního ca - serózní karcinom - velmi agresivní, asi 10% - karcinom z jasných bb. - špatná prognóza, časné meta intraperitoneálně - prognostické faktory - histo typ, gradeing, hloubka myometrální invaze, krvácení - meta v ováriích... - přítomnost estrogenních a progesteronových receptorů je dobré znamení - léčba - využívá všech léčebných modalit - chirurgie - přednostní uplatnění u stádia I,II a III - hysterektomie s oboustrannou adnexektomií, příp + pánevní lymfadenektomie - překážkou radikálnějších výkonů bývá věk a obezita - u stáda III se často volí neoadjuvantně RT - RT - uplatňuje se u všech stádií, většinou adjuvantně, příp. neoadj. - samostatně jen při KI operace - brachyradioterapie - Heymanova tamponáda (vyplnění dělohy speciálními tubami) - Y sonda (do děložních rohů) - nejjednodušší - lineární zářič zavedený do dělohy - hormonální léčba - užitečná metoda pro všechna stádia onemocnění, obvykle se ale užívá v pokročilých stavech - po gestagenech byly popsány i úplné remise - účinek gestagenů - bb. mají patrně zachovanou funkci vyzrávat účinkem hormonů - 20-50% nemocných reaguje nejen subjektivní úlevou, ale i regresí nádoru, nejlíp reagují plicní meta - citlivost k hormonům lze zhruba odhadnout dle gradingu (méně vyzrále odpovídají hůře) a dle přítomnosti receptorů (korelace není tak spolehlivá jako u prsu) - gestageny - medroxyprogesteronacetát - antiestrogeny - tamoxifen, analoga gonadoliberinu... - inhibitory aromatáz ve studiích nevykázaly žádnou účinnost - chemoterapie - hlavní léčebná metoda pro metastatické formy, histo málo diferencované - významnější odpověď je na 3 cytostatika - cisplatina, karboplatina a doxorubicin - není žádný rozdíl mezi monoterapií a kombinacemi, rovněž kombinace CHT s hormonální léčbou nenese zlepšení - prognóza - relativně závažná, 5tileté přežití - 65% ( i když skoro u třetiny diagnostikujeme v lokalizovaných stádiích) Karcinom hrdla děložního - epidemiologie - nejčastější maligní nádor pohlavních orgánů žen - na rozdíl od ca těla vidíme v rozvinutých zemích v poslední době pokles incidence (lepší sekundární prevence) - geografické rozdíly - častý výskyt - Latinská Amerika, JV Asie - nejčastěji - ženy mezi 45-55 lety, věková hranice se neustále snižuje - etiologie, RF - dva základní RF - styl pohlavního života a kouření (cigaret :) ) - incidence je vyšší u žen, které začaly pohlavní život brzo (před 17rokem), které často střídají partnery nebo žijí současně s několika partnery - prakticky se nevyskytuje u jeptišek - řadou studií byla prokázána souvislost s HPV (zejména typ 16,18,31...) - karcinogeny z cigaret se vylučují do cervikálního hlenu... - klinické projevy - počátky mohou být zcela bez příznaků - později - výtok, krvácení po styku, bolesti, přínaky metastáz - diagnostika - bedlivé gynekologické vyšetření - zrcadlem lze poznat jen pokročil stavy, nutno dělat cytologie - vyšetření zrcadlem je vždy nutné doplnit i palpací (jak pochvou tak konečníkem) - při podezřelém nálezu - biopsie, histologie (excize, exkochleace) - stanovení rozsahu - rtg hrudníku, cystoskopie, rektoskopie, US ledvin, CT malé pánve - histopatologie - většina - spinocelulární nerohovějící karcinom, v 5-12% jde o adenokarcinom - existuje též malobuněčný ca čípku s velmi špatnou prognózou - nádor je obvykle na přechodu cylindrického a dlaždicového epitelu - zde první sledujeme změny - tzv. cervikální intraepiteliální neoplázie (CIN I-III) - nejsou-li včas odsraněny, zhruba za 10 let z nich vzniká ca - CIN - narůstá anizocytóza, hyperchromie, stoupá počet mitóz, stírá se stratifikace - může růst exofyticky, ale častěji je endofytický - vlastní tumor se šíří per continuitatem do pochvy a parametrií, děložního těla, do měchýře a do rekta, rozpadem vznikají píštěle - další šíření je hlavně lymfogenně (již od počátku můžeme obvykle nalézt pozitivní pánevní a paraaortální uzliny - hematogenné rozsev je méně častý (hlavně do plic) - klasifikace - TNM a FIGO - obě jsou převeditelná jedna na druhou - léčba - - chirurgie - dominantní v iniciálních stádiích - u CIN III (carcinoma in situ) - konizace hrdla - klasická nebo laserová (konické vytětí kusu čípku) -rozsah operace u T1 a T2 je předmětem debat - u žen. které ještě chtějí děti se může zvolit radikální vaginální trechlektomie (transvaginální resekce hrdla se zachováním těla) - jinak se preferuje hysterektomie - chirurgii se dává v léčbě přednost před RT - upřesníme rozsah, můžeme zachovat fci ovárií, má to méně NÚ, kratší doba léčení - RT - hlavní léčebná metoda stádia IIB a III, používáme brachyradioterapii v kombinaci s teleradioterapií - zavádíme duté aplikátory s afterloadem (užívá se Cs, Ir) - CHT - hlavně paliace, má relativně omezenou efektivitu - po předchozí léčbě je snížená funkce dřeně, zhoršená perfúze tkání po ozařování... - v poslední době se dosáhlo určitého pokroku díky novým cytostatikům - na monoterapii - alkylační l., antracykliny, méně účinný je 5-FU, nejúčinější - deriváty Pt - z novějších - irinotekan - kombinovaná CHT - nepodařilo se prokázat, že by měla nějaký větší efekt adjuvantně - neoadjuvantně je ale přínos nepochybný (tumor a okolí není ještě poškozeno terapií) - RCHT - nejlepší je kombinace RT s cisPt - prodlouží bezpříznakové období - imunoterapie - v tradiční podobě je neúčinná - vakcíny proti HPV - prognóza - u ca in situ - vyléčení je možné ve 100% případů pětileté přežití -stádium I 82%, II 61%, III 37%, IV 12% 17. Zhoubné nádory prsu - epidemiologie - nejčastější zhoubný nádor žen v ČR, incidence stoupá - incidence sice stoupá, ale nestoupá mortalita, protože se diagnostikují v časnějších stádiích - maximum výskytu je kolem 57 let - u mužů se vyskytuje v poměru 1:140 - etiologie a RF - nejzávažější riziko je věk (od 30 let výskyt stoupá, nad 45 let představují 85% nádorů) - sporadické ca - dochází k dysplatickým změnám epitelových bb.(ca in situ) až ke vzniku ca - rovněž se ale uplatňuje aktivita stromálních bb, které produkují proteolytické enzymy a angiogenní faktory - usnadňují růst a metastazování - hormonální vlivy - dlouhé působení estrogenů - nádor o průměru 1 cm obsahuje 109 bb., což je výsledek asi 30 zdvojení - geneticky podmíněné ca - výskyt u přímých příbuzných (matka, sestra, dcera) nebo kumulace tumorů v rámci syndromů (Li-Fraumeni sy - mutace jedné alely p53, Cowdenův sy - vzácný, spojený s hamartomy) - největší význam pro detekci genetické podmíněnosti má gen BRCA 1 a 2 - žena s mutací BRCA 1 má celoživotně riziko ca 55-85% (na ca ovárií 15-45%) - častý u židovské populace - mužští přenašeči BRCA jsou zase ohroženi ca prostaty a kolorekta - hereditální ca je často bilaterální - ca BRCA 2 pozitivní je obvykle velmi málo diferencovaný, agresivní - rizikové faktory - délka expozice estrogenům - brzká menarché, pozdní menopauza, nuliparita - porod po 35. roce je nebezpečnější než nuliparita - estrogeny zvyšují kostní denzitu→ zvýšená kostní denzita u postmenop. žen → vyšší riziko ca - další faktory - jiná onemocnění prsu - cystické adenomy, duktílní papilomy (riziko přehlédnutí ca) - účinky ionizujícího záření - i mamografie - obezita, zvýšený příjem tuků a nedostatek pohybu - vliv kouření, chem. látek, antikoncepce nebyl jednoznačně doložen - klinické projevy - nejčastěji je to hmatná nebolestivá bulka v prsu (u ¾ je to první projev choroby) - optimální by však bylo najít nehmatnou lézi při mamografii... - jiné příznaky (méně často) - bolest prsu (5%), zvětšení prsu (1%), vtažení kůže či bradavky (5%), výtok (2%), povrchové změny na bradavce (1%) - zvětšení axiálních uzlin - regionální šíření - při pokročilém stádiu - bolesti v kostech, úbytek hmotnosti... - paranoplázie - dermatomyozitida, neuromuskulární sy, acanthosis nigrans, hyperkalcémie při kostních meta - diagnostika - klinické vyšetření - pečlivá osobní, rodinná a gynekologická anamnéza - pohled - symetrie prsů, souhyby s dýcháním, pravidelnost bradavky, barvu kůže, rozšíření žil může svědčit o aktivitě tumoru - pohmat - systematicky všechny kvadranty, velikost rezistence, pohyblivost, ohraničení, konzistenci - četnost ca v jednotlivých kvadrantech - nejčastěji HZK (47%), bradavka (22%) a HVK (14%) - dolní kvadranty jen málo - palpace uzlin axilárně, nadklíčkem - zobrazovací metody - dominantní postavení má mamografie - výtěžnost je až 90% - rtg vyšetření, najde i nehmatné útvary - nález - v ca bývají mikrokalcifikace, solidní ložisko s cípatými okraji - US - zpravidla doplňkové k mamografii, má vysokou senzitivitu (95%) ale omezenou specifitu - u žen pod 40 má přednost - CT,MRI, méně - duktografie, PET - biochemie - standard - jaterní testy, urea, kretinin, ionty... - tu markery - CEA, CA 15-3, TPA - mimořádný výzam má stanovení hormonálních receptorů - imunohistochemicky v tkáňovém řezu - molekulární biologie - hlavně stanovení HER-2/neu - způsobuje zvýšenou proliferační aktivitu (prognostický a prediktivní význam) - biopsie - punkce tenkou jehlou (FNA) - význam spíše na rozlišení cystického a solidního útvaru - histologie je možná pouze samořeznou jehlou (core biopsy) v anestezii (místní či celková) - screening - včasná diagnostika je základem úspěšné léčby - mamografický screening u žen nad 50 let - histopatologie - ca vzniká nejčastěji z terminálních lalůčků žlázy nebo z vývodů - zpravidla mu předchází neinvazivní forma - ca in situ - carcinoma in situ - duktální ca in situ - proliferace epitelu vývodů bez překročení BM, může vytvářet mikrokalcifikace, může přecházet do duktálního karcinomu - zvláštní forma je Pagetův ca bradavky - kdy nádorové bb z duktů invadují do bradavky - častěji u žen po menopauze - lobulární ca in situ - z bb. mamárních lobulů, proliferace bb. v lalůčcích, které dilatují - tento ale není detekovatelný mamograficky (na rozdíl od předchozího) - vzniká často multicentricky, i v kolarerálním prsu - častější u žen před menopauzou - invazivní formy karcinomů - jsou různě formy, infiltrující se dělí na 2 formy - lobulární a duktální - lobulární - asi 10%, často v HZK (horní zevní kvadrant) - často metastazuje na serózní blány, meningy, do ovaria, retroperitoneálně - duktální - nejčastější (75%), často má tubulární uspořádání, provází ho reaktivní fibróza - tumor má tzv. skirhotickou formu, kdy je tvrdý jako kámen - meta do kostí, jater a plic - inflamatorní (erysipeloidní) ca - vzácně (1-3%), nejagresivnější forma - infiltrace celého prsu, difúzní erytém, indurace kůže (typický vzhled pomerančové kůry) - v době diagnózy má 50-70% tumorů meta v uzlinách - staging - TNM - T1a - pod 0,5cm, T1b - 0,5-1cm, T1c - 1-2cm - T2 - 2-5 cm - T3 - víc jak 5 cm - T4 - prorůstá do hrudníku nebo do kůže - N1 - meta v uzlinách, uzliny pohyblivé - N2 - uzliny nepohyblivé - N3 - postiženy uzliny podél a.thoracica int. - léčba - definitivní léčebný postup je výsledkem společného rozhodnutí multidisciplinárního týmu - chirurgie - od r. 1882 se provádí radikální mastektomie s exenterací axily (odebíraly se pektorální svaly, nervy...) - dnes se více provádí modifikovaná radikální mastektomie - oddělí se prs od fascie prsního svalu, uzliny se odebírají z povrchových etáží, uzliny pod m.pectoralis minor se obvykle neostraňují - další varianta - sentinelová uzlina - záchovné výkony - kvadrantektomie, tumorektomie - nutné doplnit RT, provádí se rekonstrukční operace - také jako modalita hormonální léčby - ovarektomie - u BRCA se dá použít operace i jako profylaxe - RT - ca má omezenou radiosenzitivitu - je indikována po záchovných operacích, výsledek je pak shodný s ablací - dává se tedy adjuvantně - brachyradioterapie - aplikace iridiových drátků - paliace - kostní meta... - CHT - ca prsu je relativně citlivý na řadu cytostatik, používá se převážně kombinace - základní kombinace je CFM - cyklofosfamid, metotraxát, 5-FU, nebo kombinace s antracykliny - monoterapie - u starších žen s omezenou dřeňovou rezervou - adjuvantně - před menopauzou vždy při postižení uzlin, nedává se na ca in situ nebo u tumoru pod 1cm - neoadjuvance - u rozsáhlých tumorů - paliace - hlavní léčebná metoda u diseminovaného onemocnění, může značně prodloužit dobu přežití - hormonální léčba - adjuvantně, neoadj. i paliativně - u premenopauzálních - kastrace - chirurgická či farmakologická - viz. dříve - nové přípravky - biologická léčba - inhibice menbránových receptorů - Ig proti receptorům HER-2/neu - Herceptin - algoritmus terapie - - ca in situ - DCIS - základ je chir. odstranění ložiska (lumpektomie), asi s cm lemem tkáně - poté adjuvantně RT nebo tamoxifen - LCIS - buď přísné sledování nebo oboustranná mastektomie - invazivní ca lokalizovaný - léčba je lokoregionální - do 4 cm - záchovný výkon, exenterace axily, +RT - nad 4 cm - mastektomie, adj. CHT příp. horm. léčba - lokálně pokročilý tumor (III) - neoadjuvance - HT nebo CHT - kvůli zmenšení, - pak operace+ adj. CHT - metastatický ca - systémová paliace 18. Nádory žlaz s vnitřní sekrecí (kromě štítné žlázy) Karcinom kůry nadledvin - epidemilogie - extrémně vzácný, obvykle kolem 44 let, v době diagnózy je asi jen v 30% případů lokalizované - etio a RF - nejsou známy - klinické projevy - u 60% jsou příznaky z ektopické sekrece hormonů - Cushing, Conn, virilizace, feminizace, androgenitální sy, pubertas praecox... - hormonálně neaktivní se projevují svým růstem a metastázami (plíce, játra, kosti) - diagnostika - histo typ stanovíme cílenou biopsií (často během operace) - rozsah - CT, MRI - selektivní angiografie renální žíly (odliší, zda je postižena nadledvina nebo horní pól ledviny) - histopatologie - rozlišujeme diferencovanou a anaplastickou variantu - léčba - kompletní resekce je jediná kurabilní terapie, disekce retroperitoneálních uzlin jen při jejich makro postižení - RT - nezlepšuje výsledky - CHT - mitotan (ATB s cytostatickým účinkem) - adjuvantně nepřináší výsledky - u inoperabilních tumorů dosahujeme u 30% léčebnou odpověď asi na 10 měsíců - u části nemocných lze docílit dlouhodobou remisi - až u 80% snižuje produkci hormonů a snižuje příznaky - prognóza - v časných stádiích je kurabilní, u IV stádia je přežití obvykle kratší než 9 měsíců Feochromocytom - epidemiolgie - vzácný nádor z chromafinních bb. dřeně nadledvin, nejvíc ve 3. a 5. dekádě - etiologie, RF - často jako součást familiárních sy (MEN 2A,2B, neurofibromatóza typu I, von Hippel-Lindau aj.) - klinické projevy - nejčastěji - hypertenze z produkce katecholaminů, může být trvalá i záchvatovitá - záchvat hypertenze lze vyprovokovat - operací, cvičením, traumatem - méně často - bolesti hlavy, palpitace, tachykardie, pocení, úzkost - diagnostika - zvýšené katecholaminy v plasmě nebo jejich metabolity v moči (kys. vanilmadlová, metanefriny) - 97% je lokalizováno v dutině břišní (vedle nadledviny ještě na mezenteriu či v oblasti měchýře), 2-3% v hrudníku a 1% na krku → proto CT břicha, hrudníku a krku - histopatologie - asi 10% jich má maligní charakter, k jejich odlišení se užívá DNA ploidie nebo mitotický index - staging - neexistuje, v praxi dělíme na lokalizované, lokálněpokročilé a meta stádium - léčba - chirurgie - RT - při KI operace nebo uzlinovém postižení - paliativní ozáření - na meta je také dobré i.v. aplikace radioizotopu 131I-MIBG (akumuluje ho asi 1/3 feochromocytomů) - CHT - paliativně - CVD (cyklofosfamid, vinkristin a dakarbazin - sníží to spotřebu antihypertenziv, má až 60% odpovědí) - léčba musí být též symptomatická - inhibitory α1 adrenergních receptorů (prazosin), diuretika jsou nevhodná - případně β blokátory a antagonisty Ca kanálů - prognóza - více než 90% lze trvale vyléčit Karcinoid - epidemiologie - maximum výskytu je mezi 50. s 70. rokem - 40% kacinoidů najdeme v apendixu, méně často rektum, plíce - etiologie - neznámá, vzácně je nacházen jako součást MEN I - klinické projevy - střevní - časté nespecifické příznaky - bolest břicha... - mnohdy je karcinoid náhodný nález při apendektomii - u rektálního nejčastěji objevujeme krvácení - až 50% pacientů s plicním jsou v době diagnózy asymptomatičtí, jinak hemoptýza, obstrukční pneumonie, dušnost - karcinoidový syndrom - buď je typický nebo atypický - záchvatovité flushe, průjmy, bronchospasmy - po delší době - postižené chlopní srdce, artropatie, teleangiektázie - je témeř výhradně u pacientů s jaterním postižením - většina karcinoidů má benigní průběh, maligní progredují pomalu, meta do uzlin, jater, skeletu - diagnostika - charakter určíme z biopsie nebo ze zpracování resekátu - rozsah - na CT, endoskopie - měření sérové hladiny serotoninu (5-hydroxyindoloctová kys. v moči) - léčba - hlavní je chirurgie - jaterní meta lze odstranit kryochirurgicky nebo radiofrekvenční ablací - snižuje karcinoidový sy - RT - na kostní meta - CHT - streptozotocin/5-FU, cisplatina/etoposid - asi 30% léčebných odpovědí, ale krátké trvání - užívá se při recidivách po selhání IFN - při jaterních meta - chemoembolizace hepatální arterie - biologická léčba - IFNα - přímý protinádorový účinek, asi 20% odpovědí, u 75% poklesnou flushe a průjmy - nejúčinější léčba diseminovaného onemocnění - léčba karcinoidového sy - flushi lze do jisté míry předcházet - vyvarováním se provokujícím faktorům (stres, alkohol, strava bohatá na NAD) - průjem - loperamid a difenoxylát - astma - β2-SM, bronchodilatancia - základní látka na všechno - somatostatin - prognóza - u lokalizovaných je pětileté přežití 70-90% - u metastáz - medián přežití asi 2 roky 19. Maligní melanom a další nádory kůže Zhoubné nádory kůže - epidemiologie - bazaliomy a spinaliomy jsou nejčastější nádory v naší populaci - představují 16% všech tumorů, v úmrtnosti necelé 1% - incidence stoupá s věkem, max. je asi v 75 letech - nejvíc je v bílé populaci, se stoupající pigmentací výskyt klesá - etiologie a RF - slunce (90% tumorů je v solární lokalizaci, ohroženější jsou běloši na jihu, zrzaví) - kancerogeny - arzen, dehet, PAU, Cd... - radiace, imunosuprese, chronické záněty, traumatizace - hereditární faktory - xeroderma pigmentosum - AR, porucha reparace DNA - sy bazocelulárního névu - AD, mnohočetné bazaliomy v pozdějším mladistvém věku, čelistní cysty, rozštěpy, spina bifida, krátké metakarpy... - albinismus, Gardnerův sy, infekce HPV... - klinické projevy - každá chronická léze nereagující na dermatologickou terapii by měla být podezřelá z malignity - podezřelé léze - perzistující ulcerace, intermitentně krvácející, nepravidelné uzle - diagnostika - založena na klinickém a bioptickém vyšetření - imunohistochemie - Ig proti cytokeratinům, růst. faktorům, nádorových antigenům... - histopatologie - dva základní - bazaliom a spinaliom - spinaliom - pravý karcinom z bb. stratum spinosum, vzniká buď primárně nebo na základě prekancerózy - primární spinaliom - nejčastěji na světlu vystavených partiích s projevy senilní degenerace - zvláště často postihuje slizniční přechody - vzhled tuhé lesklé papule barvy kůže, rychle roste a rozpadá → vřed s tuhými, navalitými okraji - jindy vzhled květákovitý... - sekundární spinaliom - z prekanceróz, květákovité nebo malinové hrbolky, mohou se rozpadat ve vředy - u obou po různě dlouhé době - metastázy do uzlin - spinaliomy na přechodech sliznic jsou malignější - spinaliom rtu - - polovina spinaliomů v obličeji, hlavně na dolním rtu mužů po 50. roce - první vypadá jako malá špinka sedící na indurované spodině nebo jako eroze či ulcerace - často tomu předchází solární cheilitis, labiální keratózy, tramatizace - častěji u kuřáků, foukačů skla apod. - metastázy - laterální třetiny rtu - submand. uzliny - střední třetina - submentální - karcinom penisu - často v sulcus coronarius z prekancerózy, fakter - smegma histologie - různé stupně zralosti - I. a II. stupeň - normální epidermis s výrazným rohověním formou „rohových perel" - III. a IV. stupeň - atypie, mitózy, monocelulární keratinizaci - bazaliom - nejčastější zhoubný novotvar, hamartoblastom, proto je méně agrasivní - lokálně destruuje kůži, podkoží, chrupavku i kost, metastazuje jen vzácně - postihuje hlavně starší lidi, hlavně na kůži vystavené záření 1. forma uzlovitá - pomalu rostoucí tuhé, lesklé, hladké papuly nebo hrboly barvy kůže 2. forma jizvící - ploché jizevnaté ložisko s tuhým navalitým okrajem, obsahuje lesklé bělavé „perličky", tím se šíří do okolí 3. forma ulcerózní, ulcus rodens - podobný uzlovité formě, ale brzy se uprostřed rozpadá, vzhled hlubokého vředu s navalitým perleťově lesklým okrajem 4. forma vegetující - měkké nádorovité hrboly mokvající nebo kryté hnisem 5. forma s pigmentem - podobný melanomu 6. forma sklerodermiformní- tuhý, bělavý povrchní ifiltrát s lesklým atrofickým povrchem 7. forma superficiální - basalioma spf. multiplex, Arningovy karcinomy - zejména na trupu, ostře ohraničená plochá červenohnědá ložiska, „perličkový" val, s erozemi, stroupky a šupinkami v centru - obvykle díky užívání arsénu histologie - nádorové bb. podobné tmavším bb. bazální vrstvy, různě utvářené, ostře ohraničené čepy, četné mitózy - léčba - základem je chirurgická excize s lemem 0,5-1cm - malé tu a prekancerózy lze odstranit kryodestrukcí - když nejde provést radikální operace - RT - obvykle dojde ke kompletní regresi (dávka 60Gy/6týdnů) - CHT se neužívá, pokud jsou hematogenní meta - cisplatina nebo bleomycin - prognóza - více než 90% je trvale vyléčeno Maligní melanom - neuroektodermální nádor, vycházející z melanocytů, nemusí se vyskytovat jen v kůži, ale i kdekoli jinde - epidemiologie - incidence se liší v závislosti na zeměpisné šířce a na složení populace - je to především onemocnění bílé rasy, největší výskyt - Austrálie - incidence je vyšší u žen, ale úmrtnost je vyšší u mužů (ženy je mají nejčastěji na lýtkách, muži na zádech, což je prognosticky nepříznivá lokalizace) - incidence velice vzrůstá - etiologie a RF - hlavní etio faktor - UV-B záření - hlavně expozice vysokým dávkách nárazově - samo o sobě ale melanom patrně nezpůsobí, působí hlavně na dysplatické névy, lentigo maligna, junkční névus - familiárně - FAMM - klinické projevy - je to nádor záludný, poste pomalu, již několik bb. může metastazovat (často pozdní meta)... - ve fázi plošného růstu metastazovat nemůže, ale v této fázi ho jen málokdy zachytíme - časné příznaky - plošné zvětšování, nepravidelnost tvaru, svědění - pozdní příznaky - vertikální růst, depigmentace, ulcerace a krvácení - nejčastější meta - uzliny, ale v té době jsou často i hematogenní meta - kůže, podkoží, plíce, mozek, játra - dif.dg - dysplastické névy - oválné, nad niveau, nepřesné ohraničení od okolí, i na částech kůže krytých oděvem - melanosis circumscripta praecancerosa Dubreuilh (lentigo maligna) - plošné ložisko světla či sytě hnědé barvy, ostře ohraničené, i když roste a nerovnoměrně se barví, je hmatatelně neodlišitelné od okolní kůže - kongenitální névy - diagnóza - definitivní pomocí histologie - neuroektodermové bb. exprimují protein S-100 (odliší od epitelových tu) - histopatologie - klinické formy - - s nepřímou, horizontální progresí - SSM (spf. spreading melanoma) 65%, povrchově se šířící, nepřesně ohraničené, lehce vyvýšené, nepravidelně pigmentované ložisko větší než 7mm, s následnou depigmentací (nepříznivé) - ALM (akrolentiginózní melanom) 2% na končetinách, pod nehty, prognóza je nepříznivá - LMM (lentigo maligna melanoma) 8% u starších, na obličeji, krku, dorzech rukou, šíří se řadu let horizontálně pak až dolů, prognóza příznivější - s přímou, vertikální progresí - NM (nodulární melanom) 25% černomodrý, diagnosticky obtížný, průběh je u každého jiný, závisí na imunorezistenci, mestatázy lymfou i krví, 5let se dožívá asi 80%, 10 let už jen 20% - staging - mikrostaging dle Clarka - rozděluje stádia dle hloubky invaze - rozdělení dle tlouštky - Breslow - léčba - excize, důležitá je hloubka - musí být provedena až na povrchovou svalovou fascii s úplným odstraněním podkožního tuku - nová metoda - disekce sentinelové uzliny - RT u kostních či CNS meta - CHT - jen jako paliace - cisplatina, dakarbazin, vinblastin - biologická léčba - při riziku diseminace - adjuvantně dáváme IFN - prognóza - léze pod 0,75mm tlouštky mají nejmenší riziko diseminace, nejvyšší riziko je při tlouštce 4mm a více 20. Sarkomy měkkých tkání a kostí Sarkomy měkkých tkání - epidemiologie - jsou poměrně vzácné, vyskytují se v různých lokalizacích s různými biol. vlastnostmi - 20% ve věku pod 40, 30% je mezi 40 a 60, a 50% je nad 60 let - v poslední době je incidence na vzestupu (neví se proč) - etiologie, RF - předpokládá se mutace pluripotentní mezenchymální bb. (většina sarkomů má mutaci Rb a p53) - často najdeme cytogenetické abnormality (např. t(12/16)(q13,p11) u myxoidního liposarkomu aj.) - vzácně jsou součástí familiárních sy (polypóza, Rb gen, Li-Fraumeni, neurofibromatóza) - RF zevní - chemické látky a záření - chemikálie - kys. fenoloctová (herbicid), chlorofenol (konzervace dřeva), vinylchlorid (PVC - angiosarkom jater) - záření - vyšší výskyt ve vstupech radioterapie (ale vyšší je i výskyt po CHT alkylačními látkami) - klinické projevy - závisí na lokalizaci (mohou být prakticky kdekoli) - 60% jich je na končetinách nebo povrchově na trupu - první známka - hmatné nebolestivé zduření - 15% jich je v retroperitoneu - může narůst do velkých objemů bez příznaků - 15% sarkomy viscerálních orgánů - 10% sarkomy hlavy a krku - symptomy souvisí s invazí nebo s kompresí okolí - diagnostika - u jakéhokoli zduření, pokud se zvětšuje, je větší než 5cm nebo perzistuje déle než 4-6 týdnů, by se měla udělat biopsie - na končetiny, hlavu a krk to chce MRI, na břicho a retroperitoneum stačí CT - CT plic při vyšším gradingu kvůli meta, ze stejného důvodu US jater... - histopatologie - velká variabilita histopatologických typů, u méně diferencovaných pak obtížně určíme tkáň původu - fibrosarkom (10-15%), maligní fibrózní histiocytom (15-20%), liposarkom (15-20%), rhabdomyosarkom (15%), synoviální sarkom (5-10%), maligní schwannom (5%), neklasifikovaný sarkom (10%), jiné (10%) - staging - hlavní problém klasifikací je, že nerespektují lokalizaci tumoru - jako „a" a označuje povrchový, jako „b" tumor šířící se přes fascii - léčba - základem je resekce - oproti dřívějšku se méně amputuje, využívá se neoadjuv. CHT a RT a pak končetinu zachovávající výkon - u retroperitoneálních sarkomů je výkon proveditelný jen u poloviny pacientů - pokud nejsou meta jinde než v plicích, můžeme zvažovat i resekci meta - RT - samostatně při inoperabilitě, minimální dávka je 65-70Gy - často jí kombinujeme s chirurgií - brachyterapie iridiovými tyčemi - CHT - standardně je používána u sarkomu dětského věku, základní preparát je adriamycin, ifosfamid a dakarbazin (kombinace jsou účinější) - prognóza - záleží na velikosti a na gradu, nepříznivé jsou tumory větší než 5cm - končetinová lokalizace je příznivější než jinde Sarkomy kostí - epidemiologie - jsou vzácné, výskyt je nejčastější v adolescenci a časné dospělosti - tvoří asi 5% dětských nádorů - RF - nejsou známy - klinické projevy - bolesti skeletu, omezení hybnosti kloubů, tuhá rezistence - někdy se manifestuje patologickou zlomeninou - diagnostika - multidisciplinární (ortoped s onkologem...) - rtg, CT, pátrání po meta - histopatologie - rozlišujeme formu centrální (medulární) a povrchovou (periferní) - centrální - obvyklý centrální osteosarkom, teleangiektazický osteosarkom, dobře diferencovaný osteosarkom, osteosarkom z malých bb. - periferní - juxtakortikální OS, periostální OS, nízce diferencovaný povrchový OS - staging - lokalizované jsou omezeny jen na kost - meta hlavně v plicích a v kostech - léčba - samotná chirurgie vedla dřív k úzdravě jen 20% pacientů, přidáním CHT se úspěchy zdvojnásobily - chirurgie - musí se kompletně odstranit tumor, je-li provedielný, děláme končetinu šetřící výkon - RT - velká rezistence - CHT - umožňuje provádět končetinu šetřící výkony - adriamycin, cisPt, ifosfamid, etoposid, metotrexát, karboPt... - pooperačně, když nedošlo k dobré odpovědi na předoperační léčbu - výpisky z ortopedie: Osteosarkom - nejčastější maligní nádor, hlavně mezi 10. a 30. rokem života - převážně na metafýzách dlouhých kostí, kolem kolenního kloubu , prox. humerus a femur - po 50. roce života vzniká sekundární osteosarkom (při chronické iritaci např. radiací), ten je kdekoli - nádorové bb. tvoří buď kost nebo osteoid - podle převažující buněčné populace - forma chondroblastická, osteoblastická, fibroblastická, teleangiektazická a malobuněčná - šíří se - destruuje kost, šíří se dřeňovou dutinou, občas se proroste do kloubu, pak může podél vazů... - v době diagnózy asi 20% pacientů už má plicní metastázy - terapie - předoperační chemoterapie, pak chirurgické odstranění širokou resekcí - relapsy do plic se obvykle daří řešit, horší jsou recidivy v kostech - chemoterapie - metotrexát Chondrosarkom - tumor necitlivý na radio a chemoterapii - vzniká buď primárně nebo malignizací jiné afekce chrupavky - primární - po 50. roce na centrálním skeletu a prox. dlouhých kostech (benigní afekce jsou spíše na periferním skeletu...) - jediný způsob léčby - chirurgie - riziko implantačních metastáz - musíme exkochleovat velmi pečlivě - široká resekce Obrovskobuněčný nádor kosti - OBN, osteoklastom - radiosenzitivní, vychází z osteoklastů - je to semimaligní nádor, 1-3% mohou mít po ošetření prim. ložiska do 3 let metastázy v plicích - výskyt hlavně ve 2.-4. dekádě, více jak polovina je kolem kolenního kloubu, zbytek - dist.radius, prox. humerus, pánev, kosti ruky - na jiných místech - dif.dg- tumor při hyperparatyreóze (viz dále) - při radioterapii je riziko metastáz až 25% - pětileté přežití maligní formy je 50%, chemoterapie ji neovlivní Sarkomy Ewingovy skupiny - kulatobuněčné nádory, specifické translokace genu EWS-FLY1 a EWS-ERG - malobuněčné nádory s modrými jádry - v této skupině je vedle Ewingova sarkomu ještě PNET (primitive neuroectodermal tumor) - incidence 1:1mil obyvatel, mezi 5 a 30 lety - v mladším věku imituje osteomyelitidu s aktivací zánětlivých parametrů, včetně pozitivity scintigrafie (značené leuko) - charakterisktická je reaktivní periostální reakce tvořící vrstvy jako cibule - prognostický faktor - velikost nádoru - je jak chemosenzitivní tak radiosenzitivní - nejlepší je užití všech tří technik - začneme chemoterapií, pak záření a pak to vyřízneme Angiosarkom - vzácný, vysoce maligní, na rtg jen jemné setření trámčiny - difúzně prorůstá do měkkých tkání - neztišitelné krvácení - dobře reaguje na radioterapii Chordom - přechodný nádor agresivního až maligního chování, pochází ze zbytků chordy dorzalis - je buď v oblasti atlantookcipitální nebo sakrálně - pomalý růst, na sakru bývá dignostikován až pozdě, pacient často mnohokrát operován pro střevní obtíže, než se na to přijde... - při postižení kořenů S2 - inkontinence, porucha sex.fcí 21. Nádory dětského věku a diseminované nádory s neznámým primárním ložiskem Nádory neznámé primární lokalizace - neboli kryptogenní, definovány jsou detekcí jednoho nebo více meta ložisek, u nichž neobjevíme primární lokalizaci - zhruba u pětiny se pak neobjeví ani při pitvě - epidemiologie - asi u 3-7% případů, nečajstěji jsou mezi 60.-70. rokem - klinické projevy - dle místa postižení - nejčastěji jsou postiženy - uzliny, plíce, kosti, játra, mozek, pleura, kůže, peritoneum - asi u 57% je postiženo více míst - nespecifické symptomy - anorexie, únava, úbytek hmotnosti - diagnostika - nutné je pátrat po té primární lokalizaci..., dobré je koukat na charakter metastáz (do kostí jdou hlavně bla bla... a tak), vyšetřit tumor markery, základem je ale histologie z metastázy - léčba - je velmi nesnadné určit léčbu vzhledem ke krátkému přežití pacientů - základní požadavek je kvalita života, když neznáme prim. lokalizaci, tak to patrně nevyléčíme - chirurgie - při život ohrožujících stavech (obstrukce žluč. cest, komprese míchy...), solitární meta... - RT - specifická léčba bolesti kostních meta - HT - při nálezu receptorů může mít dobrý efekt - CHT - je profitem za předpokladu dobrého PS - na adenokarcinom - FUFA (5-FU, leukovorin) aj. - na epidermoidní ca - EP (etoposid, cisplatina) - převážný typ léčby je léčba symptomatická - zbavení bolestí, zajištění výživy... - prognóza - nepříznivá, medián přežití je 3-4 měsíce, většina umírá do roka - prognosticky nepříznivé faktory - muž, adenokarcinom, více meta, v játrech ... Nádory dětského věku - druhé místo v příčinách úmrtí dětí, tvoří asi 3% všech tu, incidence stoupá - na rozdíl od tumorů v dospělosti - vysoká citlivost na léčbu, liší se následky terapie, často jsou to nádory embryonální - incidence - na prvním místě - ALL (30%), potom - solidní tu CNS (19%), maligní lymfomy (13%), nádory kostí (5%), neuroblastom (9%)... Akutní leukémie - asi 80% tvoří ALL, 15% AML (5% chronické) - většinou vycházejí z pre-B buněk (jen 25% z T a asi 5% z B buněk) - příznaky - únavnost, časté infekce, tvorba hematomů, hepatosplenomegálie, leukocytóza - vyšetření - kostní dřeň (cytochemie a imunofenotypizace), CSF, rtg hrudníku - léčba - terapie má 3 fáze - indukce remise, profylaxe CNS a udržovací léčba - indukční léčba - vinkristin, kortikoidy, daunorubicin, L-asparagináza - udržovací - merkaptopurin, metotrexát - CNS je nejčastější místo relapsu (profylaxe intrathekální aplikací cytostatik a ozářením hlavy) - transplantace dřeně se doporučuje u AML a při relapsu ALL - prognostické faktory - počet bílých krvinek, věk (do 10 let je lepší), hepatosplenomegálie, infiltrace uzlin... - 5tileté přežití - AML - asi 40%, ALL 80% Maligní lymfomy - většinou NHL, obvykle u dětí nad 10 let, HD je spíše u adolescentů, pokud je u dětí, bývá spojen s EBV Nádory CNS - maximum výskytu je mezi 6. a 10. rokem - jsou hlavně infratentoriálně (pokud se objeví před 1. rokem, bývá supra) - nejčastěji astrocytom, meduloblastom mozečku a ependymom - často také tu kolem gl. pinealis - pinealom, teratom, germonim, choriokarcinom - příznaky - bolesti hlavy, zvracení, dráždivost, změny chování - terapie - do tří let omezujeme ozařování (mozek je citlivý), zlepšení je díky moderním neurochirurgickým metodám - zástupci - meduloblastom, ependymom, pinealom, kraniofaryngeom Neuroblastom - embyronální tumor, vyvájí se ze sympatogonií (je tam, kde je sympaticus) - výskyt je během prvních pěti let života - je lokalizován intraabdominálně (55%), v nadledvinách (35%), v zadním mediastinu (15%), na krku (7%), v pánvi (5%) - v oblasti čichového nervu je zvláštní forma - estezioneuroblastom - metastazuje často a časně Wilmsův tumor - nejčastěji mezi 1. a 5. rokem, často sdružen s kongenitálními vadami (zejména absence iris) - nádor z primitivního metanefrogenního blastému, často obsahuje i struktury jiných tkání - šíří se hematogenně - plíce, játra, mozek, lymfogenně - příznaky - velká, nebolestivá rezistence v břiše, hematurie, bolesti břicha jsou jen u pětiny nemocných - léčba - u všech - ureteronefrektomie (obvykle po neoadj. CHT) - RT při reziduálním tu nebo při postižení uzlin - CHT - před i po operaci - aktinomycin D, adriamycin, vinkristin - dává se vysokodávková CHT s následnou transpl. kostní dřeně - prognóza trvalého vyléčení - 80-90% u všech stádií Retinoblastom - zhoubný nádor sítnice - 1 na 20tisíc nově narozených dětí - většinou jednostranně, obvykle následkem somatické mutace (asi 70%), ale i dědičný - AD s vysokou penetrací (nutno dávat pozor na sourozence postižených...) - dítě pacienta s retinoblastomem má 50% šanci... - většina se manifestuje v prvních třech letech života, výjimečně se vyskytne nad 6. rok - oftalmoskopie - šedobělavý uzel na sítnici - může se projevit šilháním nebo ztrátou vidění - to většinou přivede rodiče k lékaři - je to pozdní stádium, kdy tumor vyplňuje sklivcovou dutinu - častá komplikace - sekundární glaukom - může se šířit do CNS pře opticus nebo zakládat meta do kostí terapie - jednostranné - enukleace oka - oko je už většinou slepé, jde o život zachraňující výkon - malé nádory, konzervativně či krykoagulace či fotokoagulace - je to nádor výrazně chemosenzitivní (karboplatina, vepesid) Specifické problémy dětské onkologie - léčba musí být dobře volená, komplexní a musí zahrnovat i fyzickou, psychickou a sociální rehabilitaci dítěte - dávat pozor hlavně na - - růst - porucha ozářením růstové chrupavky, ozářením hypofýzy a poruchou produkce STH - srdce - ozáření srdce vede ke KMP - plíce - pneumonitis - oko - po dávce 3 Gy se do tří let vyvine katarakta - prs - ozáření má za následek hypoplázii až aplázii - gonády... 22. Maligní lymfogranulom - je to maligní lymfom, pro který je typický výskyt obrovských vícejaderných bb Reedové a Sternberga, které patrně vznikají z jednojaderných Hodgkinových bb. - předpokládá se, že vycházejí z B lymfáčů - zpočátku postihuje uzliny, později extralymfatické orgány a kostní dřeň - epidemiologie - muži častěji, výskyt má dva vrcholy - jeden okolo 30. roku, druhý okolo 60. - etiologie a RF - neznámá, uvažovalo se o možnosti infekce retroviry - klinické projevy - zprvu to postihne jednu skupinu uzlin, nejčastěji na krku, pak se šíří do dalších (lymfogenně, později i hematogenně či per continuitatem) - průběh je obvykle spojen s imunodeficitem v oblasti buněčné imunity→ více infekcí (tbc, HSV, mykózy) - nejčastější klin. projev - nebolestivé zduření uzlin - při postižení mediastinálních uzlin - kašel, námahová dušnost - abdominální uzliny - tlak v břiše, GIT obtíže - může být hepatosplenomegálie - celkové příznaky - teplota, hubnutí, pocení, pruritus, vzácně bolest (po požití alkoholu) - vysoká FW, LDH a v KO je lymfocytopenie, anémie a eosinofilie - diagnostika - fyzikální a základní laboratorní (FW,KO+dif.,biochemie,β2mikroglobulin, LDH, feritin), rtg hrudníku, US břicha, CT břicha a hrudníku, trepanobiopsie kosti kyčelní - případně - scinti kostí, jaterní biopsie, lymfografie, PET - histopatologie - základní subtypy - nodulárně sklerotický (82%), smíšený buněčný - NS (14%), chudý na lymfocyty - LD(3%), bohatý na lymfocyty - prognostické faktory - nepříznivé známky - velký mediastinální tumor (tzv. bulky disease), extralymfatické postižení, B příznaky (celkové příznaky), typ NS nebo LD - léčba - buď CHT nebo RT, na lokalizované postižení RT, na diseminované CHT - HD se ale bere jako systémové onemocnění, proto je oprávněné užívat CHT i v počátečních stádiích - RT - především u stádia I, při postižení jedné uzliny - lokální ozáření, jinak extenzivní ozáření, nebo ozáření plášťového pole při nadbráničních uzlinách, u podbráničních uzlin používáme pole tvaru obráceného Y - TNI - total nodal irradiation - ozáření všech uzlin, dnes se neužívá, má horší výsledky než CHT - CHT - hlavní léčebná metoda, dnes se dává přednost kombinaci ABVD (adriblastin, bleomycin, vinblastin, dakarbazin) a spoustu jiných kombinací - po CHT je remise asi u 50-80% pacientů, pokud pak dojde k relapsu (po delší době než 12 měsíců), lze léčit opět stejnou kombinací - pokud dojde k relapsu dříve nebo k remisi nedošlo - tzv. „salvage" terapie - velmi intenzivní CHT, s podáním růstových faktorů (CSF) nebo s transplantací dřeně - prognóza - dle stádia, je relativně velká šance na vyléčení - prognózu zhoršuje výskyt dlouhodobých NÚ terapie - riziko jiných malignit, kardiotoxicita antracyklinů, intersticiální pneumonitida, thyreopatie po RT... 23. Nehodgkinské lymfomy - skupina maligních onemocnění vyházející z B nebo z T buněk, asi 30% se manifestuje leukemicky - epidemiologie - trochu více u mužů, výskyt spíše ve vyšší věku (kromě lymfoblastického lymfomu) - u AIDS je asi 1000x vyšší riziko NHL - etiologie - neznámá, předpokládá se vliv virové infekce (HTLV, EBV, HIV - Burkitt, HSV snad vliv na Kaposhiho) - klinické projevy - nejčastější nález - nebolestivé zvětšení uzlin, časté jsou ale i extranodálně (GIT, kůže, ORL, CNS, orbita, varle...) - mohou je také doprovázet B příznaky - teplota nad 38°C, pocení, úbytek hmotnosti - asi u 50% je infiltrována dřeň a mají změny v KO (anémie, trombocytopénie, leukopénie) - oproti HD probíhá generalizace obvykle hematogenně - histopatologie - klasifikace dle Lennerta - NHL cytické (nízkomaligní) a blastické (vysokomaligní) - REAL - revised European-American lymfoma - - prekurzorové (málo diferencované) B a T lymfomy - periferní (dobře diferencované) B a T lymfomy - klinické dělení - B lymfomy (80-85%) - I - indolentní lymfomy - CLL, imunocytom, hairy cell leukémia, B-lymfomy marginální zóny, folikulární lymfomy zárodečného centra - II - agresivní lymfomy - mnohočetný myelom, lymfom z bb plášťové zóny, folikulární lymfom st. III, B lymfom - III - velmi agresivní lymfomy - lymfoblastický B lymfom, Burkitt - T lymfomy (15-20%) - I - indolentní lymfomy - mycosis fungoides, NHL z T bb - II - nespecifické T lymfomy, angioimunoblastický lymfom, anaplastické velkobuněčné lymfomy - III - lymfoblastický T lymfom, lymfom/leukémie z dospělých T bb - staging - rozdělení do stádií je podobné HD - NHL se dělí na nodální a extranodální (nejčastěji v GIT - maltomy) - na určení stagingu - anamnéza, fyz. vyš., laboratoř (FW,KO+dif., FACS, biochemie, jaterní testy, ledvinné fce, kys. močová, ELFO), trepanobiopsie, cytogenetika, imunologie (FACS) - léčba - nízkomaligní lymfomy - - lokalizované formy I a II - léčíme zářením 30-40Gy - pokud jsou to dvě nesousední lokalizace - CHT, - u vyšších stádií není kurativní, jen paliace, proto jen sledujeme a čekáme na komplikace, pak přestaneme - důvod k léčbě - změny v KO, Bsymptomy, vzestup celkové bílkoviny nad 90g/l, útlak orgánů slezinou - užíváme málo agresivní režimy - cyklofosfamid, vinkristin, prednison (COP) - vysokomaligní lymfomy - polychemoterapie s cílem dosažení kompletní remise - standardně - CHOP (cyklofosfamid, adriamycin, vinkristin a prednison) - profylaxe postižení CNS ( kombiance RT a intrath. cytostatik-metotrexát) - prognostické faktory - věk, histo typ, stádium, B symptomy, PS - lokalizovaná onemocnění lze léčit obvykle v 50%, medián přežití je 2-10 let - agresivní lymfomy - rychlá progrese, jsou obvykle generalizované, bez léčby se umírá do týdnů či měsíců Jirka Beneš, 5113 www.jirben.wz.cz