Farmakologie 2017/2018

Dovolil jsem si převzít vypracované otázky z farmakologie od Kuby Holešovského (jemu všechna čest za už několikáté vypracované otázky) a pokud možno co nejlépe je doplnit a přizpůsobit aktuálním požadavkům ke zkoušce (2017/2018). Zdroj vypracování je Lincová, ale i tak pravděpodobně najdete nějaké věci, co zde chybí; pak nezbývá než odkázat na doporučenou literaturu a internet. Nechť vám tyto otázky poslouží.

vz

1a) ADRENERGNÍ MEDIACE  (adrenergní neurotransmise, typy receptorů, jejich lokalizace a  funkce, dělení látek ovlivňujících sympatikus - látky působící přímo a nepřímo).

• využívá sympatický nervový systém - zakončení na efektorových orgánech (kromě dřeně nadledvin a inervace potních žláz)
• hlavní neurotransmiter noradrenalin, v CNS a dřeni nadledvin adrenalin, v CNS a některých periferních tkáních se uplatňuje i dopamin
• kotransmitery: ATP, neuropeptid Y

POCHODY NEUROTRANSMISE

1. Syntéza noradrenalinu

• enzymy syntetizovány v těle neuronů, transportovány do axonu
• postup:
  • prekurzor tyrosin - aktivně přijímán do adrenergních neuronů
  • tyrosinhydroxyláza - karboxylace tyrosinu na dyhydroxyphenylalanin = DOPA
    • limitní krok syntézy noradrenalinu
    • enzym vysoce selektivní
    • inhibice: α-methyltyrosin - lze využít u inoperabilního feochromocytomu
  • DOPA dekarboxyláza - dopamin
    • neselektivní enzym - využití při dodávání levodopy jako prekurzoru
    • inhibice: periferní inhibitory DOPA-dekarboxylázy - carbidopa - v terapii u Parkinsonovy choroby
  • dopamin-β-hydroxyláza - noradrenalin - nespecifický enzym
  • N-methyltransferáza - adrenalin - ve dřeni nadledvin

1. Skladování katecholaminů

• vezikuly okolo zakončení - vysoká koncentrace transmiteru, chráněn před odbouráním
• ve vezikulech přítomen (a do synapse vyléván) i enzym dopamin-β-hydroxyláza - neodbourává se, lze použít jako marker sympatické nervové aktivity

1. Uvolňování a zpětný příjem

• po nervovém podráždění exocytózou
• možno i bez exocytózy vytěsněním transmiteru z vezikul - amfetamin
• noradrenalin působí na postsynaptické receptory, presynaptické receptory; část je příjmána do pre i postsynaptických buněk
  • aktivní proces, saturabilní, přenáší i proti koncentračnímu gradientu
  • neuronální příjem - selektivní pro noradrenalin, přijme i nepřímá sympatomimetika (ephedrin, amfetamin) nebo látky blokující adrenergní neuron (guanethidin)
    • možno blokovat - TCA, cocain (hlavně dopamin)
    • přijatý noradrenalin se vrací do vezikul - blokováno reserpinem - látka vyvolávající depleci katecholaminů
  • extraneuronální příjem - nízká afinita pro noradrenalin, bere i adrenalin, dopamin, isoprenalin a jiné monoaminy
    • fyziologický význam malý
    • blokovatelný phenoxybenzaminem a steroidními hormony

1. Ukončení účinku neurotransmiterů

• hlavně zpětný příjem do nervového zakončení - zajišťuje dostatek transmiteru i pro příště
• difuze do krevního řečiště a následná degradace - pomalá, málo významná
  • monoaminooxidáza (MAO) - v mitochondriích sympatických nervových zakončení, rozkládá všechny monoaminy
    • izoenzym MAO A a izoenzym MAO B - lze selektivně blokovat
    • uplatňuje se hlavně v CNS
    • využití terapeuticky - deprese, Parkinsonova choroba
  • katechol-O-methyltransferáza (KOMT) - v cytoplazmě nervových i neneuronálních tkání, není v sympatickém zakončení
    • terapeuticky u Parkinsonovy choroby
  • produkt rozkladu: kyselina vanilmandlová - vylučována močí (detekce při feochromocytomu)

ADRENERGNÍ RECEPTORY

• dva typy: α a β, každý má další podtypy - liší se afinitou k ADR, NOR a syntetickému isoprenalinu
• receptory podrobněji - viz. tabulka
• všechny působí přes G-proteiny

SYMPATOTROPNÍ LÁTKY

• působí na adrenergních receptorech buď přímo, nebo ovlivňují signalizaci přirozenými transmitery

Sympatomimetika

• přímo působící - α (α₁ a α₂), β (β₁ a β₂; β₃ zatím pouze experimentálně)
• nepřímo působící
  • nepřímo působící SM vytěsňující endogenní noradrenalin (ephedrin, amfetamin)
  • inhibitory MAO - neselektivní, selektivní (MAO-A - moclobemid, MAO-B - selegilin)
  • inhibitory KOMT (tolcapon, entacapon)
  • látky blokující zpětný příjem neurotransmiteru do nervového zakončení (tricyklická antidepresiva - imipramin; kokain)

Sympatolytika

• přímo působící - α (α₁ a α₂), β (β₁ a β₂)
• nepřímo působící
  • látky vedoucí k depleci noradrenalinu (reserpin)
  • látky blokující uvolňování noradrenalinu z nervového zakončení (bretylium) - látky blokující adrenergní neuron
  • látky působící jako falešné prekurzory (metyldopa)

1b) HYPNOTIKA, SEDATIVA

SPÁNEK, TERAPIE PORUCH

• spánek má architekturu - REM a non-REM
  • non-REM - 70-75% spánku, pokles aktivity na EEG
  • REM - zvýšená mozková aktivita, záškuby svalových skupin. snění
• hypnotika = léčiva používaná k terapii nespavosti = subjektivně vnímaný úbytek kvality nebo kvantity spánku, případně obojího
  • důsledky při denním bdění
  • projevy: obtížné usínání, porucha kontinuity spánku (časté probouzení), časné ranní buzení, narušení cirkadiánní rytmicity
  • podle délky trvání se nespavost dělí na krátkodobou, přechodnou (1-3 týdny) a chronickou
  • pro volbu vhodného hypnotika je důležitá správná diagnóza

HYPNOTIKA A SEDATIVA

• látky snižující vigilitu (bdělost) - působí tlumivě na CNS
• sedace = mírný stupeň útlumu CNS, klidnění pacienta
• každé sedativum je od určité dávky hypnotikum; jediná nesedativní hypnotika jsou III. generace
• ideálně pouze krátkodobé používání, u chronické nespavosti by měla být léčena příčina (antidepresivy a pod.)
• ideální hypnotikum:
  • navozuje spánek rychle po aplikaci a udrží jej celé požadované období
  • zachovává přirozenou architektoniku spánku
  • účinek po probuzení plně odezní
  • neovlivňuje psychomotorické funkce během dne
  • nevzniká tolerance a závislost při opakovaném podání
  • náhlé vysazení nezpůsobí abstinenční příznaky ani rebound nespavost
• experimentální hypnotikum melatonin - epifyzární hormon, substituce účinná u poruch cirkadiánních rytmů
• nefarmakologická léčba - kognitivně-behaviorální, součástí spánková hygiena
  • nespat během dne
  • pravidelná pohybová aktivita - nejpozději 4-6 hodin před spaním
  • vstávat každý den ve stejnou dobu
  • nedělat plány na další den před spaním
  • před spaním nekonzumovat psychotropní látky - alkohol, nikotin, kofein
  • odstranit z ložnice viditelné hodiny
  • nepobývat v posteli mimo spánek
  • nestresovat se tím, že nespím ;-)

I. generace hypnotik

• barbituráty - GABA, použití jako hypnotik není vhodné
  • NÚ: kardiovaskulární a respirační útlum při předávkování, riziko vzniku závislostí, interakce, vznik tolerance
  • velmi nízký terapeutický index - snadné předávkování
  • potlačují REM spánek
• clomethiazol - vazba na GABA receptor (picrotoxinové místo), myorelaxační
• sedativní antihistaminika - diphenhydramin
• Valerianae extractum - výtažek z kozlíku lékařského
• sloučeniny obsahující brom - bromisoval
• guaifenesin - anxiolytikum a expektorans
• prekurzor serotoninu L-tryptophan - pofidérní účinek, způsobuje eosinofilii a myalgii

II. generace hypnotik = benzodiazepiny

• zkracují spánkovou latenci, snižují počet probuzení, zkracují REM spánek, v non-REM zkracují fázi IV a prodlužují fázi II
• porucha usínání - midazolam
• nekvalitní spánek, časté probouzení - nitrazepam, flunitrazepam (málo)
• u starších pacientů nutno vynechat látky s dlouhým poločasem - riziko akumulace
• u pacientů se syndromem spánkové apnoe může zvýšit počet a intenzitu apnoických pauz

III. generace hypnotik = selektivní agonisté BZD₁ receptorů

• selektivní hypnotické působení bez anxiolýzy a myorelaxace
• látky: zolpidem, zopiclon, zaleplon
• FK: rychlý nástup účinku, krátký poločas, nepřítomnost aktivních metabolitů
• nehrozí vznik závislosti
• malý vliv na architektoniku spánku
• terapie poruch usínání, znovuusnutí při nočním probuzení
• při předávkování lze použít flumazenil

2a) CHOLINERGNÍ MEDIACE (cholinergní transmise, cholinergní receptory, jejich lokalizace a ovlivňované funkce, hlavní použiti jednotlivých skupin cholinergních látek).

CHOLINERGNÍ TRANSMISE

• hojně využívána v periferním nervovém systému i jinde:
  • na efektorových zakončeních parasympatiku - blokují parasympatolytika
  • v gangliích - přepojení z pregangliového na postgangliový neuron - blokují ganglioplegika
  • sympatikus - dřeň nadledvin a potní žlázy
  • nervosvalová ploténka - blokují periferní myorelaxancia
  • v CNS - porucha vede ke vzniku demence Alzheimerova typu
• parasympatikus - součást VNS, anabolický
• kotransmitery: VIP, ATP, enkefaliny, substance P, somatostatin, cholecystokinin, ve svalovině cév NO

POCHODY CHOLINERGNÍ NEUROTRANSMISE

1. Syntéza acetylcholinu

• enzym cholinacetyltransferáza - z acetyl-CoA a cholinu; velmi specifický enzym
  • cholin - aktivně přijímán z EC - vysokoafinitní transport (inhibice: hemicholin) na cholin uvolněný při degradaci ACH, nízkoafinitní transport - cholin z plazmy
• příjem cholinu vždy dostatečný - nelimituje syntézu

1. Skladování ACH

• ve vezikulách nervového zakončení, pouze malá část extravezikulárně
• transport do vezikul pomocí specifických transportérů, inhibice: vesamicol

1. Uvolňování ACH

• po příchodu AP a vstupu kalcia do buňky - kvantální výlev z vezikul
  • inhibice: botulotoxin - inhibuje synaptobrevin a další proteiny
• nekvantální uvolňování - klidová difuze ACH do synaptické štěrbiny

1. Interakce ACH s receptory

• působení na cholinergní receptory - vyvolává parasympatomimetické účinky
• molekula navázána asi 2 ms, poté je okamžitě hydrolyzována - účinek rychlý a krátký
• působení na presynaptické receptory - stimulace M₂ receptorů další výdej snižuje, stimulace N-receptorů zvyšuje
• na sympatických nervech snižuje výdej NOR (heterotopní interakce)

1. Ukončení účinku ACH

• rozložení ACH na cholin a acetát, cholin přijímán zpět do zakončení - acetylcholinesteráza
  • ACHE se vyskytuje v synaptické štěrbině i v cytoplazmě presynaptického neuronu
  • další degradace: pseudocholinesteráza - odbourává přednostně jiné látky (procain, butyrylcholin, suxamethonium a spol.)
    • výskyt: plazma, játra
    • genetické defekty prodlužují odbourávání výše zmíněných léků
  • degradační enzymy v nadbytku - rozklad není limitován množstvím enzymu
• při akumulaci ACH vzniká cholinergní krize - prodloužená stimulace N receptorů vede ke snížení excitability postsynaptických buněk, dochází k depolarizační blokádě

ACETYLCHOLINOVÉ RECEPTORY

• dva základní typy receptorů - nikotinové a muskarinové
• nikotinové receptory
  • N_N - neuronální - na postsynaptické membráně ve vegetativních gangliích
  • N_M - muskulární - na nervosvalové ploténce
  • kationtové kanály pro Na⁺, K⁺, Ca²⁺ - výsledkem je depolarizace membrány
• muskarinové receptory - pět typů, liší se lokalizací a chemickou selektivitou
  • M₁ - "neuronální"
    • hlavně v neuronech - CNS (stimulace, deficit vede k demenci), periferně
    • parietální bb žaludku - stimulace sekrece HCl
    • stimulační účinky
    • agonista: oxotremorin, antagonista: pirenzepin
  • M₂ - "kardiální"
    • srdce a neuronální tkáně - inhibiční účinky
  • M₃ - žlázy a hladké svaly
    • excitační účinky - zvýšení sekrece žláz, kontrakce svaloviny vnitřních orgánů
    • relaxace hladkých svalů cév - nepřímo, snížení uvolňování NOR a stimulace endotelu k produkci NO
  • M₄ - žlázy a svaly, podobný M₂; přesný význam není znám
  • M₅ - lokalizace není známa, podobný M₁
  • signalizace přes G-proteiny - liché přes G_q - zvýšení koncentrace IC kalcia, sudé přes G_i - snížení aktivity adenylátcyklázy

CHOLINOTROPNÍ LÁTKY

Cholinomimetika

• přímo působící cholinomimetika
  • na M receptory - parasympatomimetika
  • na N receptory - na každý typ jiné látky
• nepřímo působící cholinomimetika = inhibitory ACHE
  • reverzibilní inhibitory ACHE
  • ireverzibilní inhibitory ACHE

Cholinolytika

• přímo působící cholinolytika
  • na M receptory - parasympatolytika
  • na N recptory
    • ganglioplegika
    • periferní myorelaxancia
• nepřímo působící cholinolytika - nejsou

2b) LÉČIVA OVLIVŇUJÍCÍ HOMEOSTÁZU MINERÁLŮ V KOSTECH, LÉČBA OSTEOPORÓZY

OSTEOPORÓZA

• metabolická osteopatie, nejčastěji se vyskytující kostní choroba
• typická pro ženy v menopauze, i u starších mužů, vzácně u mladých
• porucha architektoniky kostí, úbytek kostní hmoty, zvýšená lomivost
• profylaxe: životospráva, pravidelná pohybová aktivita, přísun vápníku v potravě a doplňcích
  • farmakologická profylaxe: soli vápníku a vitamin D
  • u žen se zvýšeným rizikem (geneticky, konstitučně, poruchy ledvin) perimenopauzálně zahájit substituční terapii estrogeny - tlumí resorpci
  • selektivní modulátor estrogenových receptorů raloxifen - působí jako estrogen pouze na kosti; jako antiestrogen současně snižuje iziko karcinomu prsu a endometria
  • lososí kalcitonin injekčně
• terapie: všechny profylaktické postupy + farmakoterapie, nově zaměřená na inhibici resorpce

BISFOSFONÁTY

• syntetická analoga endogenního pyrofosfátu (mají P-C-P místo P-O-P) - odolná vůči enzymatické hydrolýze kostními fosfatázami
• FK: podání perorálně nebo v i.v. infuzi
  • absorpce nízká, cca 1% podané dávky; snižuje se při podání s potravou, zejména s vápníkem
  • inkorporace do kostí, dlouhodobá kumulace - v řádu let
  • nepodléhají biotransformaci, vylučují se močí nebo stolicí
• MÚ: vazba na krystaly hydroxyapatitu v kostech - vazba na aktivní místa pro nasednutí osteoklastů, zpomalení kostní resorpce
  • inhibice aktivity osteoklastů, omezení vstupu osteoklastů do kosti, indukce apoptózy - působí jako IC toxiny
  • snížení produkce cytokinů ovlivňujících kostní metabolismus
  • snížení normální a ektopické mineralizace - inhibice růstu krystalů hydroxyapatitu
  • inhibice vstřebávání vápníku ze střeva
  • inhibice buněčného růstu
• dělení na 3 generace - podle poměru žádoucí inhibice resorpce a nežádoucí inhibice mineralizace
  • 1. generace - přibližně stejný poměr účinků
    • etidronát, clodronát
  • 2. generace - o něco lepší
    • pamidronát, tiludronát
  • 3. generace - nejvýhodnější vlastnosti
    • ibandronát, alendronát, zoledronát, risadronát
    • minodronát - nový přípravek, u pacientů s osteoporózou snižuje výskyt fraktur
• I: osteoporóza u žen v menopauze, hyperkalcémie u maligních onemocnění, paliativní léčba hyperkalcémie u nádorových metastáz a jiných stavů, Pagetova nemoc
• léčba intermitentní, s dlouhými pauzami
• NÚ: mírné, toxicita nízká
  • perorální podání - pálení v jícnu, dysfagie - podat nalačno, po požití aspoň 30 min v sedě, ideálně ve stoje a chodit
  • i.v. - flebitida, zvýšená teplota, zimnice
  • nauzea, zvracení, zácpa nebo průjem, zvýšení hodnoty jaterních transamináz
  • vzácně hypokalcemie a hypofosfatemie
• interakce nejsou

PLICAMYCIN (MITRAMYCIN)

• cytotoxické antibiotikum - účinné, značně toxické
• I: hyperkalcémie, zvýšená kostní resorpce
• MÚ: inhibice syntézy RNA - cílem osteoklasty
• podání i.v., nutná kontrola jaterních a renálních funkcí, koncentrace Ca²⁺ a koagulace
• NÚ: porucha koagulace - porucha syntézy faktorů, trombocytopenie

GALLIUM NITRÁT

• nový přípravek; hyperkalcémie nádorového původu, terapie Pagetovy nemoci
• MÚ: zpomalení kostní resorpce
• podání: dlouhodobá i.v. infuze, kontrola hydratace a renálních funkcí

SOLI VÁPNÍKU

• perorální i perenterální přípravky, soli organické i anorganické
  • perorální - špatně rozpustné ve vodě, relativně dobrá biologická dostupnost
    • hlavně uhličitan vápenatý (calcii carbonas) effervescens, chlorid vápenatý, hydrogenfosforečnan vápenatý, hydroxyapatitum osseum (vápník, fosfor, hydroxyapatit, kolagen), glukonan vápenatý (malá účinnost)
  • i.v. - glukonan vápenatý, chlorid vápenatý
    • přísně nitrožilně - nekrózy okolních tkání
    • pomalu, ředění fyziologickým roztokem nebo roztokem glukózy
    • nesmí se mísit s jinými léčivy
    • při aplikaci: pocit tepla, nauzea, zvracení, srdeční arytmie
    • KI: hyperkalcémie, terapie digitalisovými glykosidy, těžší poruchy ledvin

FOSFÁTY

• soli - hydrogenfosforečnan sodný, dihydrogenfosforečnan sodný, dihydrogenfosforečnan draselný
• podání: pomalá i.v. infuze - nejrychlejší korekce hyperkalcémie
  • NÚ: náhlá hypokalcémie, hypotenze, sinusová tachykardie až srdeční fibrilace, akutní selhání ledvin, ektopické kalcifikace
  • stálá kontrola plazmatické hladiny vápníku a fosforu
• lék poslední volby

FLUORIDY

• I: profylaxe a terapie involuční postmenopauzální osteoporózy, osteoporózy vyvolané kortikosteroidy, u dětí k profylaxi zubního kazu
• FK: perorálně - fluorid sodný - dobré vstřebávání (omezeno při Ca a Mg), flourofosforečnan dvojsodný - nezávislé vstřebávání
  • cca 1/2 do kostí - tvorba fluorapatitu - inertní
  • vylučování ledvinami
• účinek:
  • stimulace osteoblastů k tvorbě nové matrix
  • zpomalení mineralizace matrix
  • snížení kostní resorpce, zesílení spongiózy, zvýšení porozity kortikalis - nebezpečí komprese obratlů
• NÚ: osteomalacie při vyšších dávkách, dezorganizace kostní architektury, bolesti DK, stresové mikrofraktury
  • dráždění žaludeční sliznice HF - podání s jídlem, enterosolventní tablety
  • toxické dávky - inhibice anaerobní glykolýzy, útlum buněčného dýchání - GIT příznaky, neurologické projevy, selhání KVS a respirace
  • chronicky: fluoróza - osteoskleróza, ztluštění dlouhých kostí, exostózy, kalcifikace šlach, vazů a svalových úponů
• vždy nutné podávat současně s vápníkem

STRONCIUM (Stroncii ranelas)

• FK: perorální podání; nemetabolizuje se, vylučování ledvinami a GIT, poločas cca 60 h
• I: terapie postmenopauzální osteoporózy, prevence fraktur obratlů a kyčlí
• stabilní, neradioaktivní izotopy
• vysoká afinita ke kostní tkáni, pomalé uvolňování
• MÚ: není jasný - in vitro zvyšuje replikaci prekurzorů osteoblastů, snižuje diferenciaci osteoklastů, zvyšuje syntézu kolagenu
• NÚ: GIT obtíže, bolesti hlavy, dermatitidy
  • vzácně zvýšení kreatinkinázy
  • mírné zvýšení rizika TEN

3a) NESTEROIDNÍ PROTIZÁNĚTLIVÉ LÁTKY, MECHANISMUS ÚČINKU, TERAPEUTICKÉ POUŽITÍ, NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY (včetně nežádoucích účinků specifických inhibitorů COX-2)

• budou i s neopioidními analgetiky, kdo by se s tím patlal

NESTEROIDNÍ PROTIZÁNĚTLIVÉ LÁTKY (nesteroidní aniflogistika)

• symptomatická léčiva potlačující bolest - hlavně periferním mechanismem, částečně i na úrovni CNS
• účinné při senzitizaci nociceptorů na chemické a mechanické v důsledku probíhajícího zánětu nepůsobí na viscerální bolesti
• při chronickém užívání nehrozí vznik závislosti
• antipyretické působení
• protizánětlivé působení - zásah do akutní fáze zánětu, progresi chronického zánětu neovlivní
  • různě silné - nejsilnější indometacin, piroxicam; méně ibuprofen, ASA
• látky první volby pro terapii revmatických onemocnění - nesteroidní antirevmatika
• některé mají antiagregační účinky

MECHANISMUS ÚČINKU

• inhibice cyklooxygenázy - inhibice produkce prostanoidů (prostaglandiny, prostacykliny, tromboxany) - tlumí rozvoj horečky, zánětu, bolesti
  • aktivita cyklooxygenázy: přeměna kyseliny arachidonové na endoperoxid PGG₂ (blokují všechny NSA); následná přeměna na PGH₂ (netlumí)
  • nic netlumí tkáňově specifické enzymy měnící PGH₂ na ostatní
• izoformy cyklooxygenázy:
  • COX-1 - konstitutivní, fyziologické funkce
  • COX-2 - indukovaná zánětlivými mediátory - IL-1, IL-2, TNFα, onkogeny, bakteriálními lipopolysacharidy atd.; produkuje zánětlivé prostanoidy
    • konstituční verze - v CNS, ledvinách, trávicím ústrojí - ovulace, implantace, remodelace kostí, hojení žaludečních vředů
  • COX-3 - v srdci a CNS; inhibován některými NSA (ibuprofen, diclofenac, ASA) a neopioidními analgetiky - centrální složka účinku
• prostaglandiny nejsou zodpovědné za bolest, pouze za vyšší citlivost receptorů
• funkce prostaglandinů
  • účast na bolesti
  • PGE₂ - vliv na termoregulační centrum, vznik horečky
  • vznik a rozvoj zánětu - vazodilatace, zvýšená cévní permeabilita
• další účinek:
  • inhibice tvorby leukotrienů - indometacin, nabumeton, diclofenac, nimesulid, ketoprofen
  • potlačení uvolňování bradykininu
  • snížení tvorby volných kyslíkových radikálů
  • potlačení migrace leukocytů do místa zánětu
  • vliv na tvorbu cytokinů a buněčných adhezivních molekul
  • brání uvolnění histaminu z bazofilů a mastocytů
  • pravděpodobně antineoplastické působení - dlouhodobé užívání ASA vede ke snížení výskytu kolorektálního karcinomu, lze ji užít i k terapii průjmů způsobených radioterapií

NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY

• plynou z nežádoucího ovlivnění konstitutivní COX-1
• trávicí ústrojí - eroze, ulcerace, gastroduodenální vředy
  • snížení produkce cytoprotektivních PGE₂ a PGI₂
• snížení agregability trombocytů - zvýšená krvácivost
• zhoršení renálních funkcí
  • úbytek PGE₂ a PGI₂ - účastní se autoregulace funkcí, udržují perfuzi ledvin při redistribucích
  • selhání ledvin, poruchy elektrolytové rovnováhy, hyperkalémie, retence sodíku a vody, vznik edémů
  • riziko u pacientů s preexistujícím renálním selháním
• bronchokonstrikce - hlavně po ASA; zvýšení syntézy leukotrienů při nadbytku kys. arachidonové - vyvolávají bronchokonstrikci až astmatický záchvat
  • po astmatickém záchvatu není možno podat další NSA - není alergie, ale reakce na jakékoliv NSA
• koxiby - zvýšené riziko tromboembolických příhod - KVS a cerebrovaskulární komplikace
  • nerovnováha v produkci prostanoidů - blok COX-2, která syntetizuje prostanoidy s vazodilatačními a antiagregačními funkcemi; zbylá COX-1 produkuje vazokonstrikční TXA₂
• nežádoucí účinky na plod
  • ASA - vytěsnění bilirubinu z vazby na bílkoviny - riziko vzniku jádrového ikteru

FARMAKOKINETIKA

• podání: orálně, rektálně, parenterálně; i lokální formy
• per os - dobré vstřebávání v GIT, potrava zpomaluje absorpci, ale neovlivní rozsah
• u některých látek enterohepatální oběh
• vysoká vazba na plazmatické bílkoviny - až 99%
• dobrý průnik do tkání a tělesných tekutin, pronikají i do synoviální tekutiny (cca 60% plazmatických koncentrací) - pomalý vzestup, dlouhá eliminace
• dobrý prostup hematoencefalickou bariérou
• dobrý průnik placentární bariérou - nežádoucí účinky na plod
• biotransformace v játrech - hydroxylace, oxidace, glukuronidace - metabolity neaktivní
  • izoenzymy CYP 3A4, CYP 2D6
  • účinné metabolity - parecoxib, sulindac, nabumeton
• krátký poločas eliminace, podání 3-4x denně

ROZDĚLENÍ A ZÁSTUPCI

• typické dělení podle chemické struktury - společné základní vlastnosti
• podle ovlivnění izoenzymů COX:
  • nespecifické inhibitory - většina látek
  • preferenční inhibitory COX-2 - meloxicam, nabumeton, nimesulid
  • selektivní COX-2 inhibitory - koxiby

KYSELINA ACETYLSALYCILOVÁ A DERIVÁTY

• používá se ASA (aspirin) nebo natrium salicylát
• standart pro posuzování ostatních NSA
• MÚ: neselektivní inhibitor COX - ireverzibilní acetylace aktivního centra enzymu
  • stabilizace kapilární permeability, inhibice tvorby komplexu antigen-protilátka, inhibice uvolnění histaminu
• FK: kyselina, pK_a = 3,5 - v žaludku neionizovaná, dobře prostupuje stěnou; maximum se vstřebává až ve střevě, v proximální části
  • v krvi pouze krátce - v játrech a dalších tkáních se metabolizujesterázami na kys. octovou a kyselinu salicylovou - aktivní metabolit
  • dobře prostupuje do tkání, synoviální tekutiny, likvoru
  • výrazná vazby na bílkoviny
  • eliminace: ledviny - salicyláty a jejich konjugáty, eliminaci zvyšuje alkalizace moči
    • kinetika 1. řádu, poločas 2-5 hodin
    • nad 4 g/den (protizánětlivé dávky) saturace enzymů - nultý řád - asi po týdnu podávání
    • kumulace u chronického podávání vysokých dávek, víc u pacientů s poruchou renálních funkcí
• indikace:
  • analgetický účinek - tlumení mírných a středně silných bolestí, které nepotřebují opioidní analgetika (u zánětů účinnější než opiáty); netlumí viscerální bolesti
    • per os 500 mg jednorázově, opakovat co 4-6 hodin
  • antipyretický účinek - za 30 min, trvá 3-4 hodiny
    • toxické dávky - paradoxní hyperpyrexie, pocení dehydratace, kolaps
    • nikdy ne u virových onemocnění u dětí
  • antiagregační účinky - v portálním řečišti ireverzibilně inhibuje destičkovou COX - netvoří se proagregační TXA₂
    • účinek trvá cca 7 dní - než se vytvoří nové destičky
    • intermitentní podávání cca 100 mg
    • jedno z nejužívanějších antiagregancií - snížená úmrtnost u pacientů po IM, u pacientů s nestabilní anginou pectoris, po mozkových příhodách, u nemocných ohrožených trombózami
• NÚ:
  • hlavně GIT obtíže - nauzea, dyspepsie, vomitus, okultní krvácení, eroze, gastroduodenální vředy, postižení esofagu
  • při podávání vyšších dávek salicylismus - poruchy sluchu, tinitus, hluchota, vertigo
  • vzácně poruchy renálních funkcí, asymptomatická hepatitida
  • alergické reakce - svědění a vyrážka; těžší verze - Leyellův a Stevens-Johnsonův syndrom; anafylaktický šok vzácně
  • bronchokonstrikce a indukce astmatického záchvatu - pseudoalergická reakce; spolu s nosními polypy typická triáda - Samterův syndrom
  • u dětí při virových onemocněních Reyeův syndrom - náhlá hyperpyrexie, metabolická acidóza, hyperpnoe, zvracení, křeče, neuropsychické projevy, hepatopatie - nesmí se podávat u dětí pod 12 let
• KI: gastritida a vředová choroba; indikovaný chirurgický zákrok - nutno vysadit týden před operací
  • těhotenství - pouze krátkodobě, nízké dávky - ohrožení matky a plodu zvýšenou krvácivostí, ve třetím trimestru oslabení děložních kontrakcí a předčasný nitroděložní uzávěr ductus arteriosus
• nekombinuje se s jinými NSA - snižují si účinek
• při léčbě dávkami nad 5 g denně hrozí poruchy ABR - stimulace respiračního centra s hyperventilací a respirační alkalózou (se zvýšeným vylučováním bikarbonátu močí); při toxických dávkách inhibice respiračního centra s respirační acidózou a později i nekompenzovanou metabolickou acidózou
• předávkování: akutně - nauzea, zvracení, poruchy ABR, delirium, křeče a kóma; smrt v důsledku respiračního selhání; hypertermie - rozpojení oxidativní fosforylace
  • chronická intoxikace: projevy salicylismu

DERIVÁTY KYSELINY OCTOVÉ

• obecně silně účinné, ale toxické látky
• indometacin - in vitro jeden z nejsilnějších inhibitorů COX
  • dobré antiflogistické, antipyretické, analgetické a urikosurické účinky
  • NÚ časté a závažné (až 30 % léčených), vysoký výskyt interakcí
  • NÚ: výrazné GIT obtíže - průjmy, krvácení do GIT prudké bolesti hlavy, deprese, zmatenost, vzácně halucinace
    • poruchy krvetvorby - trombocytopenie
    • u dětí KI - registrována úmrtí při aktivaci infekce
  • I: krátkodobé podávání u akutních stavů - dnavá artritida, mimokloubní záněty (perikarditida, záněty žil); u nedonošených dětí k uzavření ductus arteriosus
• sulindac - prolátka s aktivním metabolitem
  • FK: výrazný enterohepatální oběh; v ledvinách se oxiduje na inaktivní metabolit - šetrnější k ledvinám než ostatní NSA
  • nepoškozuje pojivo; časté kožní nežádoucí reakce
  • účinnost se snižuje při jaterních onemocněních
• diclofenac - dobrý protizánětlivý a analgetický, mírný antipyretické účinek
  • FK: po perorálním podání dostupnost 30-70%
    • metabolismus v játrech - CYP 3A4, CYP 2C9
    • biologický poločas 1-2 hodiny, dlouho vydrží v synoviální tekutině
  • NÚ: u 10-20 % léčených, spíš mírné - bolesti hlavy, nespavost, podrážděnost, GIT poruchy, exantémy, fotosenzitivita, vzestup sérových aminotransferáz
  • lékové formy s rychlým nástupem i retardované; lokální formy
  • I: kloubní revmatismus, dna, akutní svalové bolesti, bolesti hlavy, pooperační bolesti, gynekologie, nádorové bolesti a další; lokálně v očním lékařství - prevence pooperačních zánětů

DERIVÁTY KYSELINY PROPIONOVÉ

• dobrý analgetický, antipyretický a protizánětlivý účinek (slabší protizánětlivý účinek má ibuprofen)
• dobrá snášenlivost, mírné nežádoucí účinky - možné dlouhodobé podávání
• krátký poločas eliminace - musí se podávat několikrát denně, případně ve formách s řízenýcm uvolňováním nebo v retardovaných formách (1x denně)
• ibuprofen - jedna z nejčastěji užívaných látek - běžné analgetikum (menstruační bolesti, bolesti hlavy a zubů), snížení horečky u infekčních onemocnění u dospělých i dětí
  • analgetický účinek v dávkách 400-1200 mg - u revmatoidní artritidy, mimokloubního revmatismu
  • nekombinovat s ostatními NSA
• dexibuprofen - pravotočivý izomer; vyšší protizánětlivý účinek, rychlejší nástup a delší působení
• naproxen - středně dlouhý biologický poločas; malé nežádoucí účinky, šetrný ke GIT
• kyselina tiaprofenová - dobré protizánětlivé a analgetické účinky
  • inhibuje uvolňování lysozomálních a proteolytických enzymů, které se účastní deradace chrupavky
  • dobře proniká do synoviální tekutiny, vydrží déle než v plazmě - méně časté podávání
• ketoprofen - kromě cyklooxygenázy inhibuje i lipooxygenázu; nemá výrazně vyšší nežádoucí účinky

FENAMÁTY

• účinné, ale s častým výskytem nežádoucích účinků - pouze na akutní bolestivé stavy
• kyselina tolfenamová - antimigrenikum, u nás jediná využívaná látka
  • KI: těžké poškození jaterního a ledvinového parenchymu

OXIKAMY

• látky: piroxikam, lornoxikam, tenoxikam, meloxikam (preferenční inhibitor COX-2)
• FK: vysoká vazba na plazmatické bílkoviny, dlouhý poločas eliminace - podání v jedné dávce
  • při poruchách renálních funkcí hrozí kumulace
• I: pacienti s trvalou zánětlivou bolestí, hlavně večer - omezuje bolesti při ranním vstávání (kloubní onemocnění)
• piroxicam - úzká terapeutická šíře
• meloxicam - preferenční inhibitor COX-2
  • méně nežádoucích účinků na GIT, dobré protizánětlivé analgetické a antipyretické účinky
  • FK: dobrá absorpce z GIT, metabolizován v játrech na inaktivní metabolity
    • dobrý průnik do synoviální tekutiny
    • nepoškozuje kloubní chrupavky

PREFERENČNÍ INHIBITORY COX-2

• meloxikam ze skupiny oxikamů
• terapeutický účinek srovnatelný s klasickými NSA, nižší výskyt GIT nežádoucích účinků; ostatní nežádoucí účinky stejné jako u neselektivních inhibitorů
• zachován vliv na COX-1 - ve vyšších dávkách zachován antitrombocytární účinek
• nabumeton - není kyselina; prolátka - metabolizuje se na aktivní látku v játrech
  • FK: středně dlouhý eliminační poločas - při renálním poškození se prodlužuje na dvojnásobek
• nimesulid - dobrý protizánětlivý účinek - podílí se i inhibice tvorby a vychytávání volných kyslíkových radikálů, inhibice syntézy enzymů účastnících se degradace kloubní chrupavky (kolagenázy, elastázy)
  • FK: poločas eliminace krátký, variabilní (1,5-5 hod)

SELEKTIVNÍ INHIBITORY COX-2

• koxiby - celecoxib, rofecoxib, parecoxib, valdecoxib, etericoxib
• výskyt NÚ v oblasti GIT (eroze a ulcerace) nižší, ale stoupá při zvyšování dávky a při současném podávání ASA a dalších NSA
• menší vliv na průtok krve ledvinami a glomerulární filtraci; ostatní renální NÚ stejné jako ostatní NSA - snížená exkrece sodíku, hyperkalémie, a spol.
• neovlivňují agregaci trombocytů
• po delším podávání stoupá riziko tromboembolických příhod (KVS - infarkt myokardu, CNS - mozková mrtvice) - KI u pacientů s KVS onemocněním, hypertenzí, hyperlipidémií, diabetes mellitus, kuřáků...
• život ohrožující kožní reakce - nemusí být striktně alergického původu

NEOPIOIDNÍ ANALGETIKA

• analgetický a antipyretický účinek
• chybí protizánětlivé, antiagregační a urikosurické účinky
• postrádají i některé NÚ: gastrotoxicita, zvýšená krvácivost

PARACETAMOL

• dobře tolerovatelné analgetikum a antipyretikum, bez nežádoucích účinků a bez protizánětlivého působení
• účinky srovnatelné s ASA - lepší GIT tolerance, bez vlivu na krevní srážlivost, hladinu kyseliny močové, hladiny krevního cukru
• MÚ: inhibice funkce COX-3 v hypothalamu + nepřímé působení na serotoninové receptory 5-HT₃ v míše - centrální analgetický a antipyretický účinek
  • periferní účinek: urychluje přeměnu PGG₂ na PGH₂ - snižuje zánětlivé působení PGG₂
• FK: dobrá absorpce z GIT, maximální plazmatická koncentrace za 30-60 minut
  • vazba na plazmatické bílkoviny malá
  • metabolismus v játrech na inaktivní metabolity, v malém množství se tvoří aktivní N-acetylbenzochinonimin - po terapeutických dávkách se váže na glutathion; při předávkování se endogenní glutathion vyčerpá - dochází k poškození jaterních a ledvinových buněk, selhání jater; antidotum: donor SH skupin - N-acetylcystein do 10 hodin po intoxikaci
• I: lék první volby ke snížení horečky a bolesti u dětí do 12 let; vhodný i u dospělých
• NÚ: při terapeutických dávkách málo; max. alergické kožní reakce

PYRAZOLIDINOVÉ DERIVÁTY

• NÚ: gastroduodenální vředy s krvácením nebo perforací; život ohrožující poruchy hematopoézy; aminophenazon suspektní karcinogen
  • výskyt se zvyšuje při dlouhodobém podávání
• prophyphenazon, metamizol - silná analgetika-antipyretika, v rámci skupiny méně toxická
  • po i.v. podání je metamizol účinný i na spastické bolesti - výhodná komibnace se spasmolytiky (fenpiverin, pitofenon)
  • krátkodobě při bolestech u osteoartrózy a jiných nezánětlivých bolestí
  • pro možnost poškození kostní dřeně se nemá podávat dlouhodobě

LOKÁLNĚ POUŽÍVANÉ LÁTKY

• samostatně nebo k doplnění celkové terapie
• lipofilní léčiva, která dobře procházejí kůží do hlubších vrstev epidermis; hromadí se ve vazivu, svalech, synoviální membráně a synoviální tekutině - dosahují i terapeutické koncentrace
• systémová dostupnost 5-15% - nežádoucí účinky pouze při aplikaci na rozsáhlé poškozené plochy
• formy mastí, krémů, gelů, sprejů
• I: poúrazové bolesti (kontuze, distorze), zánětlivá kloubní onemocnění (tendinitidy, burzitidy, synovitidy), mimokloubní revmatismus, osteoartrózy
• látky: etofenamát, kyselina niflumová, bufexamac, indometacin, ibuprofen, diclofenac, ketoprofen, tolmetin, piroxicam, estery kyseliny salicylové
• kombinace s heparinem a jinými lokálně působícími látkami

KLINICKÉ INDIKACE NSA A NEOPIOIDNÍCH ANALGETIK

• ovlivnění bolesti, zánětu, horečky
• výběr podle poměru terapeutická účinnost/riziko - hlavně u chronické aplikace
• odpověď pacientů variabilní - nutný individuální přístup
• u dospělých u zánětlivých horečnatých onemocnění používám primárně ASA nebo ibuprofen; paracetamol až při intoleranci NSA nebo tam, kde si nemůžu dovolit antiagregační působení; u dětí rovnou paracetamol
• primární dysmenorea - látky s rychlým nástupem - ibuprofen, naproxen, diclofenac a další NSA - 3 dny před menstruací a první 3 dny při menstruaci
• slabší a středně silné nádorové bolesti - ASA, paracetamol
• bolestivá kloubní a muskuloskeletární onemocnění - salicyláty, ibuprofen, při neúčinnosti další (diclofenac, ketoprofen, nimesulid a další)
• při chronické aplikaci látky s delším poločasem eliminace - nabumeton, naproxen, piroxicam a meloxicam; případně retardované formy přípravků
• INTERAKCE:
  • vysoká vazba na plazmatické bílkoviny - vytěsňují kumarinová antikoagulancia, sulfonamidy, perorální antidiabetika
  • potenciace účinku antiagregancií, antikoagulancií, fibrinolytik
  • zvýšení hypoglykemizujícího efektu perorálních antidiabetik - ne paracetamol
  • hypertenze - snížení účinku kličkových diuretik a antihypertenziv (β-sympatolytika, ACE-I)
  • riziko zhoršení ulcerózní choroby gastroduodenální v kombinaci s kortikoidy, SSRI
  • antidepresiv a kolchicinu
    • ke snížení nežádoucích účinků na GIT lze kombinovat s misoprostolem nebo H₁-antihistaminiky, případně s omeprazolem

3b) KOMBINACE ANTIMIKROBIÁLNÍCH LÁTEK; výhody a nevýhody, příklady synergismu a antagonismu jednotlivých kombinací.

• současně lze podávat 2 a více různých druhů antibiotik současně - za účelem
  • rozšíření antimikrobiálního spektra - zejména pro dosažení okamžitého účinku při těžkých stavech (iniciální terapie sepse)
  • omezení nebo zpomalení vývoje rezistence
  • obnovení účinku antibiotika
  • snížení nežádoucích účinků - snížení dávek jednotlivých látek
  • dosažení synergického účinku (př. sulfomethoxazol + trimethoprim)
• možnost vzájemného působení dvou ATB
  • synergicky, potenciačně - mechanismy se doplňují
  • aditivní
  • indiferentní -výsledný efekt je takový, jako je samostatný efekt nejúčinnější složky
  • antagonismus - typicky při nevhodném podávání bakteriostatických a baktericidních látek
• častým ATB používaným do kombinace jsou aminoglykosidy - součást velké části kombinačních postupů - pro dosažení synergického účinku
  • infekce Pseudomonas aeruginosa - piperacilin, ceftazidim
  • iniciální léčba stafylokokové endokarditidy - s oxacilinem nebo cefalosporinem 1. generace
  • stafylokoková endokarditida po náhradě chlopní - s vankomycinem a rifampicinem
  • enterokoková endokarditia - ampicilin, penicilin, glykopeptid
  • infekce Listeria monocytogenes - ampicilin
• kombinační terapie se často využívá pro iniciální terapii závažných stavů - není prosto na ověřování původce a citlivosti
  • G- nemocniční infekce - aminoglykosid + širokospektrý penicilin/cefalosporin
  • peritonitida, intraperitoneální infekce - aminoglykosid + ATB proti anaerobům
  • infekce u leukopeniků bez zjevného ložiska - širokospektrý penicilin + aminoglykosid

4a) CELKOVÁ ANESTETIKA A LÉČIVA POUŽÍVANÁ

K PREMEDIKACI

• celková anestezie = reverzibilní, iatrogenně navozený útlum CNS s redukcí vnímání a reakcí na nocicepční podněty - zejména navození amnézie, analgézie a bezvědomí; současně dochází k utlumení reflexů a myorelaxaci
• kombinovaná anestezie - k dosažení každé složky anestezie se používá jiné farmakon
• dělí se podle vstupu farmak do organismu - inhalační, nitrožilní, rektální, vzácně perorální, transbukální
• MÚ: dvě teorie anestezie - biofyzikální a biochemická
  • biofyzikální teorie - nespecifické ovlivnění buněčných membrán anestetiky, změna vodivosti kanálů a dráždivosti membrán; vysvětluje zejména působení inhalačních anestetik a inertních plynů
  • biochemická teorie - receptorová, anestetika reagují se svým specifickým receptorem - ovlivnění iontového transportu, metabolismu, funkce a spol.; nitrožilní anestetika
  • hlavní ovlivnění sodíkového kanálu, uplatňují se i vlivy na kanály draslíkové a chloridové
  • výsledek: pokles elektrické aktivity a metabolismu v mozku
• stadia celkové anestezie - rozlišují se pouze při inhalační anestezii (nástup i ukončení), přechody plynulé; popisovány jako účinky na spontánní dýchání + změny zornic a výpadek reflexů
  • stadium I - tlumení vědomí (somnolence), amnézie, vyřazení psychovegetativní složky bolesti - bolest ztrácí emoční doprovod
  • stadium II - bezvědomí, útlum kůry; stoupá podkorová reflexní aktivita, excitace - nepravidelné dýchání, tachykardie, arytmie, stoupá tlak, hypersekrece, rozšíření zornic, nystagmus, divergence bulbů, zvýšení svalového tonu, hypermotilita, odchod moči a stolice
  • stadium III - chirurgická tolerance, somatická analgezie, útlum kůry a podkoří, útlum reflexů, svalová relaxace, při úplném útlumu míšních reflexů možné i výkony na břišní dutině; vyřazený kašlací reflex
  • stadium IV - intoxikace - útlum mozkového kmene, zástava dechu a útlum činnosti bránice, centrálně indukovaná vazoplegie, hypoxicko-ischemické zhroucení

LÉČIVA POUŽÍVANÁ K PREMEDIKACI

• premedikace = specifická farmakologická příprava pacienta na anestezii a operační výkon
• FCE: anxiolýza, anterográdní amnézie, antikonvulzivní účinek, antipsychotický účinek, profylaxe anafylaktoidních reakcí, antiemetický účinek, profylaxe aspirace, antisalivační účinek - dochází ke snížení spotřeby celkových anestetik a omezení nežádoucích účinků
• benzodiazepiny - anxiolýza, sedace, amnézie na provedený výkon, redukce výskytu arytmií, hypertenzních a hypotenzních příhod, vazovagální synkopy, psychická stabilizace pacienta, zlepšní kooperace, suprese osy hypothalamus-hypofýza-nadledviny - snížená produkce glukokortikoidů, snížení výskytu regurgitace a aspirace
  • NÚ: paradoxní reakce, zejména ua starších pacientů - neklid, dezorientace, agitovanost, logorea
  • KI: myastenia gravis kvůli centrálně myorelaxačním účinkům
  • léky používané pro premedikaci: midazolam, diazepam, flunitrazepam, lorazepam
  • ataranalgezie - sedace pomocí benzodiazepinů v kombinaci s analgezií navozenou opioidy
• barbituráty - využívány vzácně, hlavně jako profylaxe křečí u epileptiků; v nízkých dávkách mohou zvyšovat vnímání bolesti
• neuroleptika - vzácně využívána jako sedativa k premedikaci, v nízkých dávkách k profylaxi zvracení
  • NÚ: psychomotorické rozpojení - pacient působí klidně, ale pociťuje značný neklid
  • KI: Parkinsonova choroba, epilepsie (snižují křečový práh)
  • neuroleptanalgezie - kombinace neuroleptika (droperidol) a opiodu - dříve u pacientů, kteří netolerovali inhalační anestezii
• antihistaminika - kombinace H₁ a H₂ antagonistů - prevence anafylaktických reakcí a tlumení žaludeční sekrece; hlavně u atopiků a pacientů s kardiorespiračními potížemi, prevence aspirace
• parasympatolytika - brání vzniku reflexní bradykardie u dětí, redukují slinění po anesteticích - snižují výskyt laryngospasmu
• α₂-adrenergní agonisté - anxiolýza, sedace, analgezie; snížení tonu sympatiku - snižují TF a TK, snižují výskyt peroperační ischemie myokardu, pomáhají KVS stabilitě
  • clonidin, dexmedetomin
• opioidní analgetika - polytraumata a jiné bolestivé stavy, prevence vzniku abstinenčních příznaků u drogově závislých
  • léky s dlouhým poločasem (pitiramid)
  • NÚ: hlavně dechová deprese

INHALAČNÍ ANESTETIKA

• prchavé látky nebo plyny - přestup alveolokapilární membránou do krevního oběhu, distribuce do celého těla včetně mozku
  • difuze závisí na:
    • fyzikálních a chemických vlastnostech anestetika
    • ventilačně-perfuzních poměrech v plicích
• vylučování - částečně vydýchány nezměněny, částečně vstřebány a metabolizovány v játrech - metabolity vyloučeny močí a žlučí
• účinnost měřena v minimální alveolární koncentraci (MAC) - koncentrace plynu nebo par v dýchací směsi, která brání u 50% nemocných motorické reakci na incizi
• historicky první diethyleter

1. anestetické plyny

• oxid dusný - bezbarvý plyn, bez chuti, bez zápachu
  • špatná rozpustnost ve tkáních a plazmě - rychle dosáhne koncentrační rovnováhy, anestezie rychle nastává i odeznívá; pro rychlejší odeznění lze přidat O₂ do směsi
  • eliminace plícemi v nezměněné formě
  • využití: nosný plyn pro ostatní anestetika, navození analgezie a sedace při ambulantních nebo gynekologických výkonech
• xenon - inertní vzácný plyn omezená dostupnost a vysoká cena
  • špatně rozpustný v plazmě i ve tkáních - rychlý nástup a konec
  • není metabolizován
  • minimální vliv na ostatní systémy - používán u rizikových pacientů S KV problémy, při ileu a těžkých poruchách jater a ledvin, rekonstrukčních cévních operacích (zajišťuje prokrvení orgánů)

1. prchavá anestetika

• halothan - halogenované anestetikum
  • využíván pro udržení anestezie
  • nedráždivý, dobře snášen, dobrá dostupnost, nízká cena
  • další účinky: vazodilatace a hypotenze, snižuje srdeční výdej (kontraktilitu a frekvenci), senzibilizace myokardu k endogenním i exogenním katecholaminům, zesiluje účinky periferních myorelaxancií, tokolytický, bronchodilatace a snížení bronchiální sekrece
  • riziko: maligní hypertermie, silná hepatotoxicita včetně hepatálních nekróz
• isofluran - jedno z nejčastěji užívaných inhalačních anestetik
  • NÚ: bronchodilatace, respirační deprese, dráždí dýchací cesty - není vhodný pro úvod do celkové anestezie, jen na udržování
• sevofluran - rychlý nástup účinku, nedráždí dýchací cesty, příjemná vůně, příjemné probuzení z anestezie - výhodný pro ambulantní praxi
  • bronchodilatační, minimální vliv na TF
• desfluran - horší rozpustnost - účinný v malých koncentracích
  • využití: ambulantní výkony
  • dráždí dýchací cesty - pouze na udržení anestezie
  • sympatoadrenální stimulace - vhodná kombinace s opioidy

NITROŽILNÍ ANESTETIKA

• využití: krátké operační výkony, úvod do déletrvající anestezie (příjemnější než celková inhalační)
• TIVA - totální intravenózní anestezie - při kontraindikaci inhalační anestezie
• účinnost: MIR - minimal infusion rate - rychlost přívodu anestetika, která zamezí u 50% pacientů reakci na chirurgickou incizi
• dobře pronikají do CNS - účinek nastupuje za 1 oběhový čas (tj. 1 minuta)

Barbituráty

• MÚ: zesilují GABA signalizaci - tlumí CNS
• léky: thiopental, methohexital, thiamylal
• silné hypnotické a antikonvulzivní účinky - dávka 3-5mg/kg, nastupuje do 45s, trvá 5-8 minut; při premedikaci lze dávky snížit
• snižují nitrolební tlak a mozkový metabolismus, negativně inotropní účinek - mírně snižují krevní tlak
• NÚ: dechová deprese v závislosti na dávce, nekrózy tkáně v místě vpichu
• KI: absolutní - porfyrie

Další látky

• propofol - účinek podobný barbiturátům; k úvodu i udržení anestezie
  • nekumuluje se v organismu - možný i k TIVA
  • účinky na KVS - jako barbituráty
• etomidát - rychlý a krátký nástup účinku, bez KVS efektu
  • NÚ: myoklonické záškuby, inhibice syntézy hormonů kůry nadledvin, nauzea a zvracení
• ketamin - nekompetitivní antagonista NMDA- receptorů, vliv na cholinergní, adrenergní a serotoninergní mediaci
  • rychlá ztráta kontaktu s okolím, analgezie, amnézie
  • disociativní anestezie - otevřené oči, nechtěné pohyby končetin pacienta
  • při probouzení psychotomimetické účinky
  • jako jediné anestetikum zvyšuje krevní tlak - vhodný pro úvod do anestezie při šokových stavech a hypovolemii
  • klinicky nevýznamné ovlivnění dýchání, zachované reflexy HCD; aspirace vzácně
  • využití: dětská anestezie, opakované anestezie u těžkých popálenin, předoperační péče - anestezie na místě nehody

DALŠÍ LÁTKY POUŽÍVANÉ K CELKOVÉ ANESTEZII

• periferní myorelaxancia - navození svalové relaxace při výkonech v ortopedii a břišní chirurgii
  • hlavně nedepolarizující - cisatracurium, vecuronium, rocuronium, mivacurium, pancuronium
  • depolarizující myorelaxancia - vzácně, pro akutní potřeby (intubace)
• analgetika - hlavně léky skupiny opioidů a kolektivu
  • další účinky: dechová deprese, antitusický účinek, rigidita hrudníku
  • morphin - zlatý standart; uvolňuje histamin - pokles krevního tlaku a bronchospasmus; použití: premedikace, pooperační analgezie, epidurální analgezie
  • fentanyl - silnější než morfin, používán častěji - nemá vliv na oběhový systém, nastupuje rychle
  • sufentanil - analog fentanylu, k analgezii při velkých chirurgických výkonech, hypnosedativní účinek - analgosedace na jednotkách intenzivní péče; podobný i alfentanil
  • remifentanil - ultrakrátký účinek, k TIVA spolu s propofolem
  • analoga opioidů - silné sedativní účinky
• α₂-adrenergní agonisté - anxiolýza, analgézie, sedace - netlumí dýchání
  • využití: vegetativní stabilizace, snížení spotřeby anestetik a analgetik
  • centrální sympatolytiký účinek
• specifičtí a nespecifičtní antagonisté - antidota - naloxon na opioidy, flumazenil na benzodiazepiny, neostigmin na periferní nedepolarizující myorelaxancia, physostigmin na blokování periferního anticholinergního syndromu + snížení účinku nedepolarizujících myorelaxancií; zvyšuje účinek depolarizujících!
  • doxapram - nespecifické dechové analeptikum, podání při dechové depresi po opioidech
  • dantrolen - inhibice uvolnění vápníku ze sarkoplazmatického retikula v kosterním svalstvu; terapie maligní hypertermie a u maligního neuroleptického syndromu

4b) DISTRIBUCE LÉČIV V ORGANISMU, DISTRIBUČNÍ OBJEM, VÝZNAM PRO DÁVKOVÁNÍ LÉČIV, jedno i více kompartmentový systém, nultý a první řád ve farmakokinetice

DISTRIBUCE

• rozdělení látky do jednotlivých kompartmentů organismu
• vodní kompartmenty organismu:
  • celková voda - cca 60 % hmotnosti organismu
  • extracelulární tekutina 20 % - plazma 4 %, intersticium 15 %, lymfa 1 %
  • intracelulární tekutina - 40 %
  • transcelulární tekutina - 2,5 % - likvor, nitrooční tekutina, peritoneální, pleurální a synoviální tekutina, trávicí sekrety; na vstup do transcelulárního kompartmentu musí léčivo překročit buněčnou membránu
• distribuční speciality:
  • hematoencefalická bariéra - souvislá vrstva těsně propojeného endotelu s gliemi - velmi důkladná ochrana mozku, velmi špatně propustná pro léčiva
    • narušení při patologických stavech (meningitida) - projdou i látky, pro které je normálně nepropustná (penicilin)
    • oblasti vně bariéry - area postrema, eminencia mediana - ovlivňovány látkami v plazmě (př. chemorecepční zóna pro zvracení)
    • bradykinin, enkefaliny - zvyšují propustnost stimulací endocytózy - snaha využít při terapii nádorů a jiných onemocnění CNS
    • propustnost může zvýšit i extrémní stres
  • placentární bariéra - propouští hlavně difuzí (hydrofilní látky méně); není dokonalá - plod je do určité míry vystaven všem lékům, které matka v těhotenství pozře
• redistribuce - odplavení léčiva z místa jeho účinku do jiných tkání - ukončení účinku
  • uplatňuje se hlavně při ukončení působení vysoce lipofilních látek na CNS - př. thiopental

DISTRIBUČNÍ OBJEM

• V_d = a/c - a = celkové množství léčiva v těle, c = plazmatické koncentrace
• poskytuje přibližnou informaci o distribuci léčiva v organismu
  • pod 5 - léčivo zůstává v oběhu, vazba na bílkoviny plazmy
  • 5-20 - průnik do ECT
  • 20-40 - ve všech tělních tekutinách
  • nad 40 - tvoří depa ve tkáních
  • př. dioxin - V_d = 700 l - tvoří depa v tukové tkáni
• závisí na pK_a léčiva, vazně na plazmatické bílkoviny, lipofilitě, vazbě na ostatní tkáně
• ovlivněn charakteristikami pacienta - věk, pohlaví, nemoci atd.
• tradiční verze platí pro jednokompartmentový model, pro vícekompartmentové ne - centrální kompartment + tkáňové rezervoáry - pokles koncentrace léčiva je multiexponenciální
• popis V_d pro více kompartmentů:
  • V_area - distribuční objem: V_area = Cl/K = dávka/AUC*K; kde K=β - rychlost poklesu koncentrace během eliminační fáze
  • V_ss - distribuční objem v ustáleném stavu, přibližně stejný jako V_area
• využití: stanovení počáteční dávky k dosažení požadované plazmatické koncentrace

KOMPARTMENTOVÉ MODELY

• základní farmakokinetický model: kompartmenty
• využití: predikce časového průběhu účinku látky, klinické využití
• obrázková příloha - schémata, průběh hladiny léčiv v kompartmentech

1. JEDNOKOMPARTMENTOVÝ MODEL

• celý organismus je dobře propojený kompartment (V_d), má pouze jeden vstup (i.v.) a jeden výstup
• počáteční koncentrace látky: C₀ = D/V_d
• koncentrace v čase t závisí na rychlosti eliminace léčiva - většinou podle kinetiky 1. řádu; v tomto případě platí C_t = C₀.e^-t.Ke kde K_e je eliminační konstanta; pro semilogaritmické vyjádření je rovnice: ln C_t = ln C₀ - K_e t
• biologický poločas = doba, za kterou koncentrace klesne přesně o polovinu; t_1/2 = ln2/K_e
• pro reálný organismus nefunguje

1. DVOU A VÍCE KOMPARTMENTOVÝ MODEL

• bere v potaz poměry v reálném organismu - různé prokrvení orgánů, distribuce léčiva, permeabilita kapilár
• dvoukompartmentový model - pracuje s pojmy centrálního a periferního kompartmentu
  • centrální kompartment - plazma a dobře perfundované tkáně a orgány
  • periferní kompartment - špatně perfundované tkáně a orgány
  • do periferního kompartmentu mohou molekuly vcházet (i vycházet) jenom přes kompartment centrální
  • graf průběhu hladin léčiva v čase má dvě exponenciální složky:
    • distribuční fáze - rychlý pokles koncentrace v centrálním kompartmentu, dána zejména přesunem léčiva do periferního
    • eliminační fáze - pomalý pokles, dán eliminací

KINETIKA LÉČIV

• kinetika 1. řádu - tradiční, většina léčiv a dalších procesů v organismu; rychlost eliminace je přímo úměrná koncentraci látky
• kinetika 0. řádu - rychlost eliminace konstantní, nezávisí na koncentraci léčiva
  • pokles koncentrace lineární
  • saturační kinetika - rychlé vysycení enzymu - dál nelze rychlost reakce zvýšit
  • př. ethanol, phenytoin
  • důsledky:
• trvání účinku je výrazně závislé na dávce
• nelze předvídat vztah mezi dávkou a plazmatickou koncentrací při ustálené úrovni koncentrací - není proporcionální predikovatelná koncentrace
• při opakovaném podávání se hladina léčiva nepředvídatelně zvyšuje

5a) PERORÁLNÍ ANTIDIABETIKA

• farmakoterapie DM II. typu - současně s úpravou životosprávy; pouze 1/3 pacientů potřebuje terapii inzulinem

DERIVÁTY SULFONYLMOČOVINY

• dělení do generací:
  • I. generace: tolbutamid, chlorpropamid, tolazamid, acetohexamid
  • II. generace: glibenclamid, glipizid, gliclazid, gliquidon, glibonurid
  • III. generace: glimepirid
• MÚ: stimulace sekrece inzulinu B-buňkami pankreatu
  • blokáda ATP-senzitivního K⁺ kanálu - depolarizace membrány, aktivace napěťově řízených Ca²⁺ kanálů - vstup vápníku - sekrece inzulinu
  • působí stejně jako fyziologická stimulace sekrece inzulinu
  • výjimkou glimepirid (III. generace) - jiný receptor; výsledek totožný
• bazální sekrece se zvyšuje hlavně v prvních dnech užívání, po delším užívání se opět snižuje; zvýšená citlivost tkání na inzulin zůstává
• další účinky: zvýšení vazebné schopnosti tkáňových receptorů pro inzulin, snížení sekrece glukagonu; extrapankreatické účinky prokázané experimentálně - více inzulinových receptorů na erytrocytech, monocytech a adipocytech, snížení glukoneogeneze
• FK: dobré vstřebávání z GIT, vysoký stupeň vazby na bílkoviny, malý distribuční objem
  • metabolismus jaterními oxidázami na neaktivní nebo aktivní metabolity (podle léku)
  • vylučování močí nebo žlučí a stolicí
• NÚ: málo, většinou dobře snášeny
  • zvýšení chuti k jídlu
  • epizody hypoglykémie - nebezpečné hlavně u KV rizikových pacientů; po požití alkoholu nebo léčiv zvyšujících plazmatickou hladinu sulfonylurey
  • vzácně nevolnost, fotosenzitivita, retence vody, alergické reakce s pruritem
  • velmi vzácně (pod 1%) hematologické komplikace (leukopenie, trombocytopenie)
  • antidiuretický účinek s diluční hyponatrémií
  • chlorpropamid - ikterus
  • disulfiramový efekt - po požití alkoholu špatná GIT tolerance, tachykardie, hypotenze
• interakce: velmi vysoký interakční potenciál - hypnotika, sedativa, NSA, kumarinová antikoagulancia, sulfinpyrazon, antibakteriální látky (sulfonamidy, trimetoprim, chlorampheicol), antimykotika, MAO-I
• I: terapie DM II. typu, u neobézních pacientů lékem volby
  • v těžších případech kombinovaná terapie - biguanidy, inhibitory α-glukosidázy

BIGUANIDY

• I: první volba u obézních nemocných, pro vyšší toxicitu jinak až 2. a 3. volba
  • kombinace se sulfonylmočovinovými deriváty
• přípravky: metformin, buformin
• snižují postprandiální hyperglykémii i glykémii po nočním hladovění
• MÚ: zvyšování citlivosti periferních tkání (hlavně jater a kosterního svalstva) k inzulinu
  • k dosažení účinku je nutná zachovaná aspoň část sekrece
  • zvýšení vazby inzulinu na periferní tkáňové receptory
  • další: snižování vstřebávání glukózy v tenkém střevě, zlepšení utilizace glukózy v kosterním svalstvu, snížení glukoneogeneze
  • stimulace anaerobní glykolýzy - zvýšená tvorba laktátu, rychlé odstranění glukózy z oběhu
  • zásah do metabolismu lipidů - snižují LDL, VLDL, MK a TAG
  • zvýšení fibrinolytické aktivity - inhibice PAI-1 - zlepšení reologických vlastností krve
• FK: biologická dostupnost 50-60 %, maximum za 3 hodiny, poločas 4,5 hod, účinek vydrží 8-12 hodin
  • akumulace v GIT a ve slinných žlazách
  • vazba na albuminy nízká
  • nemetabolizují se, vylučovány ledvinami
• nevyvolávají hypoglykémii - euglykemizující, antihyperglykemizující léčiva
• NÚ: GIT obtíže (nauzea, zvracení, tlak v epigastriu, průjmy), kovová pachuť v ústech, nechutenství, ubývání hmotnosti
  • laktátová acidóza - vzácně, predispozice: poruchy ledvin a kardiopulmonální insuficience - KI!
  • dlouhodobě - snížení absorpce B12 a kyseliny listové - megaloblastová anémie
  • interference s antikoagulační terapií
  • kožní alergické reakce
• interakce: nevýznamné; pouze alkohol, snižují účinek thiazidových diuretik

INHIBITORY α-GLUKOSIDÁZY

• MÚ: zpomalení a omezení vstřebávání sacharidů v tenkém střevě
• doplňková léčba s jinými perorálními antidiabetiky nebo s inzulinem u DM I.
• acarbosa - rostlinný oligosacharid, kompetitivně inhibuje aktivitu α-glukosidas - brání hydrolýze polysacharidů přijatých v potravě
  • působí pouze lokálně, nevstřebává se, vylučuje se stolicí
  • NÚ: časté, pouze v GIT - zvýšená tvorba střevních plynů - meteorismus, bolesti břicha, průjmy
    • edukační léčba - výskyt závisí na skladbě potravy a příjmu sacharidů
• v kombinaci s jinými antidiabetiky nelze upravit hypoglykémii kostkou cukru (sacharóza) - vždy pouze glukóza (monosacharid, nemusí se štěpit)
• další: miglitol, voglibosa - méně nežádoucích účinků

NESULFONAMIDOVÁ PERORÁLNÍ ANTIDIABETIKA

• nesulfonamidová sekretagoga - repaglinid, nateglinid, meglitinid
  • MÚ: stimulace sekrece inzulinu blokádou ATP-senzitivního K⁺ kanálu na jiném receptoru než působí sulfonylmočovina
  • FK: dobré vstřebávání z GIT, rychlý metabolismus (poločas 1h), vylučují se žlučí
• thiazolidindiony - troglitazon, rosiglitazon, pioglitazon
  • jako bonus mají výrazné antioxidační účinky - zhášeči volných radikálů
  • MÚ: snížení inzulinové rezistence - senzitizace inzulinových receptorů
    • snížení glukoneogeneze, zvýšen utilizace glukózy
    • úprava profilu lipidů, zvyšují HDL, snižují krevní tlak, příznivý vliv na endoteliální dysfunkci
    • receptor PPAR-γ - kontrola metabolismu sacharidů
  • FK: rychlé vstřebávání, zvýšená biologická dostupnost při podání s jídlem
    • velká vazba na bílkoviny
    • metabolismus v játrech, vylučování močí
  • interakce: nevýznamné, částečně s cholestyraminem a HAK
  • NÚ: mírná retence tekutin a zvýšení tělesné hmotnosti, zvýšená hladina TAG, mírná anémie; s inzulinem zvýšené riziko hypoglykémie; troglitazon hepatotoxický

NOVÉ LÁTKY

• princip snížení sekrece glukagonu a omezení jeho účinků
• exenatid - agonista inkretinových receptorů - podobný GLP-1, stimuluje sekreci inzulinu, upravuje zvýšenou sekreci glukagonu, zpomaluje vyprazdňování žaludku
  • nevyvolává hypoglykémii
  • aplikace podkožně
• antagonisté glukagonového receptoru - snížení produkce glukózy v játrech

5b) CENTRÁLNÍ MYORELAXANCIA – mechanismus účinku, terapeutické a nežádoucí účinky

• navozují relaxaci centrálním mechanismem - na úrovni míchy a vyššího CNS
• snížení klidového tonu svalů bez velkého vlivu na možnost volní kontrakce
• NÚ: snížený tonus s rizikem posturální nestability, celkový útlum CNS, ospalost, zmatenost (při per os podání - někdy aplikace lokální, intratékálně)

BACLOFEN

• MÚ: derivát GABA - agonista na presynaptických GABA_B receptorech - snižuje produkci cAMP, otevírá K⁺ kanály a způsobuje depolarizaci membrány - snížení vstupu Ca²⁺, inhibice výdeje transmiteru
  • receptory hlavně v neuronech spinální míchy - tlumí monosynaptické i polysynaptické aktivace motorických neuronů
• NÚ: celkové sedativní působení, hypotonie, behaviorální změny, zmatenost, bolesti hlavy, nevolnost, hypotenze
• perorální podání
• I: spasticita při sclerosis multiplex, po poranění míchy, po porodním poškození mozku
• interakce: účinek stimulován TCA

OSTATNÍ

• fungují přes GABA mechanismus
• benzodiazepiny - tetrazepam, diazepam, lorazepam; i některá další anxiolytika
• mephenoxalon, carisoprodolol, chorzoxazon, tolperizon, thiocolchicosid
• často kombinované přípravky s analgetikem - hlavně paracetamol

LÁTKY PŮSOBÍCÍ JINÝMI MECHANISMY

BOTULOTOXIN

• MÚ: interference s proteiny účastnícími se skladování neurotransmiteru - typ A degraduje SNAP 25, typ B inhibuje synaptobrevin - inhibice uvolňování ACH z nervového zakončení - chemická denervace
  • obnovení funkce až po syntéze nových proteinů - účinek trvá až 3 měsíce
• I: blefarospasmus, hemifaciální spasmy, spastická tortikolis a další neurologická onemocnění; kosmetické zákroky
• aplikace i.m. nebo s.c. do místa spasmu
• potenciace látkami ovlivňujícími nervosvalový přenos - aminoglykosidy a jiná ATB, myorelaxancia

DANTROLEN

• myorelaxační působení - blok uvolňování iontů Ca²⁺ ze sarkoplazmatického retikula - přerušení spřažení excitace s kontrakcí
• I: spasmy u iktu, sclerosis multiplex, maligní neuroleptický syndrom, maligní hypertermie
• maligní hypertermie
  • geneticky podmíněná reakce na kombinaci suxamethonia s halothanem
  • nadměrné uvolnění Ca²⁺ z retikula v kosterních svalech s hypertermií a metabolickou acidózou
• podání pouze i.v. ve stoupajících dávkách; metabolizován v játrech, poločas asi 8 hodin
• NÚ: celková slabost, malátnost, závratě, průjmy, poruchy funkce jater

6a) FARMAKOKINETIKA; ZÁKLADNÍ PARAMETRY A VZORCE PRO VÝPOČET PARAMETRŮ, VÝZNAM JEDNOTLIVÝCH PARAMETRŮ

• primární FK parametry = clearance, distribuční objem, biologická dostupnost léčiva
• všechny ostatní parametry jsou sekundární

BIOLOGICKÁ DOSTUPNOST

• množství léčiva, které dosáhlo systémové cirkulace vyjádřené jako frakce dávky
• bere v potaz (v případě per os podání) jak absorpci, tak lokální metabolickou degradaci léčiva
• metabolická degradace značně individuální (různé enzymové složení, pH a spol.) - biologická dostupnost přesně zahrnuje jenom přípravek individuálně podaný za určitých podmínek
• nebere v potaz rychlost absorpce
• výpočet: F = AUC p.o./AUC i.v.
• praktický význam: srovnání AUC léčiva po podání dvou různých lékových forem
• absolutní: srovnání s podáním i.v.; relativní - srovnání dvou jiných cest podání
• vlivy: cesta podání, vlastnosti léku a lékové formy, first-pass efekt, transportéry ve střevní stěně a v játrech, lékové interakce, onemocnění GIT

DISTRIBUČNÍ OBJEM

• V_d = a/c - a = celkové množství léčiva v těle, c = plazmatické koncentrace
• poskytuje přibližnou informaci o distribuci léčiva v organismu
  • pod 5 - léčivo zůstává v oběhu, vazba na bílkoviny plazmy
  • 5-20 - průnik do ECT
  • 20-40 - ve všech tělních tekutinách
  • nad 40 - tvoří depa ve tkáních
  • př. dioxin - V_d = 700 l - tvoří depa v tukové tkáni
• závisí na pK_a léčiva, vazně na plazmatické bílkoviny, lipofilitě, vazbě na ostatní tkáně
• ovlivněn charakteristikami pacienta - věk, pohlaví, nemoci atd.
• tradiční verze platí pro jednokompartmentový model, pro vícekompartmentové ne - centrální kompartment + tkáňové rezervoáry - pokles koncentrace léčiva je multiexponenciální
• popis V_d pro více kompartmentů:
  • V_area - distribuční objem: V_area = Cl/K = dávka/AUC*K; kde K=β - rychlost poklesu koncentrace během eliminační fáze
  • V_ss - distribuční objem v ustáleném stavu, přibližně stejný jako V_area
• využití: stanovení počáteční dávky k dosažení požadované plazmatické koncentrace

další parametry v otázce 47a

6b) ANTIKOAGULANCIA (HEPARIN, NÍZKOMOLEKULÁRNÍ HEPARINY, PERORÁLNÍ ANTIKOAGULANCIA), NOAC (nová perorální antikoagulancia)

• antikoagulancia = látky, které zabraňují srážení krve působením na koagulační systém
• základní dělení na tři skupiny

INDIKACE ANTIKOAGULANCIÍ

• profylaxe žilních i arteriálních tromboembolických onemocnění - neúčinné na již vytvořený trombus!
• hluboká žilní trombóza, plicní embolizace, arteriální embolizace, prevence arteriální embolizace při postižení chlopní, fibrilaci síní a AIM (někdy upřednostňována fibrinolytika)

1. PŘÍMÁ ANTIKOAGULANCIA (HEPARIN A JEHO DERIVÁTY)

HEPARIN

• směs kyselých mukopolysacharidů, elektronegativní
• produkt žírných buněk, přítomen v játrech, plicích a ve střevě
• mechanismus: závislý na antitrombinu III - specifický inaktivátor trombinu
• heparin nutný pro funkci antitrombinu III
• inhibice trombinu a dalších koagulačních faktorů (Xa)
• farmakologický účinek: v krvi pouze ve stopových množstvích
• antilipidemický účinek - vyplavuje lipoproteinovou lipázu z endotelu
• snižuje adhezivitu destiček k endotelu, snižuje vyplavování PDGF
• antikoagulační účinek - in vivo i in vitro
• FK: neabsorbuje se po perorálním podání - nutno parenterálně
• okamžitý účinek po podání i.v.
• subkutánní podání - účinek po cca 2 hodinách
• nikdy ne intramuskulárně - lokální dráždění, vznik hematomů
• není vylučován do mateřského mléka, neprochází placentou
• biotransformace v játrech, exkrece ledvinami
• eliminační poločas úměrný dávce
• NÚ: krvácení - močové ústrojí, GIT, nadledviny
• indukce trombocytopenie - autoimunitní mechanismy
• hypersenzitivní reakce
• po dlouhodobém podávání osteoporóza
• KI: absolutní - aktivní krvácení, stav po čerstvém chirurgickém zákroku, maligní hypertenze
  • relativní - trombocytopenie, hrozící potrat, závažné poškození jater nebo ledvin
• interakce: antiagregancia - zvýšené riziko krvácení, bazické látky (antihistaminika, chinidin, fenothiaziny, tetracykliny) - precipitace v kontaktu s kyselým heparinem
• specifický antagonista - protamin sulfát - antidotum při předávkování, s heparinem tvoří ireverzibilní komplexy; podání pomalu i.v.
  • NÚ: trombotické komplikace, hypotenze, dyspnoe
• pooperačně kombinace s dihydroergotaminem - kombinace antikoagulace a selektivní venokonstrikce - prevence trombóz
• monitorování: aPTT, trombinový čas, hladina antitrombinu III

NÍZKOMOLEKULÁRNÍ HEPARINY

• zástupci: nadroparin, enoxaparin, dalteparin, parnaparin, reviparin, sulodexid
• lepší antikoagulační účinek, méně NÚ (krvácení, trombocyotpenie)
• hlavní působení proti Xa
• aplikace s.c., preferenčně do břicha
• sulodexid - heparinová a dermatanová složka; antikoagulační účinek, aktivace lipoproteinové lipázy, protektivní účinky na edotel; možno i per os a i.v.
• I: profylaxe TEN - hemodialýza, chirurgie; léčba akutní hluboké žilní trombózy
  • sulodexid - oftalmologie, kardiologie, diabetologie
• dlouhodobý efekt, vyšší bezpečnost než heparin

1. NEPŘÍMÁ ANTIKOAGULANCIA (PERORÁLNÍ)

• deriváty 4-hydroxykumarinu nebo indan-1,3-dionu - strukturálně podobné vitaminu K
• mechanismus: kompetitivní antagonista vitaminu K - účinnost pouze in vivo
  • blokáda regenerace vitaminu K - porucha syntézy II, VII, IX, X, XIV
• farmakologický účinek: pozdní nástup - 2-3 dny do plného účinku; změny při příjmu většího množství vit. K nebo snížené absorpci vit. K

WARFARIN

• FK: rychlá absorpce z GIT, vazba na bílkoviny krevní plazmy - přes 99% (interakce s dalšími léky vázajícími se na albumin), dlouhý poločas (36 hodin), účinek 5-7 dní
  • neprostupuje hematoencefalickou bariérou, prostupuje placentou - vysoce teratogenní, hemoragie u plodu
  • metabolismus: mikrosomální systém jater, vylučování žlučí do střeva - částečná reabsorpce; vyloučení močí i stolicí
• NÚ: krvácení - kůže, sliznice (GIT, ledviny, mozek, děloha, plíce)
  • vzácné: průjem, nekrózy tenkého střeva a kůže, dermatitida
• KI: gastrointestinální ulcerace, trombocytopenie, závažná onemocnění ledvin a jater, maligní hypertenze, chronický alkoholismus, těhotenství
• antidotum: vitamin K - nástup za 24 hodin, závažné hemoragie nebo akutní operace - podání plazmy s chybějícími koagulačními faktory
• monitorování: INR - začátek po 2 dnech, později 1x týdně, vždy při změně ostatní farmakoterapie
  • cílové hodnoty INR 2-3, pro operaci chlopní 2,5 - 3,5
  • od 3 riziko krvácení do GIT, od 4 riziko krvácení do CNS
• interakce: cca se 40 různými látkami - indukce a inhibice jaterních enzymů, interakce se syntézou nebo katabolismem koagulačních faktorů, vytěsnění z vazby na albumin
  • zvýšení účinku: alkohol (akutní intoxikace), allopurinol, ASA, kortikoidy, ATB, cimetidin, clofibrát, některá NSA, lovastatin, metronidazol, perorální hypoglykemika, phenylbutazon, chinin a chinidin, TCA, velké dávky vitaminu E, isoniazid
  • snížení účinku: alkohol chronicky, antacida, barbituráty, carbamazepin, cholestyramin, diuretika, meprobamát, perorální kontraceptiva, penicilin, primidon, vitamin K
• nízký terapeutický index - individualizace dávkování!
• pacient musí být vybaven instrukcemi a informačním náramkem nebo kartičkou
• podání: perorálně nebo injekčně
• využití pro deratizaci
• metabolismus přes CYP 2C9 - vliv polymorfismu na metabolismus - zvažována rutinní genotypizace

DICUMAROL

• FK: zpožděná absorpce, nekompletní; biologický poločas a doba účinnosti závisí na dávce - mezi 2-10 dny

PELENTAN (ETHYLBISCUMACETÁT)

• FK: zpožděná absorpce, nekompletní, nestabilní farmakokinetika, vazba na krevní bílkoviny
  • poločas průměrně 2,5 hodin; silně variabilní

FENPROCUMON

• FK: zpožděná absorpce, nekompletní; dlouhý poločas, účinek až 2 týdny

1. PŘÍMÉ INHIBITORY TROMBINU

XIMELAGATRAN

• nové antikoagulancium - fixní dávka bez nutnosti častých úprav, větší terapeutická šíře než warfarin, nevyžaduje neustálé monitorování INR
• neúčinný prekurzor: ximelagatran - konvertován na aktivní melagatran - přímo inhibuje trombin (účinek trombinu i syntézu nového trombinu)
• I: prevence a léčba venózní TEN, prevence AIM u fibrilace síní, možnost profylaxe tzv. syndromu třetí třídy
• podání: perorálně i parenterálně
• podobné látky: lepirudin, bivalirudin, argatroban - pouze parenterální podání
• účinek: antikoagulační bez zásadního vlivu na INR, nezávislý na antitrombinu III, inhibuje i fibrin vázaný na trombinu, snižuje hmotnost trombu
• FK: rychlá absorpce, biologická dostupnost cca 20% - ximelagatran
  • melagatran - eliminace ledvinami
  • nástup účinku rychlý, podávání 2x denně

7a) DIURETIKA (DĚLENÍ, MECHANISMUS ÚČINKU, UŽITÍ)

• diuretika = látky zvyšující diurézu
• místem působení ledviny – snižují tubulární resorpci sodíku a vody – vylučování vody vede ke snížení plazmatického objemu, zvyšuje se koloidně-osmotický tlak, intersticiální tekutina se přesouvá do cévního řečiště
  • při rychlém poklesu aktivace kontraregulace – RAAS
  • příspěvek dalších účinků: vazodilatace – při dlouhodobém podávání klesá periferní cévní rezistence a TK – pravděpodobně díky snížení obsahu Na⁺ ve stěně cév a snížení citlivosti na presorické podněty: pokles Na⁺ snižuje aktivitu Na⁺/Ca²⁺ transportu - méně vápníku v buňkách
  • snížení dotížení, snížení žilního návratu a venodilatace – usnadnění práce srdce
• tubulární sekrecí vstupují do moči, působí na luminální straně tubulů (kromě aldosteronových antagonistů)
• dělení podle místa působení

DIURETIKA PŮSOBÍCÍ V PROXIMÁLNÍM TUBULU

Acetazolamid

• MÚ: inhibice karboanhydrázy – snížení rozkladu H₂CO₃ na vodu a CO₂ snižuje dostup H⁺ pro Na⁺/H⁺ antiport spolu se snížením vstřebávání HCO₃^- - zvýšené vstřebávání chloridů – vznik metabolické hyperchloremické acidózy
• malé diuretické působení, účinek snížen zvýšeným vstřebáváním vody a natria v distálním nefronu
• I: glaukom – snižuje nitrooční tlak
• NÚ: metabolická acidóza, hypokalémie

Mannitol

• MÚ: osmotické diuretikum – podání 10% nebo 20% hyperosmolárního roztoku
• I: akutní renální insuficience ze snížené perfuze při hypotenzi, zvýšený intrakraniální tlak, zvýšený nitrooční tlak, navození forsírované diurézy při intoxikacích (barbituráty, analgetika, psychotropní léčiva)
• kombinace s furosemidem – lepší účinek, ale zvýšení toxicity furosemidu
• NÚ: narušení vodní a iontové rovnováhy; na začátku léčby zvýšená koncentrace sodíku v plazmě – zvýšení oběhové zátěže; při delším podávání hypertonická dehydratace
  • klinicky: křeče, žízeň, tachykardie, plicní edém, srdeční nedostatečnost
• KI: dehydratace, poruchy vodní a iontové rovnováhy, závažnější formy srdečního selhání, hypertenze

KLIČKOVÁ DIURETIKA (PŮSOBÍCÍ V HENLEOVĚ KLIČCE)

Furosemid

• silné, ale krátké diuretické působení + vazodilatační účinek snižující preload
• MÚ: inhibice kotransportu Na⁺/2Cl^-/K⁺ + vliv na draslíkové a chloridové kanály na bazolaterální membráně
  • narušení osmotické stratifikace dřeně, snížení reabsorpce vody
• I: akutní stavy – plicní edém, městnavé srdeční selhání, hypertonická krize, hyperkalcémie, některé intoxikace + pacienti nedostatečně reagující na thiazidy
• podání i.v., nástup do 10 min, účinek trvá 2-3 hod; diuréza se zvyšuje s podanou dávkou (až 4l za 24 hod)
• funguje i u snížených renálních funkcí s glomerulární filtrací pod 0,5 ml/s
• NÚ: poruchy vodní a iontové rovnováhy – hypokalémie, hypokalcémie, snížení hořčíku
  • hypokalémie nebezpečná u kardiaků, hypertoniků, při metabolické acidóze, u jaterní cirhózy a u starších nemocných
  • hypovolémie s hemokoncentrací, dehydratace, hypotenze
  • hyperurikémie, GIT obtíže, exantémy, poruchy krvetvorby
  • při vysokých dávkách možnost vzniku poruch sluchu
  • metabolická alkalóza – hypokalcemická, hypochloremická
  • snížení tubulární resorpce Ca²⁺a Mg²⁺
• interakce: zvýšení toxicity srdečních glykosidů, lithia, nefrotoxicita jiných léčiv
• další zástupci skupiny: torasemid, etozolin, bumetanid, kyselina etakrynová – v ČR neregistrovány
  • působení jako furosemid, prodloužená doba účinku
  • torasemid – působí asi 6 hodin; příznivější poměr vylučování sodík-draslík

DIURETIKA PŮSOBÍCÍ V DISTÁLNÍM TUBULU

Thiazidy

• zástupci: hydrochlorthiazid, chlortalidon a další podobné sulfonamidy, indapamid
  • chlortalidon – účinek prodloužený až na 72 hodin
• slabší, ale delší působení než diuretika Henleovy kličky
• malý účinek při poruchách funkce ledvin
• MÚ: blok kotransportu Na-Cl – víc iontů v distálnějších úsecích nefronu, zvýšení vylučování draslíku
  • snížení vylučování vápníku
• I: zejména hypertenze – látky s vazodilatačním účinkem a menším množstvím NÚ (indapamid – působí cca 24 hod)
  • další: terapie hyperkalciurie, osteoporóza, terapie nefrogenního diabetes insipidus
• pouze v malých dávkách – ve vyšších dávkách se stupňují nežádoucí účinky bez vyššího diuretického efektu
• nástup plného účinku postupný, rozvíjí se během cca 4 týdnů
• podávají se samostatně, s diuretikem šetřícím draslík nebo v kombinaci s jinými antihypertenzivy
  • potenciace účinku v kombinaci s furosemidem
  • u nemocných s dobrou funkcí ledvin lze kombinovat s diuretiky šetřícími draslík (amilorid)
• NÚ: slabost, svalové křeče, impotence, metabolické změny
  • závislé na dávce: deplece draslíku, hyperurikémie, manifestace nebo zhoršení diabetu
  • nepříznivý vliv na lipidové spektrum – hypercholesterolémie, triacylglycerolémie

DIURETIKA PŮSOBÍCÍ VE SBĚRACÍM KANÁLKU

Diuretika šetřící draslík

• zástupci: amilorid, triamteren
• hlavní účinek: snížení ztrát draslíku, nemají nepříznivý vliv na lipidové spektrum; diuretický účinek pouze malý
• MÚ: blok sodíkových kanálů – snížení vstřebávání Na⁺
• I: prevence hypokalémie při léčbě hypertenze, chronické srdeční insuficience a edémových stavů
• NÚ: podobně jako antagonisté aldosteronu
  • triamteren – poškození tubulů, vznik renálních konkrementů

Antagonisté aldosteronových receptorů

• zástupci: spironolacton, eplerenon (neregistrovaný)
• MÚ: antagoista receptorů + snížení činnosti protonových pump – rozvoj metabolické acidózy
• I: jaterní cirhóza, primární hyperaldosteronismus, chronické srdeční selhání (NYHA III-IV)
• účinek: snížení vylučování kalia, blokáda růstového působení aldosteronu – podpora fibrózy a remodelace myokardu – pozitivní vliv na kvalitu života, funkční stav i mortalitu léčených
• nitrožilní verze: canrenoát – aktivní metabolit spironolactonu, v ČR neregistrovaný
• NÚ: hyperkalémie, metabolická acidóza, u mužů gynekomastie a poruchy potence, u žen virilizace a mastodynie
• Interakce s léčivy zvyšujícími koncentraci draslíku – ACE inhibitory, blokátory AT₁ receptorů, NSA, adrenergní β-blokátory

Aquaretika – nové, experimentální látky – blokátory receptorů pro vazopresin; zvyšují diurézu bez vylučování natria (hyponatrémie je u edémových stavů negativní prognostický faktor)

INDIKACE:

• navození diurézy – udržení sodíkové rovnováhy a odpovídajícího objemu tekutin
• jedno ze základních léčiv v terapii srdečního selhání a edémových stavů různého původu (hlavně onemocnění jater a ledvin)
• ascites a periferní otoky u jaterní cirhózy – základním opatřením klidový režim a restrikce sodíku
  • lék volby: spironolacton – při nedostatečném účinku se kombinuje s furosemidem
  • NÚ: poměrně často gynekomastie – nutno nahradit amiloridem
  • nikdy nezahajovat léčbu u nemocných s horšícími se jaterními nebo renálními funkcemi
• otoky u nefrotického syndromu – nutno snížit přívod sodíku v dietě
  • lék volby furosemid, dávkování vysoké – až 500 mg denně
  • nedostatečná odpověď: kombinace furosemidu s albuminem nebo osmotickým diuretikem
• terapie arteriální hypertenze
• léčba mozkového edému a navození forsírované diurézy

7b) ZÁSADY LÉČBY BOLESTI, PŘEHLED ANALGETIK

BOLEST

• nepříjemný vjem provázený negativní emoční a psychickou složkou s motorickou a vegetativní odezvou
• typy:
  • akutní - informace o poškození organismu, podněcuje únikové reakce
  • chronická nenádorová bolest - samostatné onemocnění, bez biologicky prospěšné funkce

FARMAKOLOGICKÁ LÉČBA BOLESTI

• analgetika = léčiva, která selektivně tlumí bolest bez ztráty vědomí, bez výrazného ovlivnění percepce jiných podnětů (hmat, teplo etc.) a bez vlivu na motoriku

1. OPIOIDNÍ ANALGETIKA

• vysoká analgetická účinnost, tlumení somatické i viscerální bolesti
• inhibují algognostickou = lokalizační i algothymickou = emoční složku bolesti
• místo účinku spinálně a supraspinálně
• riziko vzniku drogové závislosti - spadají pod kategorii omamných a psychotropních látek
• látky podobné morfiu = opiáty; opioidy = endogenní i syntetické opioidní peptidy, jejichž účinek lze blokovat antagonisty opioidů typu naloxonu

1. NESTEROIDNÍ PROTIZÁNĚTLIVÉ LÁTKY (neopioidní a., analgetika - antipyretika)

• periferní analgetický účinek

1. ADJUVANTNÍ LÉČBA

• neuroleptika, anxiolytika, antidepresiva (TCA, selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu) - potlačení emoční složky bolesti
• neuropatická bolest - antiepileptika, antidepresiva
• lokální anestetika - přerušení vedení bolesti
• antimigrenika
• tlumení kostní bolesti - bisfosfonáty, kalcitonin
• glukokortikoidy - u bolesti nádorové, zánětlivé, neuropatické

ZÁSADY LÉČBY BOLESTI

• hodnocení bolesti:
  • doba trvání
    • akutní - úrazy, nemoci etc., 3 - 6 měsíců, s vegetativní odezvou, většinou pálivá, bodavá
    • chronická - nad 3 - 6 měsíců, celkové zhoršení kvality života, přetrvává i po odstranění příčiny
  • charakter bolesti a časový průběh
  • intenzita
  • anamnéza
  • faktory ovlivňující průběh bolesti
• základem objektivizace vizuálně analogová škála - VAS 10 (0 nebolí - 10 maximální bolest)
• bolest podle intenzity:
  • slabá - nepatrný vliv na organismus, při odpoutání pozornosti na ni lze zapomenout
  • střední - patrný vliv na organismus, ruší spánek i běžnou činnost
  • silná - snášena jako krajní nepříjemnost, změny tlaku, pocení
  • nesnesitelná - křik a pláč bez ohledu na okolí, může přejít v šok, bez tlumení i smrt
• obecné zásady:
  • volba a vedení léčby na základě charakteru a intenzity bolesti, klinického stavu, případně biologického původu (nádorová x nenádorová)
  • u intenzivní bolesti (koliky, IM) parenterálně, jinak preferenčně neinvazivní podání
  • monitorování účinnosti léčby a nežádoucích účinků - prospěch by měl být větší než NÚ
  • kombinace neopioidních a opioidních analgetik má synergistický účinek; kombinace NSAID pouze zvyšuje NÚ - nikdy nekombinovat!
• strategie ve 3 stupních

1) mírná až střední bolest (VAS 1-3)

• NSAID - ibuprofen, diklofenak, ASA
• při KI NSAID - paracetamol, tramadol

2) střední až silná bolest (VAS 4-7)

• klasické NSAID - ibuprofen, diklofenak - vyšší dávky
• netradiční NSAID - nimesulid, metamizol, vhodné analgetické kombinace
• kontraindikace NSAID - paracetamol + kodein, paracetamol + tramadol, kombinace šetrné ke GIT, metamizol

3) velmi silná bolest (VAS 8-10)

• silné opioidy - morfin, pethidin; per os oxykodon nebo morfin
• možná kombinace s paracetamolem nebo NSAID

8a) ANTIEPILEPTIKA (skupiny antiepileptik včetně novějších látek, mechanismus účinku, zásady podávání antiepileptik, volba léku při různých typech epilepsie).

• epilepsie = chronické záchvatovité onemocnění podmíněné excesivní elektrickou aktivitou mozkových neuronů, vyskytuje se cca u 1% populace
• záchvaty ložiskové (parciální) nebo generalizované (vždy se ztrátou vědomí)
• klinicky:
  • kvantitativní nebo kvalitativní porucha vědomí (absence, petit mal)
  • abnormální motorická aktivita - tonické nebo klonické křeče (grand mal)
  • vegetativní příznaky - změna reakce zornic a vazomotoriky, závratě, nevolnost, zvracení
  • somatosenzitivní příznaky - halucinace, parestezie
  • psychické příznaky - pláč, smích, různé psychické prožitky
• podle příčiny primární (idiopatické) nebo sekundární
• status epilepticus - extrémně dlouhý záchvat (nad 5 minut tonické nebo klonické křeče) nebo záchvaty navazující na sebe v rychlém sledu
• v ojedinělých případech možná chirurgická léčba, standardem je farmakoterapie (symptomatická) - cílem je zamezit záchvatům nebo aspoň omezit jejich frekvenci a intenzitu
• zásady farmakoterapie:
  • kontinuální a dlouhodobá
  • monitorování pacienta - hladiny léků, výskyt nežádoucích účinků
  • monoterapie, více léků až při selhání monoterapie
  • nevysazovat náhle - akutní zhoršení stavu
• odpověď je asi 75% - u 50% záchvaty vymizí, u 25% aspoň výrazně redukuje

MECHANISMUS ÚČINKU ANTIEPILEPTIK

• stabilizace membrány neuronů
  • vazba na sodíkový kanál a prodloužení stavu inaktivace - phenytoin, carbamazepin, lamotrigin
  • vazba na T typ vápníkových kanálů - ethosuximid, trimethadion - důležité na záchvaty typu absence
• vliv na inhibiční nebo excitační neurotransmiterové funkce
  • zvýšení vlivu GABA na GABA_A-receptorech - hyperpolarizace membrán
    • vazba na chloridový kanál receptoru - barbituráty, benzodiazepiny
    • syntéza receptorů - valproát
    • degradace receptorů - valproát, vigabatrin
  • omezení excitačního vlivu glutamátu - felbamát

ROZDĚLENÍ ANTIEPILEPTIK

I. generace

BARBITURÁTY - Phenobarbital

• nejstarší lék, jeden z mála antiepileptických barbiturátů
• účinný na tonicko-klonické záchvaty, jenom u některých typů parciálních
• MÚ: vliv na chloridový kanál GABA receptoru
• NÚ: výrazné sedativní působení
• FK: dlouhý poločas eliminace - vhodný pro chronické dávkování, velká terapeutická šíře
• málo nežádoucích účinků - vhodný pro děti a pacienty s alergií na jiná antiepileptika
• KI: porfyrie
• interakce: induktor CYP 450 systému - navozuje i svou vlastní toleranci
• prekurzor: primidon - používán ve stejných indikacích

PHENYTOIN (hydantoiny)

• účinný na tonicko-klonické a částečné záchvaty, nefunguje na absence
• MÚ: inhibice sodíkových kanálů, další: regulace aktivity Na⁺/K⁺-ATPázy, kalmodulinového enzymového systému a chloridových kanálů, vliv na uvolňování neurotransmiterů
• méně sedativní než phenobarbital
• FK: dobře se vstřebává v GIT, v plazmě vázán na albumin (80-90%) - dlouhý poločas eliminace, prodloužený účinek
  • metabolismus v játrech; při vysycení oxidázového systému alternativní cesty - nelineární změny kinetiky!
  • indukuje CYP 450
  • podání perorálně (variabilní dostupnost), i.v.
• intoxikace: nystagmus, vertigo, ataxie, psychotické symptomy, zvýšení frekvence záchvatů
• NÚ: hyperplazie dásní, hirsutismus, megaloblastová anémie (porucha metabolismu kyseliny listové), osteomalacie
• alternativa: mephenytoin - méně NÚ, ale vyšší toxicita

ETHOSUXIMID

• lék volby při záchvatech typu absence
• MÚ: inhibiční působení na T-typ vápníkových kanálů
• FK: dobré a kompletní vstřebání z GIT, poločas cca 50 hodin
• NÚ: nauzea, zvracení, ospalost, poruchy spánku, bolesti hlavy
• derivát mesuximid - podobný, jen více toxický

II. generace

CARBAMAZEPIN

• tonicko-klonické a částečné záchvaty
• derivát tricyklických antidepresiv; další indikace - maniodepresivní poruchy, neuropatické bolesti záchvatovitého typu (neuralgie trigeminu)
• MÚ: inhibice sodíkových kanálů
• NÚ: závislé na dávce; ataxie, ospalost, poruchy vidění a diplopie, kožní reakce, GIT potíže, hyponatrémie, jaterní selhání a selhání krvetvorby
• méně nežádoucích účinků má derivát oxakarbamazepin

VALPROÁT

• generalizované záchvaty typu absencí, myoklonie, tonicko-klonické křeče
• MÚ: inhibice biodegradace GABA, potenciace účinků GABA, vliv na funkci Na kanálů, antagonizuje epileptogenní účinky metabolitu GABA (GBH)
• FK: dobře vstřebáván po perorálním podání, poločas 15 hodin, metabolity vylučovány močí
• inhibitor CYP 450 systému!
• NÚ: ztráta vlasů, nárůst hmotnosti, hepatotoxické působení (první příznak: zvýšená aktivita sérových transamináz), teratogenní - defekt typu spina bifida
• používá se valproát samotný nebo soli

BENZODIAZEPINY

• MÚ: potenciace účinků GABA vazbou na receptory; při vysokých dávkách mají vliv i na Na kanály
• clonazepam - lék volby při myoklonických záchvatech, generalizovaných záchvatech a křečích, adjuvantní lék na částečné záchvaty, i.v. na status epilepticus; rychlý vznik tolerance
  • sedace - vyšší při současném požití alkoholu, opioidů nebo hypnosedativ
  • u 50% pacientů paradoxní excitační reakce
• diazepam, lorazepam - na status epilepticus; d. rychlejší nástup a kratší účinek, l. delší
• clobazam - menší sedativní účinky

III. generace

GABAPENTIN

• analog GABA, prostupuje hematoencefalickou bariérou
• tonicko-klonické a částečné záchvaty
• NÚ: minimálně - somnolence, ataxie, agresivita u dětí
• neinteraguje s ostatními antiepileptiky - možná kombinovaná terapie

VIGABATRIN

• MÚ: analog GABA - ireverzibilně inhibuje biodegradační enzym GABA-transaminázu
• účinek dlouhodobý, nevzniká tolerance
• I: epilepsie refrakterní na jinou terapii
• NÚ: minimálně; psychotické účinky
• další indikace: bipolární afektivní poruchy, tardivní dyskineze, spasticita, bolest

LAMOTRIGIN

• MÚ: inhibice sodíkových kanálů, inhibice uvolňování excitačních aminokyselin
• lék volby na částečné záchvaty (i se sekundární generalizací), tonicko-klonické křeče
• monoterapie i v kombinaci - při kombinaci s induktory CYP 450 nutno zvýšit dávku, s valproátem snížit
• NÚ: ospalost, bolesti hlavy, ataxie, diplopie, psychotropní účinky, idiosynkratické kožní reakce
• další účinky: zlepšení kognitivních funkcí, analgetické působení; provokace agresivity u epileptiků

TOPIRAMÁT

• MÚ: blokáda sodíkových kanálů, usnadnění GABA funkcí, blokáda AMPA glutamátových receptorů
• NÚ: inhibice karboanhydrázy - tvorba ledvinových kamenů; ospalost, apatie, nervozita, poruchy koncentrace, parestezie
• I: jako phenytoin
• FK: dobré vstřebávání, lineární kinetika, malá vazba na bílkoviny, vylučován hlavně nezměněn ledvinami
• ne u těhotných a malých dětí

FELBAMÁT

• MÚ: komplexní - kanály, GABA, blok glycinového vazebného místa na NMDA receptoru
• parciální i generalizované záchvaty; neuroprotektivní účinky
• NÚ: anorexie, nausea, podrážděnost, poruchy spánku, poruchy vidění; dlouhodobě aplastická anémie a poruchy jaterních funkcí

TIAGABIN

• MÚ: analog GABA - vazba na reuptake transportér, brání zpětnému vychytávání
• I: parciální záchvaty
• FK: plazmatický poločas krátký, zkracuje se při kombinované terapii s indukcí CYP 450

NÚ: únava, sedace, bolesti hlavy, třes, průjem, zmatenost, deprese

8b) LÉČBA ANAFYLAKTICKÉHO ŠOKU

• anafylaktická reakce - komplexní multiorgánová závažnější reakce I. typu přecitlivělosti
• ze 75% připadá na peniciliny
• začíná do 15 minut po podání léčiva
• první příznaky: náhlé svědění - palmární, plantární, axilární; dále difuzní erytém (začíná na trupu), vyrážka
• edém měkkých tkání - periorbitální, periorální, případně genitální; edém laryngu - problém s polykáním a s dýcháním
• bronchospasmus - tlak na hrudi, problémy s dýcháním - tachypnoe
• hypotenze a arytmie, tachykardie
• anafylaktický šok
• šokový stav v důsledku plně vyjádřené anafylaktické reakce, může progredovat do celkového kolapsu a multiorgánového selhání
• letální v 1-2% případů
• RF: vyšší dávka léčiva, vyšší věk, astmatici a atopici
• hypotenze, tachykardie, tachypnoe, teplá suchá růžová kůže
• terapie:
• v první fázi nefarmakologické postupy - elevace končetin, prevence podchlazení
• zajištění ventilace - kyslíková maska, intubace, koniopunkce
• analgosedace i.v. - midazolam
• doplnění objemu (přestoupil extravazálně) - koloidy a krystaloidy - poměr 1:2, cca 30 ml na 10 kg tělesné hmotnosti
• adrenalin - zvýšení srdečního výdeje a úprava periferní rezistence
• při resuscitaci bolus 1-3 mg
• infuze nebo 0,3 - 0,5 mg s.c. co 10-15 minut (ředění 1:1000)
• akutní pomoc - adrenalinová pera - s.c. nebo i.m.
• glukokortikoidy i.v. - methylprednisolon 1-2 mg/kg; při bronchospasmu β₂ mimetika
• antihistaminika H₁ - bisulepin i.v.

9a) PARKINSONOVA NEMOC, ALZHEIMEROVA DEMENCE A DALŠÍ DEGENERATIVNÍ ONEMOCNĚNÍ CNS - SOUČASNÉ MOŽNOSTI FARMAKOTERAPIE

• možnosti farmakologického ovlivnění neurodegenerativních chorob jsou pouze malé - kompenzační mechanismy CNS jsou pouze omezené, příčiny vzniku neznámé
• patofyziologie: oxidační stres, excitotoxicita, apoptóza neuronů - poškozování buněk, současný vliv nedostatku růstových faktorů
• demence = stav ireverzibilních a postupujících poruch vyšších kortikálních funkcí - poškozeny učení, paměť, kontrola emocionálních reakcí, kvalita vědomí

FARMAKOTERAPIE ALZHEIMEROVY CHOROBY

• onemocnění:
  • cca 50-60% všech demencí, nad 70 let více u žen než u mužů, v nižším věku stejně
  • příznaky: progredující porucha paměti a prostorové orientace, ztráta intelektuálních a sociálních dovedností, emocionální labilita, agitovanost, úzkost, deprese, agresivita, narušení cyklu spánek-bdění
  • úbytek neuronů v hippokampu a předním mozku
  • možný familiární výskyt - mutace v genu pro β-amyloid - tvorba extracelulárních plaků a intracelulárních klubek tau proteinu
  • dysfunkce neuronů - narušení iontové a metabolické rovnováhy, oxidační poškození
  • poškození transmiterových funkcí: cholinergní mediace v oblastech významných pro kognitivní a paměťové funkce, snížená aktivita ACHE, snížení denzity ACH receptorů, tvorba patologických vápníkových kanálů
  • riziko: mutace pro β-amyloid, presenilin 1 a 2 (AD), vysoká hladina apoproteinu E
• využívané léky: kognitiva a nootropika
• kognitiva - nejčastěji využívané léky
  • zlepšují pozornost a paměťové schopnosti
  • zejména cholinomimetické účinky
  • inhibitory acetylcholoinesterázy - zlepšení paměti a kognitivních funkcí asi u 40% léčených
    • physostigmin, tacriny - obsolentní, závažné NÚ - hepatotoxicita
    • donepezil - reverzibilní nekompetitivní ACHE-I, relativně CNS selektivní
    • rivastigmin - reverzibilní inhibitor, účinný na G1 formu enzymu (častá u Alzheimerovy demence)
    • NÚ: cholinergní - nauzea, bolestivé spasmy GIT, polyurie
    • galantamin - reverzibilní, potlačené účinky na periferní parasympatikus; alostericky moduluje nikotinové receptory - potencuje účinky ACH
• další: podávání cholinu a sójového lecitinu (prekurzory ACH), látky zvyšující uvolňování ACH (hyderginy, propentophyllin, nicergolin), látky zvyšující vstup prekurzoru ACH do neuronu (L-carnitin), přímá stimulace cholinergních receptorů (arecolin, pilocarpin, milamelin)
  • • klinicky se nevyužívají, pouze pokusy
• nootropika (neurodynamika) = nesourodá skupina látek s příznivým působením při indikacích poruch vědomí, pozornosti a paměti
  • I: akutní stavy (kraniocerebrální traumata, CMP, intoxikace), vývojová mentální retardace, dyslexie, vertigo, organický psychosyndrom, delirium tremens, vazookluzivní krize při srpkovité anémii, Raynaudův syndrom, parkinsonismus, stav po elektrošocích
  • význam u Alzheimerovy nemoci nebyl jednoznačně potvrzen
  • vlastnosti: dobrý prostup hematoencefalickou bariérou
  • účinek: zvyšují extrakční kvocient a obrat kyslíku a glukózy v neuronech, odstraňují lokální vazospasmy (nemají přímý vazodilatační účinek!), dezinhibiční působení na destičky, reologické účinky
  • další specifické účinky mají jednotlivá nootropika - cholinergní, glutamátergní
  • zástupci:
    • meclofenoxát - součástí molekuly je růstový faktor auxin
    • pyritinol - derivát vit. B6
    • piracetam - derivát GABA, pramiracetam, oxiracetam, aniracetam
    • vazodilatancia mozkových cév - dihydroergotoxin, flunarizin, cinnarizin, pentoxifyllin, naftidrofuryl
  • použití perorální i injekční, nutné dlouhodobé užívání
• ostatní léčiva
  • neurotropní růstové faktory
  • inhibice tvorby a ukládání β-amyloidu a tau proteinu - NSA, statiny
  • potlačení excitotoxicity - inhibitory vápníkových kanálů, antioxidancia (vit. C a E, gingko, β-karotenoidy)
  • inhibitory glutamátergních receptorů (NMDA) - memantin - indikován u středně těžké až těžké Alzheimerovy choroby, hodně NÚ (zmatenost, halucinace, závratě, bolesti hlavy, neuróza)

FARMAKOTERAPIE PARKINSONOVY CHOROBY

• charakteristika: neurodegenerativní choroba způsobená degenerací dopaminergních neuronů v substantia nigra a následnou deplecí dopaminu v bazálních gangliích
  • příčiny: většinou klasifikována jako idiopatická choroba; vlivy neurotoxické, environmentální, hereditární
  • parkinsonský syndrom - virová encefalitida, cerebrovaskulární poruchy, anoxie, úrazy hlavy, otravy (těžké kovy, oxid uhelnatý), klasická neuroleptika
  • degenerace v substantia nigra a corpus striatum
  • příznaky: ztráta kontroly nad volními pohyby - hlavně hypokineze; svalová rigidita, tremor (mizí ve spánku) - hlavně kvůli změnám v aktivitě dalších systémů (ACH, NOR, serotonin, GABA)
• strategie: posílení GABA transmise a oslabení cholinergního vlivu - úprava transmiterové nerovnováhy
• dopaminergní léky
  • levodopa - hlavní dopaminergní lék, prochází hematoencefalickou bariérou (na rozdíl od dopaminu samotného), dopaminergní prekurzor
    • FK: dobře se vstřebává z GIT, prostupuje hematoencefalickou bariérou, vychytávána katecholaminergními neurony a dekarboxylována na dopamin; CNS účinek má asi 1% podané levodopy - zbytek dekarboxylován na periferii (dekarboxyláza, MAO, KOMT)
    • vždy v kombinaci s inhibitorem periferních účinků:
      • antagonista periferních D₂ receptorů - domperidon
      • periferní inhibitory DOPA dekarboxylázy - carbidopa, benserazid - neprostupují hematoencefalickou bariérou
      • inhibitory KOMT - tolcapon (periferní i centrální účinky, hepatotoxický), entacapon (jen periferní účinky, bez NÚ)
    • léčba se zahajuje nízkými dávkami, postupně se snižuje účinnost
    • I: pohybové problémy, kognitivní deficit, psychické projevy - monoterapie při nesnášenlivosti DA-A, adjuvantní terapie při nedostatečnosti DA-A
  • selektivní inhibice MAO-B v CNS - inhibice degradace dopaminu - selegilin, zkoušen caroxazon - indikovány v časných fázích nemoci, snižují riziko psychotických epizod
  • přímá stimulace dopaminergních receptorů
    • deriváty námelových alkaloidů - bromocriptin, lisurid, pergolid
    • neergolinové deriváty - pramipexol (afinita k D₃ receptorům), ropirinol (selektivní na D₂ receptory) - perorálně; apomorphin - pouze injekčně (silné emetikum - vždy v kombinaci s domperidonem)
    • prostupují hematoencefalickou bariérou, působí i na periferii - značné NÚ
    • I: pacienti bez kognitivního deficitu
  • experimentálně antagonisté adenosinových A_2A receptorů - theophyllin a spol.
  • amantadin - antivirotikum s dopaminergními účinky
    • MÚ: zvyšuje uvolnění dopaminu z dopaminergních neuronů, mírné agonistické působení na NMDA receptorech (glutamát), snižuje zpětné vychytávání dopaminu
    • nelze využívat dlouhodobě, účinek mizí do 6 měsíců
    • mírnější NÚ než ostatní dopaminergní léky
  • společné nežádoucí účinky dopaminergních léků: anorexie, nausea, obstipace, posturální hypotenze, srdeční arytmie, dyskineze, noční můry, neklid, nespavost, deprese, halucinace, zmatenost, psychózy; výskyt zvyšuje současné používání periferních inhibitorů KOMT, selegilinu a agonistů dopaminových receptorů
• anticholinergní léky - adjuvantní léky pro potlačení aktivity ve striatu - ústup hypersalivace, tremoru, zmírnění rigidity a bradykineze
  • anticholinergika s preferenční aktivitou v CNS - trihexyphemidil, benzatropin, biperiden, orphenadrin
  • H₁- antihistaminika
  • tricyklická antidepresiva - amytriptylin
  • nežádoucí účinky: tachykardie, zácpa, sucho v ústech, poruchy mikce, u starších pacientů zmatenost, interference s demencí - negativní vliv na kognitivní funkce!
  • I: převažující pohybové symptomy bez narušení kognitivních funkcí
  • starý způsob léčby, v současnosti se příliš nepoužívají
• veškerá farmakoterapie pouze symptomatická, nemá vliv na progresi choroby
• pokusy o kauzální terapii - lokální aplikace neurotropních faktorů (BDNF, GDNF), transplantace dopaminergních neuronů přímo do substantia nigra (krátkodobý účinek)

HUNTINGTONOVA CHOREA

• charakteristika: hyperkinetická porucha, choreatické pohyby, degenerace cholinergních a GABAergních receptorů v bazálních gangliích, zvýšená aktivita dopaminergních neuronů - nadměrná stimulace, nedostatečná inhibice GABA,
  • projevy mezi 30-50 rokem, AD dědičnost
  • patologický protein huntingtin - zvýšená excitotoxicita a apoptóza
• farmakoterapie:
  • klasická antipsychotika - potlačení dopaminové aktivity na postsynaptických receptorech
    • chlorpromazin, haloperidol
    • nemá vliv na progresi demence - příčina leží v postižení kortikálních neuronů
  • léky způsobující depleci dopaminu - reserpin, meserpin, tetrabenazin
    • nežádoucí účinky: deprese, hypotenze
  • symptomatická terapie - baclofen - periferní myorelaxans

léky snižující excitotoxicitu - antidepresiva, β-blokátory - potlačují deprese a impulsivní chování, symptomatická terapie

9b) ZÁVISLOST ÚČINKU NA DÁVCE, TYPY DÁVEK, VZTAH DÁVKA-ÚČINEK, PLAZMATICKÁ HLADINA-ÚČINEK, TERAPEUTICKÉ ROZMEZÍ, terapeutický index

VZTAH MEZI DÁVKOU A ODPOVĚDÍ NA LÉČIVO

KVANTITATIVNÍ HODNOCENÍ

• stupňovitá křivka závislosti odpovědi na dávce
• sleduje odpověď u jedince se změnami koncentrace léčiva
• křivka:
  • osa x - log koncentrace
  • osa y - odpověď
• hodnocení: maximální účinek léčiva, relativní účinnost
• účinnost - vztah ke koncentraci; vyjádření jako ED₅₀ nebo EC₅₀ - střední efektivní koncentrace/ dávka, tj. taková koncentrace, která stačí k vyvolání 50% maximálního účinku
  • vliv afinity léčiva a výkonnosti transaktivačních systémů
• pro klinickou praxi se využívá relativní účinnost - porovnání velkostí dávek léčiva, které je nutno podat k dosažení stejného efektu (snížení frekvence o 25 tepů, mírná sedace)
• maximální účinek - závisí na vnitřní aktivitě léčiva; důležitý tam, kde chci podáním léčiva vyvolat co nejvyšší efekt

KVANTÁLNÍ HODNOCENÍ

• hodnocení léčiva na skupině experimentálních zvířat nebo osob
• hodnocení účinku na základě principu vše nebo nic - hodnotí výskyt jevu - výskyt arytmie, křeče, úmrtí
• graf:
  • osa y - kumulativní výskyt reakcí (v %)
  • osa x - logaritmus dávky
• vyjádření závislost účinku na dávce pomocí mediánu ED₅₀ - taková dávka, která u 50% pokusných zvířat vyvolala sledovanou odezvu
• nečastěji TD₅₀ - toxický účinek. případně LD₅₀ - letální účinek
• využití pro zjištění orientačního prahu bezpečnosti léčiva:
  • terapeutický index - TD₅₀/ED₅₀ - čím vyšší poměr, tím bezpečnější látka
  • terapeutická šíře - TD₅₀ - ED₅₀, případně pro použití v humánní terapii TD₅ - ED₉₅

TYPY DÁVEK LÉČIVA

• podprahová dávka - nevyvolá pozorovatelnou změnu sledované funkce
• prahová dávka - dávka s hodnotitelným účinkem
• terapeutická dávka - dávka nadprahová vhodná pro terapii
• maximální dávka - nejvyšší terapeutická dávka, která ještě nevyvolá toxické příznaky
• dávka nasycovací (útočná) - jednorázová, k rychlému dosažení požadované plazmatické koncentrace
• dávka nasycovací - saturace vazebných míst, okamžité dosažení potřebné volné koncentrace
• dávka udržovací - po nasycení udržuje hladinu léčiva na požadované výši

10a) β SYMPATOLYTIKA (rozdělení; kardiální a nekardiální indikace podávání, nežádoucí účinky).

• kompetitivní antagonisté β adrenergních receptorů
• FK:
  • lipofilní - vysoká presystémová eliminace v játrech - snížená extrakce při poruchách funkce
    • metabolismus přes CYP 2D6 - geneticky ovlivněn
    • propranolol, alprenolol; míň pindolol, timolol
  • hydrofilní
    • acebutolol, atenolol, esmolol
    • vylučovány ledvinami - při poruchách se eliminace snižuje
• vždy nutná individuální titrace dávky
• selektivní i neselektivní
• zvláštní skupina - kompetitivní dualisté = látky s vnitřní sympatomimetickou aktivitou
  • při použití brání stimulací receptorů vzniku výrazné bradykardie, snižuje riziko arytmií, brání snížení inotropie atd.

ÚČINKY

• nejvýraznější účinky na KVS
  • blokáda kardiálních β₁ receptorů - snížení frekvence, vodivost, síly stahu; snížení spotřeby kyslíku myokardem
  • snížení uvolnění reninu
  • účinek závislý na aktivaci sympatiku - výrazně vyšší při stresu
  • jednorázové podání: snížení srdečního výdeje a zvýšení periferního odporu (blok vazodilatace); při opakovaném podání periferní odpor klesá; pro okamžité snížení odporu je nutno podat látku s ISA nebo blokátor α₁ receptoru
  • u zdravého jedince nemění srdeční výdej
  • nepodávat u akutního nebo nekompenzovaného srdečního selhání - blokují sympatickou reakci, která udržuje srdeční výdej a ponechávají nedotčenou vazokonstrikci - zhoršují stav
  • snížení maximální námahové tolerance
  • vliv na srdeční rytmus - snížení frekvence (snížení rychlosti spontánní depolarizace SA uzlu) a zpomalení vedení
• ve vysokých koncentracích lokálně anestetický účinek blokádou Na⁺ kanálu - až při intoxikaci
• snížení krevního tlaku při hypertenzi (bez vlivu na normální krevní tlak)
  • mechanismus není přesně objasněn - kombinace: snížení uvolňování reninu, vliv na srdeční činnost, blokáda presynaptických β receptorů (snížení dalšího výdeje noradrenalinu), centrální snížení aktivity sympatiku, vliv na baroreceptory
  • tlak klesá až po 1-2 týdnech užívání
• v dýchacím systému blokují β₂ receptory - bronchokonstrikce (CHOPN, astma)
• neselektivní blokátory antagonizují metabolické účinky - lipolýza, glykogenolýza
  • diabetici - zpomalení zotavení z hypoglykémie, blok tachykardie jako varovného příznaku
  • zvýšení VLDL a TAG, snížení HDL
  • vyvolávají hyperkalémii
  • blokují vlivy na třes kosterních svalů a degranulaci žírných buněk

TERAPEUTICKÉ VYUŽITÍ

• hypertenze - jedny z nejčastěji využívaných dlouhodobých antihypertenziv
  • liší se FK vlastnostmi a NÚ
  • vazodilatační přípravky - snižují i periferní odpor
  • dlouhodobě snižují hypertrofii levé komory
  • omezení hyperkinetické cirkulace u mladých hypertoniků a stresové tachykardie
• terapie arytmií - i u feochromocytomu; jinak supraventrikulárních tachykardií
• hypretyreóza - symptomatická léčba; omezení tachykardie a třesu
• angina pectoris a ICHS - zlepšení perfuze, omezení spotřeby kyslíku myokardem, snížení frekvence
  • ochranný účinek u IM - snižují riziko reinfarktu, bezprostředně po IM snižují velikost ischemického ložiska a riziko úmrtí na arytmie
  • selektivní bez ISA
• další srdeční onemocnění - hypertrofická KMP, disekující aneurysma aorty, srdeční insuficience (jen na chronické kompenzované selhání)
• glaukom - snížení nitroočního tlaku snížením produkce nitrokomorové vody
  • resorbují se - systémové účinky a interakce (pozor na verapamil)
• další: prevence migrény, třes kosterních svalů, anxiolýza, cirhóza - snížení tlaku v portálním systému, snížení rizika krvácení z jícnových varixů

NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY

• srdeční insuficience - u predisponovaných pacientů se srdečním onemocněním
• bradykardie, AV blokády a arytmie - kontraindikace blokátorů u poruch vedení vzruchu v kombinaci s blokátory vápníkových kanálů až asystolie
• hypotenze - při léčbě hypertenze nutno individualizovat dávku
• bronchokonstrikce
• zhoršení periferního prokrvení (blok vazodilatace)
• metabolické - hyperkalémie, zpomalení zotavení z hypoglykémie, zvýšení TAG, snížení HDL
• antagonizují inhibiční vliv sympatiku na degranulaci mastocytů - zesílení alergických reakcí
• při vysazení výrazný rebound fenomén - prudké zvýšení tlaku, zhoršení ischemie, náhlá srdeční smrt (důsledek up regulace receptorů)
• průnik do CNS - poruchy spánku (nespavost, živé sny), únava, deprese
• KI: astma, hypotenze, dekompenzovaná srdeční insuficience, bradykardie, AV blokády, diabetes
• interakce: zvyšují účinek ostatních antihypetenziv, interakce s blokátory vápníkových kanálů a antiarytmiky; zvýšení účinku perorálních antidiabetik atd.

ZÁSTUPCI

Neselektivní

• bez ISA
  • nejstarší propranolol - referenční látka
  • metipranolol, nadolol, sotalol (antiarytmikum III. třídy)
  • timolol, lovobunolol - pouze v očním lékařství
• s ISA - menší bradykardizující účinky, menší snížení inotropie, bez vlivu na prokrvení končetin; asi méně účinné v sekundární prevenci po IM
  • mohou zvýšit srdeční frekvenci v klidu snižují srdeční frekvenci při námaze
  • pindolol, bopindolol, alprenolol, penbutolol
  • cartelol - lokálně u glaukomu

Selektivní β₁

• na β₂ existuje selektivní antagonista butoxamin - má pouze experimentální význam
• kardioselektivní
• bez ISA
  • atenolol, metoprolol, bisoprolol, esmolol (antiarytmikum)
• s ISA
  • acebutolol, celiprolol
  • celiprolol má agonistické účinky na β₂ receptorech - blokátor s vazodilatačním působením
  • málo lipofilní, bez centrálních účinků

β blokátory II. generace

• blokují současně oba typy adrenergních receptorů + další účinky: antioxidační působení, blokáda vápníkových kanálů, vliv na zpětný příjem noradrenalinu do zakončení
• labetalol - blok obou receptorů, mírný agonista na β₂ receptorech, blok zpětného příjmu noradrenalinu; kompetitivní antagonista
  • vazodilatace, brání reflexní tachykardii
  • FK: dobrá absorpce z GIT, first-pass efekt, poločas 7 hodin
  • I: terapie hypertenze, - per os dlouhodobá, hlavně v kombinaci s ICHS, angina pectoris, hypertenzní krize i.v.
  • NÚ: všehchny, včetně depresí a poruch ejakulace, posturální hypotenze
• carvedilol - antioxidační účinky, blok vápníkových kanálů
  • brání reflexní tachykardii, nesnižuje srdeční výdej
  • příznivý vliv na morbiditu a mortalitu u pacientů s kompenzovaných chronickým selháním LK
  • I: hypertenze, ICHS, levostranná srdeční insuficience

10b) ZVLÁŠTNOSTI FARMAKOTERAPIE V TĚHOTENSTVÍ A BĚHEM LAKTACE; teratogenní účinky léčiv, LÉKY, KTERÉ LZE POUŽÍT U ZÁVAŽNÝCH STAVŮ (hypertenze, diabetes, astma, infekce, epilepsie).

• většina těhotenství není plánovaná - pokud je ženě ve fertilním věku podáván lék, který může mít vliv na vývoj plodu, měla by být informována a měla by být zajištěna spolehlivá antikoncepce
• o vlivu léku na plod rozhoduje jeho přestup přes placentární bariéru
  • vyšší prostupnost než hematoencefalická bariéra
  • vliv fyzikálně-chemických vlastností látek je minimální (až na obrovský heparin s M přes 1000 Da), do cirkulace plodu přestupují více či méně všechny látky podané matce
  • důležitý je stupeň vývoje placenty
• v placentě se vyskytují trasportéry, které mohou i poměrně velké molekuly přenášet do fetální cirkulace, i P-glykoprotein, který přenáší velké množství látek ven
• působení léku na plod:
  • terapeutický zásah - perintatální farmakologie - podáním léku matce ovlivňuji plod
    • podání kortikosteroidů před předčasným porodem - stimulace vývoje plic
    • podání phenobarbitalu - indukce jaterních enzymů zodpovědných za degradaci bilirubinu
    • zidovudin - snížení rizika přenosu HIV infekce za matky na plod
  • poškození plodu

POŠKOZENÍ PLODU

• možné po celou dobu vývoje
• teratogen = exogenní látka, která při podání matce v určitém stadiu vývoje plodu je schopna vyvolat morfologické defekty nebo vést k poškození tělesných funkcí
• výsledek závisí na době působení
  • před implantací (blastogeneze) - vše nebo nic - reparace nebo odúmrť (výjimkou akohol)
  • období organogeneze - 3. - 16. týden
    • výsledek: malformace - poškození plodu - závisí na době působení a druhu teratogenu
  • fetální vývoj - 2. a 3. trimestr - toxický vliv na tkáně - poškození růstu a funkčního vývoje
    • často až pozdní projev- poškození vývoje, zvýšená pravděpodobnost výskytu malignit
  • rizikové období - období před porodem - př. předčasný uzávěr ductus arteriosus (NSA)
• mechanismus působení: obtížně zjistitelný - malformace mohou vzniknout i bez xenobiotika
  • zejména statistický průkaz - obtížný při malformacích s vyšším přirozeným výskytem
  • možnosti:
    • působení na matku s vlivem na plod - sekundárně hypoxie
    • přímý toxický vliv látek
    • vliv na diferenciaci tkání - retinoidy
    • nedostatek látek - antimetabolity
  • problém identifikace původce - lék je podáván nemocné ženě, i nemoc může být rizikovým faktorem pro vznik malformací
  • kazuistiky, kohortní a prospektivní klinické studie
• nedostatečně léčené onemocnění může být pro plod více rizikové než sama farmakoterapie
• teratogenita vykazuje výraznou mezidruhovou variabilitu - v rámci preklinických testů musí být teratogenita testována aspoň na dvou živočišných druzích, z nichž jeden musí být nehlodavec
• prevence: nepodávat prokázané teratogeny, omezit podávání jakýchkoliv léků na minimum, používat co možná nejmenší dávky léku
• kategorie rizik léků podle FDA
  • A - studie neprokázaly riziko pro plod v prvním trimestru
  • B - studie na zvířatech neprokázaly riziko, kontrolované studie u lidí nebyly provedeny
  • C - prokázaná teratogenita nebo embryotoxicita u zvířat, u žen nebyly provedeny studie
  • D - existují doklady rizika pro lidský plod - v těhotenství lze užít pouze při těžkých, život ohrožujících stavech (ACE-I, β-blokátory)
  • X - riziko jednoznačně převažuje nad prospěchem

FARMAKOTERAPIE A LAKTACE

• do mléka přestupuje méně látek než přes placentu - přestup závisí na lipofilitě, molekulové hmotnosti (nižší lépe), zásaditosti; některé látky jsou do mléka aktivně secernovány (nitrofurantoin, ranitidin, cimetidin)
• pouze malá množství - u kojenců většinou nedosahují terapeutických dávek
• strategie
  • rizikové léky s častým podáváním - kojení zcela vyloučit
  • léky jednou denně užívat před nejdelším spánkem dítěte (maximum je v mléce za 1-3 hodiny)
  • užít lék ihned po dokončení kojení
• neexistuje jasně daná klasifikace - postup podle SPC a příbalové informace - oddíl obsahující vztah podávaných léků k těhotenství a laktaci (KI/ bezpečný/není dostatek informací)
• vždy se posuzuje individuálně

LÉKY PRO ZÁVAŽNÉ STAVY PŘI TĚHOTENSTVÍ A LAKTACI

• antiepileptika - farmakoterapie se vždy upravuje již před otěhotněním
  • bezpečné léčivo: magnesium sulfát
  • rizikové jsou phenobarbital, valproát, ethosuximid
  • teoreticky cokoliv (vyjma valproátu) - pokud je matka kompenzována, farmakoterapii neměním, pouze snížím dávky na minimum
  • prevence VVV - suplementace kyseliny listové, vitamín K
• antidiabetika - pouze inzulin
• antiastmatika - kromony, inhalační kortikosteroidy, β₂-sympatomimetika, ipratropium bromid
• antiemetika - metoclopramid
• antihypertenziva
  • metyldopa, labetalol, hydralazin (na eklampsii)
  • rizikové jsou ACE-I a sartany
• antihistaminika - lze II. generaci per os
• hypolipidemika - pouze pryskyřice, nikdy statiny
  • riziko poruchy vstřebávání vitaminů rozpustných v tucích
• antitrombotika - jen heparin; warfarin přísně KI, stejně tak fibrinolytika
• ATB - bezpečný je penicilin, ampicilin, amoxicilin, cefalosporiny, makrolidy
  • KI: tetracykliny, aminoglykosidy, chinolony, grseofulvin
• thyroidální léčiva – levothyroxin
• analgetika – paracetamol

11a) INOTROPIKA A LÁTKY POUŽÍVANÉ PŘI SRDEČNÍM SELHÁNÍ

SRDEČNÍ SELHÁNÍ

• stav, při kterém srdce není schopno přečerpávat krev tak, aby pokrylo nároky orgánů
• spojeno s kongescí - městnání krve v cévním systému
• kompenzační mechanismy (sympatikus, RAAS) vedou k hypetrofii srdce, remodelaci myokardu a arteriální stěny, trvalé vazokonstrikci a retenci sodíku a vody; vazokonstrikce omezuje průtok krve orgány
• klinicky: únava, dušnost, otoky, acites; hodnocení NYHA I-IV

SKUPINY LÉČIV POUŽÍVANÉ K TERAPII SRDEČNÍHO SELHÁNÍ:

• látky snižující nároky na myokard
  • vazodilatační látky - arterio a veno dilatace, snížení předtížení a dotížení
  • základním lékem ACE-I, diuretika, β-blokátory
  • další vazodilatancia pouze při neúčinnosti ostatních
• látky s pozitivně inotropním působením
  • srdeční glykosidy
  • na akutní selhání sympatomimetika - dopamin, dobutamin; selektivní inhibitory fosfodiesterázy III - milrinon, látky senzibilizujcící myokard na Ca2⁺ - levosimendan

LÁTKY S POZITIVNĚ INOTROPNÍM ÚČINKEM

KARDIOTONIKA

• látky, které zvyšují sílu kontrakce myokardu - de facto synonymum pro srdeční glykosidy
  • přirozeně se vyskytujcí látky (Digitalis), steroidní jádro, laktonový kruh a cukr
  • zástupce: nejčastěji užívaný digoxin
• MÚ: inhibice Na⁺/K⁺ ATPázy - poměrně selektivně na kardiomyocytech
  • zvýšení koncentrace Na⁺, snížení K⁺ - mírné snížení polarity membrány - snažší vznik spontánního akčního potenciálu
  • vzestup Na⁺ vede k vzestupu Ca²⁺ - zvýšená síla kontrakcí
  • antiport Na⁺/H⁺ - snížení IC pH - větší vstup vápníku
  • zvýšení koncentrace IC Ca²⁺ uvolní více vápníku z ER
• terapeutický účinek má inhibice 20-40% přítomných pump, nad 40% vede k toxickým účinkům
• terapeutická dávky je cca 50-60% dávky toxické - nutno pravidelně monitorovat plazmatické koncentrace
• toxické účinky: nahromadění kalcia, deregulace Na⁺ kanálů - snadný vznik potenciálů, oscilace hladin vápníku - extrasystoly, pozdní akční potenciály...
  • hlavně u starších nemocných a u hypokalémie, hyperkalcémie, hypoxemie, snížených renálních funkcích
• další účinky: zvýšení citlivosti na cholinergní podněty, snížení odpovědi na sympatikus, druhotné diuretické působení
• farmakologické účinky:
  • pozitivně inotropní účinek
  • negativně chronotropní a dromotropní účinek
  • pozitivně bathmotropní účinek
  • při chronickém selhání tlumí sympatoadrenální aktivaci, snižuje aktivaci RAAS
  • nevyvolává tachykardii, nezpůsobí hypotenzi
• FK: po i.v. podání nástup do 15 minut, trvá asi 2-3 hodiny
  • po per os podání maximum později, účinek trvá asi 6 hodin;podání 1x denně
  • vazba na proteiny 20-40%
  • vylučování ledvinami beze změn
  • poločas 35-40 hodin - vylučování z organismu trvá cca 10 dnů
  • alernativa digitoxin - vylučován játry
• I: terapie srdečního selhání doprovázeného fibrilací síní s rychlým převodem na komory
  • symptomatické chronické srdeční selhání s dysfunkcí levé komory s fibrilací síní
  • terapie symptomatická, nezlepšuje prognózu léčených
  • kombinační léčba k ACE-I a diuretikům, pokud je po jejich podání nemocný symptomatický - těžší formy selhání
• KI: diastolická dysfunkce levé komory, bradykardie, AV blokády, sick sinus syndrom, hypertrofická kardiomyopatie, hypokalémie, hyperkalcémie, akutní selhání (zvětšuje ischemické ložisko)
• NÚ: často
  • GIT - nechutenství, nauzea, zvracení
  • bolesti hlavy, dezorientace, poruchy zraku, zmatenost
  • kardiální příznaky - bradykardie, poruchy rytmu (AV blok, extrasystoly)
• interakce: chinidin, amiodaron, propafenon, verapamil

SYMPATOMIMETIKA

• účinek: zvýšení frekvence, dráždivosti, vodivosti, spotřeby kyslíku a aktivity reninu
• podle typu vazokonstrikční nebo vazodilatační působení
  • vazokonstrikční - indikovány u stavů s nízkou kontraktilitou a nízkou periferní cévní rezistencí
  • vazodilatační - kombinace β₁ sympatomimetika s β₂ sympatomimetikem - u stavů s nízkou kontraktilitou a vysokou cévní rezistencí
• MÚ: aktivace β₁ receptorů - zvýšení hladiny cAMP - fosforylace fosfolambanu - vliv na transport vápníku do ER, ovlivnění troponinu I a C, vliv na ryanodinový receptor a na kalciový L-kanál - zvýšení hladiny kalcia v buňce
• I: akutní stavy - akutní exacerbace chronického srdečního selhání; k podpoře fyziologické aktivace sympatiku; krátkodobé podávání u insuficience nereagující na jinou léčbu, při šokových stavech, po kardiochirurgických výkonech
• látky:
  • dobutamin - lék volby u těžkého městnavého selhání, zvyšuje minutový objem a snižuje plnící tlak; velký vliv na inotropii, malý na chronotropii
  • dopamin - po malých dávkách vazodilatace ve splanchnické oblasti a v ledvinách; indikován u kardiogenního šoku
  • ibopamin - jediná poerorálně dostupná látka; působí hlavně na β₂ receptory; řada NÚ (arytmie, ischémie myokardu)
  • isoprenalin - jako kardiostimulans
  • dopexamin - stimulace obou beta i dopaminových receptorů; těžké selhání nereagující na jinou léčbu
• nevýhoda: způsobují down-regulaci receptorů

INHIBITORY FOSFODIESTERÁZY III

• zástupce: amrinon, milrinon
• MÚ: inhibice rozkladu cAMP
• účinek: pozitivně inotropní, snížení plnícího tlaku i periferního odporu
• I: i.v. ke zvládnutí akutního těžkého srdečního selhání - při dlouhodobém podávání zhoršují prognózu
• NÚ: trombocytopenie, poruchy funkce jater

KALCIOVÉ SENZIBILIZÁTORY

• zástupce: levosimendan
• MÚ: zvýšení citlivosti troponinu C ke kalciu - zpomalení disociace ⟶ zpomalení relaxace myokardu
  • nezvyšuje IC hladinu kalcia - nemá arytmogenní účinky
  • další účinek: otevírání ATP-senzitivních kaliových kanálů v cévách - vazodilatace odporových i kapacitních vén
  • výsledek: snížení preloadu i afterloadu, bez vlivu na diastolické funkce
• I: akutně dekompenzované chronické srdeční selhání, pokud základní terapie (ACE-I, diuretika, digoxin) není úspěšná
  • i.v. infuze na 24 hodin - účinek trvá 7-9 dní
• minimální zkušenosti s vlivem na prognózu - pouze akutní podání

11b) LÉČIVA POUŽÍVANÁ PROTI HERPETICKÝM VIRŮM A VIRŮM CHŘIPKY A INFEKČNÍCH HEPATITID (PŘEHLED)

LÁTKY POUŽÍVANÉ PROTI HERPETICKÝM VIRŮM

• zejména proti HSV 1, HSV 2, vru varicella-zoster, EBV, CMV

Aciclovir

• guanin-nukleosidový derivát
• účinek: zejména HSV 1 a 2; i EBV, CMV, VZV částečně
• konverze na aktivní metabolit aciclovir-trifosfát – pouze v infikovaných buňkách
• MÚ: inhibice replikace virové DNA
  • inhibice inkorporace guanosinových nukleotidů
  • terminátor syntézy řetězce DNA
• rezistence – deficience virové thimidinkinázy, změny ve virové DNA polymeráze – hlavně u pacientů s AIDS léčených dlouhodobě
• FK: podání povrchové, perorální, parenterální
  • absorpce z GIT variabilní, nekompletní
  • poločas 3-4 hodiny, u renální insuficience až 20 hodin – nutno snížit dávky
  • vylučován močí nezměněn
• NÚ: povrchové a perorální podání bez NÚ, někdy bolesti hlavy a průjem, vzácně vyrážka, únava, horečka, ztráta vlasů, deprese; po i.v. podání tromboflebitida
  • velmi vzácně reverzibilní renální dysfunkce, neurotoxicita, psychické symptomy – pouze po i. v. podání, hlavně při herpetické encefalitidě
• I: oční roztok – terapie herpetické keratitidy, perorálně – plané neštovice (těžší formy u dětí)
• proléčivo - valaciclovir

Cidofovir

• derivát cytosinu, aktivován konverzí na difosfát – ve všech buňkách organismu neselektivně
• účinný na všechny herpetické viry
• FK: nízká biologická dostupnost
  • poločas cca 3 hod – intracelulárně zůstává výrazně déle, 17-65 hod
  • vylučování: nezměněná látka, glomerulární filtrace a tubulární sekrece
• I: léčba a profylaxe CMV retinitidy u pacientů HIV+, léčba HSV infekcí rezistentních na aciclovir
• NÚ: nefrotoxicita (proteinurie, azotemie, glykosurie) – ne u pacientů s renálním poškozením
• KI současného podávání aminoglykosidů, NSA, foscarnetu a jiných nefrotoxických látek

Docosanol

• účinný na HSV, CMV, chřipku a RSV
• MÚ: blokáda vstupu virionu do hostitelské buňky
• bez vlivu na replikaci – rezistence většinou nevzniká
• I: povrchově – mast na herpes labialis

Penciclovir

• účinný na oba HSV, VZV a HBV
• proléčivo: famciclovir
• MÚ: kompetitivní inhibitor virové DNA-polymerázy
  • v buňce aktivace – fosforylace na aktivní trifosfát
  • rezistence: mutace polymerázy nebo thimidinkinázy
• I: krém k povrchovému podání – herpes labialis
  • famciclovir: léčba herpes zoster, léčba a profylaxe rekurentního herpes genitalis
• FK: eliminační poločas 2-3 hodiny, IC 7-20 hodin
  • eliminace: tubulární sekrece
• NÚ: jako aciclovir

Fomivirsen

• účinný na CMV, zejména na retinitidu
• MÚ: blokuje virovou replikaci vazbou na mRNA a IE2 – brání translaci proteinů
  • díky odlišnému mechanismu od jiných antivirotik nevzniká zkřížená rezistence
• FK: podání – injekce přímo do nitorooční tekutiny – kumulace v sítnici a duhovce
• NÚ: vitreitis, zvýšený nitrooční tlak
• KI: terapie cidofovirem 2 týdny před aplikací

Foscarnet

• MÚ: analog anorganického pyrofosfátu – nekompetitivní inhibitor DNA-polymerázy a reverzní transkriptázy – ireverzibilní vazba na místo pro pyrofosfát, brání odštěpenípyrofosfátu z trifosfátu
• FK: i.v. – nejprve bolus, pokračování infuzí
  • proniká hematoencefalickou bariérou, akumuluje se v kostech – bimodální poločas
  • eliminace ledvinami
• NÚ: nefrotoxicita; nauzea, zvracení, bolesti hlavy, třes, křeče, halucinace, hematologické změny, abnormální jaterní testy, změny hladiny draslíku a fosforu
  • po i.v. podání – bolestivé vředy na ústech a genitáliích, nefrogenní diabetes insipidus
• I: CMV retinitis u pacientů s AIDS, infekce HSV a CMV rezistentní na aciclovir a ganciclovir

Ganciclovir

• analog deoxyguanosinu, účinný zejména na CMV
• MÚ: inhibice syntézy virové DNA - aktivace fosforylací (proces indukován virovými enzymy), preferenčně inkorporován do virové DNA; v infikovaných buňkách až 100x vyšší koncentrace
• FK: podání preferenčně i.v., možné i per os
  • vylučování: ledviny (filtrace, sekrece) - nutno snížit dávky u renální insuficience
  • proniká dobře do nitrooční tekutiny
  • plazmatický poločas cca 4 hodiny, IC až 24 hodin
• I: závažné CMV infekce u imunodeficientních pacientů (CMV retinitida u AIDS); per os k udržovací terapii u pacientů s HIV
• NÚ: krevní poruchy (anémie, trombocytopenie, neutropenie), GIT, bolesti hlavy, psychózy, křeče, kóma; teratogenní!
• proléčivo: valganciclovir

Idoxuridin

• derivát deoxyuridinu, hlavně na HSV a VZV
• cytotoxický i na buňky hostitele - nelze použít k systémové terapii
• I: povrchová terapie herpes simplex očního víčka, rohovky a spojivky; do oka neproniká
• NÚ: lokální iritace, edém, fotofobie, zamlžení rohovky a tečkovité defekty v epitelu

Trifluridin

• pyrimidinový nukleotid; aktivní v infikovaných i neinfikovaných buňkách
• účinný na HSV-1 a HSV-2
• I: lokálně - roztoky pro terapii herpetických infekcí oka; chronické kožní afekce rezistentní na aciclovir nebo u pacientů s AIDS
• NÚ: pálení oka, edém víčka, dráždění a rozmazané vidění, tečkovité defekty na rohovce, iritace, zvýšení nitroočního tlaku

Vidarabin

• derivát adeninu, produkován streptomycetami; původně protinádorové chemoterapeutikum
• účinný na všechny herpetické viry
• MÚ: kompetitivní inhibice DNA-polymerázy
• FK: podání infuzí nebo i.m., špatně se rozpouští ve vodě - nutno podat ve velkých objemech; vylučování močí
• I: lokálně - herpetická keratitida, průnik do CNS - herpetická encefalitida a diseminované infekce u novorozenců, varicela u pacientů se sníženou imunitou (nahrazován aciclovirem)
  • není vhodný na CMV infekce
• NÚ: nejčastěji GIT obtíže, toxické působení na CNS (třes, parestezie, halucinace, zmatenost, psychózy), vyrážka, snížení hmotnosti, krevní poruchy, zvýšení AST
• problémem nutnost podání ve velkých objemech - u encefalitid obecně kontraindikovány
• mutagenní, teratogenní, kancerogenní

LÁTKY POUŽÍVANÉ PROTI VIRŮM CHŘIPKY

• pouze 4 léčiva – používaná pro terapii i profylaxi chřipky

Amantadin a rimantadin

• tricyklické aminy
• MÚ: inhibice replikace viru chřipky typu A (H1N1, H2N2, H3N2)
  • inhibice H⁺ kanálu (M₂ - protein) - v konečném důsledku brání seřazení nových virionů u membrány hostitelské buňky; brání odpláštění virionu po vstupu do buňky
• rezistence rychle, asi u 30 % pacientů
• FK: dobré vstřebávání z GIT
  • poločas 17 hodin, u starších až 29 hodin
  • eliminace filtrací a sekrecí, bez biotransformace
  • rimantadin vylučován i játry
• I: chřipka typu A
  • podání do 48 hodin od začátku příznaků - zmírňuje a zkracuje trvání příznaků
  • profylaxe u neočkovaných - účinné u 70-90 % pacientů
  • amantadin lze využít i pro terapii Parkinsonovy choroby
• NÚ: více u amantadinu, častěji u starších pacientů
  • nauzea, závratě, nespavost, snížený křečový práh
  • méně deprese, poškození koordinace, zmatenost, úzkost, sucho v ústech
  • po vysokých dávkách arytmie, halucinace, delirium, suicidální pokusy
  • při dlouhodobé léčbě riziko ortostatické hypotenze a srdečního selhání
  • teratogenní, embryotoxické - ne při těhotenství a laktaci

Oseltamavir

• MÚ: reverzibilní kompetitivní antagonista neuraminidázy chřipky typu A i B
  • inhibice neuraminidázy - brání vyplavení progenitorových virů a šíření viru
  • brání proniknutí viru sekretem na povrchu buněk, způsobuje agregaci viru
• FK: rychlá absorpce po p.o. podání - konverze v játrech na účinný metabolit
  • poločas 7-9 hodin
  • vylučování glomerulární filtrací a tubulární sekrecí
• I: terapie nekomplikované chřipky u jedinců starších 1 roku - zkracuje trvání nemoci při podání do 48 hodin od začátku příznaků
  • profylaxe - od 13 let
• NÚ: nauzea a zvracení - lze omezit podáváním při jídle

Zanamivir

• MÚ: reverzibilní antagonista virové neuraminidázy u virů typu A i B
• FK: po p.o. podání nízká biologická dostupnost - podání inhalátorem v aerosolu s částicemi laktózy (proniká pouze do faryngu)
  • dostupnost cca 15 %
  • poločas 2,5-5 hodin
  • vylučována ledvinami bez metabolismu
• I: terapie nekomplikované chřipky typu A i B, od 7 let výše
• NÚ: málo, dobře tolerován; vzácně bronchospasmus
• KI: dekompenzovaná obstrukční bronchitida, těžší astma bronchiale

12a) NEUROLEPTIKA (ANTIPSYCHOTIKA), včetně atypických

• léčiva, které zmírňují psychotické příznaky
• psychózy - duševní onemocnění charakterizovaná poruchami myšlení (bludy) a vnímání (halucinace)
  • typicky chronický průběh, s remisemi a relapsy
• farmakoterapie umožňuje ambulantní léčbu nemocných
• dělí se na dvě generace
• dopaminergní teorie psychóz - vznik psychózy je spojen s hyperaktivitou dopaminergního systému

I. GENERACE ANTIPSYCHOTIK

• typická antipsychotika, neuroleptika
• FD: výrazný psychický a motorický útlum - apatie, snížená iniciativa, ospalost (ze spánku lze probudit); tlumí i agresivitu a neklid
  • vegetativní doprovod: ortostatická hypotenze, sucho v ústech nebo hypersalivace, extrapyramidové poruchy
  • nástup účiku až po několika týdnech používání
• MÚ: tlumení neurotransmiterových systémů - DOP, NOR, ACH, SER, HIS - blokáda receptorů
  • antidopaminový účinek - typický, zásadní pro antipsychotický účinek, hlavně účinek na D₂ receptory
    • mezolimbický systém - důležitý pro antipsychotické účinky
    • nigrostriatální systém - nežádoucí účinky -parkinsonismus (třes, hypertonicko-hypokinetický syndrom)
    • tuberoinfundibulární systém - hyperprolaktinémie, endokrinní poruchy
    • jako vedlejší účinek působí antiemeticky - lze využít
    • porucha až ztráta termoregulace
  • inhibice dalších neurotransmiterů - většinou zodpovědné za nežádoucí účinky
• FK: omezená biologická dostupnost (20-35 %) - individuální rozdíly v dávkování; pokud je nutný předvidatelný účinek, musí se aplikovat parenterálně
  • středně dlouhé až dlouhé poločasy eliminace (10-35 hodin)
  • složitý metabolismus, někdy i s aktivními metabolity
  • velký distribuční objem
• dělení na dvě skupiny:
  • bazální neuroleptika - výraznější sedativní působení, méně extrapyramidových účinků, malá účinnost - nutno podávat ve velkých dávkách
  • incizivní neuroleptika - slabší hypnosedativní působení, častý výskyt extrapyramidových poruch, účinné v malých dávkách
• chlorpromazin
  • první klasické neuroleptikum
• levopromazin - výrazné zklidňující účinky - vhodný na agresivní a neklidné pacienty
  • další indikace: hypnotikum u nezvládnutelné nespavosti, neuralgie trigeminu
• thioridazin - dobře snášen
• fluphenazin - depotní neuroleptikum, udržovací léčba (i.m. jednou za 2-4 týdny)
• flupentixol - depotní i nedepotní formy; na schizofrenie i deprese
• haloperidol - prototypové butyrofenové neuroleptikum
  • dobrá snášenlivost, málo anticholinergních účinků a ortostatické hypotenze
  • jedno z nejčastěji používaných neuroleptik

II. GEENRACE ANTYPSYCHOTIK - ATYPICKÁ ANTIPSYCHOTIKA

• menší výskyt extrapyramidových účinků
• širší terapeutický efekt
  • na pozitivní příznaky - halucinace, bludy, dezorganizace myšlení, agresivita
  • na negativní příznaky - autismus, hypobulie, emoční oploštělost
• vliv na deprese i kognitivní symptomy, někdy účinné i na refrakterní onemocnění
• lepší tolerance - méně NÚ ze strany KVS, bez vlivu na sexuální funkce - lepší compliance
• menší riziko vzniku maligního neuroleptického syndromu
• nová, drahá; pro lepší účinky léky první volby
• MÚ: různý - selektivnější; podle něj se dělí do skupin; terapeutické účinky jsou více-méně shodné
  • multireceptoroví agonisté - MARTA
    • antagonisté na α₁, dopaminových, serotoninových, histaminových a muskarinových receptorech
    • zástupci: clozapin, olanzapin, quetiapin
    • clozapin - účinný i u jinak rezistentních nemocných
      • NÚ: riziko agranulocytózy - nutná kontrola krevního obrazu; ortostatická hypotenze, anticholinergní účinky, ospalost, nárůst tělesné hmotnosti
    • olanzapin - jako clozapin, bez rizika agranulocytózy
  • antagonisté serotoninových a dopaminových receptorů - SDA
    • mimo to blokují i α₁
    • zástupci: risperidon, ziprasidon, sertindol
    • risperidon - působí i na negativní příznaky; mírné extrapyramidové účinky, prolaktinémie, sedace, ortostatická hypotenze
  • selektivní D₂/D₃ antagonisté
    • zástupci: sulpirid, amisulprid
    • sulpirid - na negativní i pozitivní symptomy; chybí hypotenze i anticholinergní účinky, minimální sedace
      • per os omezená absorpce
      • NÚ: projevy hyperprolaktinémie
• FK: středně dlouhé poločasy eliminace (6-12 hodin), individuální rozdíly
  • malé distribuční objemy
  • různé FK vlastnosti, je nutno sledovat

INDIKACE

• psychotické poruchy - schizofrenní a schizoafektivní poruchy
  • individuálně, titrace dávek
  • účinek s dlouhým nástupem - 4-6 týdnů; terapie dlouhodobá, někdy i celoživotní
  • vysazení postupné - eliminace příznaků z vysazení a nebezpečí relapsů
• agitovanost a agresivita
• úzkostné a další poruchy
• nepsychiatrické poruchy - antiemetický účinek (haloperidol), hypnotický účinek, neurologie (Huntingtonova chorea)
• KI: kóma, intoxikace látkami tlumícími CNS (alkohol), přecitlivělost
  • relativní: Parkinsonova choroba, neuroleptický maligní syndrom v anamnéze, poruchy krvetvorby, glaukom s úzkým úhlem (anticholinergní), hypertrofie prostaty

NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY

Predikovatelné

• útlum a ospalost
• extrapyramidové poruchy
  • akutní - parkinsonský syndrom, akutní akatize (přešlapování, neklid, nevydrží sedět), akutní dystonie - plně reverzibilní
  • pozdní - ireverzibilní, možnost zhoršení po antiparkinsonicích; tardivní dyskineze, dystonie, akatize
• ortostatická hypotenze a reflexní tachykardie
• sucho v ústech, zácpa, ztížení mikce, neostré vidění - anticholinergní účinky
• zvýšení tělesné hmotnosti
• poruchy menstruace, galaktorea, sexuální poruchy u mužů, gynekomastie, další projevy hyperprolaktinémie

Nepredikovatelné

• vzácně, méně než u 1% pacientů
• neuroleptický maligní syndrom - horečka a svalová rigidita, poruchy vědomí, vysoká aktivita kreatinfosfokinázy; život ohrožující stav
• agranulocytóza - zvýšená teplota, infekce

Interakce

• FD: snížení účinku antiepileptik, s amiodaronem prodlužují QT interval, zesílení anticholinergních účinků a účinků antihypertenziv
• FK: inhibice CYP 2D6 - zvyšuje koncentraci TCA

Intoxikace - hypotenze, poruchy dýchání, hypotenze, extrapyramidové reakce; léčba - výplach žaludku a symptomatická terapie, antidotum není

12b) KLINICKÉ HODNOCENÍ LÉČIV, BIOEKVIVALENČNÍ STUDIE, FARMAKOTERAPIE ZALOŽENÁ NA DŮKAZECH.

VÝVOJ NOVÝCH LÉČIV:

• vyhledávání nových léčiv:
  1. syntéza analogů přirozených molekul (hormony, mediátory, autakoidy a další)
  2. modifikace struktury známých léčiv
  3. náhodné testování přirozených látek, hlavně rostlinného nebo živočišného původu
  4. vyhledávání nových účinků u již používaných léčiv
• každé nově objevené léčivo musí projít preklinickou a klinickou fází testování

PREKLINICKÝ VÝZKUM (DOKLINICKÝ, NEKLINICKÝ)

• široká paleta testů - metody in vivo i in vitro
• chemické testy i testy na zvířatech (ověření účinků na živý organismus, toxikologické testy)
• farmakologické testy
  • screeningové testy - jednoduché testy ke zjištění základních farmakologických vlastností a hlavního účinku
  • farmakologický výzkum - určení mechanismu působení na úrovni molekulární, receptorové, orgánové a systémové
    • testování hlavního potenciálního terapeutického účinku a účinků vedlejších
    • vazba na základní receptory
    • vztah dávka - účinek
    • pohyb léčiva v organismu zvířete, základní farmakokinetika, metabolismus a vylučování látky
    • ovlivnění základních životních funkcí
    • ověření účinnosti na modelových onemocněních u laboratorních zvířat - různé druhy zvířat, různá onemocnění - lepší predikovatelnost účinků na lidech
• toxikologické testy
  • stanovení letální dávky, mechanismu letálního účinku
  • sledování bezpečnosti léčiva
  • sledování toxicity při jednorázovém podání (akutní toxicita)
  • sledování toxicity látky při opakovaném podávání - délka podávání u zvířat se řídí předpokládanou dobou užívání u člověka
  • toxicita při i.v. podání a při podávání ostatními aplikačními cestami
  • speciální toxikologické testy - vlivy na reprodukční funkce, kancerogenita, teratogenita, mutagenita
  • nutnost dodržet zásady Správné laboratorní praxe - mezinárodní standart, zajišťující objektivitu a reprodukovatelnost preklinických testů - od zacházení se zvířaty přes postupy testů až po vedení dokumentace
• cíl: předpovědět terapeutický účinek a toxicitu léku pro použití u člověka

KLINICKÉ HODNOCENÍ

• podle Správné klinické praxe - pravidla pro navrhování, provádění, zpracovávání a vyhodnocování dokumentace klinického hodnocení léčiv
  • cíl: zajištění správnosti klinických údajů, práv a nedotknutelnosti osob ve studiích a zajištění důvěrnosti údajů o osobách
• zahrnuje 4 fáze:

1. první podání léčiva člověku

• snášenlivost léčiva, základní farmakokinetické parametry, případně i farmakodynamika, návrh dávkovacího schématu
• podání zdravým dobrovolníkům mezi 18 a 70 lety
• podávání jednorázově nebo pouze krátkodobě
• pokud indikace nebo etické problémy vylučují podání u zdravých, podává se rovnou nemocným osobám
• pod dohledem klinických farmakologů a dalších

1. úvodní klinická studie (pilotní studie, orientační klinický pokus)

• ověření terapeutického účinku u člověka a vyhledávání nežádoucích účinků
• u nemocných osob v hlavní indikační skupině zkoumaného léku
• dílčí studie - zkoumání FK, FD a biotransformace u člověka při opakovaném podání léčiva - upřesnění dávkovacích schémat v základních indikacích

1. rozšířená klinická studie

• průkaz terapeutické účinnosti léčiva a jeho relativní bezpečnosti ve srovnání s ostatními
• metoda kontrolovaných klinických studií - srovnání skupiny pacientů s novým léčivem s pacienty léčenými nejlepší možnou současnou terapií
  • princip randomizace - náhodný výběr do skupin
  • kritéria pro výběr - jasně daná skupina pacientů indikovaných pro test - vyřazení kontraindikovaných a nebezpečí interakcí s jinou léčbou
  • zaslepené studie - většinou dvojitě (neví pacient ani ošetřující lékař)
  • objektivizace a omezení vlivu předpojatosti (bias)
  • kontrola placebem - reaguje asi 30% populace - omezení z etických důvodů u závažných onemocnění
  • rozsáhlé studie s dobou trvání až několik let
• možnost sledování nežádoucích účinků - typ, frekvence
• vliv terapie na dlouhodobé přežívání
• dávkovací schéma, jeho úpravy při komorbiditách a při zvláštních situacích
• podrobně FK, FD, podávání starým osobám a dětem
• statistické vyhodnocení experimentu

1. postregistrační, postmarketingové hodnocení léčiva

• ověření účinků léčiva v široké klinické praxi za normálních terapeutických podmínek po dobu nejméně 5 let
• frekvence nežádoucích účinků a jejich závažnost, kontraindikace, interakce s komedikací, ověření účinnosti u různých věkových skupin
• dávkovací schémata, možné kombinace, postavení vzhledem k ostatním léčivům užívaným v dané indikaci
• fázi I-III musí povolit SÚKL - nejvyšší úřad v regulaci léčiv
• fáze IV musí být SÚKL oznámena
• žádost o povolení klinického hodnocení musí obsahovat tyto dokumenty:
• soubor informací pro zkoušejícího - souhrny preklinických zkoušek (bezpečnost a účinnost léčiva) pro provádějícího lékaře
• protokol klinického hodnocení - plán pro provedení studie - výběr pacientů, typ studie, dávkování, hlášení NÚ, způsob zpracování výsledků
• informace poskytnuté subjektu hodnocení - rizika pro pacienta ve srozumitelné formě, podpis informovaného souhlasu
• ukončení klinické studie: souhrnná zpráva

Bioekvivalence, bioekvivalenční studie

Bioekvivalence = nový produkt se chová dostatečně podobně jako standardní produkt a může ho nahradit, aniž by to způsobilo klinické problémy

Bioekvivalenční studie = studie, vyhodnocující shodné působení dvou léčiv obsahujících stejné množství stejné účinné látky v oragnismu, např. srovnání originálního léčiva a generika (kopie léčiva)

Studie, které se používají u generických přípravků k prokázání shodných vlastností s originálním přípravkem.

Bioekvivalenční studie, prováděné s cílem prokázat porovnáním farmakokinetických vlastností léků jejich terapeutickou srovnatelnost, tvoří v rámci klinického hodnocení specifickou skupinu. Tyto studie mají většinou stereotypní uspořádání a nelze je jednoznačně zařadit do žádné z typických fází I. – IV. klinického hodnocení.

Testované i srovnávací přípravky používané v bioekvivalenčních studiích mohou přitom být registrované nebo neregistrované v ČR. Klinické hodnocení v případě bioekvivalenčních studií je většinou prováděno na zdravých dobrovolnících. Vlastnosti referenčního přípravku jsou obvykle dobře známé, vlastnosti testovaného přípravku se s ohledem na obdobné složení od referenčního přípravku příliš neliší. Podání testovaného a referenčního přípravku bývá nejčastěji jednorázové nebo krátkodobé. Subjekty hodnocení účastnící se bioekvivalenčních studií musí dodržovat velmi přísný režim, který provedení takovéto studie vyžaduje (např. jíst předem stanovené množství stravy, v daném čase, podstupují opakované odběry, po podání přípravku mají i předem daný pohybový režim…)

Farmakoterapie založená na důkazech

= evidence based pharmacotherapy

• cílem použít nejvhodnější terapie pro konkrétního pacienta
• položení základních otázek: Existuje důkaz/klinická studie pro použití této terapie?

Jsou výsledky této studie validní?(zaslepení, randomizace, velikost souboru, délka léčby)

Jsou výsledky téte studie klinicky významné? (rozdíly mezi skupinami)

Jsou tyto výsledky aplikovatelné na konkrétního pacienta?

13a) ANTIMANIKA A ANTIDEPRESIVA (skupiny antidepresiv včetně SSRI, SNRI aj.)

• léky k terapii afektivních poruch = patologické změny nálady od mánie po depresi
• unipolární nebo bipolární poruchy
• deprese - smutek, apatie, pesimismus, sebeobviňování, ztráta motivace, sebevražedné tendence, úzkost; včetně vegetativních symptomů - poruchy spánku, chuti k jídlu, bolesti, hlavy, žaludku
• mánie - optimismus, entusiasmus, agresivita, impulsivita
• etiologie - genetické vlivy, prostředí, endokrinní (u některých depresí prokázána zvýšená hladiny kortizolu), biochemické
• monoaminová hypotéza deprese - hlavní změny v serotoninergním a adrenergním systému; doplňkové v dopaminergním
  • deplece monoaminů - vznik depresí
  • patologické změny na úrovni receptorů - nedostatek stimulačního vlivu vede k up regulaci receptorů
  • up regulace receptorů je v přímém vztahu se závažností deprese - pravděpodobně je jednou z příčin vzniku - terapie zabere až po určité době, kdy se počet receptorů vrátí k normálu

ANTIDEPRESIVA

• působí na různé transmiterové systémy, u pacientů účinná různá depresiva - změn odpovědných za vznik onemocnění je více
• podle selektivity působení na různé systémy se dělí do tří generací
• další možné indikace: posttraumatická stresová porucha, obsedantně-kompulzivní porucha, poruchy spánku, poruchy příjmu potravy, syndrom dráždivého tračníku, enuréza, kožní patologické reakce

ANTIDEPRESIVA I. GENERACE

• poměrně neselektivní ovlivnění monoaminových systémů

Tricyklická antidepresiva (thymoleptika)

• MÚ: inhibice zpětného vychytávání monoaminů do neuronu - kompetitivní inhibitor transportéru
  • plus blokáda H₁, M, α₁ a α₂ receptorů - podílí se zejména na nežádoucích účincích
• zástupci: imipramin, clomipramin, dosulepin, amitryptilin, nortryptilin
• u zdravých osob neovlivňují náladu, můžou působit sedativně až hypnoticky
• nástup účinku po 2-4 týdnech podávání
• NÚ:
  • anticholinergní - suchost sliznic, zácpa, retence moči, poruchy akomodace; akutní zhoršení stavu u glaukomu s úzkým úhlem a hyperplázie prostaty
  • KVS - anticholinergní i katecholaminergní působení - tachykardie, prodloužení vlny T, hypertenze, posturální hypotenze
  • antihistaminové působení - sedace, zvýšení tělesné hmotnosti
  • na CNS - přesmyk deprese do mánie u bipolárních poruch, snížení křečového prahu, třes HK (reaguje na β-blokátory)
• FK: vazba na plazmatické bílkoviny - interakce s ASA, phenylbutazonem a dalšími
  • dobrá absorpce z GIT, ale pomalu (maximum za 2-8 hod)
  • first-pass efekt - až 50% léčiva
  • poločas 16-126 hodin
  • degradace: CYP 2D6, 1A2, 3A4, 2C19 - interakce s kortikoidy, neuroleptiky
  • monitorování u hypertoniků s antihypertenzivy
• neužívat s alkoholem - toxická deprese dýchání

Inhibitory monoaminooxidázy (thymoeretika)

• MAO - dva izoenzymy:
  • MAO-A - mitochondriální, v nervových bb. a v enterocytech
    • nespecifická degradace všech monoaminů
    • inhibice důležitá pro antidepresivní působení
  • MAO-B - v lidském mozku, v EC
    • degraduje zejména dopamin a prekurzor monoaminů tyramin
    • selektivní inhibice - selegilin - využití v terapii Parkinsonovy choroby
• první generace - neselektivní ireverzibilní inhibitory - phenelzin, iproniazid
  • NÚ:
    • nedostatečná biodegradace monoaminů přijatých potravou (tyramin - sýry, játra, pivo, fazole, banány, rajčata...) - produkty degradace mají sympatomimetické účinky: akutní hypertenzní krize s intrakraniálním krvácením, srdeční arytmie, KVS selhání
  • KI: léky s přímým i nepřímým sympatomimetickým účinkem, TCA, ostatní thymoleptika
• druhá generace - selektivní kompetitivní inhibitory MAO-A - moclobemid, toloxaton, brofaromin, amiflamin
  • NÚ: snížení tlaku, posturální hypotenze (vlivy na NOR - snížení uvolňování), stimulace CNS - agitovanost, nespavost, tremor, pocení, při předávkování křeče, narušení sexuálních funkcí, úbytek hmotnosti
    • parasympatolytické účinky - méně než TCA
    • hyperpyrexie při kombinaci s pethidinem
  • rychlejší nástup, krátká doba účinnosti
  • degradace v játrech - inhibice enzymů - zvyšují toxicitu antihypertenziv, antikoagulancií, antidiabetik, myorelaxancií, barbiturátů a spol.

II. GENERACE ANTIDEPRESIV A DALŠÍ LÁTKY

NaSSA - noradrenergní a serotoninergní antidepresiva

• mianserin
  • MÚ: selektivní antagonista α₂ receptorů - blokují presynaptickou inhibici uvolňování noradrenalinu - zvyšují adrenalin
    • mírné antagonistické působení na histaminových receptorech, α₁ a 5-HT
    • působí na neuronální serotoninové receptory - posílení aktivity serotoninu
    • výsledek: mimetické účinky vlastních transmiterů
• mirtazapin - podobný mianserinu
  • blokuje 5-HT₂ a 5-HT₃ receptory - chybí NÚ: insomnie, sexuální dysfunkce, úzkost, GIT obtíže
  • antagonista na H₁ - anxiolytickéa hypnosedativní účinky; ospalost, nárůst hmotnosti

Various

• viloxazin
  • MÚ: inhibice zpětného vychytávání noradrenalinu
  • nemá sedativní účinky, dezinhibiční, nemá anticholinergní účinky
  • výhodný pro použití u epileptiků - antikonvulzivní
• trazodon, nefazodon
  • MÚ: inhibice zpětného vychytávání serotoninu, antagonista na 5-HT₂, α₁ a H₁ receptorech
  • nefazodon víc anxiolytický a antidepresivní, brání zpětnému vychytávání NOR
• maprotilin
  • MÚ: inhibice zpětného vychytávání zejména NOR slabé anticholinergní účinky, silné antihistaminové účinky
  • NÚ: zvýšení záchvatové pohotovosti
• amisulprid - antidopaminergní antipsychotikum; v malých dávkách má výraznou afinitu k presynaptickým receptorům - zvyšuje uvolňování dopaminu
• extrakt z třezalky tečkované
  • MÚ: inhibice vychytávání SER, NOR, DOP; agonista receptorů pro glutamát, GABA, adenosin - down regulace β a up regulace 5-HT₂ receptorů ve frontálním kortexu
  • NÚ: fotosenzitivita, anticholinergní účinky
  • induktor CYP 3A4 - interakce s anti HIV, ciclosporinem a spol.

SNRI - serotonin and noradrenalin reuptake inhibitors

• venlafaxin, milnacipran
• MÚ: inhibice zpětného vychytávání noradrenalinu a serotoninu; ve vysokých dávkách ovlivňují i vychytávání dopaminu
• NÚ: agitovanost, poruchy spánku a sexuálních funkcí - zhoršují se se zvyšováním dávky; ve vysokých dávkách katecholaminergní hypertenzní působení

NRI - selektivní inhibitory vychytávání noradrenalinu

• zástupce: reboxetin
• účinek: zesílení NOR transmise, zesílení dopaminergní transmise
• I: velká deprese a dystymie, panická porucha, hyperaktivní poruchy

NDRI (NOR a DOP reuptake inhibitors)

• zástupce: bupropion
• I: deprese refrakterní na jinou léčbu, pacienti netolerující serotoninergní antidepresiva; využití dopaminergního působení při odvykací kůře u dopaminergních drog - nikotin
• NÚ: schizofrenní psychózy, delirium
• KI: epilepsie - výrazně prokonvulzivní účinky

SSE - specifitc serotonin enhancer

• tianeptin
• MÚ: stimulace zpětného vychytávání serotoninu, stabilizace serotoninových funkcí; jinak podobný účinek jako TCA
• I: deprese, dystymie, anxiózní poruchy, závislost na alkoholu

III. GENERACE ANTIDEPRESIV = selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu

• zástupci: fluoxetin, sertralin, fluvoxamin, paroxetin, citalopram
• MÚ: inhibice vychytávání serotoninu ze synaptických štěrbin - vazba na transportér
  • zvýšené množství serotoninu v synapsích - postupná down-regulace receptorů
  • desenzitizace neuronálních 5-HT receptorů - zvýšení vedení v serotoninergních neuronech, stimulace uvolnění dalšího serotoninu
• neváží se na žádné receptory - méně nežádoucích účinků, méně toxické, předávkování nemá letální následky
• I: terapie deprese, obsedantně-kompulzivní poruchy, panické poruchy, bulimie; další - anxieta, posttraumatická porucha, sociální fobie, premenstruální dysforie
• NÚ: výsledek aktivace serotoninových receptorů v mozku, GIT a jinde
  • bolestivé spasmy v GIT, zvýšená motilita, průjem, nauzea, zvýšení chuti k jídlu
  • na CNS: anxieta, insomnie, sexuální dysfunkce, akatize, halucinace
  • serotoninový syndrom - hlavně při špatné kombinaci (hlavně s IMAO)
    • CNS - zmatenost, dysartrie, třes, svalové záškuby, porucha koordinace
    • abdominální křeče, meteorismus, průjem, hypertenze, tachykardie, pocení
    • vzácně s horečkou, rhabdomyolýzou, renálním selháním
• FK: perorální podání, dobrá absorpce
  • velká vazba na krevní bílkoviny
  • biotransformace v játrech - některé tvoří aktivní metabolity (fluoxetin) s dlouhým poločasem
  • kompetitivní inhibitory CYP - velký prostor pro interakce: kofein, paracetamo, propranolol, TCA, phenytoin, benzodiazepiny, chinidin, kortizol, makrolidy, neuroleptika, opioidy...

ANTIMANIKA

• antimanika, thymoprofylaktika, mood stabilisers
• léky k terapii mánií i depresí u bipolárních afektivních poruch
• hlavní látkou lithium; zkouší se i novější antiepileptika a blokátory vápníkových kanálů

LITHIUM

• malá terapeutická šíře - monitorování plazmatických hladin
• účinek se objeví cca za 10 dní od začátku léčby, pro zvládnutí akutní fáze se kombinuje s neuroleptikem
• MÚ: kationt - může napěťově řízenými kanály pro Na⁺ prostupovat do neuronu, není vylučován Na⁺/K⁺ ATPázou - hromadí se v buňce, buňka ztrácí draslík - částečná depolarizace
  • akutní podání - zvýšení obratu NOR a SER
  • vliv na druhé posly - blokuje hydrolýzu PI na inositol - deplece PI v buněčných membránách
  • potlačení hormony stimulované syntézy cAMP - odpověď renálních tubulů na ADH, štítná žláza a TSH - inhibiční vlivy i na periferní hormonální funkce
• FK: perorální podání, dobrá absorpce
  • neváže se na plazmatické bílkoviny
  • eliminace ledvinami, dlouhý poločas
  • interakce na úrovni eliminace: deplece sodíku, NSA, thiazidy - zvýšení resorpce
• NÚ: polyurie a polydypsie, GIT obtíže s průjmy a dyspepsií, svalové záškuby, třes HK, zvětšení a dysfunkce štítné žlázy, poruchy srdečního rytmu, deprese vlny T, leukocytóza
• intoxikace: poruchy kortikálních funkcí - svalová slabost, narušení koordinace, křeče, kóma, smrt
• kombinace s SSRI - zvýšené nebezpečí serotoninového syndromu

OSTATNÍ

• antiepileptika - carbamazepin, valproát, gabapentin, tiagabin, topiramát
• účinek nastupuje až po delší době podávání
• v akutní fázi kombinace s neuroleptikem
• MÚ: nejasný - pravděpodobně vliv na druhé posly - cGMP a následně NO a Ca²⁺

13b) TYROIDÁLNÍ LÉČIVA

HORMONY ŠTÍTNÉ ŽLÁZY

• funkce: růst a vývoj, metabolismus, funkce CNS, adaptace na stres a vlivy zevního prostředí
• hormony: trijodthyronin a tetrajodthyronin (thyroxin)
  • pro syntézu nezbytný jód a stimulace TSH
• FK: vazba na plazmatické proteiny - TBG a albumin
  • biotrasformace: konjugace s kyselinou glukuronovou
  • v periferních tkáních metabolizace na účinný trijodtyronin
• regulace TSH - pod vlivem TRH a somatostatinu
  • receptory pro TSH - spřažené s G proteinem
  • hlavní účinek: stimulace vychytávání jodidů
• vliv plazmatické koncentrace jodidů - při snížení hladiny méně thyroidálních hormonů
• účinky:
  • metabolismus - zvýšení bazálního metabolismu
  • zvýšení spotřeby kyslíku, kalorigenní účinek
  • celkové účinky podobné stimulaci sympatiku (zvýšení sklonů k arytmiím, třes, pocení, zvýšení periferního odporu)
  • přímá stimulace membránové Na⁺/K⁺ ATPázy, zvýšená exprese genů pro β receptory
  • ovlivnění produkce růstového hormonu, potenciace účinků
  • nezbytné pro vývoj a udržení normální funkce CNS
• cytosolový receptor

LÉČIVA POUŽÍVANÁ U HYPERTYREÓZY

• hypertyreóza - nejčastěji Graves-Basedowova nemoc
  • příznaky: zvýšení teploty, pocení, tachykardie, arytmie, nervozita, tremor, únavnost, zvýšení chuti k jídlu, úbytek hmotnosti
  • terapie:
    • farmakologická - thyreostatika a mírnění příznaků β-blokátory
    • destrukce žlázy radioaktivním ¹³¹I
    • částečná nebo úplná chirurgická ablace
• terapie thyreostatiky vždy, iniciálně, až poté se rozhoduje o definitivním řešení
• náhlá exacerbace příznaků = thyreotoxická krize - vystupňování příznaků, horečka, zvracení, riziko srdečního selhání

Thionamidy

• zástupci: carbimazol, thiamazol, propylthiouracil
• MÚ: kompetitivní inhibice thyreoperoxidázy ve folikulech štítné žlázy - snížení organifikace jódu
  • deplece jódu ve žláze - inhibice tvorby hormonů
  • inhibice dejodace T₄ na T₃
• FK: perorální podání - dobrá biologická dostupnost
  • carbimazol - prekurzor thiamazolu
  • propyluracil - rychlé vstřebávání, krátký poločas
  • thiamazol - per os, mikroklyzmata i injekční aplikace
  • rychlý nárůst hladin a snížení hladiny cirkulujících hormonů; klinický účinek až za 4-8 týdnů (rezerva hormonů ve tkáních, změna genové exprese)
• procházejí přes placentární bariéru a do mateřského mléka - riziko vzniku kongenitální strumy
• NÚ: reverzibilní granulocytopenie, alergické příznaky (exantémy, kopřivka, artralgie, edém), cholestatická žloutenka, exfoliativní dermatitidy, hypoprotrombinémie, zduření mízních uzlin
• I: terapie hypertyreózy - zejména u mladých nemocných, terapie do dosažení remise (časté relapsy); předoperační příprava; při krizi v kombinaci s β-blokátory a jodidy

Jodidy

• MÚ: inhibice sekrece hormonů při podání velkých dávek - inhibice proteáz uvolňujících tyroxin z thyreoglobulinů; inhibice i ostatních stupňů syntézy hormonů
• rychlý účinek - symptomy mizí během 1-2 dnů, během 10-14 dnů redukce velikosti a vaskularizace žlázy
• účinek trvá cca 10-15 dní, potom odeznívá (únik žlázy z blokády)
• I: thyreotoxická krize, předoperační příprava před thyroidektomií
  • substituční terapie jódem k prevenci endemické strumy v zátěžových situacích (dospívání, gravidita)
  • blokáda žlázy při nukleárních katastrofách
• podání per os - jodid draselný, Lugolův roztok (i nitrožilně)
• KI: plánovaná radioterapie - zajodování žlázy brání průniku radioaktivního jódu
• NÚ: jodismus - angioedém, léková horečka, ulcerace sliznic, konjunktivitida, bolestivé zduření slinných žláz, krvácivé poruchy, kovová pachuť v ústech
• speciální použití radioaktivní jód - destrukce žlázy u karcinomů

Aniontové inhibitory

• chloristan, thiokyanát
• MÚ: kompetitivní blokátory transportního mechanismu pro jodidy
• využití pouze pro diagnostické účely - značně toxické (aplastická anémie)

β-blokátory

• symptomatická léčba
• př. metipranolol

Guanethidin - nepřímé SL, úprava exoftalamu

Glukokortikoidy - inhibice konverze T₃ na T₄, na krizi a úpravu exoftalamu

LÉČIVA POUŽÍVANÁ U HYPOTYREÓZY

• příznaky: letargie, bradykardie, pomalá řeč, hrubší hlas, přibývání hmotnosti, metroragie, myxedém, hypotermie
• příčiny: ageneze žlázy, Hashimotova thyreoiditida
• jediná možnost terapie - substituce chybějících hormonů - fyziologické nízké dávky (vysoké dávky blokují syntézu TSH a celou kaskádu - nutný na karcinom a některé formy zánětu)
• levothyroxin - pomalý rozvoj (3-5 dní), účinek trvá až 3 měsíce po ukončení léčby
  • podání per os 1x denně - na začátku v malých dávkách k omezení KVS komplikací
• liothyronin - přímo účinný, nástup za 4-8 hodin
  • podání ve 3-4 dávkách denně
  • pro urgentní stavy a vzácné myxedémové kóma
• NÚ: zejména po vyšších dávkách
  • hypertyreóza (nervozita, špatná tolerance tepla, úbytek hmotnosti)

zejména kardiotoxicita - tachykardie, anginózní bolesti, dysrytmie, srdeční selhání, pomalu se rozvíjející kardiotoxicita

14a) INTOXIKACE LÉKY, zásady péče o pacienta, antidota

• patří do kategorie nežádoucích účinků
• terapie závisí na původci intoxikace a dominujících příznacích
• nejčastěji benzodiazepin,y alkohol, analgetika, návykové látky, oxid uhelnatý, houby
• je nutné izolovat vzorky látky, která je za intoxikaci zodpovědná - lahvičky, pilulky, biologický materiál
• základem terapie intoxikací je symptomatická léčba:
  • zajištění dýchání
  • zajištění tlaku a krevního oběhu
  • výplach žaludku
  • zamezení dalšího vstřebávání - aktivní uhlí
  • eliminace - forsírovaná diuréza, hemodialýzy, hemoperfuze
• cílená terapie: antidota - kompetice na receptoru, adsorpce škodliviny, urychlení eliminace, ovlivnění funkce antagonistického systému

Intoxikace a antidota

• anticholinergní látky - scopoloamin, atropin, antihistaminika, TCA
  • příznaky: sucho v ústech, suchá horká kůže, retence moči, ileus, dilatace zornic, arytmie
  • antidotum: physostigmin - inhibice ACHE
• sympatomimetika - cocain, amfetamin, efedrin, nikotin, kofein
  • příznaky: hyperaktivita, halucinace, paranoia, tachykardie, hypertenze, pocení, mydriáza, hyperreflexie, arytmie
  • symptomatická terapie: benzodiazepiny
• tlumící látky - benzodiazepiny, opiáty, etanol, barbituráty
  • příznaky: útlum, ospalost, deprese dechového centra, mióza, bradykardie, hypotermie, ileus, hypotenze
  • benzodiazepiny - flumazenil
  • opioidy - naloxon
  • barbituráty - nemají antagonistu, pouze alkalizace moči
• cholinergní látky - organofosfáty, pilokarpin, physostigmin
  • zmatenost, slabost, salivace, GIT křeče, zvracení, pocení, svalové záškuby, mióza
  • antidotum: atropin
• etylenglykol - etanol
• digoxin - specifické protilátky
• kyanidy - oxidace hemoglobinu na methemoglobin
• oxid uhelnatý - kyslík
• těžké kovy - chelátotvorné činidlo (EDTA)
• paracetamol - N-acetylcystein

14b) ANTIASTMATIKA

• antiastmatika = látky používané k terapii a profylaxi astma bronchiale: látky tlumící zánět a hyperreaktivitu bronchů, bronchodilatancia a pomocné látky
• astma bronchiale
  • chronické zánětlivé onemocnění charakterizované reverzibilní obstrukcí dýchacích cest
  • astmatický záchvat: exspirační dyspnoe, zvukové fenomény (pískoty), kašel, cyanóza, dechová tíseň
  • dlouhodobá obstrukce bez uvolnění cest = status astmaticus
  • vyvolávající impuls: alergen, námaha, respirační infekce, znečištěný vzduch
  • a produkce: nadměrné množství T_H2 lymfocytů - stimulace B-lymfocytů a produkce IgE - stimulace mastocytů a uvolňování mediátorů vede k vazodilataci, zvýšeé vaskulární permeabilitě, zvýšené adhezivitě endotelu a migraci dalších leukocytů
    • časná fáze - obstrukce bronchů - spasmus zprostředkovaný histaminem
    • pozdní fáze - zánět, poškození epitelu, odhalení nervových zakončení - vzik hyperreaktivity bronchů, hypertrofie a hyperplazie hladkých svalů bronchů
  • vyšetření: PEF, FEV₁
  • intermitentní nebo perzistující; noční a denní příznaky u perzistujícího astmatu reaguje pacient na běžnou zátěž obstrukcí, potřebuje úlevová léčiva
• cíle terapie:
  • udržení bezpříznakového stavu - žádné chronické příznaky, minimální počet záchvatů
  • prevence akutního zhoršení
  • prevence možného úmrtí na akutní projevy
  • omezení nežádoucích účinků použitých léčiv
• lékové formy
  • perorální, parenterální, inhalační (správná lokalizace, malé celkové nežádoucí účinky, rychlé působení)

LÁTKY SNIŽUJÍCÍ ZÁNĚT A HYPERREAKTIVITU BRONCHŮ

KORTIKOSTEROIDY

• nejúčinnější potizánětlivá léčiva, používají se dlouhodobě u perzistujícího astmatu
• zásady použití:
  • zahájit terapii co nejdříve
  • inhalační formy
  • začátek vyššími dávkami, postupné snižování na nejmenší ještě účinnou dávku (nejdřív za 3 měsíce od začátku podávání)
• MÚ: snížení tvorby cytokinů T_H2 - omezení aktivace eosinofilů, produkce IgE, leukotrienů, inhibice indukce COX-2, snížení vaskulární permeability, zvýšení účinnosti β₂ sympatomimetik
• účinné i na CHOPN a alergickou rinitidu

Inhalační formy

• pravidelná profylaktická léčba, nevhodné na těžké formy a status astmaticus
• NÚ: zejména lokální - chrapot, orofaryngeální kandidóza, dráždění dýchacích cest, kašel, paradoxní bronchospasmus; systémové málo (ale procházejí přes placentární bariéru i do mateřského mléka)
• beclometason
  • KI: přecitlivělost na látku, bakteriální, virová nebo mykotická infekce dýchacích cest, aktivní plicní tuberkulóza; relativní v těhotenství a při laktaci
  • forma aerosolu nebo prášková
  • účinek za týden používání
• budesonid - podobný beclometasonu, delší účinek
• fluticason - lipofilní, vysoká afinita k receptorům; zanedbatelná systémová resorpce
• další: flunisolid, mometason, triamcinolon (alergická rinitida), dexometason

Systémově podáváné kortikosteroidy

• těžké stavy, u kterých použití běžných léčiv nevede ke zlepšení
• akutní záchvat: poer os prednison nebo metylprednisolon 3-10 dnů
• pravidelné podávání - těžké perzistující astma
• i.v. aplikace při intenzivní péči u těžkých stavů - methylprednisolon
• dlouhodobá aplikace vede k řadě nežádoucích účinků

IMUNOPROFYLAKTIKA

• preventivní udržovací léčba lehkého a středně těžkého perzistujícího astmatu
• neúčinkují na akutní příznaky
• KI: přecitlivělost na látku, 1. trimestr gravidity
• NÚ: podráždění dýchacích cest, nauzea, bolest hlavy, vzácně bronchospasmus
• kromolyn sodný
  • MÚ: stabilizace membrán mastocytů (asi i eosinofilů a bazofilů) - snížení degranulace
    • pravděpodobně inhibuje vstup vápníku do buněk
    • vliv na funkci lymfocytů
    • snížení impulsů z nervových zakončení
  • volně kombinovatelné se všemi ostatními antiastmatiky - snižují spotřebu
  • FK: špatná absorpce z GIT - inhalační podání, absorbuje se asi 10 % (vyloučen beze změn močí a stolicí)
  • účinek: potlačení časné i pozdní alergické reakce, brání bronchokonstrikci po podráždění
  • pravidelná aplikace vícekrát denně, nástup účinku za cca 4 týdny
• nedocromil
  • MÚ: podobný, vliv na chloridové kanály
  • silnější účinek než kromolyn, potlačuje bronchokonstrikci, větší vliv na pozdní fázi alergické reakce
• ketotifen - H₁ antagonista, snižuje degranulaci mastocytů
  • FK: dobrá asorpce z GIT, dostupnost asi 50 %
  • NÚ: sucho v ústech, sedace, závrať
  • účinek po 8-12 týdnech aplikace

BRONCHODILATANCIA

• úlevové léky, krátkodobě i dlouhodobě účinné
  • krátkodobé - zvládnutí akutních příznaků, prevence pozátěžového astmatu, skutní exacerbace perzistujícího astmatu
    • β₂ sympatomimetika, anticholinergika, xantiny
  • dlouhodobé - noční projevy, doplněk protizánětlivé léčby u perzistujícího astmatu
    • retardované xantiny, dlouhodobě účinná β₂ sympatomimetika, antileukotrieny

β₂ SYMPATOMIMETIKA

• MÚ: relaxace bronchiálního svalstva - vez ohledu na spasmogen; snížení uvolňování mediátorů z mastocytů
• formy: preferenčně inhalační; i per os a injekční (těžké stavy, hospitalizace)
• krátkodobě účinná
  • aplikace intermitentní
  • zástupci: fenoterol, salbutamol, terbutalin, hexoprenalin
  • inhalačně - rychlý nástup, maximum do 30 minut, odezní do 4-6 hodin
• dlouhodobě účinná
  • salbutamol v retardované formě, inhalační salmeterol a formoterol, perorálně clenbuterol, procaterol, bambuterol
  • účinek trvá cca 12 hodin
• vzácně se používá neselektivní SM adrenalin - zvládnutí status astmaticus

ANTAGONISTÉ MUSKARINOVÝCH RECEPTORŮ

• blokují účinek ACH - může se podílet na spasmu bronchiálního svalstva
• inhalační podání
• málo nežádoucích účinků; mohou zesílit účinek β₂ sympatomimetik, lze je použít při kontraindikaci jiných bronchodialtancií
• I: CHOPN, perzistující astma, astma nereagující na β₂ sympatomimetika, astmatický záchvat
• ipratropium - kompetitivní inhibitor na M₂ a M₃
  • inhalační podání minimální absorpce, do CNS neproniká,
  • NÚ: vzácně - sucho v ústech, zácpa, bolesti hlavy, retence moči
  • relativní KI: glaukom, gravidita, laktace, hyperplazie prostaty
  • pomalý nástup, účinek asi 4-6 hodin; slabší než β₂ sympatomimetika
• tiotropium - inhalační, terapie CHOPN
• oxitropium

METHYLXANTINY

• MÚ: inhibice fosfodiesterázy I-IV + antagonismus adenosinových receptorů - zvýšení IC koncentrace cAMP
• účinek: bronchodilatace, kardiostimulace, dilatace GIT, diuretické účinky, stimulace CNS
• FK: dobrá absorpce z GIT (zpomalení potravou), metabolismus v játrech, vyloučení močí
  • distribuce do všech tkání
  • procházejí placentární bariérou a do mateřského mléka
• neretardované formy se využívají jako podpůrná léčba pro prevenci pozátěžového astmatu, retardované pro terapii těžších forem astmatu perzistujícího
• theophyllin
  • účinek: brocnhodilatace, stimulace dechového centra, stimulace CNS, zvýšení srdeční frekvence a síly stahu, vazodilatace v plicích, koronárních cévách a ledvinách, zvyšuje sekreci HCl v žaludku, zlepšuje mukociliární clearance
  • neovlivňuje hypereraktivitu bronchů
  • nutné monitorování plazmatických koncentrací
  • KI: KVS onemocnění, GIT poruchy, anxiózní poruchy, hypertyreóza, laktace, epilepsie, děti
  • předávkování: bolesti hlavy, nauzea, křeče, tachyarytmie
  • dávkování individuální
• aminophyllin - komplex tjeophyllin + edamin, rozpustný ve vodě - injekční formy
  • I: reverzibilní obstrukce a noční dušnost - CHOPN, emfyzém, bronchitida;retardované formy při těžších formách astmatu
• etophyllin - výraznější vazodilatace, slabší bronchodilatace než theofyllin
  • používá se na poruchy prokrvení CNS a myokardu

DALŠÍ VYUŽÍVANÁ LÉČIVA - podpůrné látky

ANTILEUKOTRIENY

• antagonizují tvorbu nebo účinky leukotrienů (spasmogenní účinek, zvýšení cévní permeability)
  • blok lipooxygenázy
  • antagonisté LT receptorů
• zafirlukast - kompetitivní receptorový antagonista
  • účinek: tlumí časnou i pozdní alergickou reakci, tlumí bronchokonstrikci
  • I: perzistující astma - snižuje nutnou dávku používaných kortikoidů
  • FK: nástup za 2h, poločas cca 10h, podání p.o.
• montelukast - podobný; delší poločas, účinek trvá až 24 hodin
• zileuton - inhibitor lipoxygenázy

ANTAGONISTÉ H₁ - ketotifen; ovlivňují alergické reakce, bronchokonstrikci ne

HYPOSENZIBILIZAČNÍ ALERGENY

• přípravky obsahující alergenové extrakty určené pro diagnostiku
• specifická imunoterapie
• pyl, prach, roztoči, hmyz, bakterie, plísně, potraviny
• dlouhé léčení s částečným účinkem

ANTI-IgE MABs

• proti části IgE, která se váže na receptory mastocytů

př. Omalizumab

15a) ČASOVÝ PRŮBĚH HLADIN LÉČIV V ORGANISMU, VÝZNAM PRO OPTIMALIZACI DÁVKOVÁNÍ, TERAPEUTICKÉ MONITOROVÁNÍ HLADIN LÉČIV (PŘÍKLADY)

• zvláštní otázka, zahrnuje spoustu věcí z farmakokinetiky, na doporučení jedné z magister ústavu farmakologie nakreslit graf závislosti koncentraci na čase, vyznačit fáze absorbce, peak, eliminace, mluvit o distribuci, kompartmentech, kinetikách 0. a 1. řádu, saturační kinetice, biologický poločas, eliminační konstantně, zmínit, že účinek látky závisí na čase/AUC/koncentraci a podle toho určujeme dávkování (u látek, jejichž účinek závisí na čase, je lepší zkrátit interval nežli zvýšit dávku, atd..). Všechny tyto věci tady jsou, rozházeny do různých otázek.

Terapeutické monitorování koncentrací léčiv a optimalizace dávkovacího režimu

• používá se u léčiv, u kterých se nesnadno měří jejich účinky, jsou podávány profylakticky, jsou toxická, mají nízký terapeutický index, nebo existuje obava, že léčivo nebude dostatečně účinné
• v těchto případech je důležitá volba dávkování (nasycovací, koncentrace v ustáleném stavu – steady state)
• důležité je vymezení terapeutický cíl (= střední koncentrace terapeutického rozmezí = mezi C_{max ss} a C_{min ss})
• k dosažení C_ss použití kontinuální infuze nebo opakovaných dávek
• primární cíl vypočítat udržovací dávku (rychlost podání se musí rovnat rychlosti eliminace)
• pro léčiva s úzkým terapeutickým rozmezím (např. digoxin) důležité určit max a min koncentrace
• někdy k dosažení cílove koncentrace použítí loading/nárazová/nasycovací dávka

nárazová dávka = cílová C × V_ss/F (V_ss – distribuční objem v ustáleném stavu, F – biologická dostupnost v %)

• nárazová dávka – užití tam, kde doba k dosažení ustálené koncentrace (=čtyři elminičaní poločasy) příliš dlouhá (např. lidokain při srdečních arytmiích)
• k návrhu dávkování nutno znát F, Cl, V_ss a t ½
• individualita v těchto parametrech (stanovení vlastního f-kin profilu u konkrétního pacienta – např. antiarytmika, srdeční glykosidy, antikonvulzivní látky)
• návrh dávkování na základě koncentrací (pozor na renální selhání, měřit ve správných odstupech – časový odběr vzorku)
• je-li distribuce podle 1. řádu pak platí

C_ss naměřená/C_ss požadovaná = dávka předchozí/dávka nová

• P-glykoprotein – důležitá role v exkreci do moči, žluči, střev, inhibicí se může látka hromadit v CNS

15b) MAKROLIDY A PŘÍBUZNÉ LÁTKY

• bakteriostatická antibiotika, středně široké antimikrobiální spektrum
• ambulantně využívaná antibiotika
• MÚ: inhibice syntézy bílkovin - vazba na 50S podjednotku
• spektrum: G+ i G- bakterie, anaeroby, IC bakterie (chlamydie, mykoplazmata), spirochety včetně borelií
• rezistence: významný nárůst - zkřížená rezistence mezi makrolidy; u stafylokoků vzniká i v průběhu léčby
• FK: vstřebávání rychlé, ale nespolehlivé
• dobrý průnik do tělních tekutin kromě cerebrospinálního moku
• průnik do leukocytů a tkáňových makrofágů
• metabolismus CYP 3A4
• výrazně orientovaná na tkáně
• FD: účinek nezávislý na koncentraci - nutno udržet nad MIC; bakteriostatické, ve vyšších koncentracích možná i baktericidní
• KI: hypersenzitivita, relativní - poruchy funkce jater
• NÚ: špatná GIT tolerance (výrazný prokinetický efekt - receptory pro motilin)
• I: intracelulární patogeny, streptokokové a stafylokokové infekce u nemocných alergických na β-laktamy

ERYTHROMYCIN

• nejstarší zástupce, typické vlastnosti i spektrum
• rezistence:
• metylace rRNA - u bakerií MLSB fenotyp (zkřížená rezistence s linkosamidy a streptograminem B)
• eflux
• enzymaticky - zcela výjimečně
• FK: typicky perorálně
• NÚ: GIT intolerance (nauzea, zvracení, subileózní stavy), vzácně exantémy, hypersenzitivita, cholestatický ikterus; zcela vzácně ototoxicita
• interakce: četné, přes CYP - theophyllin, zvýšený účinek antikoagulancií, carbamazepinu, digoxinu, ciclosporinu; nepodávat s antiarytmiky I. třídy
• I: lék volby pro mykoplazmové pneumonie, legionelózy, kampylobakteriózy, chlamydiové infekce u těhotných žen a dětí, černý kašel a záškrt, erythrasma; streptokoky a stafylokoky u alergiků na β-laktamy
• empirická terapie komunitní pneumonie, hlavně u mladých dospělých

SPIRAMYCIN

• lék volby pro terapii prenatální kongenitální toxoplazmózy
• nemá interakce - makrolid volby u pacientů léčených cyklosporinem a u astmatiků léčencýh theophyllinem

CLARITHROMYCIN

• účinný na mykobakteria (kromě tuberkulózy) a na Haemophilus influenzae
• pro diseminovanou mykobakteriózu v kombinaci s dalšími dvěma tuberkulostatiky
• lék volby do kombinace pro eradikaci Helicobacter pylori
• dávka 250-500 mg co 12 hodin - dlouhé poločasy

AZALIDY

• příbuzné makrolidům
• azithromycin - souhlasná struktura s 15 členným laktonovým kruhem
• vyšší účinnost na hemofily, neisserii a kampylobaktery, účinný i na atypická mykobakteria
• FK: velmi intenzivní tkáňová kinetika - koncentrace ve tkáních výrazně převyšují koncentrace v plazmě; extrémně dlouhé poločasy (možno podávat jen 1-5 dní, 1x za 24 hodin)
• bez interakcí

NOVÁ PŘÍBUZNÁ ANTIBIOTIKA

• vyvinuty za účelem likvidace rezistentních stafylokoků
• streptograminy
• dalfopristin a quinupristin - streptograminy A a B - Synercid
• velmi účinné na polyrezistentní G+ koky
• ketolidy - zástupce telitromycin
• velká metabolizace, vylučování stolicí
• účinný na G+ koky, hemofily, mykobakterie a další respirační bakterie
• oxazolidinony - linezolid
• narušení proteosyntézy
• rezervní ATB na závažné G+ infekce - MRSA, VRE - septické stavy
• lépe dostupný v plicích - alternativa vankomycinu pro léčbu MRSA pneumonií

16a) TERAPEUTICKÉ MOŽNOSTI SNÍŽENÍ AKTIVITY RENIN-ANGIOTENZIN-ALDOSTERONOVÉHO SYSTÉMU, význam pro prognózu u kardiovaskulárních onemocnění

RAAS

• aktivace: reakce na vazokonstrikci a snížení průtoku krve ledvinami - juxtaglomerulrání aparát produkuje renin
• kaskáda: renin štěpí angiotenzinogen na angiotenzin I - ACE ho přeměňuje na angiotenzin II
  • stimulace uvolnění aldosteronu z nadledvin
  • retence sodíku a vody
  • vazokonstrikce a stimulace sympatiku, zvýšení noradrenergní transmise
  • remodelace myokardu
• uplatňuje se v patogenezi srdečního selhání i u hypertenze

INHIBITORY ACE

• MÚ: inhibice angiotenzin konvertujícího enzymu - snižují koncentraci cirkulujícího AT II
  • snížení degradace bradykininu - stimulace tvorby NO - větší vazodilatační působení
  • tlumení sympatiku - využití u arteriální hypertenze
  • zlepšení funkce endotelu při endoteliální dysfunkci, snížení hypertrofie svaloviny cév, tlumí fibrotické procesy, zvyšují koncentraci tkáňového aktivátoru plazminogenu
• farmakologické účinky:
  • vazodilatace v arteriálním i venózním řečišti- pokles dotížení i předtížení - pokles plnících tlaků a srdeční dilatace
  • zvýšení srdečního výdeje bez zvýšení srdeční frekvence - zlepšení perfuze orgánů
  • vyšší průtok ledvinami - zvýšení diurézy, eliminace sodíku
  • snížení tvorby aldosteronu - větší diuréza, zvýšení hladiny draslíku
• FK:
  • liší se zejména délkou působení:
    • krátkodobě působící: captopril
    • středně dlouho: enalapril, quinapril
    • dlouhodobé: perindopril, ramipril, lisinopril, imidapril atd.
  • vylučují se převážně ledvinami
• hlavní indikace: srdeční selhání ve stadiu II-IV podle NYHA a asymptomatická systolická dysfunkce LK (ejekční frakce pod 40% - hlavně u AIM)
  • snížení mortality u nemocných s chronickým srdečním selháním, prodloužení života
  • brání progresi asymptomatické systolické dysfunkce do manifestního selhání
  • opatření před léčbou: snížit nebo přerušit podávání diuretik (změny po ACE závisí i na plazmatické hladině natria); vyšetřit ionty, ureu a kreatinin (dilatace vas efferens může vést k poklesu GF)
• další indikací je arteriální hypertenze - plný účinek až za 8-12 týdnů; bez metabolických vlivů, brání progresi růstových změn (i mírná regrese)
• diabetická nefropatie - zpomaluje rozvoj poškození ledvin
• při podání po AIM zabraňují následné remodelaci myokardu
• terapie se zahajuje nejnižší možnou dávkou - po 2-3 týdnech se upravuje podle reakce pacienta
• sledovat hladinu draslíku, nepodávat z vnějších zdrojů, nekombinovat s diuretiky šetřícími draslík
• KI: stenóza obou renálních tepen, těhotenství, laktace, přecitlivělost na ACE-I, kardiogenní šok, hyperkalémie, porfyrie; relativní: aortální a mitrální stenóza, restriktivní nebo hypertrofická KMP, renální insuficience, stenóza karotid
• NÚ: dráždivý kašel, vyrážky, angioneurotický edém - důsledek bradykininu
  • hyperkalémie, zhoršení renálních funkcí
  • hypotenze po první dávce - po captoprilu

BLOKÁTORY AT₁ RECEPTORŮ

• sartany
• nejsou FK ani FD jednotná skupina - z účinku jednoho nelze predikovat účinek ostaních (př. telmisartan - až přes PPAR receptory)
• I: chronické srdeční selhání - při intoleranci ACE-I, menší vliv na morbiditu a mortalitu
  • hlavní indikace (mono)terapie arteriální hypertenze - hlavně dlouhodobě působící látky
• MÚ: kompetitivní antagonisté na receptorech
  • nezvyšují hladinu bradykininu - nemají tak intenzivní vazodilatační působení
  • působením na receptorech antagonizují i účinky AT II vzniklého jinak než přes ACE
• NÚ: méně než ACE-I - ani jeden z bradykininových
• KI: těhotenství, laktace
• zástupci:
  • losartan - dobrá absorpce z GIT, first-pass efekt; v játrech konverze na účinný metabolit
  • valsartan, irbesartan - delší poločas, vyšší afinita k receptorům, nemají aktivní metabolity
  • candesartan - proléčivo, aktivní má velmi vysokou afinitu k receptorům
  • telmisartan - nejdéle působící, bez aktivních metabolitů; pozitivní účinky na metabolismus
  • eprosartan - nový; blokuje i některé další účinky AT

16b) ANDROGENY A ANTIANDROGENY – účinky, užití

MUŽSKÉ POHLAVNÍ HORMONY

• testosteron - ve tkáních konvertován na účinný dihydrotestosteron
• v pubertě nastupuje sekrece GRH - stimuluje LH a FSH
• LH - stimuluje intersticiální buňky varlat - vyvíjejí se v Leydigovy buňky a produkují testosteron
• FSH - stimulace zárodečných buněk - nástup spermatogeneze; pod jeho vlivem Sertoliho bb. přeměňují část testosteronu na estradiol - nutný pro zrání spermií v kombinaci s testosteronem (ve varlatech aktivní v původní formě)
• vliv na rozvoj sekundárních pohlavních znaků

TESTOSTERON A JEHO ESTERY

• přirozené androgeny: testosteron, dihydrotestosteron - vznik v Leydigových bb, část v kůře nadledvin
• hlavní prekurzor: dihydroepiandrosteron
• ve tkáních je z části testosteronu působením aromatázy vytvářen estradiol
• terapeuticky využitelný pouze testosteron - aplikace možná pouze transdermálně
• pro systémovou aplikaci dostupné estery testosteronu - typicky depotní přípravky pro i.m. aplikaci, vzácně perorálně
• testosteron propionát, phenylpropionát, isocaproát, decanoát - olejové roztoky
• isobutyrát - vodná suspenze
• undecanoát - jediný účinný při perorálním podání; ze střeva odchází lymfatickými cestami - obchází játra
• NÚ: u žen virilizace, hirsutismus, alopecie; u mužů útlum spermatogeneze, atrofie varlat (inhibice sekrece gonadotropinů), priapismus při vysokých dávkách, retence sodíku a otoky - zhoršení existujícího srdečního selhání
• I: substituční terapie hypogonadismu u mužů - při aplikaci prepubertálně umožňují normální pohlavní vývoj; substituční léčba u starších mužů; výjimečně u žen k terapii metastazujícího ca prsu, v kombinaci s estradiolem k HST
• účinky:
• zrání reprodukčních orgánů u muže, vývoj sekundárních pohlavních znaků, růst, vývoj spermatogeneze
• zvýšení tvorby proteinů, myotropní účinky - růst svalové hmoty
• retence solí, vápníku, vody
• ve vyšších dávkách zástava růstu uzavřením epifyzárních štěrbin
• brání vývoji osteopenie a osteoporózy
• obnovuje sexuální aktivitu včetně libida a potence
• obnovení spermatogeneze; ve vyšších dávkách zpětnovazebná inhibice spermatogeneze
• MÚ: vliv na genovou transkripci
• FK: po perorálním podání absorbován ve střevě, ale okamžitě rozložen játry
• aplikace hlavně i.m.
• v plazmě vázán na SHBG, účinná pouze volná frakce
• poločas 10-100 minut
• konjugované metabolity vylučovány močí
• část metabolizována aromatázami na estradiol
• KI: karcinom prostaty, pokročilá benigní hyperplazie prostaty, hyperkalcémie

SYNTETICKÉ ANDROGENY

• mesterolon - analog dihydrotestosteronu
• FK: dostupnost asi 3%, poločas 12-13 hodin
• na rozdíl od starších preparátů není hepatotoxický
• v terapeutických dávkách nesnižuje sekreci gonadotropinů a netlumí spermatogenezi
• I: substituční terapie hypogonadismu, postpubertálně stimuluje spermatogenezi; odstranění obtíží u starších mužů při andropauze
• NÚ: stimulace androgenních receptorů prostaty - zhoršení hyperplazie, možnost vzniku nebo urychlení vývoje karcinomu

PRASTERON

• dehydroepiandrosteron - prekurzor endogenních androgenů; normálně se metabolizuje na testosteron, dihydrotestosteron a estradiol
• vyšší hladiny v nižším věku, se stárnutím klesají u mužů i u žen - předpokládán ochranný účinek, součást přípravků ke zpomalení procesu stárnutí - součást výživových dopňků
• NÚ: při dlouhodobém podávání stimuluje růst hormonálně dependentních nádorů, u žen může vyvolat virilizaci
• I: v kombinaci s estradiol valerátem k HST

ANTIANDROGENY

• látky snižující účinek androgenů - snížením biosyntézy nebo blokádou adrenergních receptorů

INHIBITORY STEROID-5-α-REDUKTÁZY

• MÚ: inhibice konverze testosteronu na dihydrotestosteron
• dva izoenzymy:
• typ 1: játra, kožní adnexa
• typ 2: prostata, pohlavní orgány, pokožka zevních genitálií
• finasterid - blokuje prefernčně typ 2
• I: léčba benigní hyperplazie prostaty - snížení objemu prostaty, zmírnění dysurie; v nízkých dávkách terapie androgenní alopecie u mladších mužů (neúspěšně)
• NÚ: poruchy potence, snížení objemu ejakulátu, snížení libida
• ketoconazol - antimykotikum
• MÚ: inhibice produkce androgenů v testes, ovariích i nadledvinách (inhibice hydroxy-steroid-dehydrogenáz), včetně glukokortikoidů
• I: hyperkortikalismus

ANTAGONISTÉ ANDROGENNÍCH RECEPTORŮ

• spironolacton - antiandrogenní účinek je bonus
• I: akné, mírný hirsutimus
• cyproteron acetát - antiandrogen s progestinovou aktivitou
• slabá androgenní aktivita - ve vyšších dávkách blokuje sekreci gonadotropinů a snižuje koncentraci testosteronu - silná antiandrogenní aktivita
• I: vysoké dávky - léčba sexuálních deviantů, pubertas praecox, ca prostaty
• nízké dávky - jako součást HAK k léčbě akné a hirsutismu u mladých žen
• HST v kombinaci s estradiolem
• NÚ: únava, snížení výkonnosti, porucha potence a libida, dlouhodobá neplodnost, ztráta ochlupení, gynekomastie, osteoporóza
• dienogest, drospirenon
• flutamid, nilutamid, bicalutamid - selektivní na receptory nádorových buněk, k terapii pokročilých karcinomů prostaty
• fluridril - pro lokální aplikaci k léčbě alopecie

17a) BIOLOGICKÁ, GENOVÁ LÉČBA, LÉKY PRO VZÁCNÁ ONEMOCNĚNÍ (orphan drugs) – význam, příklady

BIOLOGICKÁ LÉČBA

• biologická léčba = podávání látek různého složení a mechanismu účinku, které zasahují do imunitních a zánětlivých dějů provázejících vznik a vývoj léčených chorob
• princip léčby: cílený zásah do dějů provázejících chorobu
• biologická léčiva = látky, které mění biologickou odpověď na molekulární úrovni; látky velmi podobné nebo shodné s látkami vytvářenými v organismu
• hlavní odlišnost od běžné farmakoterapie: použití biologických látek
• toxiny, antitoxiny, séra, produkty živých nebo usmrcených organismů
• př. očkovací látky, přípravky z lidské krve
• příjemce je vnímá jako cizorodou látku - můžou provokovat vznik imunitních reakcí
• představitelé:
• MABs - proti cytokinům (př. TNFα)
• nativní přípravky a izoláty - koagulační faktory, hyperimunní globuliny
• rekombinantní proteiny
• syntetické oligonukleotidy
• genová terapie
• podle účinné látky:
• MABs - humánní, humanizované, chimerické
• rekombinantní receptor - etanercept
• méně nežádoucích účinků než běžná systémová terapie, ani lékové interakce, kumulace a spol., i když definitivní hodnocení rizik není zatím možno provést
• sama terapie je nákladná; na druhou stranu snižuje náklady na následná vyšetření, dobu pracovní neschopnosti, riziko invalidity, počet lékařských kontrol a další nepřímé náklady spojené s léčbou
• terminologie protilátek:
• obecně MAB, připravovány na myších
• chimerické (60-70% lidské složky, 30-40% myší) - ximab
• humanizované (jen 5-10% myši) - zumab
• humánní - mumab
• nevýhody: hypersenzitivita, tvorba neutralizačních protilátek
• MÚ:
• aktivace komplementu, likvidace membrány
• buňkami zprostředkovaná cytotoxicita - vazba na Fc receptor, fagocytóza napadené buňky
• antiidiotypové - proti Ag nádorových buněk - indukce apoptózy
• konjugované - nesou toxin, cytostatikum, radionuklid...
• proti antigenům buněk, solubilním molekulám (růstové faktory, Ig, cytokiny)
• NÚ: uvolnění cytokinů - teplota, třesavka, nevolnost; tvorba protilátek, toxické projevy konjugovaných látek, deplece buněk nesoucích antigen
• I: onkologie, revmatologie, nespecifické střevní záněty

GENOVÁ LÉČBA

• genová terapie = užití nukleových kyselin pro genetickou modifikaci somatických buněk za účelem prevence, mírnění nebo léčby nemoci
• cíl: donutit cílové buňky k expresi modifikovaných proteinů
• aktuálně ve stadiu experimentů a klinických studií
• použití vektorů - nosičů pro vnesení požadovaného genu do buňky; musí zasáhnout buněčné jádro
• možnosti ovlivnění somatických buněk:
• postup ex vivo - odebrání buněk, přenos vektorem, navrácení buněk do organismu
• př. krevní buňky
• postup in situ - vektorem se vpraví informace rovnou do postižené tkáně
• př. dystrofický sval, solidní nádor, intratracheálně u pacientů s plicní fibrózou
• zavedení in vivo vektoru do krevního oběhu - ideální verze; vektor by byl schopen najít sám svou cílovou buňku
• cíl terapie: korekce genové poruchy
• původně cílena zejména na geneticky podmíněné choroby, v současnosti se teoretické využití rozšiřuje na maligní onemocnění, infekce (HIV), KVS onemocnění
• nevýhody a úskalí
• slabá exprese genů, v cílových buňkách obtížně řiditelná
• imunitní reakce in vivo
• vektorové systémy nejsou ani zdaleka ideální
• bezpečnost není zcela klinicky ověřená
• možnost obnovení patogenity virových vektorů, vznik zánětlivých reakcí
• poškození vlastního genomu buňky - riziko malignizace
• etické problémy - kdy je opodstatněn genový zásah, zda je přípustný na zárodečných buňkách
• perspektiva: pravděpodobně dojde k vyřešení velké části problémů, ale až za určitý čas - problémem je zejména finanční náročnost terapie

VIROVÉ VEKTORY

• RNA virové vektory - skupina retrovirů
• pronikají do velkého množství různých buněk, integrují se do genomu - trvalá exprese genů
• nespecifické napadení buněk - patogenní potenciál
• používají se viry pro člověka nepatogenní - myší leukémie (MuLV)
• účinné pouze na dělící se buňky, typicky se využívají v ex-vivo postupech; z viru se odstraňuje veškerý jeho vlastní genetický materiál
• špatný průnik do dělících se buněk - nelze zajistit účinnost po celý život hostitele
• pro průnik do buňky důležitý amfotropní receptor - ve všech dělících se buňkách, účinek je značně nespecifický - musí se cílit (změna virového obalu - ligandy, protilátky)
• experimentálně se zkoušejí lentiviry (HIV-1) - nejsou zatím bezpečné
• DNA virové vektory - adenovirové vektory
• dobrý průnik do všech typů buněk, samy se neinkorporují; použitelné i in situ
• vnesení genu zbaví virus možnosti vlastní replikace
• snaha vytvořit vektor s co nejmenší imunogenitou
• adeno-asociované viry - nepatogenní viry, které se včleňují na krátké raménko chromozomu 19 - bezpečné; zvládne pouze malé geny
• herpes simplex - proniká do neuronů - využití na neurologické poruchy

NEVIROVÉ VEKTORY

• výhoda: pouze známé komponenty - odpadá riziko obnovení patogenity viru
• liposomy - fosfolipidový obal, uvnitř různé látky nebo sekvence DNA
• aniontové - vychytávány RES
• kationtové - vychytávány preferenčně nádorovými buňkami
• větší struktura - lipoflex
• biologicky erodovatelné mikrosféry
• podávány per os, rozbaleny v játrech
• naked DNA - necílitelná, vyvolává imunitní reakce - využití pravděpodobnější ve vakcínách
• komplex DNA-protein - lze pomocí ligandu zacílit

INDIKACE

• geneticky podmíněné poruchy
• první genetická terapie - deficit adenin deaminázy, dále deficit α₁ antitrypsinu - familiární emfyzém, familiární hypercholesterolémie s poruchou LDL receptorů
• cystická fibróza - adenovirové vektory s afinitou k dýchacím cestám; pouze krátkodobá exprese
• Duchennova dystrofie, chronická granulomatóza, poruchy lysozomů
• neinfekční získané choroby - zejména maligní onemocnění
• suicide-gene therapy - sebevražedný gen, který kóduje enzym se schopností přeměnit neúčinnou prolátku na toxický metabolit - likvidace buňky (př. virová thimidinkináza - aktivace gancicloviru)
• bystander efekt - odumřou i buňky sousedící s buňkou zasaženou
• zkoušen u glioblastomu
• fluoruracil - na tumory tlustého střeva
• imunoterapie - zvýšení imunitní reakce
• transfer genů pro cytokiny do nádorových buněk
• zvýšení imunogenity zavedením MHC I a II molekul
• kombinace
• podpora exprese tumor-supresorových genů - funkční p53
• snížení exprese onkogenů - antisense nukleotidy
• ochrana zdravých buněk před následky chemoterapie - gen MDR-1 pro P-glykoprotein
• antiangiogeneze
• infekční onemocnění
• vývoj vakcín proti běžným onemocněním
• terapie infekce HIV - modifikace proteinů nezbytných pro replikaci viru
• posílení odpovědi cytotoxických T-lymfocytů
• solubilní CD4 - vychytávání volného viru

LÉKY PRO VZÁCNÁ ONEMOCNĚNÍ

• anglicky "orphan drugs"
• léky používané pro vzácná onemocnění (prevalence pod 5:10 000 obyvatel) - tak zřídkavá, že běžné náklady na vývoj a testování léku jsou naprosto nevratné
• př. muskulární atrofie, morbus von Recklinghausen, mukolipidózy, metabolická onemocnění, AML, Huntingtonova chorea, amyotrofická laterální skleróza - až 80% je geneticky podmíněno
• léčiva neprocházejí běžným schvalovacím procesem - neexistuje dostatečně velká testovací skupina
• 40% onkologická onemocnění, 20% metabolická onemocnění, 10% onemocnění hematopoetického systému, KVS, respiračního systému a spol.
• př. natazulimab - na RS, substituce u střádavých chorob

17b) Glukokortikosteroidy – terapeutické využití, NÚ

• glukokortikoidy = 17-hydroxy-steroidní hormony s účinky převážně na glycidový metabolismus; dále účinky na metabolismus lipidů, imunosuprese, protizánětlivé účinky
• endogenní glukokortikoid: hydrokortison
• syntéza řízena hladinou ACTH - limitní krok je konverze cholesterolu na pregnenolon
• osa CRH - ACTH - nadledviny, glukokortikoidy inhibují sekreci obou řídících
• při dlouhodobém exogenním přísunu snížení sekrece regulačních hormonů a atrofie kůry nadledvin - vysazovat postupně!
• vnější stimuly pro sekreci: infekce, poranění, teplota, psychické vlivy
• syntetické glukokortikoidy
• pomalejší degradace
• větší afinita ke glukokortikoidním než k mineralokortikoidním receptorům
• podle účinnosti
• prednison a jeho aktivní metabolit prednisolon
• methylprednisolon
• dexametason
• triamcinolon
• betamethason
• FK: lipofilní, dobrá absorpce z GIT i jiných míst podání
• poločas malý - hydrokortison 8 minut, prednison 3-4 hodiny
• nástup účinku se zpožděním - cca za 2-8 hodin
• v plazmě vazba na kortikosteroidy vázající globulin (CBG) a albumin u endogenních; syntetické se vážou pouze na albumin
• metabolismus ve střevě a v játrech, konjugace se sulfáty nebo kyselinou glukuronovou
• vyloučení močí
• MÚ: receptory - ve všech typech tkání
• transkripce metabolických proteinů a anexinu 1 (vliv na hypothalamus a hypofýzu)
• inhibice genů pro iNOS, COX-2 a cytokiny - protizánětlivé a imunosupresivní působení
• non-genomické účinky - membránové receptory, hlavně v hipokampu
• účinky: vliv na většinu funkcí organismu, hlavně přímo; nepřímé účinky dány inzulinem a glukagonem
• metabolické účinky
• vliv na metabolismus glycidů, lipidů i proteinů - katabolismus, snížení proteosyntézy, lipolýza (permisivní působení), redistribuce tuku
• hyperglykémie
• protizánětlivé a imunosupresivní účinky
• při podání vyšších dávek silné protizánětlivé a imunosupresivní působení - akutní i chronický zánět, včetně reparativních procesů
• akutní: snížení produkce PG a IgG, snížená migrace buněk a exprese adhezivních faktorů, aktivace lymfocytů; blokuje vazodilataci, exsudaci, bolest, zvýšení teploty
• chronický: snížení aktivity mononukleárů, fibroblastů, snížení tvorby kolagenu, proliferace cév, snížení uvolňování histaminu, zvýšení aktivity ostaoklastů, snížení tvorby NO
• vliv na zánět po jakémkoliv podnětu
• využití - prevence odvržení štěpu
• mineralokortikoidní - retence vody a sodíku, ztráta draslíku
• účinky na krev a lymfatický systém - snížení počtu lymfocytů a eosinofilů, zvyšují trombocyty a erytrocyty
• ledviny a KVS
• brání přesunu vody do buněk - udržují objem ECT
• v ledvinách zásadní pro udržení cirkulace a filtrace
• zvýšení citlivosti ke katecholaminům - vazokonstrikce, zvýšení kontraktility myokardu
• snížení cévní permeability - inhibice aktivity kininů
• CNS - regulace nálady - pocit dobré nálady a svěžesti; velmi vysoké dávky vedou ke vzniku psychotických poruch
• GIT - sekrece HCL a pepsinu; zvýšení vstřebávání lipidů a snížení vstřebávání vápníku
• kostní metabolismus - navozují negativní vápníkovou bilanci - snížení absorpce, zvýšení exkrece; katabolismus kolagenu
• vliv na zrání plic plodu . stimuluje tvorbu surfaktantu
• NÚ: většinou odpovídají fyziologickým funkcím; závisí na druhu přípravku, délce podávání a výši dávek - ne při malých dávkách a při substituční terapii, hodně při antiflogistické a imunosupresivní léčbě
• snížení odpovědi na infekci a tkáňové poškození
• zvýšení vnímavosti k infekcím, těžší až fulminantní průběh infekcí, aktivace latentních infekcí (TBC), zpomalení hojení ran
• snížení schopnosti nadledvin syntetizovat hormony
• porucha reakce na zátěž, rebound fenomén po vysazení léčby
• metabolické účinky
• iatrogenní Cushingův syndrom, inhibice růstu u dětí (při terapii delší než 6 měsíců), hyperglykémie, atrofie pojiva a podkoží, úbytek svalové hmoty, osteoporóza se zvýšeným rizikem fraktur, snížení cévního zásobení kostí (riziko avaskulární nekrózy hlavice femuru)
• další: katarakta, exacerbace glaukomu, zvýšení intrakraniálního tlaku, zvýšení srážlivosti krve, poruchy menstruace
• použití: vnitřní i externí formy
• výběr podle poměru mezi glukokortikoidní a mineralokortikoidní aktivitou
• aplikace perorálně i parenterálně
• často lokálně - intraartikulární injekce, inhalační aerosol, oční a nosní kapky, krémy a další externa
• minimální riziko systémového efektu
• lokální atrofické změny
• látky: betamethason, beclomethason, fluticason, flunisolid - při lokální aplikaci lepší účinek než systémově
• dermatologie - jako pomocné látky, ne lék volby
• indikace:
• substituční terapie - hydrokortison (zachovaná mineralo aktivta) + fludrokortison - nejmenší nutné dávky, zvyšují se při zátěži a při stresu
• protizánětlivá terapie - potlačení imunitní odpovědi
• není příčinná léčba, po vysazení se zánět opět aktivuje
• syntetické kortikoidy
• malé dávky, velké pouze v závažných indikacích (terapie leukémií, transplantace, exfoliativní dermatitidy)
• prevence atrofie nadledvin: celá dávka ráno/ob den/pulsní terapie; vždy vysazovat postupně
• astma, lokální zánětlivé procesy, hypersenzitivní reakce, anafylaktický šok, autoimunitní choroby, střevní záněty
• podpora zrání plic a tvorby surfaktantnu u nedonošených novorozenců - prevence RDS
• další onemocnění: sclerosis multiplex, neuritida optiku, maligní exoftalamus, hypertyreóza
• dexametazonový test - test suprese ACTH - u Cushinga klesá po menších dávkách, u ektopické produkce nikoliv

18a) LÉČIVA POUŽÍVANÁ V DERMATOLOGII

• externa = látky určené k lokální aplikaci na kůži a na sliznice
• systémová absorpce většinou nízká; ovlivněna místem aplikace, stavem kůže a přítomnosti onemocnění; ze strany látky lipofilitou, vehikulem a koncentrací látky
• absorpci lze zvýšit okluzí - zakrytím místa obvazem, igelitem atd.

VEHIKULA

• vehikulum = nosič účinného léčiva
• základní formy: roztok, zásyp, mast; zbytek jsou přechodné formy (emulze, tekutý pudr, pasta)
• pravidlo pro mazání: na suché suché, na mokré mokré, na chronické mast
• koupele a obklady - účinná látka rozpuštěná ve vodě nebo v alkoholu
• koloida - vehikula s elastickou hmotou, na kůži tvoří pevně lpící film
• zásypy - práškovitá hmota s 1% účinné látky
• minerální prachy, talcum, oxid zinečnatý; rostlinné prachy - pšeničný a rýžový škrob
• absorbují z kůže pot a mast, protisvědivý efekt
• tekuté pudry - suspenze prachu v roztoku - voda, glycerol, alkohol - protisvědivý efekt
• oleje - aplikace látek rozpustných v tucích; rostlinné i živočišné
• masti - léčiva až do 20%, působí do hloubky a dlouhodobě
• základy: vazelíny, parafín, syntetické základy (macrogol), vepřové sádlo, včelí vosk
• do minerálního základu lze dodat emulgátor - vzniká hydrofilní základ (synderman, ambiderman, neoaquasorb)
• pasty - masťový základ s obsahem tuhých částic nad 25%
• emulze (krémy) - olej a hydrofilní komponenta - podle poměru oleje a vody mastné/suché

ÚČINNÉ LÁTKY

Antimikrobiální látky

• striktně povrchová ATB - mupirocin, kyselina fusidová, meklocyklin, primycin
• běžná ATB - erytromycin, neomycin, klindamycin, chloramfenikol
• chemoterapeutika: metronidazol, kloroxin, nitrofurantoin
• antimykotika: ketokonazol, flukonazol, klotrimazol...
• antivirotika: acyklovir, pencikovir, deoxyuridin; nespecifiké antivirotikum je heparin
• podofylotoxin - terapie kondylomatózy

Glukokortikoidy

• imunosupresivní, protizánětlivé a protisvědivé účinky
• pomocná symptomatická terapie
• terapie se začíná slabšími látkami, až při neúčinnosti se postupně zvedá
• NÚ: lokální atrofie, strie, teleangiekátzie, purpura
• tachyfylaxe, po vysazení rychlý návrat do původního stavu
• I: ekzémy, těžké život ohrožující dermatózy - psoriáza, lichen planus, lupus erytematodes
• kategorie I - VII, od hydrokortizonu po betametazon

Retinoidy

• deriváty vitaminu A
• regulace buněčné diferenciace, produkce kožního mazu, imunitní reakce
• kyselina retinová - špatně se hojící rány, poruchy epitelizace
• tretinoin, isoretinoin - akné, poruchy keratinizace
• acitrein - psoriáza, terapie prekanceróz a kožních karcinomů

Léky na psoriázu

• imunosupresiva - metotrexát, cyklosporin A
• lokální cytostatika - podofylotoxiny, fluorouracil
• lokální látky:
• kamenouhelný dehet - antiflogistikum, antiseptikum
• dithranol

Další látky

• emoliencia - látky, které zklidňují kůži a hydratují
• protektiva - látky používané k preventivní ochraně kůže před vnějšími vlivy - talek, slizy, emulzní krémy a masti s tekutým parafinem
• filtry proti slunečnímu záření - titanium dioxid
• místní antiseptika a antiflogistika - kyselina boritá, ASA, kloroxin, ichtamol
• dexpantenol - urychlení regenerace kůže
• dezinficiencia:
• slabé kyseliny - boritá, salicylová
• oxidační látky - peroxid vodíku, manganistan draselný, kyselina peroctová, iodpovidon
• těžké kovy - rtuť a stříbro
• derivancia = látky dráždící pokožku a sliznice, způsobují místní překrvení - urychlují ohraničení, průběh nebo resorpci zánětlivých pochodů
• methylsalicylát, včelí jed, kapsaicin, kafr, chloroform
• antipruriginóza - látky, které mírní svědění
• mentol, kamenouhelný dehet, ASA
• lokální antihistaminika - difenylhydramin, dimetinden
• ethylchlorid - rychlé odpařování, lokálně anestetický účinek
• adstringencia - látky, které koagulují povrchové vrstvy bílkovin epitelů a poraněných ploch; svíravý pocit po aplikaci, snížení kapilárního prokrvení, mokvání, krvácení a projevy zánětu; mírný antiseptický účinek
• síran hlinitý (kamenec), síran a oxid hlinitý, peroxid vodíku, manganistan draselný
• organické látky: tanin, další třísloviny (arnika, nátržník)
• keratoplastika = látky stimulující bazální vrstvu kůže k produkci a zrání vrstev horních
• kyselina salicylová - koncentrace 0,5 - 2%
• resorcinol
• keratolytika = látky rozpouštějící zrohovatělou vrstvu
• urea - 20%
• kyselina salicylová - nad 10%
• kaustika = leptavé látky, dřív k odstranění granulací a bradavic; dusičnan stříbrný
• granulancia - peruálnský balzám, kyselina salicylová
• eptielizancia - flavonoidy, vitaminy A, D, E, dexpantenol, ichtamol
• proteolytické enzymy - zkapalnění a odstranění krust, nekrotických tkání, hnisavých exsudátů
• trypsin, chymotrypsin, koalgenáza, streptokináza na fibrinové sraženiny
• lokální vazodilatancia - kyselina nikotinová, ketanserin, minoxidil
• heparinoidy - zrychlení absorpce hematomů, exsudátů, infiltrátů
• heparin, heparinoid, glykosaminogylkan polysulfát
• trichogenní látky - minoxidil - zvýšení prokrvení folikulů

18b) VEDLEJŠÍ A NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY LÉČIV – klasifikace (závislost na dávce – konkrétní příklady), význam farmakovigilance

TERMINOLOGIE

• nežádoucí účinky = taková odezva na léčivo, jež je škodlivá, nepředpokládaná, a jež se objevila u dávek běžně používaných u člověka k profylaxi, diagnóze nebo léčbě nemoci
• nežádoucí příhoda = nepříznivá změna zdravotního stavu léčeného, i když není známo, zda je v přímém vztahu s přípravkem
• vedlejší účinky = mírná forma NÚ, se kterou se do značné míry počítá; výskyt většinou nevyžaduje intervenci
  • př. mírná sedace po H₁ antihistaminicích, zácpa po opioidech, sucho v ústech po antimuskarinicích
• toxické účinky - nežádoucí toxická reakce na supraterapeutickou dávku léčiva
  • iatrogenní, omyl pacienta, suicidum
  • v preklinickém testování je nutná důkladná charakterizace toxických účinků

KLASIFIKACE NEŽÁDOUCÍCH ÚČINKŮ

• výskyt nežádoucích účinků se pohybuje v rozmezí 1-30% - zodpovědné za cca 5% hospitalizací a asi 0,1% úmrtí na interních odděleních
• výskyt se hlásí SÚKL
  • závažné a neočekávané nežádoucí účinky
  • další hlášení událostí: předávkování, neúčinnost

TYP A (AUGMENTED)

• "účinek léku" - manifestace i pravděpodobnost výskytu predikovatelná
• cca 75% NÚ, většinou bez závažných důsledků
• závisí na dávce - zvýšení účinku farmaka - hlavního terapeutického nebo jiného
• úprava dávky omezí efekt, v ostatních případech je indikováno použití antagonisty
• lze vyvolat experimentálně
• př. hypotenze při léčbě antihypertenzivy, deplece sodíku při léčbě diuretiky, přetrvávající útlum po hypnoticích, hypoglykémie po antidiabeticích, krvácení po antikoagulanciích
• příčiny:
  • nevhodně zvolené dávkovací schéma - velikost dávky vs. povrch těla, děti, závažnost onemocnění, dávkovací interval
  • ve farmakokinetice - patologický stav výrazně ovlivnil kinetiku léčiva (eliminace, snížená hladina plazmatických bílkovin), věk, genetický polymorfismus
  • ve farmakodynamice - genetický polymorfismus, patologický stav (KI!)
  • non-compliance pacienta
• prevence: titrace dávek, individualizace terapie, monitorování terapie a výskytu NÚ

TYP B (BIZARRE)

• "reakce pacienta"
• nepředvídatelné, často na dávce nezávislé reakce - na základě imunopatologické reakce nebo metabolické odchylky - alergie nebo idiosynkrazie
• nejčastěji reakce přecitlivělosti - všechny 4 typy (viz otázka 21a)
• obzvláště nepříjemné jsou projevy orgánové toxicity - agranulocytóza, hepatotoxicita, anafylaktické reakce
• nemají vztah k podané dávce ani k farmakologickému účinku
• frekvence 0,1-0,01%
• závažné, vyšší mortalita
• terapie: okamžité vysazení léčiva a symptomatická léčba následků - antihistaminika, glukokortikoidy, adrenalin + nefarmakologické zásahy
• prevence složitá - pečlivě odebraná anamnéza, volba léčiv bez potenciálu B NÚ,
  • alergie - anamnéza, kožní a in vitro testy, omezený význam desenzitizace
  • idiosynkrazie - genotypizace, fenotypizace
• idiosynkrazie - nevyžadují předchozí senzibilizaci; většinou geneticky podmíněny
  • př. deficit G-6-P dehydrogenázy - hemolytické anémie (chinidin); atypická pseudocholinesteráza - zhoršené odbourávání suxamethonia
  • kožní nekrózy po warfarinu

TYP C (CHRONICAL USE)

• kumulativní dlouhodobý účinek léčiva - kumulace změn léčivem navozených
• vztah ke kumulativní dávce léčiva
• napodobuje projevy vzácných onemocnění
  • př. nádorové onemocnění, omezení funkce nadledvin po glukokortikoidech, analgetická NSAID nefropatie (intersticiální nefritida, nekróza, skleróza), antracyklinová kardiotoxicita
• léčba obtížná
• při dlouhodobém podání a těžkém poškození často ireverzibilní
• prevence: redukce kumulativní dávky, terapie pouze nezbytně nutnou dobu, monitoring, prevence non-compliance a abúzu léčiv

TYP D (DELAYED)

• projevují se s delší dobou latence
• teratogeneze, mutageneze, karcinogeneze, případně tardivní dyskineze

TYP E (END OF USE)

• syndromy z vysazení léčiv, rebound fenomén
• typický příklad dlouhodobá terapie β-blokátory - up-regulace receptorů, po vysazení hypertenze, tachykardie, zhoršení anginózních obtíží; náhlé vysazení glukokortikoidů - hypofunkce nadledvi, hrozí náhlé zhoršení stavu až smrt
• u léčiv způsobujících závislost abstinenční syndrom (má příznaky navíc proti rebound fenoménu)
• prevence: postupné snižování dávek, riziková léčiva nikdy nevysazovat náhle

Farmakovigilance

• farmakovigilance = dohled nad léčivými přípravky po jejich registraci směřující k zajištění maximální bezpečnosti a co nejpříznivějšího poměru rizika a prospěšnosti
• zahrnuje zejména získávání informací o bezpečnosti přípravku, informací z klinických studií, vyhodnocování a zaujímání opatření - zejména informací o nežádoucích účincích
• hlášení nežádoucích účinků: povinnost každého lékaře, farmaceuta nebo jiného zdravotnického pracovníka - hlásí každý závažný nebo neočekávaný nežádoucí účinek
  • nutno neprodleně oznámit SÚKL - i když přípravek nebyl užit v souladu s SPC nebo byl zneužit
  • součinnost při ověřování skutečností, včetně poskytnutí dokumentace
  • při používání léčivých přípravků se řídit systémem řízení riziky, který byl odsouhlasen SÚKLem
• závažný nežádoucí účinek = účinek, který má za následek smrt, ohrozí život, vyžaduje hospitalizaci nebo prodlouží hospitalizaci stávající, způsobí trvalé nebo významné poškození zdraví nebo omezí schopnosti, případně se objeví jako vrozená vada nebo anomálie u potomků
• neočekávaný nežádoucí účinek - povaha, závažnost nebo důsledek jsou v rozporu s informacemi uvedenými v SPC nebo v rozporu s dostupnými informacemi u zkoušeného přípravku
• aktualizované informace o bezpečnosti musí výrobce pravidelně předkládat SÚKL
• SÚKL vyhodnocuje všechna hlášení o nežádoucích účincích léčiv a přijímá opatření - informuje odbornou veřejnost, zajišťuje změny v SPC a v příbalové informaci

19a) LÁTKY POUŽÍVANÉ U ANGINY PECTORIS (přehled skupin, další indikace, NÚ, absolutní kontraindikace)

Nitráty – viz koronární vazodilatancia

Betablokátory – viz β sympatolytika

Blokátory vápníkového kanálu – viz koronární vazodilatancia/samostatná otázka

Ostatní léčiva – kyselina acetylsalicylová – viz antiagregancia

19b) Nežádoucí účinky antibiotik (alergické reakce, toxický vliv na nervové ústrojí, pohybový aparát, gastrointestinální, hematopoetický, kardiovaskulární, nefrotoxicita) - příklady.

TOXICKÉ ÚČINKY

• ATB obecně patří mezi málo toxické léky

Přímé toxické účinky

• vyplývají z fyzikálně-chemických vlastností, lékové formy a místa aplikace
• reakce v místě aplikace - bolestivost v místě vpichu, vznik sterilního abscesu po i.m. aplikaci, flebitida po i.v. aplikaci, nechutenství a nauzea po perorální aplikaci
• akumulace krystalů sulfonamidů v tubulech - obstrukční nefropatie
• Hoigné syndrom - po depotních penicilinech, důsledek vstupu do cévního systému
• příznaky: úzkost, zrakové halucinace, změny vědomí a krevního oběhu
• red man syndrom po vankomycinu - zarudnutí obličeje, návaly horka, svědění
• příčina: hyperosmolarita po příliš rychlém podání - uvolnění histaminu
• fototoxicita - tetracykliny, fluorochinolony, klotrimazol
• inhibice buněčného metabolismu - útlum kostní dřeně po chloramfenikolu, útlum proteosyntézy po tetracyklinech
• tkáňové poškození - polypeptidy a polyenová antimykotika - detergentní účinek na membrány, hlavně v ledvinách

Poškození orgánových systémů

• hematotoxicita - anémie, leukopenie, trombocytopenie
• chloramfenikol - aplastická anémie
• deficit G-6-P dehydrogenázy - hemolytické anémie po sulfonamidech, nitrofurantoinu
• nefrotoxicita
• aminoglykosidy, peptidy, amfotericin B
• závislá na dosažených hladinách
• hepatotoxicita
• chloramfenikol a gray baby syndrome - nedostatečná konjugace
• erytromycin, sulfonamidy - cholestáza
• neurotoxicita
• důsledek vysokých dávek - porucha vylučování nebo přestřelené dávkování
• aminoglykosidy, peptidy - neuromuskulární blokáda
• ototoxicita - gentamycin

IMUNOALTERACE

• typicky po penicilinech - zkřížená s cefalosporiny (na chemickou strukturu)
• projevy: kopřivka, exantémy, horečka, Quinckeho edém

BIOLOGICKÉ ALTERACE

• Jarisch-Herxheimerova reakce - reakce na likvidaci bakterií a vyplavení toxinů do organismu
• typická pro léčbu syfilis
• třesavka, horečka, celkové zhoršení stavu pacienta
• hypovitaminózy - K a B12; vzácně, spíš jako doplnění celkově špatného stavu organismu

VZNIK BAKTERIÁLNÍ REZISTENCE A SUPERINFEKCE

• důsledek potlačení přirozené kolonizace
• nejčastěji přechodné GIT potíže (průjmy) a superficiální kandidózy

nejzávažnější pseudomembranózní kolitida - infekce Clostridium difficile

20a) ALFA A BETA SYMPATOMIMETIKA (rozdělení podle selektivity, terapeutické využití, nežádoucí účinky).

• sympatomimetika = látky, které vazbou na adrenergní receptory simulují podráždění sympatiku
• neselektivní - přirozené transmitery; působí na všechny receptory
• selektivní - na určitý druh receptoru
• dělí se na látky působící přímo a nepřímo

ÚČINKY SYMPATOMIMETIK

• závisí na množství a typu receptorů přítomných v dané tkáni + na vyvolaných kompenzačních reakcích
• základní účinky:
• periferní stimulace - hladké svaly a žlázy, přes α₁
• periferní inhibice - hladké svaly bronchů, dělohy, GIT; přes β₂
• působení na metabolismus - lipolýza a glykogenolýza
• vliv na endokrinní žlázy - inzulin, stimulace uvolňování reninu
• presynapticky vliv na uvolňování neurotransmiterů
• účinky na CNS
• účinky na srdce - excitační působení na myokard
• hlavně β₁ receptory - pozitivně chronotropní, dromotropní, inotropní i bathmotropní (hlavně na SA uzel)
• méně β₂ a α - ve fyziologickém myokardu málo
• zvýšení spotřeby kyslíku, klesá efektivita srdeční práce
• využití u kardiostimulace, převodních blokád, srdeční zástavě
• při vyšších dávkách riziko tachykardií a arytmií
• účinky na hladké svalstvo
• α₁ - stimulace, kontrakce hladké svaloviny přes zvýšení IC koncentrace vápníku
• cévy - redistribuce průtoku; nereagují koronární, plicní a CNS cévy; vazokonstrikce v kůži, na sliznicích a ve splanchnické oblasti - včetně vén a arterií
• zvýšení periferního odporu a krevního tlaku
• proliferace hladkých svalů v cévách a prostatě
• vliv na průtok krve ledvinami
• β₂ - relaxace hladké svaloviny - zvýšení cAMP, snížení vápníku
• zvýšení průtoku krve kosterními svaly
• vazodilatace závislá na endotelu a produkci NO
• relaxace hladkých svalů bronchů
• potlačení děložních kontrakcí
• GIT a URO: snížení tonu, útlum peristaltiky, kontrakce sfinkterů
• účinek na krevní tlak závisí na druhu sympatomimetika a regulacích
• vliv na metabolismus - přes β₂
• odbourávání glykogenu, stimulace lipolýzy
• přes α₂ receptory snižuje výdej inzulinu
• zvýšení metabolismu a spotřeby kyslíku
• krátká hyperkalémie následovaná hypokalémií (vstup K⁺ do buněk)
• oko - α₁ mydriáza, β₂ akomodace do dálky
• účinek na CNS
• většina neprochází hematoencefalickou bariérou; neklid, bolesti hlavy atd. - důsledek ovlivnění KVS
• lipofilní procházejí - využití jako psychostimulancia a anorektika
• třes kosterních svalů - β₂
• potlačení uvolňování histaminu z mastocytů - terapie alergických reakcí

INDIKACE

• α₁
• lokální vazokonstrikce - snížení absorpce lokálních anestetik, nasální dekongesce
• periferní vazokonstrikce - při hypotenzi (předávkování antihypertenzivy, míšní anestezie), šok (krátkodobě pro udržení tlaku a perfuze)
• mydriáza - př. phenylefrin
• α₂ - antihypertenziva - clonidin, methyldopa
• β₁
• stimulace převodního srdečního systému - bradyarytmie, srdeční zástava
• stimulace srdečních funkcí při operacích nebo při akutním selhání nereagujícím na jinou terapii
• β₂
• bronchodilatace - astma, CHOPN
• tokolýza
• antialergické působení
• nepřímo působící SM
• psychostimulace - narkolepsie
• anorektika

NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY

• látky pronikající do CNS - strach, úzkost, nespavost, předrážděnost; u stimulačních látek léková závislost
• na KVS: zvýšení tlaku - krvácení do CNS, plicní edém; myokard - tachykardie, palpitace, tachyarytmie, anginózní obtíže (náhlé úmrtí na arytmie i po lécích ve formě aerosolu)
• reflexní bradykardie po náhlém zvýšení krevního tlaku
• nekrózy myokardu, lokální nekrózy a gangrény po vazokonstrikci
• desenzitizace receptorů - zejména při dlouhodobé terapii astmatu
• rebound fenomén - slizniční dekongestiva
• zvýšení plazmatické koncentrace glukózy - dekompenzace diabetu
• další: nevolnost, porucha mikce, pocení, třes, hypokalémie
• interakce:
• přirozené transmitery nesmí být podávány s inhibitory MAO a KOMT, TCA a kokainem
• kardiální glykosidy a anitarytmika - riziko arytmií
• celková anestetika - senzibilizace myokardu na adrenalin - prudká hypertenzní reakce, arytmie

ZÁSTUPCI

NESELEKTIVNÍ SYMPATOMIMETIKA

• přirozené neurotransmitery nemůžu podat per os - špatný prostup membránami, nevstřebají se kvůli místní vazokonstrikci, rozklad MAI ve stěně střeva
• noradrenalin
• stimulace α i β receptorů, přednostně α a β₁ - stimulace myokardu zvýší systolický tlak, vazokonstrikce zvýší periferní odpor a diastolický tlak - reflexně bradykardie
• I: vazokonstrikční přísada k lokálním anestetikům; periferní analeptikum při šokových stavech (i.v. infuze 0,1 mg /10 kg) - podání nesmí být rychle přerušeno kvůli hypotenzní reakci
• adrenalin
• silný aktivátor všech receptorů
• účinný zejména na cévy - redistribuce krve v organismu; vazokonstrikce, stimulační účinky na myokard
• malá dávka - stimulace myokardu (zvýší systolický tlak), periferní vazodilatace (sníží diastolický) - bez bradykardie
• po vysokých dávkách převládá vazokonstrikce - bradykardie
• krátkodobě zvýší srdeční výdej a tepový objem, dlouhodobě zásadně zhoršuje metabolickou situaci v myokardu (KI: angina pectoris)
• I: kardiostimulans při srdeční zástavě (0,01mg/kg pomalu i.v.)
• antialergikum - při reakcích I. typu, brání uvolňování histaminu a bronchokonstrikci - prevence šoku; hluboko podkožně nebo i.v.
• bronchodilatans při astmaickém záchvatu s.c., když nelze podat β₂ SM
• vazokonstrikční přísada k lokálním anestetikům
• dopamin
• působí hlavně na β receptory, ve vyšších dávkách i na α
• vlastní dopaminové receptory
• D₁ - mozek, hladké svaly splanchnického a renálního řečiště; zvyšuje cAMP
• D₂ - CNS, hladké svalstvo, presynapticky - snižuje výdej noradrenalinu ze zakončení
• zbylé 3-5 v mozku
• v malých dávkách vazodilatace v mezenterické a renální oblasti - zvýšení průtoku krve ledvinami a glomerulární filtrace; ve středních dávkách aktivace β₁ a zvýšení systolického tlaku, ve vysokých dávkách vazokonstrikce
• I: šokové stavy - hlavně kardiogenní šok s oligurií; krátkodobě jako kardiostimulans při operacích nebo při těžkém levostranném srdečním selhání pro zvládnutí akutních stavů
• dopexamin
• syntetický analog dopaminu s účinkem na D₁ - vazodilatace v ledvinách, D₂ - snížení výdeje katecholaminů ze zakončení; zvyšuje průtok renální a splanchnickou oblastí, podporuje diastolickou relaxaci myokardu, příznivě ovlivňuje metabolické poměry v myokardu; blokuje zpětný příjem noradrenalinu do zakončení
• I: těžké poruchy kontraktility myokardu (městnavé selhání), které nereagují na jinou léčbu
• v ČR není registrován
• efedrin
• přirozený rostlinný alkaloid
• přímo působí na α i β, stimuluje mozkovou kůru a podkorové oblasti, působí psychostimulačně uvolněním noradrenalinu z nervových zakončení
• FK: možno podat per os; poločas asi 4 hodiny
• účinek: zvyšuje srdeční výdej, zvyšuje periferní odpor; v močových cestách ztěžuje odtok moči, vyvolává relaxaci svaloviny bronchů
• dlouhodobé podávání: vazokonstrikce a plicní edém s městnáním + léková závislost
• I:reverzibilní obstrukce dýchacích cest v kombinaci s antitusiky, periferní a centrální analeptikum, centrální stimulans při narkolepsii, sinusová bradykardie
• urologie - stresová inkontinence, enuresis nocturna
• terapie obezity - tzv. Elsinorské prášky
• stereoizomer pseudoefedrin - méně nežádoucích účinků; dekongescens při nachlazení

β SYMPATOMIMETIKA

Neselektivní

• isoprenalin
• na srdce intenzivně, na cévy vazodilatačně - pokles diastolického tlaku a vzestup systolického; zvýšení srdečního výdeje, zvýšení spotřeby kyslíku myokardem
• palpitace, tachykardie, koronární insuficience, srdeční arytmie; velké dávky mohou vést k nekróze cév a myokardu
• FK: pomalý rozklad; možnost podat i p.o., většinou ale i.v.
• I: dočasné kardiostimulans při resuscitaci

Selektivní β₁

• dobutamin
• vysoká afinita pouze ke kardiálním receptorům (částečně i vliv na α₁ a β₂); nemění periferní cévní odpor; zvyšuje srdeční výdej, snižuje plnící tlak a odpor v plicním řečišti
• podání: i.v. infuze
• I: kardiogenní šok, krátkodobě při těžkém srdečním selhání, stavy po operacích srdce
• ibopamin
• stimuluje D₁ - vazodilatace v ledvinách a β₁
• I: levostranné srdeční selhání nereagující na běžnou léčbu

Selektivní β₂

• základní léky pro akutní astmatický záchvat a stavy s akutní obstrukcí dýchacích cest; tokolytika
• kromě přímé bronchodilatace i omezení uvolňování histaminu a úprava mukociliárních funkcí
• NÚ: kardiální, plynou z neúplně selektivity - tachykardie, tachyarytmie, ischemie myokardu; náchylnější pacienti léčení TCA, s KVS poruchami, s nestabilní hladinou kalia
• podání per os nebo nejčastěji inhalačně
• při opakovaném podávání down regulace receptorů - nutno zvyšovat dávky (u astmatu se využívají glukokortikoidy - zvyšují počet receptorů)
• antiastmatika
• krátkodobě účinné látky - inhalační přípravky, pro prevenci pozátěžového astmatu a u akutních stavů; malá biologická dostupnost, účinek nastupuje během minut a trvá 3-6 hod
• látky: salbutamol, terbutalin, hexoprenalin, fenoterol
• dlouhodobě účinné látky - noční projevy astmatu, doplněk léčby perzistujícího astmatu; perorálně, inhalačně, retardované formy
• látky: clenbuterol, retardovaný salbutamol, formoterol, salmeterol
• vyšší biologická dostupnost, prodloužený eliminační poločas, podání 2x denně
• tokolytika
• relaxace uteru, inhibice kontrakcí dělohy, prevence předčasného porodu - nejprve v i.v. infuzi, následně per os
• KVS účinky - nutná neustálá kontrola

α SYMPATOMIMETIKA

Selektivní α₁

• manifestace účinku: vazokonstrikce, zvýšení periferního odporu
• I: hypotenze, šokové stavy
• phenylefrin - periferní, bez centrálních účinků
• I: lokálně k dekongesci sliznic, mydriatikum - konjunktivitidy, vyšetření, uveitidy, oční chirurgie; periferní analeptikum
• po podání reflektoricky bradykardie
• methoxamin - periferní analeptikum, podání i.v.
• midodrin
• prodloužený účinek, podání per os nebo injekčně
• I: hypotenze (ortostatická, chronická, předávkování antihypertenzivy), inkontinence moči
• látky k dekongesci sliznic - konjunktivitidy, rýma
• lipofilní látky, hlavně imidazolinové deriváty
• látky: naphazolin, oxymetazolin
• přímo i nepřímo působící látky - etilefrin, hydroxyamfetamin, mephentermin
• I: hypotenze, močová inkontinence

Selektivní α₂

• I: terapie hypertenze - pouze ve speciálních případech (těhotenství)
• MÚ: stimulace receptorů v CNS - inhibice periferních sympatických vláken, snížení aktivity symatiku; podíl stimulace centrálních imidazolinových receptorů
• NÚ: sedace, salivace; méně u selektivních I agonistů
• sedace kvůli aktivaci α₂ receptorů v locus coeruleus
• methyldopa - prekurzor α-methylnoradrenalinu
• MÚ: výrazná afinita k α₂ receptorům - aktivace
• NÚ: sedace, snížení výkonnosti, ortostatická hypotenze; interference s metabolismem dopaminu - příznaky parkinsonismu, zvýšení sekrece prolaktinu (galaktorea)
• I: hypertenze v graviditě
• clonidin
• imidazolinový derivát, působí na α₂ i I₁ receptory; na periferii stimulací α₂ snižuje další výdej NOR ze zakončení
• FK: dlouhý poločas (cca 12 hod); per os nebo i.v. podání, i transdermálně
• NÚ: výrazná sedace, u starších poruchy kognitivních funkcí; bradykardie, poruchy ejakulace, posturální hypotenze; po ukončení léčby náhlá hypertenzní reakce
• I: hypertenze, snížení průjmů diabetiků, odvykací léčba při lékových závislostech (snižuje touhu, zmirňuje vegetativní projevy); snížení nitroočního tlaku u glaukomu, někdy i sedativní působení

NEPŘÍMO PŮSOBÍCÍ SYMPATOMIMETIKA

• vytěsnění mediátorů z vezikul v zakončeních
• liposolubilní - pronikají do CNS
• účinek: psychostimulační, anorektické, periferní analeptické účinky
• látky: ephedrin, amfetamin, metamfetamin
• látky blokující zpětný příjem mediátorů - cocain, TCA
• inhibitory MAO a KOMT

20b) PŘÍVODNÍ CESTY LÉČIVA DO ORGANISMU (VZTAH ZPŮSOBU APLIKACE K RYCHLOSTI A DÉLCE ÚČINKU, VZTAH K FARMAKOKINETICE LÁTKY); LÉKOVÉ FORMY

ABSORPCE

• rychlost, kterou léčivo opustí místo podání a rozsah celého děje
• biologická dostupnost = rozsah, ve kterém léčivo dosáhne systémové cirkulace a následně pak místa svého účinku
  • F = AUC_p.o / AUC _i.v.
  • vlivy: anatomické - místo, fyziologické, aptofyziologické
• faktory ovlivňující absorpci léčiv:
  • fyzikálně-chemické - transport přes membrány
  • rozpustnost léčiva - rychleji se absorbují vodně roztoky než olejové roztoky nebo suspenze - lépe se mísí s vodní fází absorpčního místa
    • léčiva v pevné formě - rozhodujícím faktorem absorpce je rychlost rozpouštění
  • lokální podmínky ovlivňující rozpustnost léčiva
  • koncentrace léčiva - rychleji při vyšší koncentraci
  • průtok krve v místě absorpce - zvýšený průtok (masáž, zahřátí) - rychlejší absorpce, snížený průtok (vazokonstrikční látky) - pomalejší absorpce
  • velikost absorpčního povrchu

PŘÍVODNÍ CESTY LÉČIVA DO ORGANISMU

ENTERÁLNÍ PODÁNÍ - absorpce z GIT

• perorální podání
• nejčastější, nejbezpečnější, nejpohodlnější, nejekonomičtější
• některá léčiva nelze podat- moc polární, rozloží se trávicími enzymy
• first pass efect - část léčiva projde v. portae do jater a je metabolizována dřív, než se dostane do systémového řečiště - nemá klinický efekt
• nevýhody: léčiva metabolizována už střevní flórou a játry, dráždění GIT - nevolnost, zvracení
• většina se absorbuje pasivními procesy - absorpci lze podpořit setrváním léčiv v lipofilní a neionizované formě
• absorpce vždy spíš ze střeva než z žaludku - výrazně větší povrch, anatomické uspořádání
• léčiva, která dráždí žaludek nebo nepřežijí HCl, lze podat v enterosolventních tabletách
• rychlost absorpce léčiv v pevné formě je závislá na rychlosti rozpouštění - lze upravit (léky s řízeným uvolňováním, léky s postupným uvolňováním) - pomalá stálá absorpce po dobu několika hodin
• sublinguální podání
• absorpce přes ústní sliznici - vyhne se enzymům, absorpce rychlá, rychlý účinek
• př. nitroglycerin - účinný jen při s. l. podání - lipofilní, málo ionizovaný
• rektální podání
• I: perorální podání obtížné nebo nemožné (zvracení, nevolnost); pacient v bezvědomí, děti
• absorpce nepravidelná, neúplná, mnoho léčiv dráždí sliznici
• first pass efectu podlehne pouze 50% podaného léčiva

PARENTERÁLNÍ PODÁNÍ

• sterilní přípravky, použití apyrogenní vody
• kromě podání přímo do systémové cirkulace musí být vždy přípravek izotonický s plazmou, jinak dochází k přesunům tekutin a bolesti v místě aplikace
• intravenózní - léčivo ve vodném roztoku
  • okamžité dosažení požadované koncentrace léčiva v plazmě, bez absorpce
  • stěny cév necitlivé - je možno podat i léčiva, která by kvůli vysoké dráždivosti nebylo možno podat jiným způsobem
  • opatrně s koncentrací - příliš vysoká koncentrace v místě účinku může vyvolat nežádoucí reakce
  • forma bolusu nebo i.v. infuze
  • nesmí se podat: suspenze, olejový roztok, léčiva způsobující hemolýzu, léčiva dráždící endotel
• subkutánní - pouze na nedráždivá léčiva
  • absorpce konstantní, pomalá, snadno modifikovatelná - suspenze pomaleji, vazokonstrikce
  • podkožní pevné pelety - uvolňování léčiva v řádu měsíců
• intramuskulární aplikace - lze vodný roztok, olejovitý roztok, suspenzi
  • rychlost absorpce - forma léčiva, typ svalu (perfuze)
  • NÚ: nekróza svalu v místě vpichu, bolest - nepoužívat dráždící roztoky
• intraarteriální - pro dosažení účinku jen v určité tkáni nebo orgánu; diagnosticky
• subarachnoideální - rychlý účinek na CNS, obejde hematoencefalickou bariéru
• intraperitoneální - pouze v experimentu, ne u lidí - riziko infekce a vzniku adhezí

INHALAČNÍ PODÁNÍ

• těkavá a plynná léčiva, aerosol
• absorpce přes plicní epitel a sliznici dýchacích cest - velká plocha, rychle v cirkulaci
• výhody: chybí first pass efect, u léčiv cílených na respirační aparát podání přímo do cílového místa
• nevýhody: dráždění epitelu

LOKÁLNÍ APLIKACE

• v případě, že podáním léčiva chci dosáhnout topický účinek na kůži nebo na mukózních membránách (spojivka, nosohltan, děloha, tračník, močová trubice a močový měchýř)
• možnost systémové absorpce - celkové nežádoucí účinky!
• možný cílený systémový účinek po lokální aplikaci - antidiuretický hormon na nosní sliznici, transdermální náplasťové systémy s řízeným uvolňováním látek

SPECIÁLNÍ ZPŮSOBY APLIKACE (SPECIÁLNÍ PŘENAŠEČOVÉ SYSTÉMY)

• mikrosféry - biologicky se rozpouštějící polymery, přilnou na epitel střeva - v kombinaci s vysokomolekulárním léčivem mohou zlepšit absorpci
• proléčiva - inaktivní prekurzor, který získá aktivitu až po metabolické přeměně v organismu
  • př. leovodopa, zidovudin, valaciclovir a famciclovir
• navázání léčiva na protilátku - selektivní zasažení cílových buněk (př. nádor)
• liposomy - vezikuly připravené sonikací vodného roztoku fosfolipidů
  • náplň: léčivo nerozpustné v tucích, sekvence NK - uvolněny po rozpuštění lipozomu
  • vychytávány hlavně játry nebo maligními nádory
  • možnost pevného potahování - uvolňování léčiva z implantátů (př. antiproliferační faktory uvolňované do koronárních arterií ze stentů)

LÉKOVÉ FORMY

• léková forma = konečná podoba, v níž je lék podán pacientovi
• dána potřebou podání léku
• základní dělení: podle konzistence
  • tuhé
    • prášky (pulveres)
      • nedělené - vnitřní a vnější
      • dělené - nejčastěji ve formě želatinových tobolek
        • forma dividovaná - celý objem - div. in cos.
        • forma dispenzovaná - předpis na 1, d.t.d.
    • zásypy (pulveres adspersorii)
  • polotuhé
    • čípky (suppositoria) - jednodávkové, aplikace per rektum, 2-3 g (dětské 1 g), dividované a dispensované
    • poševní kuličky (globuli vaginales) - 3-4 g, místní i celkové účinky
    • masti (unguenta) - aplikace na kůži nebo na sliznice; emulgující, neemulgující, hydrofilní
    • krémy (cremores) - aspoň 10 % vody; podle poměru složek oleokrémy a hydrokrémy (Ambiderman, Cremor neoaquasorb)
    • gely - tekutiny, které gelovatí az přítomnosti vhodných gelotvorných látek
    • pasty - aspoň 25 % tuhých dispergovaných částic (př, Zinci oxidi pasta)
  • tekuté
    • roztoky (liquida, solutiones) - tekuté přípravky k vnitřnímu nebo jinému užití
      • pravé nebo nepravé roztoky
      • liquida peroralia, aquae aromaticae, tincturae, liquida cutanea, otoguttae, rhinoguttae, oculoguttae, pulveres adspersorii liquidi, injectiones, infusiones
  • plynné
    • inhalanda - molekulární, koloidní, makrodisperze
      • disperze pevných, kapalných nebo plynných léčiv ve vzduchu
      • dávkované aerosoly, tekutiny pro rozprašování, prášky k inhalaci, medicinální plyny
• podle způsobu užití: k vnitřnímu užití + k jinému upotřebení
• podle dávky:
  • jednodávkové - tvarově specifické
  • vícedávkové - tvarově nespecifické
• podle Českého lékopisu
  • lékové formy s neřízeným uvolňováním - bez zvláštní úpravy
  • l.f. s řízeným uvolňováním - speciální úprava složení nebo výrobních postupů
    • l.f. s prodlouženým uvolňováním
    • l.f. se zpožděným uvolňováním
    • l.f. s pulzním uvolňováním
  • velkoobjemové parenterální přípravky

maloobjemové - do 100 ml

21a) ANTIHYPERTENZIVA DRUHÉ ŘADY

PŘÍMÁ VAZODIALTANCIA

• nejsou vhodné k monoterapii - pouze do kombinace nebo pro terapii akutní hypertenzní krize
• účinek: přímá dilatace arteriol - snížení krevního tlaku bez ohledu na etiologii
• netlumí aktivitu sympatiku
• dilatují více arterie než vény - malé nebezpečí ortostatické hypotenze
• snížení tlaku vyvolává kompenzační reakci s aktivací sympatiku - tachykardie, zvýšení srdečního výdeje a tlaku (pro lepší účinek kombinace s β-blokátory); nepříznivý vliv na metabolickou situaci v myokardu
• v rámci kompenzace i aktivace RAAS (kombinace s diuretiky)
• MÚ: snížení IC vápníku - blok vstupu do buněk, sekvestrace vápníku, vypuzování z buněk, bránění uvolnění z IC zásob

HYDRALAZIN

• MÚ: blok vyplavení vápníku z ER + uvolnění NO z endotelu
• účinek: rozsáhlá vazodilatace - hlavně koronární cévy, mozek, splanchnikus, ledviny
• pouze na arterioly - bez ortostatické hypotenze
• kompenzace: aktivace sympatiku, retence vody a sodíku
• FK: dobré vstřebávání z GIT, first-pass efekt
• plazmatický poločas 2h, působí až 12 hodin - akumulace v arteriální stěně
• nutná aktivace v játrech N-acetylací - geneticky podmíněná
• eliminace ledvinami - při poškození výrazně prodloužen poločas
• I: středně závažná hypertenze - kombinace s diuretiky a β-blokátory
• NÚ: hydralazinový syndrom - revmatoidní stav podobný lupus erythematodes (závisí na dávce, pohlaví, rase a acetylačním fenotypu - nejčastěji u bělochů, u žen)
• účinky související s poklesem tlaku - bolest hlavy, kongesce sliznic, palpitace, tachykardie, anginózní bolesti, retence soli a vody - riziko srdečního selhání

MINOXIDIL

• MÚ: aktivace draslíkových kanálů - hyperpolarizace hladkého svalu stěny cév
• účinek: velmi výrazná vazodilatace se snížením krevního tlaku
• FK: účinek za 2 hod, trvá až 12 hod - akumulace v cévní stěně; metabolismus jaterní
• I: závažná, život ohrožující hypertenze, hlavně u pacientů s renálním selháním
• středně závažná hypertenze rezistentní na antihypertenziva první volby
• androgenní alopecie - lokální aplikace; velmi úspěšný, ale po vysazení vlasy vypadají
• NÚ: bolest hlavy, ucpaný nos, tachykardie, palpitace, hypertrichóza

DIAZOXID

• podobný minoxidilu
• účinek: stejný jako předchozí, dočasně snižuje průtok krve ledvinami; snižuje uvolňování inzulinu
• FK: podání i.v.; silná vazba na plazmatické bílkoviny
• po rychlé injekci sníží tlak do 5 minut, po pomalé účinek mírnější
• eliminace játra i ledviny
• I: hypertenzní krize, maligní hypertenze, hypertenzní encefalopatie, eklampsie
• není určen k dlouhodobému podávání
• kombinace s diuretiky a β-blokátory

NITROPRUSSID SODNÝ

• I: pouze hypertenzní krize - podání i.v. infuzní pumpou za stálé monitorace krevního tlaku
• MÚ: uvolnění NO (jako nitráty a nitrity)
• FK: velmi rychlá biotransformace - v erytrocytech, rozklad na NO a kyanid (konverze na thiokyanát)
• nástup do 30 sekund, odezní do 2-3 minut po ukončení infuze
• NÚ: delirium, toxické psychózy, metabolická acidóza - hlavně při dlouhé infuzi; preventivně se podává s hydroxycobalaminem
• KI: urémie, gravidita

LÁTKY CENTRÁLNĚ OVLIVŇUJÍCÍ SYMPATIKUS

α METHYLDOPA

• MÚ: dříve teorie falešného prekurzoru; v současnosti centrální agonista na α₂ receptorech a snížení aktivity sympatiku (až produkt α-methylnoradrenalin)
• účinek: krátkodobě - snížení tlaku přes snížení afterloadu, dlouhodobě - snížení srdečního výdeje
• udržuje průtok krve ledvinami i glomerulární filtraci
• retence vody a sodíku - edémy, expanze plazmatického objemu
• I: těhotenská hypertenze, hypertenze u astmatiků
• při dlouhodobé terapii nutno kombinovat s diuretiky
• NÚ: únava, ospalost, deprese, nasální kongesce, impotence, ortostáza
• vzácně autoimunitní hemolytická anémie, trombocytopenie, jaterní poškození, flu-like symptomy

CLONIDIN

• MÚ: agonista centrálních α₂ receptorů
• účinek: snížení srdečního výdeje; snížení reninu, nemá vliv na baroreceptorové reflexy
• FK: dobrá absorpce, poločas 12 hodin, vylučování ledvinami beze změn
• I: terapie mírné a střední hypertenze bez odpovědi na léčbu diuretiky
• vždy v kombinaci s diuretiky - retence vody a sodíku
• vhodný pro pacienty s poškozením ledvin
• NÚ: ospalost, sucho v ústech, konstipace, impotence, rebound hypertenze

RILMENIDIN, MOXONIDIN - selektivní agonisté imidazolinových receptorů

ADRENERGNÍ α-BLOKÁTORY

• pro terapii hypertenze se používají hlavně α₁ zbytek ne
• účinky:
• pokles periferní cévní rezistence a krevního tlaku
• močové cesty - relaxace hladkého svalstva uretry, inhibice kontrakce svěračů - snažší odtok moči
• centrální blokáda α₂ receptorů - zvýšení aktivity sympatiku
• indikace:
• hypertenze - hlavně selektivní; první volba u feochromocytomu
• poruchy periferního prokrvení (Raynaudova choroba, vazospasmy)
• benigní hyperplazie prostaty - uroselektivní látky (tamsulosin, doxazosin)
• premedikace před operací - prevence hypotenze při celkové anestezii
• městnavé srdeční selhání - sníží preload i afterload, omezí dušnost; nemají dobrý vliv na prognózu

NESELEKTIVNÍ BLOKÁTORY

• centrální i periferní účinek - tachykardie, arytmie, zhoršení metabolismu myokardu, při chronickém podávání kompenzační vzestup plazmatického objemu; vazodilatace arterií i vén, pokles tlaku
• námelové alkaloidy - i uterotonické, α-agonistické účinky, vliv na serotninové a dopaminové receptory
• indikace: antimigrenika (dihydroergotamin - profylaxe), poruchy prokrvení (dihydroergotoxin)
• syntetické látky - deriváty imidazolinu
• tolazolin
• kompetitivní antagonista, slabé účinky na histaminové receptory (stimulace sekrece HCl)
• I: oběhové poruchy - oční lékařství a ORL, plicní hypertenze, poruchy periferního prokrvení
• phentolamin
• kompetitivní agonista, agonista histaminu, agonista na muskarinových receptorech, blokuje serotoninové receptory
• NÚ: kardiální stimulace, tachykardie, arytmie, ischemie myokardu
• I: antihypertenzivum - polékové hypertenze, krize u pacientů s feochromocytomem, urologie - při akutní retenci moči
• phenoxybenzamin
• ireverzibilní antagonista - alkyluje receptory, efekt trvá až 3-4 dny
• NÚ: posturální hypotenze, tachykardie, inhibice ejakulace
• I: hypertenze u feochromocytomu

SELEKTIVNÍ BLOKÁTORY

• účinek: intenzivní vazodilatace (snížení preloadu i afterloadu) bez reflexního zvýšení frekvence
• i venodilatace
• větší efekt na diastolický krevní tlak
• příznivý vliv na metabolismus glycidů i lipidů - hodné pro pacienty s diabetem, dyslipoproteinémií, hypertrofií prostaty
• NÚ: fenomén první dávky - akutní pokles tlaku, posturální hypotenze až synkopa do 90 minut po podání - léčbu zahajuji malou dávkou na noc
• nevolnost, závratě, bolesti hlavy, ospalost, únava, pocení, sexuální poruchy, nasální kongesce, perimaleolární otoky
• prazosin - krátký poločas, podání 2-3x denně, účinek až 10 hodin - vazba na bílkoviny, vylučování stolicí
• pouze do kombinace při závažné hypertenzi
• terazosin, doxazosin - delší poločas a stabilnější účinek, lze podat 1x denně
• tamsulosin - uroselektivní, I: benigní hyperplazie prostaty
• urapidil - kombinované periferní a centrální působení - blok α₁, v CNS blokuje H₁, aktivuje receptory serotoninu, centrálně snižuje aktivitu sympatiku - bez reflexní tachykardie
• I: hypertenze (per os, i i.v. na krizi), Raynaudova choroba, benigní hyperplazie prostaty
• indoramin, ketanserin - podobné urapidilu

21b) ANTIMYKOTIKA k celkovému i lokálnímu použití

AMFOTERICIN B

• systémové polyenové antimykotikum
• nejúčinnější antimykotikum, nejširší spektrum
• I: progresivní, život ohrožující infekce; lék volby pro terapii mukormykózy a aspergilových mykóz
• profylakticky - po protinádorové léčbě, horečky u granulocytopenie, po transplantacích orgánů
• FK: amfoterní molekula, nerozpustná ve vodě - po perorálním podání se nevstřebá, jen i.v.
• vysoká vazba na plazmatické bílkoviny
• obrovský distribuční objem - vysoká vazba na buněčné membrány
• vysoké koncentrace v játrech a ve slezině
• neproniká do likvoru a do moči
• vylučování žlučí, odchod stolicí
• nelze odstranit dialýzou
• MÚ: vazba na ergosterol - rozpuštění buněčné membrány
• kromě antimykotického účinku indukuje tvorbu PGE₂, TNF a IL-1 - akutní nežádoucí účinky
• rezistence - zkřížená s ostatními polyenovými antimykotiky; velmi vzácná
• NÚ:
• akutní - horečka, třesavka, rigor, nauzea a zvracení, bolesti hlavy a kloubů, koliky, průjem, alergické reakce
• chronické - nefrotoxicita s poruchou elektrolytové rovnováhy, neurotoxicita, anémie z inhibice tvorby EPO
• přímý vazokonstrikční účinek na kapiláry glomerulů - lze eliminovat verapamilem
• interakce: synergické působení s flucytosinem; neměl by se kombinovat s jinými nefrotoxickými látkami; hypokalémie zvyšuje toxicitu srdečních glykosidů a periferních myorelaxancií
• speciální forma v lipidových komplexech - méně nefrotoxická
• lokální polyeny - nystatin, natamycin
• indikovány u kožních a slizničních kandidóz

ANTIMETABOLITY

Flucytosin

• systémové antimykotikum s úzkým spektrem
• MÚ: fluorovaný analog pyrimidinů - aktivován na 5-fluoruracil v buňkách hub - inhibice syntézy NK
• ve vyšších dávkách fungistatický, v nižších blokuje adhezi kandid na sliznice
• spektrum: kandidy, kryptokoky, chromomykózové patogeny
• vysoký výskyt sekundární rezistence
• FK: hydrofilní, proniká do všech tekutin a tkání, prochází placentou
• vylučování močí
• poločas cca 4 hodiny
• NÚ: granulocytopenie, zvýšení jaterních testů, GIT intolerance
• I: orgánová kandióza, kryptokokóza a další - kombinace, monoterapie jenom na mykotické infekce močových cest
• synergický účinek s amfotericinem B

AZOLOVÁ ANTIMYKOTIKA

• MÚ: inhibice syntézy ergosterolu, u dimorfních hub blokují přechod z kvasinkové do mycelární formy
• spektrum: kandidy, histoplazmy a spol.; rezistentní jsou aspergily a zygomykózy
• rezistence poměrně výrazná
• fungistatický až fungicidní účinek
• KI: přecitlivělost
• interakce: přes metabolismus v játrech - CYP 3A
• I: zejména kandidové infekce

Systémová azolová antimykotika

• ketoconazol - poměrně hodně nahrazován novějšími
• širokospektrý
• výrazná akumulace v kůži - systémová terapie mykóz kůže, vlasů a nehtů, které vzhledem k závažnosti nebo lokalizaci nelze léčit topickými přípravky
• i na kvasinkové infekce GIT
• fluconazol - parenterální i per os
• jako jediný je hydrofilní
• vysoký terapeutický index, málo NÚ a interakcí
• omezuje adhezi a kolonizaci sliznic, umělých povrchů a endotelu
• FK: per os - dobré vstřebávání, proniká do všech tkání a tělesných tekutin
• vazba na bílkoviny nízká
• vylučování glomerulární filtrací
• NÚ: dyspepsie, bolesti hlavy, potíže ze strany GIT, v závažných případech i exfoliativní dermatitidy (hlavně u AIDS pacientů); vzácně poškození hepatocytů
• interakce: sulfonylurea, warfarin, midazolam, triazolam - všechny zvyšují účinnost
• synergické působení s flucytosinem, antagonista amfotericinu
• I: kandidózy, kryptokokózy, dermatomykózy, profylaxe i terapie

Lokální azolová antimykotika

• econazol
• fungistatický až fungicidní, bakteriostatický na G+ bakterie, nedráždivý
• FK: systémová absorpce nízká, zůstává ve stratu corneum
• I: dermatofytózy, kandidózy, smíšené bakteriální a mykotické kožní infekce, doplněk při systémové léčbě onychomykóz
• NÚ: mírné lokální dráždění
• clotrimazol
• proniká do celé epidermis ukládá se; systémová absorpce nízká
• I: dermatofytózy, kandidózy, paronychia, balanitidy a vulvitidy, interdigitální mykózy
• délka terapie 2-4 týdny

GRISEOFULVIN

• antimykotický účinek na dermatofyty
• MÚ: denaturace cytoskeletu, inhibice proteosyntézy a syntézy DNA, blok proliferace výběžků - zastaví množení plísní v kůži a adnexech
• rezistence vzácná
• FK: absorpce většinou dobrá, individuálně odlišnosti
• velká vazba na bílkoviny
• průnik do nově vytvořených keratinizovaných tkání, exkrece exokrinními žlázkami
• metabolismus v játrech
• NÚ: zkřížená alergie s penicilinem, bolesti hlavy, dyspepsie, nechutenství, průjmy, neurologikcé projevy (ospalost, závratě, poruchy koordinace a koncentrace), exantém, anémie a leukopenie, cholestáza a poškození jater, nefritida s proteinurií
• KI: těžší jaterní léze, porfyrie, těhotenství, laktace, novorozenci

TERBINAFIN

• MÚ: blok syntézy ergosterolu bez vlivu na CYP 450 - neinhibuje syntézu steroidních hormonů
• fungicidní
• spektrum: dimorfní houby, dermatofyty, někteří paraziti
• FK: lineární, dobře se vstřebává
• velká vazba na plazmatické bílkoviny
• lipofilní, keratofilní, koncentrace v tukové tkáni, kůži a adnexech
• biotransformace v játrech
• NÚ: dyspepsie, alergický exantém, ztráta chuti
• synergický účinek s ketokonazolem
• I: léčba tineí, kvasinkových infekcí, onychomykóza
• není účinný na systémové mykotické infekce

22a) LÉČIVA POUŽÍVANÁ K TERAPII U OBEZITY A METABOLICKÉHO SYNDROMU

• metabolický syndrom = diabetes 2. typu, abdominální obezita, hypertenze, hypertriacylglycerolémie
• kritérium posuzování tělesné hmotnosti: BMI - norma do 25, nadváha do 30, obezita 1. stupně do 35, obezita 3. stupně nad 40; v rámci distribuce tělesného tuku se za rizikový považuje obvod pasu - nad 88 cm u žen a nad 102 cm u mužů
• genetické komponenty obezity:
• mutace genu pro leptin - anorexigenní hormon produkovaný tukovou tkání
• mutace β₃ receptorů - porucha lipolýzy, vliv na rozvoj metabolického syndromu
• mutace receptoru pro glukokortikoidy - narušení metabolické rovnováhy
• základem terapie obezity je behaviorální intervence
• farmakoterapie obezity je indikována u osob:
• s BMI nad 30
• s obvodem pasu v rizikových hodnotách
• s nižším stupněm obezity, ale s přítomností komplikací
• BMI nad 40 nebo nad 35 s komplikacemi je indikováno k chirurgické léčbě
• mechanismus účinku léčiv:
• snížení příjmu energie
• zvýšení výdeje energie
• omezení využití přijatých živin
• anorektika - léčiva ovlivňující příjem potravy centrálním mechanismem - působením na katecholaminergní a serotoninergní systém

LÁTKY INHIBUJÍCÍ ZPĚTNÉ VYCHYTÁVÁNÍ SEROTONINU A NORADRENALINU

• sibutramin
• MÚ: inhibuje zpětné vychytávání hlavně noradrenalinu, méně serotoninu a dopaminu - hlavně v hypotalamických centrech regulujících příjem potravy
• stimulace termogeneze - vliv na β adrenergní receptory v CNS i v periferii
• zvýšení pocitu sytosti
• FK: perorální podání, dobré vstřebávání, velký first-pass efekt
• metabolismus v játrech - aktivní metabolity s poločasem cca 15 hodin
• podání 1x denně
• NÚ: sucho v ústech, obstipace, nespavost, zvýšení krevního tlaku a srdeční frekvence
• fluoxetin, sertralin - antidepresiva III. generace, v terapii obezity mají dobré účinky

SYMPATOMIMETICKY PŮSOBÍCÍ ANOREKTIKA

• phentermin - nepřímé SM s psychostimulačním účinkem
• potlačuje chuť k jídlu
• I: hyperalimentační obezita se zvýšenou chutí k jídlu
• pouze přechodný účinek, léčba maximálně na 3 měsíce (obvykle 4-8 týdnů)
• Elsinorské prášky - 200 mg kofeinu + 20 mg efedrinu
• amfetaminy - nejsou používány pro riziko vzniku závislosti; efekt velmi dobrý

LÁTKY OVLIVŇUJÍCÍ LIPIDOVÝ METABOLISMUS

• orlistat - ireverzibilní inhibitor pankreatické lipázy
• snižuje celkový cholesterol a LDL, úprava lipidového spektra i krevního tlaku
• FK: po per os podání se vstřebává pod 5% dávky vylučuje se stolicí
• poločas cca 16 hodin - 1x denně
• NÚ: nedostatečné trávení tuků - bolesti břicha, řídké stolice, spontánní odchod stolice, flatulence - edukační léčba; malabsorpce vitaminů rozpustných v tucích

LÁTKY VE STADIU VÝVOJE

• analoga leptinu, antagonisté receptorů pro neuropeptid Y - centrální působení
• linitript - analog choelcystokininu - snižuje chuť k jídlu
• butanabid - inhibitor enzymu rozkládajícího cholecystokinin
• agonisté β₃ receptorů
• insulotropin (glucagon-like peptid) - zpomalení vyprazdňování žaludku, zvýšení sekrece inzulinu
• rimonabant - antaginostia kanabinoidových receptorů, snižuje chuť k jídlu

22b) ALKYLAČNÍ LÁTKY V TERAPII ZHOUBNÝCH NÁDORŮ; mechanismus cytotoxického působení, nežádoucí účinky a toxicita, terapeutické využití.

• deriváty yperitu
• v molekule bis(chlorethyl)amin, ethylenimin, nitrosmočovinu
• reaktivní alkyl - přenesení na molekulu buňky (hlavně na DNA) - po alkylaci DNA buňka hyne
• působí na rychle se dělící buňky - nádorové buňky, kostní dřeň, epitely GIT
• fázově nespecifické
• toxicita:
• koreluje s dávkou
• zaměřena zejména proti granulocytům a trombocytům
• mírně selektivní, různě silné emetogeny

BIS(CHLORETHYL)AMINY

Mechloretamin = dusíkatý yperit, mustin

• pomalá aplikace, přísně i.v. - nebezpečí nekróz okolních tkání
• I: v kombinacích k léčbě Hodgkinovy choroby
• toxické účinky: přechodný útlum kostní dřeně (leukopenie, trombocytopenie) - maximum 1-3 týdny po podání; nauzea a intenzivní zvracení, při kontaktu s kůží vznik puchýřů
• zvýšení rizika sekundárních malignit, mutagenní
• imunosuprese - manifestace latentních infekcí (herpes zoster)

Chlorambucil, melphalan

• vstřebávání z GIT - metabolismus přes CYP 450 a nemetabolickými cestami - účinné hydroxyderiváty
• chlorambucil - selektivní účinek na lymfatickou tkáň
• I: chronikcé lymfatická leukemie, non-Hodgkinské lymfomy
• mephalan - maligní melanom, sarkomy měkkých tkání, plazmocytom, ca prsu a ovarií

Cyclophosphamid

• bioaktivace přes CYP 450 - aktivní metabolity; vylučování ledvinami
• účinný po perorálním i i.v. podání
• ve vysokých dávkách silně emetogenní
• lokální iritace - metabolit acrolein - hemoragická cystitida
• prevence: mesna - donor SH skupin, tvoří s acroleinem thioethery, do močového měchýře se dostane vylučováním přes ledviny
• podání v dávce cca 20% cytostatika co 4-8 hodin
• při dlouhodobém podávání zvyšuje riziko ca močového měchýře - také omezeno podáváním mesny
• I: kombinovaná terapie leukémií, lymfomů, myelomu - dávkování se řídí antitumorózním účinkem a leukopenií
• účinné imunosupresivum při transplantacích kostní dřeně
• nefrotický syndrom, revmatiodní artritida

Busulfan

• selektivní účinky na kostní dřeň - v nižších dávkách potlačuje granulocyty a destičky, ve vyšších erytropoézu
• I: chronické leukemie

Ifosfamid

• příbuzný cyklofosfamidu
• urotoxický, nefrotoxický, neurotoxický

DERIVÁTY NITROSMOČOVINY

• zástupci: carmustin, lomustin - bioaktivace neenzymatickou cestou
• rozpustné v tucích - pronikají do CNS
• carmustin - paliativní léčba primárních a metastatických tumorů mozku, kombinovaná léčba relapsů lymfomů
• lomustin - perorální terapie mozkových nádorů a Hodgkinovy choroby
• toxicita: prolongovaná myelosuprese, nauzea a zvracení, alopecie, neplodnost, hepatotoxicita

DERIVÁTY PLATINY

• cisplatina
• ničí buňky ve všech stadiích buněčného cyklu
• I: karcinomy urogenitálního systému - varlata, ovaria, močový měchýř, ORL tumory
• toxicita: jeden z nejsilnějších emetogenů; nefrotoxicita - může vyvolat akutní tubulární nekrózu, ototoxicita
• u léčby nutné zajištění hydratace a diurézy
• monitorování plazmatických hladin
• carboplatina
• druhá generace - dobrý účinek na solidní tumory, menší nefrotoxicita a neurotoxicita, slabší emetogen
• kombinace s modulátorem - amifostin - inaktivace volných radikálů, vazba alkylujících látek a platiny bez redukce cytostatického účinku
• pro efekt je nutno podat před cytostatikem
• oxaliplatina - třetí generace, jako jediný NÚ zůstává neurotoxicita

23a) VÝZNAM ZVÝŠENÉ AKTIVITY SYMPATIKU U KARDIOVASKULÁRNÍCH ONEMOCNĚNÍ - TERAPEUTICKÉ MOŽNOSTI JEJÍHO SNÍŽENÍ. 

• chronická aktivace sympatiku má na oběhový systém řadu negativních vlivů
  • trvalá vazokonstrikce - zvýšení afterloadu
  • vliv na myokard - výrazné zhoršení metabolických poměrů
  • vazokonstrikce v ledvinách vede k aktivaci RAAS - retence vody a Na⁺, další vazokonstrikce, přestavbové změny v myokardu a cévní stěně
  • na hypertenzi má paradoxně vliv pouze u feochromocytomu
  • uplatňuje se při srdečním selhání
  • zhoršuje stav při ischemické chorobě srdeční
• látky k ovlivnění sympatiku používané u KVS chorob:
  • centrálně působící α₂ agonisté
  • β - antagonisté
  • α₁ antagonisté
• pro akutní stavy se potom používají neselektivní sympatomimetika a β-agonisté

23b) OPIOIDNÍ ANALGETIKA

• opioidní analgetika = látky vážící se na opioidní receptory - receptory endogenních opioidů
• endogenní: β-endorfiny, dynorphiny, enkefaliny - funkce hormonů, neurotransmiterů, neuromodulátorů na synapsích
• fce endogenních: analgezie, vliv na psychické funkce a endokrinní funkce
• rychlé odbourávání - terapeuticky nevyužitelné
• MÚ: působení na oblasti přijímající a zpracovávající bolestivé impulsy (nociceptory, zadní rohy míšní, kmen, periakvaduktální šedá hmota, thalamus, hypotalamo-limbická oblast, senzorická korová oblast)
• působí i v intramurální nervové pleteni střevní - regulace motility

OPIOIDNÍ RECEPTORY

• tři typy receptorů, spřažené s G_i proteinem - vliv na iontové kanály
• inhibice vstupu vápníku do buňky - snížení uvolňování neurotransmiterů, inhibice synaptického přenosu
• postsynapticky - zvýšený prostup draslíku, hyperpolarizace - omezení přenosu vzruchu
• μ receptory
• silná supraspinální analgezie, euforie, psychická a fyzická závislost
• tlumí dýchací centrum, sedace
• snížení GIT motility
• mióza
• κ receptory
• spinální analgezie
• dysforie, sedace, mióza, fyzická závislost
• snížená motilita GIT
• δ receptory - spinální analgezie, dechová deprese, snížení motility GIT
• některé opioidy mají halucinogenní účinky - agonisté σ receptorů - už se mezi opioidní neřadí

FARMAKOKINETIKA

• dobré vstřebávání z GIT, vysoký first-pass efekt - dostupnost jen 10-50% (morfin) - individuálně variabilní, vhodná per os dávka se musí titrovat
• rychlá distribuce do tkání, plazmatická koncentrace malá - vychytávána parenchymatózními orgány, kosterními svaly
• v mozku malé koncentrace, pronikají jen lipofilní látky - fentanyl, sufentanil - depa v tuku, dvoufázový útlum CNS
• biotransformace v játrech, metabolity vylučovány ledvinami
• často aktivní metabolity (morphin, codein, pethidin) - prodloužený účinek
• prostupují placentou - útlum dechu u novorozence

ÚČINKY

• analgetický - na těžké, stálé bolesti; selektivně analgetický účinek
• emoční zklidnění, odstranění strachu, pocit spokojenosti, dobrá nálada
• sedace - již po terapeutických dávkách, ve vyšších dávkách hypnóza, při intoxikaci působí narkoticky
• při silných bolestech pacienti tolerují i vysoké dávky bez nežádoucích účinků
• euforie, vznik psychické i somatické závislosti
• útlum dechového centra - všechny typy receptorů
• dávkově závislý útlum, při předávkování i smrt paralýzou dýchacího centra
• I: tlumení dušnosti u astma cardiale a plicního edému
• antitusické účinky - tlumí centrum pro kašel i v subanalgetických dávkách
• nauzea, zvracení - stimulace chemorecepční zóny area postrema, podíl vestibulární složky (často u onkologických pacientů)
• mióza - dráždění parasympatického centra n. III - výrazná při intoxikacích; nevzniká na ni tolerance
• neuroendokrinní účinky - vzestup prolaktinu a ADH; ostatní tlumí
• účinky na GIT - zvýšení tonu svaloviny, snížení motility
• obstipace
• spasmus detrusoru a sfinkteru žlučníku, i Oddiho svěrače - riziko ruptury
• urogenitální systém - zvýšený tonus pánviček, ureteru, detrusoru, sfinkteru; tlumí vnímání pocitu plného měchýře - retence moči
• snížení tonu dělohy - prodloužení porodu
• průnik do mateřského mléka - deprese dýchání, závislost
• KVS - vazodilatace a ortostatická hypotenze po vyplavení histaminu
• nemá fentanyl - u hemodynamicky nestabilních pacientů
• útlum řasinkového epitelu - bronchy, vejcovody; bronchokonstrikce - bronchopneumonie, provokace astmatického záchvatu
• po vysokých dávkách svalová rigidita - hlavně hrudního koše

NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY

• celkový útlum, nauzea a zvracení - po čase vzniká tolerance
• úporná zácpa - nevzniká tolerance, po čase přestávají zabírat laxativa
• dávkově závislý útlum dýchání
• možnost vzniku drogové závislosti
• závažné interakce:
• IMAO - dechová deprese, hyperpyrexie, útlum nebo excitace
• benzodiazepiny - výrazné zesílení útlumu
• vznik závislosti - tolerance, psychická i fyzická závislost
• abstinenční příznaky: neklid, deprese, nervozita, úzkost, slabost, rozšíření zornic, sekrece z nosu, studený pot, bolesti ve svalech, průjem, stenokardie
• abstinenční příznaky lze u závislého vyvolat podáním antagonisty i parciálních antagonistů

INTOXIKACE

• nevolnost, zčervenání a pocit tepla v obličeji, hučení v uších, apatie, hluboký spánek, povrchové dýchání
• přechod do periodického dýchání, kůže bledá a studená, rychlý tep, pacient upadá do kómatu
• zornice stále miotické
• typická trias: kóma, mióza, útlum dýchání
• terapie: naloxon + řízená ventilace + parenterálně tekutiny a elektrolyty

INDIKACE

• kruté bolesti známého původu, které nelze účinně tlumit jinými léčivy - IM, plicní embolie, těžké úrazy, asthma cardiale
• opatrně u pacientů s respiračními poruchami, zvýšeným intrakraniálním tlakem, poruchou funkce jater a ledvin
• u akutních bolestí parenterálně, u chronických perorálně nebo přes transdermální systémy
• těžké trvalé bolesti - kontinuální epidurální aplikace
• podávání se řídí časovými intervaly, ne pocity pacienta - při nástupu bolesti je nutno podat větší dávku k utlumení, při kontinuálním dávkování lze udržet dávku nižší

ROZDĚLENÍ OPIOIDŮ

OPIOIDNÍ AGONISTÉ

• agonisté na μ receptorech
• silně, středně a slabě působící látky
• morphin - prototyp, viz výše
• pethidin - kratší doba působení než morfin, menší spasmogenní efekt
• méně výrazný dechový útlum
• metabolizace v játrech na norpethidin - velmi dlouhý poločas
• při intoxikaci excitace - křeče, záškuby, tremor
• parenterálně i per os
• methadon - silné analgetikum
• I: terapie závislosti na opiátech
• podání perorálně a bukálně
• kumulace v organismu, vazba na proteiny - dlouho udržuje aspoň nízkou hladinu, mírnější abstinenční příznaky
• fentanyl, sufentanil, alfentanil a spol.
• velmi účinné, vysoká selektivita k μ-receptorům
• velmi lipofilní, průnik do CNS, rychlá analgezie
• pouze pro parenterální podání
• minimální vliv na KVS - anesteziologie, analgetikum u AIM
• transdermální formy - dlouhodobé tišení bolestí (onkologie)
• codein - pouze mírné analgetické účinky (metabolizuje se na morfin)
• antitusikum, snížení bronchiální sekrece
• jako analgetikum v kombinaci s paracetamolem, ASA
• malé riziko vzniku závislosti - nemusím psát na modrý recept

PARCIÁLNÍ AGONISTÉ A SMÍŠENÍ AGONISTÉ-ANTAGONISTÉ

• látky, které mají analgetický účinek založený na působení na κ receptorech - menší analgetický účinek, méně nežádoucích účinků
• nevzniká závislost (dána působením na μ-receptor)
• vyvolávají nauzeu a zvracení, obstipace pouze mírná, dechová deprese také (a má strop - nikdy neumře po útlumu centra)
• u jedinců závislých na heroinu může podání vyvolat abstinenční příznaky
• buprenorphin - parciální agonista na μ
• dobré analgetické účinky - na akutní i chronické bolesti
• pouze parenterální podání, poločas 6-8 hod
• využití pro terapii závislosti
• pomalu nastupující úporná dechová deprese, špatně reaguje na naloxon
• pentazocin - smíšený agonista (κ, δ) - antagonista (μ)
• minimální riziko vzniku závislosti
• per os méně účinný
• aktivace sigma receptorů - psychotomimetické účinky
• další: nalbuphin, butorphanol

ATYPICKÁ OPIOIDNÍ ANALGETIKA

• účinky slabší, pouze částečně dány vlivem na opioidní receptory
• účinek nelze plně antagonizovat naloxonem
• tramadol
• nízká afinita k μ-receptorům, účinek způsoben blokádou vychytávání serotoninu a noradrenalinu do nervových zakončení - aktivace descendentních inhibičních drah
• nižší analgetická účinnost x netlumí dýchání, bez obstipace
• tilidin - silné analgetikum

ANTAGONISTÉ

• naloxon, naltrexon
• blok μ-receptorů - centrálně i periferně
• I: specifické antidotum při akutní intoxikaci - útlum dechového centra, ukončení anestezie, obnovení vigility u intoxikace novorozenců
• pouze i.v. podání, poločas 2-3 hodiny - musí se podávat opakovaně nebo v infuzi
• naltrexon - k odvykací léčbě, působí dlouhodobě

24a) ANTIHYPERTENZIVA PRVNÍ VOLBY

DIURETIKA

• thiazidy
  • vhodná k monoterapii i ke kombinační léčbě hypertenze
  • příznivý vliv na morbiditu a mortalitu léčených při podávání malých dávek
    • snížení rizika vzniku orgánových komplikací hypertenze (hypertrofie LK)
  • velká terapeutické šíře, dlouhodobý efekt (podávání jednou týdně)
  • nemají negativní vliv na CNS
  • kombinovatelné se všemi ostatními hypertenzivy
  • nové látky - indapamid, metipamid - bez metabolických NÚ
• kličková diuretika
• indikována u akutních stavů - akutní srdeční selhání, hypertenzní krize
• použitelné u hypertoniků se sníženou funkcí ledvin
• kalium šetřící diuretika - do kombinace pro vylepšení draslíkové bilance
• antagonisté aldosteronu - omezení ztrát kalia a blok růstového působení aldosteronu
• podávání je významné pro vyloučení sodíku - jeho retence je častý NÚ jiných antihyperetnziv

β BLOKÁTORY

• obecně - 10b
• jako antihypertenziva - 41b

BLOKÁTORY KALCIOVÝCH KANÁLŮ

• kategorie přímých vazodilatancií
• nesnižují krevní tlak u normotoniků, nemají vliv na metabolismus (glycidy, lipidy), neovlivňují hladinu reninu
• indikace:
  • dihydropyridiny - starší nemocní, systolická hypertenze, angina pectoris, ischemie DK, ateroskleróza karotid
  • verapamil a diltiazem - supraventrikulární tachykardie, angina pectoris, ischemie dolních končetin
• nezpůsobují retenci sodíku a vody (na rozdíl od ostatních vazodilatancií)

ACE-I A SPOL. - samostatně, viz 16a

24b) ANTITUBERKULOTIKA

• látky preferenčně používané pro terapii tuberkulózy
• dvě skupiny:
• antibiotika - streptomycin, rifampicin, capreomycin, cycloserin
• chemoterapeutika - isoniazid, etambutol, pyrazinamid
• základní antituberkulotika: streptomycin, rifampicin, isoniazid, etambutol, pyrazinamid

STREPTOMYCIN

• aminoglykosidové ATB
• MÚ: inhibice syntézy proteinů vazbou na 30S podjednotku
• spektrum: TBC, Listeria, Yersinia, Brucella, Franciscella, Pseudomonas - používáno především na TBC
• vlastnostmi typický aminoglykosid - viz tam
• rychlý rozvoj rezistence - vždy v kombinaci

RIFAMPICIN

• polysyntetické antibiotikum
• bateriostatický, ve vyšších koncentracích baktericidní
• I: léčba TBC, případně i na stafylokokové infekce
• MÚ: blokáda RNA-polymerázy; poměrně rychlý vznik rezistence
• FK: per os podání, dobrá absorpce (lepší nalačno)
• vazba na bílkoviny 75-90% , u nemocných s TBC se snižuje
• dobrý průnik do tekutin, tkání a do fagocytů; vysoké koncentrace v močí a ve žluči
• metabolizace játrech deacetylací - metabolit stejně účinný jako mateřská látka
• vylučování 60% stolicí, 30% močí
• poločas cca 4 hodiny - postupně se zkracuje kvůli indukci enzymů

CAPREOMYCIN

• polypeptidové ATB
• FK: z GIT se nevstřebává, pouze parenterální podání
• NÚ: nefrotoxicita, ototoxicita, změny v krevním obraze, kožní alergické projevy, poruchy CNS (bolesti hlavy, závratě)
• I: pouze kombinační léčba TBC

CYCLOSERIN

• širokospektré antibiotikum
• MÚ. inhibice syntézy buněčné stěny
• FK: podání per os, dobrá absorpce; dobře proniká do všech tělních tekutin
• NÚ. výrazná neurotoxicita - křeče, somnolence, bolest hlavy, tremor, parézy, zmatenost, poruchy paměti, psychózy, suicidální sklony; riziko srdečního selhání, alergické reakce
• I: terapie plicní i mimoplicní TBC s prokázanou citlivostí k cycloserinu při selhání terapie primárními antituberkulotiky

ISONIAZID

• selektivní baktericidní působení na Mycobacterium tuberculosis intracelulární i extracelulární
• rezistence vzniká rychle, vždy se používá v kombinaci
• FK: podání per os - dobré vstřebávání, rychlé
• dobrý průnik do tkání i tělních tekutin, i přes placentu, výpotků, sputa
• vazba na plazmatické bílkoviny malá
• metabolizace v játrech acetylací - výrazný genetický vliv; účinek neovlivněn
• poločas mezi 1,5 - 4 hodinami
• NÚ: hepatotoxicita (v kombinaci s rifampicinem i ikterus), neurotoxicita
• výskyt stoupá s dávkou, větší u pomalých acetylátorů
• hepatitida s nauzeou, zvracením, únavou; vzácně akutní nekróza jater
• nervy - periferní polyneuritida, bolesti hlavy, křeče, závratě, psychické poruchy, neuritida n. optici
• GIT obtíže - anorexie, nauzea, zvracení, bolesti břicha
• kožní projevy - svědění, ekzémy, kopřivka, exantémy, purpura
• horečka, vaskulitida (lupus like syndrom), vzácně poruchy krvetvorby
• deficit pyridoxinu - při terapii se podává preventivně
• interakce
• alkohol zvyšuje toxicitu isoniazidu
• isoniazid zvyšuje toxicitu antiepileptik, perorálních antikoagulancií, některých benzodiazepinů,
• s rifampicinem horší hepatotoxicita
• s cycloserinem a disufiramem neurotoxicita
• I: terapie i profylaxe TBC

ETHAMBUTOL

• MÚ: inhibice metabolismu mykobakterií
• působí na aktivně rostoucí kmeny
• FK: dobré vstřebávání z GIT; vylučování ledvinami rychlé, při poruchách se kumuluje
• NÚ: retrobulbární neuritida s poruchou vnímání zelené. zhoršení zrakové ostrosti
• I: terapie tuberkulózy v kombinaci s dalšími antituberkulotiky

PYRAZINAMID

• bakteriostatický nebo baktericidní účinek podle koncentrace v místě infekce
• FK: per os podání, dobrá absorpce
• průnik do všech tkání a tekutin včetně likvoru
• vazba na bílkoviny jen 25%
• poločas cca 10 hodin
• vylučování močí - glomerulární filtrace, prodlužuje se u insuficience
• NÚ: hepatotoxicita, dna, porfyrie, horečka, myalgie, artralgie, alergické reakce
• I: kombinační terapie tuberkulózy, infekce, kde selhala iniciální léčba jinými antituberkulotiky

25a) PARASYMPATOMIMETIKA (indikace podávání, NÚ)

• látky, které napodobují působení ACH na muskarinových receptorech
• dělení:
• přímá - většinou neseletkivní, částečně účinná i na N receptory
• nepřímá - inhibitory acetylcholineserázy - účinky na všech receptorech

PŘÍMÁ PARASYMPATOMIMETIKA

• acetylcholin a látky od něj odvozené, přirozené alkaloidy
• účinky:
• KVS - stimulace M₂ receptorů a útlum sympatiku
• negativně chronotropní, dromotropní, inotropní; větší vliv na síně
• riziko bradyarytmií
• snižují spotřebu kyslíku myokardem a riziko tachyarytmií
• cévy - vazodilatace stimulací M₃ - zvýšené uvolňování NO
• účinky modifikovány reflexní aktivací sympatiku
• respirační systém - kontrakce hladkých svalů bronchů, stimulace žlázové sekrece
• GIT - zvýšení sekrece slinných žláz, sekrece v žaludku, zvýšení tonu a motility + relaxace svěračů
• močové cesty: stimulace detrusoru, relaxace sfinkterů
• nemá vliv na dělohu
• zvýšení žlázové sekrece
• oko - mióza, akomodace do blízka, usnadnění odtoku komorové vody
• CNS - procházejí pouze látky s terciárním dusíkem
• zvýšení lokomotorické aktivity, zlepšení kognitivních funkcí, vznik tremoru, hypotermie

Estery cholinu

• působí na M i N receptory
• I: atonie v trávicím a močovém ústrojí, vazodilatace při poruchách periferního prokrvení, paroxysmální supraventrikulární tachykardie
• acetylcholin - neselektivní působení, N receptory ovlivňuje až po podání velkých dávek
• rychlá degradace - účinek trvá jen 5-20 s; nelze podat per os
• I: dříve i.v. aplikace pro vazodilataci při poruchách periferního prokrvení; mióza pro operaci katarakty
• carbachol
• FK: špatný průnik membránami
• rezistentní vůči ACHE
• I: oční lékařství - snížení nitroočního tlaku při glaukomu
• methacholin, bethanechol

Přirozené alkaloidy

• muscarin - Amanita muscaria
• působí pouze na periferní M receptory; pouze toxikologický význam
• arecolin - trojmocný dusík, prochází hematoencefalickou barérou - stimulace CNS (betel)
• I: pokusy s terapií Alzheimerovy demence
• pilocarpin - trojmocný (i do CNS). působí hlavně na M, ale i na gangliové N
• hlavní účinek: zvýšení žlázové sekrece, méně na KVS
• I: oční lékařství - snížení tlaku u glaukomu

NEPŘÍMO PŮSOBÍCÍ PARASYMPATOMIMETIKA

• MÚ: blokáda ACHE - neselektivní účinky na N i M receptory
• dvě důležité součásti enzymu:
• anionické místo - vazba ACH
• aktivní esterické místo
• inhibitory se liší strukturou a fyzikálně-chemickými vlastnostmi - hlavně průnik membránou
• podle struktury trvání účinku
• případný vlastní parasympatomimetický účinek - látky s kvarterním dusíkem
• dělení podle struktury:
• primární alkoholy s kvarterním dusíkem - edrophonium
• estery kyseliny karbamové s alkoholem - karbamáty
• organofosfáty - organické sloučeniny kyseliny fosforečné

Reverzibilní inhibitory ACHE

• edrophonium - kvarterní dusík; vazba jen na anionické místo enzymu
• neostigmin, physostigmin - vazba na obě místa jako acetylcholin, hydrolýza trvá výrazně déle
• účinky: jako přímá PSM
• srdce - M účinky, aktivací ganglií tendence k bradykardii - snížení srdeční frekvence a výdeje
• cévy - málo výrazný účinek - současně dochází k aktivaci ganglií a stimulaci sympatiku; tlak se nemění, nebo je pouze mírně snížen
• nervosvalový přenos - stimulace nahromaděním ACH - zvýšení síly stahu, ve vyšších dávkách až fibrilace svalu a depolarizační blokáda
• kvarterní dusík - přímý účinek na kontrakci
• CNS - stimulace CNS, při nadměrné až křeče, útlum CNS, selhání dechu a bezvědomí
• důsledek aktivace M receptorů - antagonizovatelné atropinem
• indikace:
• pooperační atonie močových cest a GIT
• mióza a snížení nitroočního tlaku při glaukomu
• antidota periferních kompetitivních myorelaxancií
• symptomatická léčba mírných a středně těžkých forem Alzheimerovy demence
• myastenia gravis
• NÚ: mióza, zvýšená žlázová sekrece, nevolnost, zvracení, křeče v GIT, průjmy, poliakisurie, bronchokonstrikce, bradykardie a snížení srdečního výdeje
• CNS: excitace, zmatenost, křeče, kóma
• předávkování - cholinergní krize - depolarizační blokáda ve vegetativních gangliích a na nervosvalovém spojení - svalová paralýza, včetně bránice
• látky:
• edrophonium - krátký účinek, hlavně na nervosvalovém spojení
• I: diagnóza myastenia gravis, rozlišení cholinergní a myastenické krize, antagonista kompetitivních myorelaxancií
• neostigmin - kvarterní dusík
• I: pooperační atonie, antagonista myorelaxancií, bulbární syndromy, myastenia gravis
• FK: poločas 3-4 hodiny - podání per os až 6x denně, akutně i.m. nebo s.c.
• NÚ: často - podání atropinu
• pyridostigmin - slabší účinky, delší poločas; I: myastenia - kombinace s neostigminem
• ambenonium - biskvarterní báze, I: myastenia rezistentní na neostigmin
• prodloužený účinek, vlastní agonistický efekt na N_M
• distigmin
• physostigmin - trojmocný dusík - dobrý průchod membránami
• I: někdy jako antagonista centrálních účinků předávkování atropinem nebo antimuskarinovými látkami (TCA); oční lékařství

Ireverzibilní inhibitory ACHE

• MÚ: interakce pouze s aktivním místem enzymu; neselektivně blokují více serinových hydroláz
• vazba fosforu se serinem - hydrolyzuje pomalu nebo vůbec, komplex stárne - vazba na enzym s časem zesiluje
• atidota: silně nukleofilní látky - oximy - pralidoxim, trimedoxim
• kvarterní dusík - neprochází do CNS
• vysoká afinita k organofosfátu - vyvazuje z komplexu s ACHE (jenom do několika hodin po intoxikaci - po zestárnutí komplexu nefunguje)
• rychlý projev účinku na svalech, pomalu na parasympatiku
• zástupci: nervové jedy (sarin, tabun, soman), insekticidy (parathion, malathion)
• FK: vysoce lipofilní, velmi snadné vstřebávání - i přes intaktní kůži
• účinek dlouhodobý (dny až týdny), pozdní komplikace - demyelinizace, polyneuritidy
• projevy: mióza, poruchy vidění, bolesti hlavy, nevolnost, zvracení, křeče v GIT, slinění, pocení, bradykardie a pokles tlaku, svalové záškuby až křeče
• druhá fáze: útlum CNS - apatie, ptlum dechového a vazomotorického centra, bezvědomí, zástava dechu
• terapie: rychlá
• zabránit dalšímu vstřebávání látky
• řízené dýchání
• protikřečová léčba - diazepam
• velké dávky atropinu - 2 mg co 5 minut až do projevů předávkování
• velké dávky reverzibilních inhibitorů ACHE
• antidotum – reaktivátory

25b) ANTIEMETIKA, ANTIMIGRENIKA

ANTIEMETIKA

• látky snižující nebo odstraňující pocit nauzey a zvracení
• pouze symptomatická léčiva
• I: nauzea a zvracení jako důsledek protinádorové terapie nebo radioterapie, onemocnění jater nebo GIT, kinetózy, zvracení doprovázející zvýšení nitrolebního tlaku, pooperační nauzea a zvracení, výjimečně úporné zvracení v prvním trimestru gravidity
• parasympatolytika
• scopolamin(anticholinergikum) - centrálně tlumivý a periferně parasympatolytický účinek
• I: prevence kinetóz - působí 4-6 hodin
• NÚ: útlum CNS
• dostupný i ve formě transdermálních systémů
• antihistaminika
• zástupci I. generace - dále antimuskarinový účinek, sedace
• I: prevence nauzey a zvracení při kinetózách, vestibulárních poruchách (Ménierova choroba)
• NÚ: ospalost, útlum psychomotorické aktivity; zesilují účinek alkoholu a dalších látek tlumících CNS
• vzácně poruchy krvetvorby, alergické reakce, fotosenzitivita, GIT obtíže, sucho v ústech
• látky: promethazin, moxastin, embramin
• fenothiazinová a butyrofenová neuroleptika
• zástupci: thietylperazin, haloperidol, perphenazin, droperidol
• antagonisté dopaminu na D₂ receptorech chemorecepční zóny pro zvracení
• výrazný účinek, nepůsobí u kinetózy
• I: zvracení u migrény a závratí, vyšší dávky v kombinaci s dexometazonem u zvracení po chemoterapii nebo radioterapii
• NÚ: dystonie
• thietylperazin - možný i při zvracení v prvním trimestru gravidity
• antiemetika-prokinetika
• zástupci: metoclopramid, domperidon
• antagonisté na D₂ receptorech
• I: zvracení po cytostaticích v kombinaci s kortikosteroidy, gastroduodenální a hepatobiliární poruchy, zvracení u status migrenicus, zvracení u parkonsoniků léčených bromokriptinem
• NÚ: akutní dystonické reakce, únava a ospalost, snížení reakcí, dyspepsie, bolesti hlavy
• antagonisté 5-HT₃ receptorů - setrony
• zástupci: ondansetron, granisetron, dolasetron, tropisetron
• MÚ: selektivní antagonisté serotoninu - na periferii i v chemorecepční zóně
• nemají sedativní působení
• I: terapie emetogenními cytostatiky a radioterapií, pooperační nauzea
• per os nebo pomalu injekčně - podle emetogenu

NÚ: zácpa, bolesti hlavy, pocit tepla v hlavě a žaludeční krajině, hypotenze, bolest hlavy, závratě, poruchy spánku, zvýšená aktivita transamináz

Antimigrenika

• migréna = benigní záchvatovitá bolest hlavy, trvá hodiny až dny, společně s nauzeou, zvracením
• patogeneze: tři mechanismy – 1. Vazomotorická komponenta 2. Spouštecí zóna 3. Aktivace trigeminovaskulárního systému
• u lehčích forem: stačí analgetika (např. salicylové řady/paracetamolem) + antiemetika
• těžší záchvat: námelové alkaloidy nebo sumatriptan (triptany)

Námelové alkaloidy

Ergotamin

• parciální agonista serotoninových alfa-adrenergních receptorů -> vazokonstrikce
• špatně se vstřebává, křeče, bolesti břicha, zvracení, vazokonstrikce cév končetin

Dihydroergotamin

• lepší, menší NÚ

Triptany

• důležitá skupina, působí jako agonisté na serotoninových receptorech vazodilataci kraniálních tepen, snižují dráždivost trigeminu
• podání na začátku záchvatu
• sumatriptan, rizatriptan

Prevence migrény

• úprava životosprávy, vyloučit spouštěcí faktory
• antagonisté serotoninu a histaminu, tricyklická antidepresiva, betablokátory (propranolol), blokátory kalciových kanálů, antiepileptika

26a) BETALAKTAMOVÁ ANTIBIOTIKA (kromě cefalosporinů)

• společná struktura - základem je β-laktamový kruh
• skupiny:
  • peniciliny
  • cefalosporiny
  • inhibitory β-laktamáz
  • nová β-laktamová antibiotika

PENICILINY

• základní strukturou β-laktamový kruh
• MÚ: vazba na PBP - inhibice syntézy buněčné stěny - inaktivace transpeptidační reakce
  • zábrana zpevnění stěnového mureinu
  • inaktivace dalších enzymů, které se účastní obměny polysacharidů ve stěně
• rychle nastupující baktericidní účinek
• spektrum: G+ mikrobi, oxacillin pouze Staphylococcus aureus
  • širokospektré peniciliny - rozšíření na G- (Pseudomonas aeruginosa)
• FK: dobrý průnik do tělesných tekutin, malý průnik do buněk
  • poločas cca 1 hodina
  • vylučování ledvinami
• účinek nezávislý na koncentraci - nutné je udržovat koncentraci nad MIC aspoň 40% dávkovacího intervalu
• velmi dobrý bezpečnostní profil - málo toxické
• NÚ: pouze reakce z přecitlivělosti - kopřivka, exantémy, enantémy, anafylaktický šok
• rezistence:
  • tvorba β-laktamáz - chromozomální nebo přenosná plazmidem
  • změna PBP - mutace genů
  • omezení průniku bakteriální stěnou
• I: respirační infekce, další komunitní infekce - empirická terapie; v monoterapii nebo v kombinaci s aminoglykosidy základem terapie i pro nosokomiální infekce
• dávkování: nemají postantibiotický efekt, vylučují se ledvinami - úprava dávek při renální insuficienci
  • intervaly co 4 nebo co 4-6 hodin, amoxicilin a spol. co 6-8 hodin

ZÁKLADNÍ PENICILINY

• benzylpenicilin (penicilin G) - parenterální podání
  • nevstřebává se z GIT, v kyselém prostředí žaludku je nestabilní
  • účinný na G+ koky (jen Streptokoky), na G- koky (Neisserie)
  • vylučování tubulární sekrecí
  • krystalický - sodná nebo draselná sůl
    • i.v. infuze
    • lék volby na meningokoky, pneumokoky, Streptococcus pyogenes, klostridie, aktinomycety
    • dávkování v UI - 600 mg odpovídá 1 milionu UI
  • procainpenicilin - ester pro i.m. podání
    • I: spála, streptokoková tonsilofaryngitida
  • benzathilpenicilin - depotní forma, I: profylaxe revmatické horečky
• phenoxymethylpenicillin (penicillin V)
  • per os podání - stabilní v kyselém prostředí žaludku
  • lék první volby u streptokokové faryngitidy

PENICILINY STABILNÍ VŮČI STAFYLOKOKOVÉ PENICILINASE

• spektrum: pouze stafylokoky a streptokoky
• oxacilin - indikován pouze u prokázaných stafylokokových infekcí
  • per os nebo nitrožilně

ŠIROKOSPEKTRÉ PENICILINY

Aminopeniciliny

• spektrum rozšířeno o G- bakterie - hemofila a escherichii, účinné i na enterokoky a listerie
• nestabilní vůči β-laktamázám - kombinace s inhibitory
• NÚ: u infekční mononukleózy a lymfatické leukémie je častější výskyt kožních alergických projevů
• ampicillin
  • acidorezistentní, absorpci snižuje potrava - podává se i.m
• amoxicillin - perorální forma
  • interval co 8 hodin, u vysokých dávek co 12 hodin
  • I: akutní otitis media, sinusitidy, bronchitida

Karboxypeniciliny

• širokospektrý účinek i na Pseudomonas aeruginosa
• ticarcillin - účinný na G+ i na G-, na protea
  • kombinován s inhibitorem β-laktamáz
  • synergický účinek s aminoglykosidy

Acylureidopeniciliny

• širší spektrum než předchozí, nestabilní vůči β-laktamázám
• piperacillin - účinek lepší na enterokoky, pseudomonády
  • kombinace s tazobactamem

nitrožilní podání, kombinace s aminoglykosidy

INHIBITORY β-LAKTAMÁZ

• rozšiřují spektrum ostatních β-laktamových ATB o kmeny produkující laktamázy
• antibakteriálně neúčinné látky - kombinují se s účinnými látkami
• kyselina klavulanová
  • slabá antibakteriální účinnost
  • MÚ: inaktivace β-laktamázy - sebevražedná aktivace; působí na enzymy vázané na plazmidy, nikdy ne na chromozomální cefalosporinové laktamázy
  • FK: po perorálním podání, absorpce cca 75%, distribuce do tkání, vazba na plazmatické bílkoviny cca 30%
    • průnik do tkání špatný, do cerebrospinálního moku neproniká vůbec
    • vylučování ledvinami
• sulbactam - kombinace s ampicilinem nebo cefoperazonem
  • jako jediný má klinicky významnou antibakteriální aktivitu - acinetobactery, bakteroidy
• tazobactam - aktivní na širokospektré β-laktamázy vázané na plazmidy
• kombinace:
  • clavulanát + amoxicilin - co-amoxicilin
    • spektrum širší o stafylokoky, hemofily, neiserie a enterobakterie
    • I: parenterální terapie po kousnutí zvířetem nebo člověkem
  • klavulanát + ticarcillin - co-ticarcillin
    • účinný i na escherichie, hemofily, klebsiely
  • sulbactam + ampiclin - co-ampicillin/sultamicin
  • sulbactam + cefoperazon - sulperazon
  • tazobactam + piperacillin - co-piperacillin
    • velmi široké spektrum účinnosti - aerobní G+ i G- bakterie, většina anaerobů
    • I: středně těžké a těžké polymikrobiální systémové i orgánové infekce

NOVÉ β-LAKTAMY

Monobaktamy

• aztreonam - baktericidní, účinný jenom na aerobní G- patogeny - pseudomonas, enterobacteriaceae
  • MÚ: inhibice syntézy buněčné stěny
  • odolné vůči β-laktamázám
  • FK: špatné vstřebávání po per os podání, pouze parenterálně
    • dobrý průnik do tělních tekutin a tkání
    • vylučuje se primárně ledvinami
  • I: počáteční terapie sepse a břišních infekcí jako bezpečnější alternativa aminoglykosidů, v kombinaci s ATB účinným na stafylokoky a látkami účinnými na anaeroby (metronidazol)

Karbapenemy

• imipenem, meropenem, karbapenem
• přechodné induktory chromozomálních β-laktamáz
• široké spektrum - většina G+ i G-, aeroby i anaeroby
• FK: pouze parenterálně, dobrý průnik do tělesných tkání i tekutin
  • vylučování ledvinami
• NÚ: alergické projevy, GIT obtíže
• I: terapie nemocničních infekcí vyvolaných multirezistentními bakteriemi (kromě Pseudomonas), monoterapie těžkých smíšených infekcí

ertapenem - závažné pneumonie komunitního původu, komplikované nitrobřišní infekce, těžké infekce kůže a měkkých tkání

26b) Zvláštnosti farmakoterapie a dávkování léků u dětí a starších pacientů. Úprava dávkování v závislosti na funkci eliminačních orgánů

Farmakoterapie u starších pacientů

• pro stáří jsou typické:
  • polymorbidita - výskyt více onemocnění současně
  • polypragmazie - současné užívání většího množství léků
  • změna spektra užívaných léků
• změny farmakodynamiky:
  • hypoxie tkání (snížení srdečního výdeje)
  • poruchy homeostatických mechanismů (zvýšená incidence ortostatické hypotenze)
  • zhoršení tepelné regulace (hypotermie)
  • snížení respirační kapacity
  • poruchy funkce jater a ledvin
  • změny aktivity enzymů
  • snižování počtu receptorů - zejména β-adrenergních
  • zvýšení citlivosti na hypnotika a sedativa
  • hyperegní a paradoxní rekace
• změny farmakokinetiky - absorpce, distribuce i eliminace
  • nejvýraznější změny v jaterním metabolismu a renální exkreci - plynulý pokles od 45 let
  • absorpce - vliv nutričního stavu, snížení acidity, zpomalení motoriky GIT, pokles aktivního transportu, venostáza ve splanchnické oblasti
  • distribuce - změny rozložení hmotnosti (snížený podíl vody, zvýšený podíl tuků), pokles srdečního výdeje, změny v koncentraci sérového albuminu, zvýšení kyselého α-glykoproteinu
    • změny poměru volná-vázaná frakce léků, změny účinnosti
    • polypragmazie - vzájemné vytěsnění léků z vazby na proteiny
  • eliminace - změny v I. fázi (omezení) i ve II. fázi; pokles průtoku krve játry - omezení clearance
  • změna renální exkrece - v 50 letech na 75%, v 75 letech na 50% (bez korelace s kreatininem - tvoří se ho méně)
    • korekce dávkování podle Crockoftovy-Gaultovy rovnice
    • u žen x 0,85
    • prodloužená eliminace léků: aminoglykosidy, lithium, digoxin, ACE-I, β-blokátory
• zvýšení rizika nežádoucích účinků a lékových interakcí
• zásady farmakoterapie:
  • co nejmenší počet léků
  • co nejmenší možná dávka - titrovat
  • sledovat nežádoucí účinky a interakce
  • vyhýbat se lékům, které mohou zhoršit onemocnění nebo interferovat s kognitivními funkcemi
• skupiny léčiv:
  • antihypertenziva - dobře účinná všechna antihypertenziva I. řady
    • ne látky způsobující ortostatickou hypotenzi - prazosin, labetalol
    • diuretika v nízkých dávkách - riziko hypovolémie
    • vhodné ACE-I, zejména při dysfunkci LK
    • ne léky zhoršující kognitivní funkce - clonidin a spol.
    • tlak snižovat postupně
  • kardiotonika - zvýšená citlivost
  • antikoagulancia - riziko hyperergní reakce
  • antirevmatika - kortikosteroidy dobře tolerovány, po NSA riziko NÚ zvýšené (krvácení do GIT a perforace), interakce
  • látky ovlivňující CNS - žádné léky s centrálním anticholinergním působením; zvýšená citlivost na sedativa a hypnotika, zvýšení rizika útlumu po analgeticích
    • antidepresiva - doporučovány SSRI
    • lithium - redukce dávek (ledviny)

ZVLÁŠTNOSTI FARMAKOTERAPIE U DĚTÍ

• významná změna ve farmakokinetice léků - zejména v prvním roce života
• změny i ve farmakodynamice - zvýšená citlivost receptorů (morfin - útlum dechového centra, snížení křečového prahu po podávání antihistaminik, hyperergní reakce na hypnotika a sedativa, Reyeův syndrom po podání ASA)
• nevhodné podávat léky, které mají vliv na růst a vývoj
• hlavní rozdíly ve fyziologických procesech:
• absorpce
  • i.m. - zejména u nedonošených dětí s malou svalovou hmotou naprosto nepředvídatelná, nepravidelná - riziko náhlého zvýšení hladin
  • změna GIT absorpce - prodloužení doby vyprazdňování žaludku (novorozenec 6-8 hodin), nedonošené děti mají malou gastrickou sekreci; nástup léků absorbovaných v žaludku rychlejší, ve střevě pomalejší (pomalá a nepravidelná peristaltika)
  • snížená hladiny pankreatických lipáz a žlučových kyselin - snížená absorpce látek rozpustných v tucích
• biologická dostupnost
  • snížená - paracetamol, phenytoin, phenobarbital
  • zvýšená - peniciliny
• distribuce - podíl vody až 70-75%, vyšší podíl ECT - mnohem více látek distribuováno v ECT (aminoglykosidy a další látky rozpustné ve vodě)
  • variabilní množství tuku - novorozenec cca 15%, nedonošený 1%
  • vazba na plazmatické bílkoviny - snížení množství albuminu (hlavně u nedonošených) - vyšší volná frakce; kompetice o vazebná místa s bilirubinem - riziko vzniku jádrového ikteru (sulfonamidy)
• metabolismus - snížená aktivita enzymů o 50-70% - CYP 450 i konjugační enzymy
  • k dospělým hodnotám se dostanou až okolo 3-4 roku života
  • prodloužení poločasu u léčiv metabolizovaných v játrech
• eliminace - snížení glomerulární filtrace i tubulární sekrece - hodnot dospělých dosáhne za 6-12 měsíců po narození
  • výjimkou jaterní eliminace - u starších dětí jsou aktivní enzymy a malý distribuční objem - rychlá eliminace, v přepočtu na kg se podávají vyšší dávky než u dospělých
• princip dávkování
  • beru v potaz: věk, hmotnost, povrch těla
  • FK a FD vlastnosti léků
  • dávkování v mg/kg hmotnosti
  • přepočet dávek:
    • dávka pro dítě = (dávka pro dospělého/75) x hmotnost dítěte v kg - orientační
    • dávka pro dítě = (dávka pro dospělého/75) x povrch těla dítěte v m² - na povrch těla
  • povrch těla lépe koreluje s bazálním metabolismem - zásadní pro distribuci a eliminaci léků

v případě, že je lék schválen pro podávání dětem, je dávkování uvedeno v SPC a v příbalové informaci

OPTIMALIZACE DÁVKOVÁNÍ LÉČIV V ZÁVISLOSTI NA FUNKCI LEDVIN (PŘÍKLADY)

• funkce ledvin: filtrace, sekrece a reabsorpce léčiv
  • při reabsorpci se zpětně vstřebá až 99% vody - koncentrace léčiva stoupá, možný prostup zpět podle koncentračního gradientu
  • pasivní reabsorpce - slabé kyseliny a báze - lze ovlivnit alkalizací nebo okyselením moči
• léčiva vykazují sekreci stejnými transportéry - kompetice
• další mechanismy interakcí: salicyláty potencují methotrexát snížením produkce PG - snižuje se prokrvení ledvin, kompetice o vylučování a vytěsnění metabolitů metotrexátu z vazby na plazmatické bílkoviny
• léčiva eliminovaná renální sekrecí:
  • kyseliny: acetazolamid, furosemid, indometacin, metotrexát, peniciliny, konjugáty, ASA, urea, thiazidová diuretika
  • baze: amilorid, dopamin, histamin, chinin, morfin, pethidin, serotonin
• chronické onemocnění ledvin vede k akumulaci léčiv - vzestup koncentrací za toxickou úroveň (atenolol, digoxin, furosemid, gentamycin, metotrexát, neostigmin, peniciliny)
• vliv má i proteinurie - snížená hladina plazmatických bílkovin
• porucha funkce ledvin:
  • pokles glomerulární filtrace mění clearance - změněna K_e, prodloužení T_1/2
  • úprava dávkování - podle závislosti K_e a clearance; poměr K_e u nemocných a normálních ledvin
  • změna clearance - odvoditelná podle clearance endogenního kreatininu
  • fyziologicky je nutno počítat se změnami clearance u starých osob
• porucha funkce ledvin je nejčastějším důvodem pro úpravu dávkování léčiv

dávka se upravuje podle tabulek - vstupním údajem je clearance: u většiny léčiv se prodlužuje dávkovací interval (AMG, vankomycin); u léčiv s velmi dlouhým eliminačním poločasem se zachová interval, ale snižuje se podaná dávka

27a) LOKÁLNÍ ANESTETIKA, PŘEHLED LÁTEK, INTOXIKACE LOKÁLNÍMI ANESTETIKY

• látky, které reverzibilně tlumí, až blokují vedení vzruchu senzitivními neurony
• vyvolávají lokální anestezii - místní znecitlivění, nezpůsobují ztrátu volních pohybů
• působí i na jiné excitabilní membrány - terapeutické využití jako antiarytmikum
• ideální lokální anestetikum:
  • rozpustné ve vodě
  • termostabilní
  • lokálně účinné na kůži i na sliznici i při injekčním podání
  • nízká místní toxicita (nedráždí tkáně, nepoškozuje neurony), nízká celková toxicita (po resorpci do systémové cirkulace)
  • rychlý nástup účinku a dostatečně dlouhé působení; rychlé odeznívání účinku
• dělení podle chemické struktury: základ lipofilní jádro + intermediární řetězec s ionizovatelnou skupinou; spojeny vazbou
  • esterová vazba - rychleji hydrolyzuje, účinek anestetika kratší
  • amidová vazba - stabilnější
• chemické vlastnosti: slabé báze, používají se roztoky solí (slabě kyselé)
  • pK_a 8-9 - při fyziologickém pH nejsou zcela ionizovány, pronikají i pře pochvy a membrány axonů
  • účinnost závisí na pH - v alkalickém prostředí vyšší, v kyselém nižší (zánětlivá tkáň)
  • výjimkou benzokain - nemá ionizovatelnou skupinu, je ve vodě zcela nerozpustný - lze použít pouze k povrchové anestezii
• MÚ: interakce s napěťově řízenými sodíkovými kanály - blok průniku Na⁺ - zvýšení prahu excitability, snížení vzestupu AP, blok vedení vzruchu axonem (totéž i na myokardu)
  • nejvyšší afinitu k anestetiku má kanál v klidovém stavu
  • anestetikum neionizované proniká membránou - v buňce se ionizuje, váže se na kanál a blokuje průchod iontů v aktivovaném stavu kanálu; od kanálu v inaktivovaném stavu disociují a nechávají kanál přejít do klidového stavu
  • prodlužují refrakterní fázi
  • závislost na frekvenci otevírání kanálů - vazebné místo je uvnitř kanálu, anestetikum proniká až po aktivaci (hydrofilní cesta), neionizovaná anestetika mohou mít vazebné místo i na vnější straně kanálu (hydrofobní cesta)
  • nástup účinku: blokáda aspoň 80% kanálů, u myelinizovaného vlákna aspoň Ranvierovy zářezy
• lépe účinkují na vlákna malého kalibru; na myelinizovaných lépe než na nemyelinizovaných; díky závislosti na otevírání kanálů lépe na vláknech používaných
  • postup ovlivnění: vegetativní vlákna - senzitivní vlákna - motorická vlákna
  • senzitivní vjemy: teplo, bolest, hmat, nakonec propriocepce
  • blok vegetativních vláken - vazodilatace v znecitlivěné oblasti
  • v malých dávkách jsou schopné blokovat vznik samovolných výbojů v senzitivních vláknech - pokusy "terapie" neuropatické bolesti
• další účinky:
  • slabé neuromuskulárně blokující účinky
  • účinky na CNS - v malých koncentracích dráždivě, ve vyšších ochromují činnost CNS; oboje jsou projevem intoxikace
  • účinky na KVS - zpomalení vedení vzruchu v převodním systému, snížení aktivity abnormálních pacemakerů a excitabilita myokardu, snížení IC zásob Ca²⁺ - snížení kontraktility myokardu
  • ovlivnění cév - ovlivnění vegetativních nervů, vliv na hladké svaly - hypotenze
  • cocain má úplně jiné celkové účinky - blokuje reuptake biogenních aminů - vazokonstrikce, hypertenze, riziko vzniku arytmií, euforizační účinky
  • hladké svalstvo - po i.v. podání mírný spasmolytický účinek
• FK:
  • absorpce - ovlivňuje rychlost odeznění účinku a míru systémového efektu; u anestetik podaných na kůži nebo sliznici i rychlost nástupu; závisí na prokrvení tkáně
    • ke zpomalení se k anestetiku přidává vazokonstrikční přísada
    • účinek nastupuje do 5 minut, odezní za 30-45 minut
    • dobře absorbovatelná anestetika k povrchové anestezii - lidocain, trimecain
  • esterová anestetika - malá vazba na plazmatické bílkoviny, rychlá hydrolýza vazby - malý poločas; dlouho účinkují při subarachnoidální anestezii
  • amidová anestetika - silná vazba na plazmatické bílkoviny (zvýšená toxicita při popáleninách, traumatech a spol.); metabolizace N-dealkylací, biotransformace zpomalena při poruchách jater
  • ledviny nemají vliv na vylučování
• NÚ:
  • systémová toxicita - po vstřebání do systémového oběhu; rychlejší při zvýšeném prokrvení a vyšší koncentraci anestetika, vyšší riziko při i.v. podání
    • účinky na CNS - ospalost nebo euforie, pocit lehké opilosti, neklid, nervozita, zamlžené vidění, , hučení v uších; při vyšších koncentracích nauzea, zvracení, parestezie, nystagmus; prvními příznaky často ztuhlost jazyka a úst, fascikulace
      • vzácně až centrální tonicko-klonické křeče, bezvědomí, smrt
      • terapie: symptomatická, řízené dýchání, křeče - diazepam
    • toxicita stran KVS - bradykardie, periferní vazodilatace, pokles tlaku, kardiovaskuární kolaps, exitus
      • nejvýraznější působení na cévy při subarachniodální aplikace
      • kardiotoxicita - bupivacain
      • průchod placentou - bradykardie a respirační krize u plodu!
    • další toxické komplikace: poškození nervu (chyba vpichu, krvácivé poruchy), změny způsobené vazokonstrikční přísadou, dočasná porucha polykání po anestezii ústní dutiny s možností aspirace
  • methemoglobinémie - nahromadění metabolitu o-toluidinu - zvýšení množství methemoglobinu, problém u kardiaků a osob trpících dechovou insuficiencí
    • terapie: kyslík, redukční činidlo - methylenová modř
  • alergické reakce - reakce na metabolity esterových anestetik (fungují jako hapteny)
    • exantémy, enantémy, edémy, astmatický záchvat, vzácně i anafylaktický šok, dechové potíže z bronchokonstrikce
    • terapie: u šoku adrenalin, u dýchacích obtíží kyslík, β₂-SM, glukokortikoidy
• vazokonstrikční přísada - snižuje resorpci anestetika do systémové cirkulace, prodlužuje účinek, umožňuje snížit celkovou dávku anestetika, snižuje krvácení v místě výkonu
  • látky: adrenalin, noradrenalin, nafazolin méně - koncentrace cca 1:200 000
  • NÚ: lokální ischemie až nekróza tkáně, tachykardie, palpitace, vzestup TK, arytmie
  • nikdy se nepoužívá u subarachniodální anestezie
  • KI: současná terapie inhibitory MAO, inhibitory zpětného příjmu katecholaminů, TCA
• typy lokální anestezie:
  • topická (povrchová) - roztoky, masti a gely na kůži nebo na sliznici; využitelné vše kromě procainu (nevstřebává se); vysoké koncentrace s vazokonstrikční přísadou
  • infiltrační - injekčně do podkoží nebo svalstva, zasahuje drobné nervy v okolí aplikace; velmi nízké koncentrace
  • svodná - blokuje nervové kmeny, silnější koncentrace speciálním případem epidurální anestezie
  • subarachniodální - do páteřního kanálu v oblasti cauda equina, vždy bez vazokonstrikce
    • roztok hypobarický nebo hyperbarický (vzhledem k likvoru) - maximum koncentrace v kyfózách nebo v lordózách, vliv polohy pacienta
    • pozor na vysoké koncentrace v oblasti C3-C4
    • resorpce pomalá - několik dnů může trvat cefalalgie a nausea
    • I: gynekologické zákroky, výkony v dolní polovině těla
• další využití anestetik: Bierova intravenózní lokální anestezie - anestezie i.v. na odkrvenou končetinu; antiarytmika, profylaxe hypertenzní odpovědi na endotracheální intubaci, v kombinaci s antacidy k anestezii žaludeční sliznice (vředy)

ESTEROVÁ LOKÁLNÍ ANESTETIKA

• procain - nejstarší (kromě kokainu), považován za standart
  • pomalý nástup, krátká doba účinku
  • lokální anestezie infiltrační nebo svodná; i.v. vzácně, nutná pomalá aplikace
  • podání i.v. kontraindikováno u poruch jater a ledvin, hypothyreóze, myastenia gravis, hypotenzi
  • interakce: zvyšuje účinek periferních myorelaxancií, snižuje účinek sulfonamidů
  • účinek trvá 30-60 minut
  • Višněvského blokáda - aplikace podél nervových svazků k anestezii celé končetiny
• benzocain - neionizovatelný, použitelný pouze pro topickou anestezii - ústní formy
• cocain - 2x účinnější než procain, rychlá absorpce, euforizační účinek, silně návykový!, sám má vazokonstrikční účinky - u chronických uživatelů může dojít k ischemické perforaci septa

AMIDOVÁ LOKÁLNÍ ANESTETIKA

• trimecain - (v mesocainu), 2x účinnější než procain, účinek delší; vhodný pro všechny typy anestezie, i jako antiarytmikum
• lidocain - 4x silnější než procain, rychlý nástup, středně dlouhá doba účinku, užití ve všech typech anestezie včetně topické
  • interakce (platí i pro trimecain) - β-SL, inhibitory Ca²⁺ kanálů - zvyšují účinnost
• bupivacain - dlouhodobě působící, vysoce účinný, vhodný k operacím na pánvi (mírně myorelaxační); nejvíce kardiotoxické anestetikum
• mepivacain - rychlý nástup, využití ve stomatologii
• cinchocain - nejúčinnější a nejtoxičtější anestetikum; topické užití - žaludeční sliznice

27b) STŘEVNÍ PROTIZÁNĚTLIVÁ A OSTATNÍ LÉČIVA POUŽÍVANÁ U NESPECIFICKÝCH STŘEVNÍCH ZÁNĚTŮ (VČETNĚ BIOLOGICKÝCH LÉČIV)

LÁTKY K TERAPII NESPECIFICKÝCH STŘEVNÍCH ZÁNĚTŮ

• nespecifické infekční střevní záněty - antibiotika a chemoterapeutika
  • podle citlivosti patogena
  • vždy současně rehydratační terapie
• idiopatické střevní záněty - ulcerózní kolitida, Crohnova nemoc - speciální farmakoterapie
  • základní léčba: aminosalicyláty
  • dietní opatření
  • imunoterapie

AMINOSALICYLÁTY

• zástupci: mesalazin (kyselina 5-aminosalicylová) a sulfasalazin (5-ASA v komplexu se sulfapyridinem)
  • 5-ASA - základní lék pro terapii
  • sufasalazin - proléčivo, ve střevě se uvolňuje účinná 5-ASA
• MÚ: není přesně znám - inhibice tvorby zánětlivých mediátorů, působení na úrovni imunitního systému
• cesta podání preferenčně per rektum - zejména u levostranných kolitid a proktitid; jinak enterosolventní tablety
• NÚ:
  • sulfasalazin víc - bolesti hlavy, dyspeptické obtíže, alergické reakce typu sérové nemoci, útlum kostní dřeně
  • přecitlivěost, nefrotoxicita
• interakce: zvýšení účinku perorálních antidiabetik a metotrexátu
• KI: přecitlivělost na salicyláty, renální selhání
• I: idiopatické záněty střevní, postiradiační kolitida
• nová proléčiva: osalazin, balsalazid - lépe snášena; po osalazinu vodnatý průjem

OSTATNÍ LÁTKY PRO TERAPII IDIOPATICKÝCH ZÁNĚTŮ

• glukokortikoidy
  • I: zánět nelze dostatečně tlumit pomocí 5-ASA
  • prednison - začátek velkou dávkou, postupné snižování
  • lokální formy: budesonid, tixocortol
• imunosupresiva
  • I: nelze udržet remisi pomocí ostatních látek
  • azathioprin, 6-mercaptopurin, metotrexát
  • v závažných případech lze krátkodobě podávat cyclosporin A
  • terapeutické odpověď se objevuje až po 6-8 týdnech léčby

Biologická léčiva

Základem filozofie biologické léčby je vytvořit takové sloučeniny, které cíleně tlumí nebo posílí imunitní systém a tím co nejpřesněji ovlivní chorobný proces s co nejmenšími škodami pro zdravé buňky. Zatímco např. cytostatika a kortikoidy účinkují při léčbě výše zmíněných chorob jaksi celkově a mají těžké vedlejší účinky, biologická léčba umožňuje lepší cílení s menšími škodami. Pochopitelně se ani u biologické léčby nejedná o zázrak, má svá omezení a vedlejší účinky.

• infliximab - protilátka proti TNF-α
  • I: středně závažná až závažná Crohnova choroba rezistentní na klasickou léčbu
• Adalimumab – proti TNF-alfa, I: Crohn

28a) MECHANISMUS ÚČINKU LÉČIV NA MOLEKULÁRNÍ ÚROVNI; CÍLOVÉ STRUKTURY SPECIFICKÉHO PŮSOBENÍ LÉČIV; LÉČIVA S ÚČINKY NEZÁVISLÝMI NA RECEPTORECH (PŘÍKLADY). 

• farmakodynamika = studium biochemických a fyziologických účinků látek včetně mechanismu působení
• cíl: určit farmakologické působení a toxické důsledky podávání látky
• účinek léčiva je vyvolán interakcí s makromolekulou organismu
• receptor v širším slova smyslu - jakákoliv makromolekula (DNA, enzym, receptor...)
• receptor v užším slova smyslu - specializovaná makromolekula zabývající se přenosem signálu; receptor původně určený pro endogenní ligand
• hlavní místa interakce léčiva s organismem
• receptory pro růstové faktory, hormony, neurotransmitery
• enzymy zásadních metabolických cest
• transportní proteiny
• strukturální proteiny
• interakce: vazba látky na receptor - strukturální změny - signalizační kaskáda – změna
• přenos cytoplazmatickými receptory (pro lipofilní látky) nebo membránovými receptory

RECEPTOR

• receptor = bílkovina, která po navázání ligandu mění svoji konformaci a spouští signální kaskádu
• má agonisty a antagonisty
• původně určen na endogenní ligandy
• k vyvolání účinků stačí nízká koncentrace látky = efektivní koncentrace
• vazebné místo receptoru = místo s vysokou afinitou k molekule účinné látky
• o místě a intenzitě účinku receptorů rozhodují lokalizace a funkční kapacita receptorů
• mnoho receptorů - generalizovaný efekt
• málo receptorů - lokalizovaný efekt
• př. digitalis - blok Na⁺/K⁺ ATPázy - velmi úzké rozmezí
• ideální léčivo má specifický efekt - váže se na receptory, které se nevyskytují ve velkém množství tkání
• dělení podle struktury
• Receptory s enzymatickou aktivitou
• nejčastěji membránové proteinkinázy, fosforylujíc cílové proteiny - hlavně na tyrosinu (méně threonin, serin) - spuštění signální kaskády
• př. inzulinový receptor, cytokinové receptory, růstové a diferenciační faktory, JAK-STAT - syntéza mediátorů zánětu a cytokinů
• 3 domény:
• EC - vazebná doména
• transmembránová "spanning" doména
• IC - efektorová doména
• i receptory spřažené s proteinkinázovou aktivitou - proteinkináza je samostatná
• vzácně jiné typy enzymatické aktivity - receptorová guanylátcykláza - signalizace ANP
• Receptory spřažené s iontovými kanály
• ligandem otevírané iontové kanály
• př. nikotinový cholinergní receptor, GABA receptor, serotoninový receptor HT₃, glycin, glutamát, aspartát
• proteiny smyčkovitě procházejí přes plazmatickou membránu
• efekt: změna rozložení iontů - změna polarizace membrány
• Receptory spřažené s G proteiny
• GTP binding protein
• využití: histamin, muskarinové receptory, opioidní receptory, katecholaminergní receptory, PG, cytokiny, peptidy, fotoreceptory...
• efektory: adenylátcykláza, fosfolipáza C, Ca²⁺ a K⁺ iontové kanály
• receptor: heptahelikální struktura, prochází 7x membránou; aminoskupina proteinu váže agonistu, karboxylová skupina G protein
• struktura:
• podjednotka α - vazba GTP/GDP, vlastní GTPázová aktivita; nese specifické vlastnosti G proteinu
• podjednotky β, γ - vazba na receptor, i vlastní aktivita
• subtypy receptoru podle charakteru α podjednotky
• G_S - stimulační - zvýšení IC koncentrace cAMP
• G_i - inhibiční - snížení IC koncentrace cAMP
• G_o
• G_q - signalizace přes fosfolipázu C
• funkce: aktivace efektorových molekul - mediace účinku
• podjednotka α je cílem pertusového toxinu a choleratoxinu - trvalá aktivace
• Systém receptor-adenylylcykláza
• G_s protein - stimulace, G_i protein - inhibice
• funkce: produkce cAMP ⟶ transdukce a amplifikace signálu ⟶ aktivace specifické proteinkinázy ⟶ fosforylace cílových proteinů - výsledný efekt
• ligandy:
• stimulace - katecholaminy, dopamin, histamin, eikosanoidy, glukagon, ACTH
• inhibice - α₂ adrenergní receptory, M₂ ACH receptor, opiátové delta receptory
• efetk aktivace: producke cAMP za účasti Mg²⁺ iontů
• degradace cAPM - fosfodiesteráza - farmakologicky lze využít inhibitory (př. teofyllin)
• cílový protein kaskády: proteinkináza A - přenáší fosfáty z ATP na cílové proteiny, způsobuje jejich aktivaci nebo inhibici
• Fosfatidylinositolový komplex (systém receptor-fosfolipáza C)
• signalizace: hormony, neurotransmitery, RF, lokální hormony
• cesta: receptor spřažený s G_q proteinem - aktivace fosfolipázy C - štěpí membránové inositolové fosfolipidy (fosfatidylinositol-bisfosfát) na dva messengery:
• IP₃ - inositol-trisfosfát - mobilizace Ca²⁺ z endogenních zdrojů - specifický receptor na ER
• část se degraduje až na inositol
• část převáděna na IP₄ - další mobilizace kalcia
• DG - diacylglycerol - aktivace proteinkinázy C - fosforylace cílových proteinů
• uvolnění kyseliny arachidonové - tvorba eikosanoidů
• fce: regulace sekrece, kontraktility, buněčného růstu, metabolismu, neuronální excitability
• cesta IP₃ je blokovatelná lithiem
• vápník - vazba na kalmodulin - ovlivnění cAMP systému, aktivace PK podobné PKC
• ovlivňuje metabolismus cyklických nukleotidů, fosforylaci proteinů, metabolismus Ca²⁺, metabolismus glykogenu, regulace kontraktilního aparátu buňky, uvolnění obsahu granul
• Systém receptor-cGMP-dependentní fosfodiesteráza
• G_t-transducin – regulace funkce tyčinek a čípků
• Spolu s aktivovaným rhodopsinem aktivuje cGMP-dependentní fosfodiesterázu
• Výsledkem je snížení koncentrace cGMP v tyčinkách a čípcích -> uzavření kanálů pro Na a Ca -> hyperpolarizace -> vjem světla
• Draslíkové kanály regulované G-regulačními proteiny
• Další receptor efektorové systémy regulované G-regulačními proteiny
• Receptory regulující transkripci DNA
• intracelulární
• př. steroidní a thyroidální receptory
• př. PPAR - receptor aktivovaný peroxizomálním transkripčním faktorem
• α - místo působení fibrátů
• γ - působení antidiabetik - thiazolidindiony
• účinek pomalý - na úrovni změny syntézy proteinů

Nereceptorové mechanismy působení látek

• interakce s makromolekulami organismu
  • ovlivnění iontových kanálů (blokátory kalciových kanálů, lokální anestetika, antiarytmika)
  • ovlivnění Na+K+ATPázy (srdeční glykosidy)
  • ovlivnění Na+/K+/2Cl- kotrasnportéru (kličková diuretika)
  • ovlivnění protonové pumpy (inhibitory protonové pumpy parietálních buněk žaludku)
  • ovlivnění funkce solubilní guanylylcyklázy (NO, nitráty)
  • zvýšení nabídky substrátu (levodopa – Parkinson)
  • podání falešného prekurzoru (alfa-metyldopa)
  • blokáda degradace produktu (neostigmin – inhibice ach-esterázy)
  • blokáda metabolické cesty – zábrana vzniku aktivní látky (ACE-i)
• látky působící svými obecnými fyz-chem vlastnostmi
  • celková anestetika – liposolubilita
  • osmoticky působící látky – osm. diuretika, osm. laxativa
  • látky ovlivňující pH – k úpravě pH moči/žaludeční šťávy
  • oxidace a redukce – při intoxikacích
  • precipitace proteinů – adstringencia
  • mechanické krytí povrchu – mucilaginózní látky v gastroenterologii/dermatologii
  • adsorbencia – k absorbci toxinů
  • detergencia – mýdla/dezinfekce
  • chelátotvorné láky – detoxikace
  • vysoce denzní látky – rtg kontrastní látky
  • radionuklidy – k diagnostice/terapii (terapie nádorů štítné žlázy nuklidem I131)

RECEPTOROVÁ TEORIE

• tři body:
• receptory určují kvantitativní vztah mezi dávkou a farmakologickým účinkem
• afinita látky k receptoru
• maximální účinek dán množstvím receptorů
• struktura receptoru je zodpovědná za specifitu
• receptor může vázat agonistu i antagonistu
• okupační receptorová teorie podle Clarka
• interakce receptor-ligand je reverzibilní
• účinek látky je úměrný frakci receptorů látkou obsazených
• maximální účinek = obsazení všech receptorů

28b) CEFALOSPORINY (rozdíly mezi jednotlivými skupinami, klinické použití).

• β-laktamová antibiotika
• MÚ: inhibice syntézy bakteriální stěny - zásah do syntézy peptidoglykanu
  • bakterie zbobtná a lyzuje
• rychle nastupující bakericidní účinky
• dělení do čtyř generací - podle účinnosti, uvedení do praxe a klinických vlastností
• spektrum: široké; v rámci generací postupně klesá účinnost proti G+ bakteriím a stoupá vůči G- bakteriím; 4. generace je velmi dobře účinná na obě skupiny
  • nikdy nejsou vhodné na listerie, enterokoky, klostridia, legionelly, chlamydie, mykoplasmata, mykobakterie
• FK: dobrý průnik do biologických tekutin, špatný průnik do buněk
  • malý distribuční objem
  • nemetabolizují se, vylučují se močí
  • poločas krátký - 30 min - 3 hod; výjimkou ceftriaxon - 8 hodin
  • aplikace i.m. ne - velmi bolestivá, v případě nutnosti v kombinaci s lokálním anestetikem
• FD: účinek nezávislý na koncentraci, nutno udržovat koncentrace volné frakce nad MIC
• dobrý bezpečnostní profil, málo toxické
• NÚ: kožní alergické projevy (cca u 2%) - makulopapulózní exantémy, urtika; bolesti kloubů, léková horečka, eosinofilie; tromboflebitida po i.v. aplikaci
  • zkřížené alergie na různé β-laktamy
  • změny v krevním obraze - eosinofilie, neutropenie, hemolytická anémie, reverzibilní neutropenie, trombocytopenie
  • per os - poruchy trávicího ústrojí - nevolnost, zvracení, průjmy
  • dysmikrobie, případně pseudomembranózní kolitida
• rezistence
  • tvorba β-laktamáz
  • alterace vazebných proteinů
  • snížení permeability buněčné stěny
  • eflux - MDR
• dávkování co 4-6 hodin, případně 8-12
• indikace: nemocniční i komunitní péče - terapeuticky i profylakticky, cíleně i empiricky
  • empiricky: iniciální terapie závažných infekcí
  • obecně začínám cefalosporinem z co nejnižší generace

CEFALOSPORINY 1. GENERACE

• účinné na G+ koky kromě oxacillin-rezistentních stafylokoků a enterokoků; na G- pouze Escherichie, Klebsiella, Proteus, Haemophilus - zbytek rezistentní
• omezená odolnost vůči β-laktamázám
• I: G+ nemocniční i komunitní infekce - hlavně na stafylokoky jako alternativa oxacillinu; na MRSA neúčinkují (stejně jako žádný jiný cefalosporin)
  • G- bakterie - až po cíleném vyšetření; empiricky pouze na komunitní infekce
  • krátkodobá profylaxe u chirurgických oborů

Parenterální

• cefazolin - streptokoky, stafylokoky, neisserie, escherichie, proteus
  • přednostně nitrožilně
  • FK: malý distribuční objem, vysoká vazba na bílkoviny
    • dobrý průnik do tělesných tekutin, tonzil a kostí
    • vylučování glomerulární filtrací
    • poločas cca 2 hodiny, u renální insuficience se výrazně prodlužuje
  • I: iniciální terapie sepsí, G+ endokarditid, profylaxe chirurgických infekcí, empirická terapie sepse neznámého původu

Perorální

• cefalexin, cefadroxil
• I: nekomplikované komunitní močové infekce a infekce žlučových cest
• infekce měkkých tkání - S. aureus, S. pyogenes

CEFALOSPORINY 2. GENERACE

• spektrum: G+ koky, G- také, rozšířené o hemofily a neisserie; neprostupují do pseudomonád
• I: běžné komunitní i nemocniční G- infekce, většina komunitních respiračních infekcí
• parenterální - cefuroxim, cefamandol
• perorální
  • cefuroxim-axetil - dobře se vstřebává s jídlem
    • I: otitis media, sinusitidy, epiglotitidy

CEFALOSPORINY 3. GENERACE

• spektrum: nižší aktivita proti stafylokokům, vysoká účinnost na G- bakterie - i na protey, pseudomonády, enterobaktery
• skupina antipseudomonádových antibiotik - ceftazidim, cefoperazon, cefsulodin
• vyšší stabilita vůči β-laktamázám, kromě širokospektrých ESBL - klebsiely, enterobakterie
  • kmeny s mutací se objevují v průběhu terapie - není vhodné používat monoterapii
• perorální se nepoužívají - mají zbytečně široké spektrum, vedou k vývoji rezistencí
  • cefixim - alternativa na respirační a močové infekce

Parenterální

• indikace:
  • G- infekce s předpokládanou rezistencí na 2. generaci - sepse, pneumonie, pyelonefritidy, nitrobřišní a nitropánevní infekce (kombinace s aminoglykosidy)
  • smíšené aerobní a anaerobní infekce
  • G- meningitidy - u starších v monoterapii, u novorozenců v kombinaci s ampicillinem
  • těžké pseudomonádové infekce
  • závažné infekce H. influenzae
• cefotaxim - širokospektrý, dobře do CNS
• ceftriaxon - velmi dlouhý poločas (8 hod), mimořádně dobře do CNS - terapie kojeneckých a novorozeneckých meningitid
• ceftazidim - nejúčinnější cefalosporin proti pseudomonádám; podobně cefoperazon - vylučuje se do žluči, lze podat i u renální insuficience

CEFALOSPORINY 4. GENERACE

• vysoká účinnost na G+ i G- včetně Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter, Citrobacter, včetně kmenů s ESBL
• používají se cefepim, cefpirom

I: monoterapie sepse, meningitid, těžkých infekcí dolních dýchacích cest, infekce kůže a měkkých tkání, infekce Pseudomonas, těžké infekce intraabdominální

CEFALOSPORINY 5. GENERACE

• Ceftarolin – účiný proti G+ včetně MRSA a MDRSP, VISA a VRSA, G- H. influenzae
• infekce kůže a měkkých tkání, komunitní pneumonie
• parenterálně

29a) TERAPEUTICKÉ POUŽITÍ ANTICHOLINERGNÍCH LÁTEK

• anticholinergní látky:
  • parasympatolytika
  • ganglioplegika
  • periferní myorelaxiancia
• pouze přímo působící látky

PARASYMPATOLYTIKA

• kompetitivní reverzibilní antagonisté muskarinových receptorů
• dělení podle struktury - s kvarterním a s terciárním dusíkem
• účinky: výrazně závislé na použité dávce - podle významu PS ve tkáni
  • malé dávky - blokáda sekrece potních, slinných a bronchiálních žláz, bradykardie
  • střední dávky - sucho v ústech, žízeň, tachykardie, mydriáza, porucha akomodace
  • vyšší dávky - porucha řeči, polykací obtíže, neklid, bolesti hlavy, snížení peristaltiky, retence moči, kůže suchá a horká
  • vysoké dávky - rychlý a slabý tep, poruchy vidění, červená horká kůže, ataxie, neklid, excitace, halucinace, delirium, kóma, selhání dechu
• podle systémů:
  • na žlázy již v malých dávkách - hlavně na slinné a potní, na poruchy termoregulace jsou výrazně citlivější děti
  • oko - mydriáza, cykloplegie, zvýšení nitroočního tlaku, snížení slzení
  • KVS
    • po běžných dávkách bradykardie - centrálním mechanismem se zvýší tonus vagu
    • vyšší dávky - mírná tachykardie
    • blok vagové reakce na inhalačních anesteticích nebo inhibitorech ACHE
    • nemění reakci na zátěž - sympatikus neovlivněn
    • inhibice vazodilatačního efektu PSM, ale sama o sobě průsvit neovlivní
    • po vysokých dávkách vazodilatace kožních cév a zčervenání kůže
  • dýchací systém - bronchodilatace, inhibice mukociliárních funkcí, kumulace sekretu; využití u astmatu a jako prevence laryngospasmu při celkové anestezii
  • GIT a uro - relaxace hladkých svalů, snížení motility, zpomalení vyprazdňování žaludku a střevní pasáže; inhibice kyselé sekrece v žaludku
    • malý vliv na celkovou funkci - uplatní se ostatní mediátory
  • CNS - atropin nejprve stimuluje, ve vyšších dávkách tlumí; scopolamin tlumí od nízkých dávek
    • vliv na extrapyramidouvou motoriku - u Parkinsonovy choroby snižují třes a rigiditu
    • dementogenní účinek
  • blokáda vagového reflexu, vliv na vestibulární aparát - antiemetické působení
• indikace:
  • spasmolytika GIT, močových a žlučových cest - látky s kvarterním dusíkem
  • bronchodilatace (ipratropium, tiotropium) - CHOPN, astma
  • antiarytmika při bradyarytmiích - krátkodobě
  • snížení žlázové sekrece - stomatologie, pirenzepin na gatroduodenální ulcerace
  • mydriatika - vyšetření očního pozadí, uveitida
  • premedikace před celkovou anestezií
  • antiemetika
  • antiparkinsonika
  • antagonisté při intoxikaci inhibitory ACHE
• NÚ: sucho v ústech, suchá kůže, poruchy akomodace, zvýšení nitroočního tlaku, palpitace, obstipace, retence moči, vliv na CNS (dezorientace, neklid, delirium, kóma, útlum dechu)
• KI: glaukom s uzavřeným úhlem, hyperplazie prostaty
• intoxikace: antidotem physostigmin (i na CNS účinky), při intoxikaci látkami s kvartérním dusíkem kvartérní inhibitor ACHE - neostigmin

PARASYMPATOLYTIKA S TERCIÁRNÍM DUSÍKEM

• FK: liposolubilní, resorpce po per os podání i po podání na sliznice (spojivky)
  • prochází membránami - placentární, CNS
• neselektivní - působí na všechny muskarinové receptory; v terapeutických dávkách nemají vliv na receptory nikotinové
• atropin - alkaloid, typické účinky
  • I: bradykardie, premedikace před celkovou anestezií, intoxikace inhibitory ACHE, spasmolytikum; v očním - mydriatikum na uveitidy (dlouhodobý - ne na oční pozadí)
• scopolamin - snadný průnik do CNS, výrazný útlum
  • I: antiemetikum - per os, čípky, náplasti
• homatropin - mydriatikum
• speciální mydriatika, syntetická - tropicamid, cyklopentolát
• antiparkinsonika - biperiden, benzatropin, trihexyphenidyl, orphenadrin

KVARTÉRNÍ PARASYMPATOLYTIKA

• oniová PSL
• FK: špatná rozpustnost v tucích - špatně procházejí membránami
  • nepůsobí na CNS
    při aplikaci do oka neprocházení do přední oční komory
  • vysoká polarita - z GIT se neresorbují, musí se podat parenterálně
• účinné na M, i na N_N gangliové receptory
• částečná blokáda ganglií - zesílení PSL účinku, zejména v GIT a močovém systému
• zástupci: butylscopolamin, otilonium, fenpiverin, propiverin
• oxybutinin - urologické indikace, u dráždivého močového měchýře, enuresis nocturna a stresové inkontinence
• ipratropium - inhalační podání, I: reverzibilní obstrukce dýchacích cest
  • nemá vliv na mukociliární funkce
  • nasální sprej - rinitidy
• tiotropium - podobné ipratropiu, podobný účinek

SELEKTIVNÍ PARASYMPATOLYTIKA

• pirenzepin - inhibitor žaludeční sekrece

GANGLIOPLEGIKA

• látky blokující vegetativní ganglia
• kompetitivní i nekompetitivní (blok Na⁺ kanálu)
• tetraethylamonium
• hexamethonium - dříve využíváno pro terapii hypertenze
• jediná užívaná látka: trimetaphan - hypertenzní krize, plicní hypertenze, řízená hypotenze v anesteziologii
• účinky: blok vegetativních impulsů - sympatických i parasympatických
  • oko - cykloplegie, mydriáza
  • vazodilatace tepen i žil, pokles tlaku, ortostatická hypertenze
  • tachykardie
  • snížení sekrece a motility GIT
  • ztížená mikce
  • poruchy erekce i ejakulace

29b) ŽENSKÉ POHLAVNÍ HORMONY, HORMONÁLNÍ ANTIKONCEPCE, SUBSTITUČNÍ TERAPIE

POHLAVNÍ HORMONY A JEJICH ANALOGA

• fyziologická sekrece zahájena zvýšenou produkcí hypotalamického gonadoliberinu - stimuluje produkci FSH a LH v hypofýze
• hladiny hormonů cyklicky kolísají v rámci ovulačního cyklu
  • prvních 14 dní produkce stimuluje FSH růst folikulu a LH produkci hormonů thekálními buňkami
    • inhibin - zpětnovazebná inhibice produkce FSH
    • estrogeny - proliferace endometria, zvýšení množství extrogenových a progesteronových receptorů
  • hladina estrogenu postupně roste, nárazově klesne okolo 14. dne cyklu - prudký vzestup FSH a LH - zduření a ruptura Graafova folikulu, nastává ovulace
  • zbylé corpus luteum produkuje progesteron - sekreční transformace endometria
• okolo 50. roku života dochází k útlumu činnosti ovarií - vznik menopauzy, období přechodu z reprodukční do nereprodukční fáze = klimakterium
  • klimakterický syndrom = projevy akutní fáze deficitu ovariálních estrogenů; návaly horka, pocení, palpitace, úzkostné a depresivní stavy, nespavost
  • dlouhodobě vzniká organický estrogen-deficitní syndrom - atrofie tkání - sliznice pochvy a uretry, kůže i ostatních sliznic
  • metabolické změny - úbytek kostní tkáně, zvýšený výskyt kardiovaskulárních chorob

ESTROGENY

• osmnáctiuhlíkové steroidní hormony - struktura zodpovědná za účinek na receptoru
• estrogeny využívané v terapii:
  • přirozené estrogeny - estriol, estron, estradiol, konjugované estrogeny - eston sulfát
  • polosyntetické estrogeny - estery estradiolu - dipropionát, valerát, benzoát
  • syntetické estrogeny - ethinylestradiol, mestranol
• hormonální účinky:
  • proliferace endometria, při cyklické aplikaci s progestiny pseudomenstruační krvácení
  • vývoj sekundárních pohlavních znaků, urychlení růstu, uzávěr hypofyzárních štěrbin
  • stimulace rozvoje stromatu mléčné žlázy
  • odstranění obtíží spojených s klimakterickým syndromem
  • proliferace vaginálního epitelu - i při lokální aplikaci
• farmakologické účinky:
  • hyperplazie endometria a nepravidelné krvácení - bez aplikace progestinů; při dlouhodobé aplikaci riziko vzniku karcinomu endometria
  • tlumí uvolňování FSH, LH a gonadoliberinu - blok ovulace
  • u mužů tlumí spermatogenezi, snižují produkci androgenů, potlačují proliferaci prostaty, působí atrofii varlat, snižují libido, vyvolávají impotenci - feminizace
• metabolické účinky:
  • mírně anabolické, zlepšení resorpce vápníku, snížení resorpce kostní hmoty
  • retence vody a sodíku
  • snížení hladiny celkového cholesterolu, snížení LDL a zvýšení HDL; zvýšení TAG
  • stimulace proteogeneze v játrech - koagulační faktory, další plazmatické proteiny, snížení antitrombinu III - celkově proagregační stav
  • snížení adhezivity trombocytů
• FK: přirozené estrogeny - velmi vysoká degradace v játrech , po first-pass efektu dostupnost 2-5%
  • přirozené a polosyntetické se podávají via náplast, s.c. nebo i.m.
  • vazba na plazmatické bílkoviny cca 98% - SHBG, albumin
  • ethinylestradiol méně metabolizován - lze podávat i per os (dostupnost 40-60%)
    • metabolizace v játrech, jako konjugát vyloučen žlučí - zpětná resorpce; hladina v plazmě má dvoufázové maximum
• NÚ: retence sodíku a vody, napětí prsů, bolesti hlavy, hyperpigmentace
  • při dlouhodobé aplikaci metroragie, zvýšené riziko vzniku ca endometria
  • zvýšený výskyt cholelitiázy
  • zvýšené riziko tromboembolických příhod
  • aktivace růstu hormonálně dependentních nádorů
  • vesměs závislé na dávce a délce podávání
• interakce: substráty CYP 3A4
• I: substituce, hormonální antikoncepce

ANTIESTROGENY A MODULÁTORY ESTROGENOVÝCH RECEPTORŮ

• antiestrogeny = léčiva blokující estrogenní receptory; modulátory = působí na různé estrogenové receptory buď jako agonisté, nebo antagonisté
• fulvestrant - kompetitivní antagonista estrogenových receptorů
  • I: terapie estrogen-dependentního karcinomu prsu rezistentního na jinou léčbu
  • FK: velmi dlouhý poločas, podáván 1x měsíčně i.m.
  • blokuje syntézu receptorového proteinu a receptory
  • NÚ: vazomotorické projevy klimakterického syndromu
• clomifen - modulátor
  • MÚ: antagonista receptorů v hypotalamu a hypofýze - brání zpětnovazebné inhibici sekrece hormonů - výrazně zvedá hladinu gonadoliberinu, FSH a LH a vyvolává ovulaci
  • I: léčba sterility žen v důsledku anovulačních cyklů
  • NÚ: přechodné zvětšení ovarií a tvorba ovariálních cyst, při dlouhodobé léčbě zvýšený výskyt ca ovaria, přechodné porucha zraku (dvojité vidění - kontraindikováno řízení motorových vozidel)
• tamoxifen - modulátor
  • MÚ: antagonista receptorů nádorů mléčné žlázy - adjuvantní léčba ca prsu
  • stimulace sekrece gonadotropinů, proliferace endometria
  • NÚ: poruchy vidění, cholestatický ikterus, metroragie, TEN
  • kumuluje se v organismu, vazba na plazmatické proteiny - zesiluje účinky warfarinu
• raloxifen - agonista β estrogenových receptorů kostní tkáně
  • I: dlouhodobá profylaxe osteoporózy u postmenopauzálních žen - zvýšení kostní denzity, snížená frekvence fraktur obratlů
  • snižuje výskyt ca prsu
  • NÚ: zvýšené riziko TEN

INHIBITORY SYNTÉZY ESTROGENŮ

• aminoglutenthimid - nespecifický inhibitor steroidogeneze v nadledvinách, ovariích i testes, inhibitor aromatázy
  • I: hyperkortikalismus, adrenogenitální syndrom
• selektivní inhibitory aromatázy - anastrozol, letrozol, formestan - blokují konverzi testosteronu na estradiol a androsteronu na estron v kůře nadledvin
  • I: hormonálně dependentní ca prsu rezistentní na tamoxifen
• danazol, gestrinon - inhibitory sekrece gonadotropinů
  • I: terapie endometriózy

PROGESTERON

• jediný přirozený gestagen, produkován corpus luteum - nejvyšší koncentrace v luteální fázi cyklu; 21 uhlíková steroidní strukutra
• účinky: převod endometria do sekreční fáze, progestační změny v endometriu; nemá široké spektrum metabolických účinků
• k terapii se využívají:
  • progestiny odvozené od progesteronu - 21 uhlíků
  • progestiny odvozené od 19-nortestosteronu - pouze 18 uhlíků
  • atypické progestiny - širší spektrum farmakologických účinků

Progesteron

• FK: krátký poločas - cca 5 min
  • intenzivní metabolismus játrech, nelze podávat per os
  • metabolity vylučovány ledvinami - glukuronidy, sulfáty; pregnandiol lze využít jako marker endogenní produkce
  • podání i.m., případně vaginálně
• účinky:
  • sekreční fáze endometria, produkce malého množství vazkého sekretu žlázami děložního hrdla, snížení kontraktility endometria, snížení počtu estrogenových receptorů v endometriu
  • v graviditě brání estrogenům indukovat zvýšené množství receptorů pro oxytocin
  • inhibice sekrece gonadorelinu, FSH, LH
  • stimulace termoregulačního centra - zvýšení tělesné teploty
  • aktivace lipoproteinové lipázy, zvýšení bazální sekrece inzulinu
  • zvýšení natriurézy - kompenzační zvýšení hladiny aldosteronu a retence sodíku a vody
  • mírně tlumivé účinky na CNS
• NÚ: nepříznivý vliv na poměr HDL/LDL, retence vody a edémy, potlačení libida, stimulace růstu mléčné žlázy - napětí v prsech
• interakce - na úrovni metabolismu přes CYP - induktory (phenobarbital, phenytoin, rifampicin) a inhibitory
• I: i.m. aplikace při poruchách menstruačního cyklu pro nedostatek endogenního progesteronu
  • per os a vaginálně při asistované reprodukci

Progestiny odvozené od progesteronu

• účinné i při perorální aplikaci
• zástupci: hydroxyprogesteron acetát, medroxyprogesteron acetát, megestrol acetát, dydrogesteron, chlormadinon acetát
• I: hypofunkční a dysfunkční poruchy menstruačního cyklu, v graviditě při hypofunkci corpus luteum, substituční léčba v menopauze jako součást kombinovaných přípravků
  • ve vysokých dávkách používány v některých onkologických indikacích
  • medroxyprogesteron acetát - depotní kontraceptivum

Progestiny odvozené od 19-nortestosteronu

• dobrá biologická dostupnost po perorálním podání, progestinová aktivita v účinku na endometrium (přechod do sekreční fáze)
• reziduální androgenní aktivita - v graviditě mohou narušit vývoj plodu - KI!
• NÚ: podpora trombogeneze, nepříznivý účinek na plazmatické lipidy
• I: samostatně nebo v kombinaci s ethinylestradiolem - HAK
• nandrolon - anabolický steroid - anabolická a androgenní aktivita
• gonany - oslabený androgenní účinek, zvýšená progestinová aktivita
  • norethisteron - HAK, poruchy menstruačního cyklu, oddálení krvácení, HST (i dermálně)
    • NÚ: virilizace, trombogenní, špatný vliv na lipidy
  • lynesterol - jako předchozí
  • levonorgestrel, norgestrel
    • progestinová složka kontraceptiv - účinnější, podáván v nízkých dávkách; HST, postkoitální kontraceptiva, depotní kontraceptiva
    • NÚ: všechny obvyklé, ve vyšších dávkách nauzea a zvracení
  • a další: desogestrel, norgestimát, gestoden

Atypické progestiny

• tibolon - progestin s estrogenní a slabou androgenní účinností
  • vazba na estrogenové receptory kostní tkáně - inhibice resorpce; anabolický efekt
  • I: terapie postmenopauzální osteoporózy
• cyproteron acetát - antiandrogenní působení
  • I: progestinová složka HAK, terapie akné a lehčí alopecie u mladých žen
• drospirenon - antiandrogenní a antimineralokortikoidní účinek
  • I: HAK s příznivým vlivem na retenci vody a sodíku
  • NÚ: zvýšení zpětné resorpce draslíku a hyperkalémie
• dienogest - antiandrogenní, HAK + léčba akné
• danazon, gestrinon - parciální agonisté progestinových receptorů
  • účinek: inhibice sekrece FSH a LH, inhibice steroidogeneze v ovariích a nadledvinách
  • I: endometrióza, fibrocystická mastopatie

Antagonisté progestinových receptorů

• pouze milfepriston - RU 486 - antagonista i na glukokortikoidních receptorech
• podání per os, dostupnost cca 70%
• I: abortivum, v kombinaci s prostaglandiny - 13. - 20. týden gravidity; případně postkoitální kontraceptivum
• KI: mimoděložní těhotenství, stavy se zvýšenou krvácivostí

HORMONÁLNÍ KONTRACEPTIVA

• podle cesty aplikace: perorální, transdermální, parenterální s depotním účinkem
• dělení na generace:
  • kontraceptiva I. generace - vysoký obsah estrogenní složky
    • vysoký výskyt NÚ
  • kontraceptiva II. generace - kombinovaná, s progestinovou složkou, méně estrogenů
  • kontraceptiva III. generace - velmi nízký obsah ethinylestradiolu
    • kombinace s novějšími progestiny - norgestimát, desogestrel, gestoden
    • nízká androgenní účinnost
  • dávkování: 21+7 dní pauza, novější 24 + 4 dny pauza
• jednosložková kontraceptiva - pouze progestin (desogestrel, lynesterol) v nízkých dávkách; podávána kontinuálně bez přerušení - krvácení slabé nepravidelné
  • výhoda: nepotlačují laktaci u kojících žen
• nejčastěji používaná léčiva k profylaktickým účelům
• MÚ: blokáda sekrece hormonů adenohypofýzy - blok ovulace, vaječníky v klidovém stadiu
  • progestinové přípravky - potlačují ovulaci v 70% případů, hlavní je snížení proliferace endometria a snížení motility vejcovodů
  • přídatné mechanismy - zahuštění cervikálního hlenu, atrofie endometria i u kombinovaných
• spolehlivost 2,0-0,2 podle Pearlova indexu
• další pozitivní účinky: snížení výskytu ca endometria a ovarií, úprava dysmenoroických obtíží, snížení výskytu hypochromní anémie, příznivý vliv na kostní tkáň, méně častý výskyt ascendentních infekcí (neprojdou vazkým sekretem)
• I: preventivní použití, terapeuticky - těžká dysmenorea a hypermenorea, léčba akné
• KI: poruchy jaterních funkcí, hormonálně dependentní nádory, benigní adenomy jater, chronická žilní insuficience, varixy, TEN v anamnéze, koagulopatie, kouření, hyprtenze, diabetes

PERORÁLNÍ KONTRACEPTIVA

• v současnosti pouze II a III generace s nízkým obsahem ethinylestradiolu
• progestiny: levonorgestrel, desogestrel, norgestimát, gestoden
• podle poměru složek:
  • kombinovaný jednofázový typ- stále stejný poměr E:P
  • kombinovaný dvoufázový typ - konstantní E, stoupá P
  • kombinovaný třífázový typ - postupně se zvyšuje E i P
• jednosložková kontraceptiva - pouze progestin v konstantní dávce; vhodné pro kojící matky a ženy vyššího všku
  • NÚ: nauzea, poruchy libida, snížení kvality sexuálního života
• postkoitální kontraceptiva - brání nidaci blastocysty a průniku spermií vejcovodem
  • levonorgestrel ve vysoké dávce, někdy kombinace s ethinylestradiolem
  • NÚ: nauzea a zvracení, při častějším použití poruchy menstruačního cyklu
  • MÚ: snížení motility vejcovodů - brání postupu spermií i blastocysty
  • kombinace s antiemetiky

TRANSDERMÁLNÍ KONTRACEPTIVA

• náplast: ethinylestradiol + norelgestromin
• velmi dobrá compliance

DEPOTNÍ KONTRACEPTIVA

• pouze progestinová složka
• medroxyprogesteron - i.m.; účinnost 2-3 měsíce
• levonorgestrel - v nosném nitroděložním tělísku, účinnost 5 let
• etonorgestrel - podkožní tyčinka, účinnost cca 3 roky
• I: HAK u žen, u kterých je per os compliance nedostatečná
• nevýhody: nesnadné přerušení, zhoršená kvalita pohlavního života

NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY A SPOL.

• kardiovaskulární systém - zvýšená incidence tromboembolických příhod, infarktu myokardu a CMP
  • zejména vliv estrogenní složky
  • zvýšené riziko trombóz - před plánovanými operačními zákroky lépe přerušit podávání na 4-6 týdnů
  • zvýšení pravděpodobnosti u kuřaček
• kancerogenita - mírné zvýšení incidence ca děložního hrdla; údaje u nádorů prsu nprůkazné
• migrény (vaskulárně podmíněná bolest hlavy), benigní nitrolební hypertenze - úporné bolesti hlavy, zvýšení frekvence depresivních stavů
• cholelitiáza, cholestáza, zvýšený výskyt adenomů jater
• napětí prsů, snížení libida, nevolnost, psychická labilita, nepravidelnost menstruačního cyklu
• zvýšená produkce kožního mazu, akné, hirsutismus
• pigmentové skvrny
• individuálně možné zvýšení tělesné hmotnosti
• vliv na následnou fertilitu - plné obnovení až po cca dvou letech po ukončení užívání
• interakce se snížením účinnosti - rifampicin, antiepileptika, modafinil, některá HIV-antivirotika; průjmová onemocnění a narušení střevní mikroflóry širokospektrými ATB
  • kontraceptiva zvyšují účinnost a toxicitu cyclosporinu, kortikosteroidů a benzodiazepinů

HORMONÁLNÍ SUBSTITUČNÍ TERAPIE

• I: terapie klimakterického syndromu, prevence vzniku metabolických a orgánových změn
• přirozené a polosyntetické estrogeny - perorálně, transdermálně, intranazálně, intravaginálně, depotní implantační přípravky
  • kombinace s progestinem - prevence hyperplazie endometria
• nověji používán i raloxifen a atypický progestin tibolon
• látky: konjugované estrgoeny, estradiol, estriol, estradiol valerát
  • estriol - nízká afinita k endometriu - nemusí být kombinován s progestiny
    • lokálně k terapii atrofických změn urogenitálního traktu - čípky, krémy
  • estradiol - intranasální, implantační a transdermální přípravky
  • progestiny: cyproteron acetát, tibolon, levonorgestrel
• přípravky nemají antikoncepční účinnost
• herbální přípravky: extrakt ze sójových bobů, červeného jetele, plostičníku hroznatého - obsahují fytoestrogeny - mohou odstranit projevy klimakterického syndromu
  • nejsou léky, ale doplňky stravy
• NÚ: dlouhodobé podávání může zvýšit výskyt hormonálně dependentních nádorů - ca prsu
  • zvýšená frekvence TEN a CMP
  • cholelitiáza
• podávání opodstatněno pouze krátkodobě, v období okolo nástupu menopauzy mezi 50-55 rokem; tibolon a raloxifen i později pro profylaxi osteoporózy
• KI: hormonálně dependentní nádory, zvýšené riziko TEN, IM, ICHS, věk nad 65 let, kolagenózy, RS, chronické bolesti hlavy, závažné poruchy jaterních funkcí

30a) BIOTRANSFORMACE LÉČIV A JEJÍ VÝZNAM PRO VYLUČOVÁNÍ FARMAK Z ORGANISMU (TYPY BIOTRANSFORMACÍ, ENZYMOVÁ INDUKCE A INHIBICE)

• cíl biotransformace: vytvoření hydrofilnějších, polárnějších metabolitů, které se budou z organismu lépe vylučovat
• podle farmakologického účinku léčiva:
  • biodeaktivace - z účinného léčiva vznikne neaktivní metabolit
  • bioaktivace - původní léčivo se mění na metabolit rovněž účinný nebo na metabolit toxický; plánovaně se využívá u proléčiv
• biotransformace probíhá ve dvou fázích:
  • biotransformační reakce I. fáze - oxidace, redukce, hydrolýza
    • zavedení funkční skupiny do struktury léčiva, změna stávající funkční skupiny - změna účinnosti látky
    • oxidace - přidání hydroxylové skupiny, dealkylace, tvorba oxidů, N-oxidace, deaminace, sulfoxidace, desulfurace CYP 450 systém, alkohol a aldehyd-dehydrogenázy, aminoxidáza
    • redukce - redukce karbonylové skupiny, nitro- a azo-skupin, N-oxidů a sulfoxidů, redukční dehalogenace; reduktázy
    • hydrolýza - štěpení esterové vazby, vazby C-N (amidy, karbamáty, hydrazidy), hydrolytická dehalogenace; plazmatické hydrolázy, jaterní karboxyamidázy a epoxidhydrolázy (detoxikační - mění toxické epoxidy)
  • biotransformační reakce II. fáze - konjugační, syntetické reakce
    • enzymy: transferázy - kovalentní vazba mezi funkční skupinou léčiva/metabolitu a konjugačním činidlem
    • konjugační činidla: kys. glukuronová, sulfát, glutathion, methionin, acetát, AMK
    • cíl: tvorba neaktivních polárních konjugátů - vylučovány do moči nebo do stolice
    • látky s vyšší molekulovou hmotností se typicky vylučují do žluči - po štěpení bakteriemi ve střevě může docházet k enterohepatální cirkulaci - prodloužený účinek léčiva, opožděná eliminace
• nejvíce reakcí v játrech; dále i GIT, ledviny, kůže, plíce
• enzymy v endoplazmatickém retikulu a v cytosolu, méně v mitochondriích, v jádře a plazmatické membráně - nejsou strukturně specifické, umí transformovat i látky, se kterými se ještě nesetkaly

MONOOXYGENÁZOVÝ SYSTÉM S CYTOCHROMEM P 450

• hlavní enzym biotransformačních reakcí
• hemové proteiny, na membránách hladkého endoplazmatického retikula
• vazba s CO při absorpčním maximu při vlnové délce 450 nm
• spojen s NADPH-cytochrom P450-reduktasou - zdroj elektronů
• velká rodina enzymů (podle identity ve složení AMK) - různá substrátová specifita
• lidské jaterní enzymy - metabolizované substráty:
  • 1A2 - kofein, tamoxifen, theofylin, warfarin, acetaminophen
  • 2A6 - kumarin
  • 2B6 - propofol, cyklofosfamid, S-mephnytoin
  • 2C9 - ibuprofen, phenytoin, tolbutamid, warfarin
  • 2C19 - diazepam, omeprazol, naproxen
  • 2D6 - clozapin, codein, fluoxetin, haloperidol, metoprolol, risperidon, timolol, TCA
  • 2E1 - acetaminofen, enfluran, halothan, ethanol
  • 3A4 - amiodaron, kortisol, ciclosporin, diazepam, lidocain, lovastatin, tamoxifen, terfenadin, testosteron, verapamil
• nejčastější místo enzymové interakce léčiv
• souhrnná rovnice: RH + O₂ + NADPH+H⁺ ⟶ R-OH + H₂O + NADP⁺
• různé stereoizomery léčiv se metabolizují různými cestami - enzymy stereoselektivní - snaha používat léčiva, která jsou tvořena pouze jedním stereoizomerem - prevence nežádoucích reakcí v důsledku nepředvídatelného metabolismu

FAKTORY OVLIVŇUJÍCÍ BIOTRANSFORMACI

• genetické faktory - aktivita enzymů (typicky jaterní N-acetyltransferáza - isoniazid, hydralazin; hydrolasa - suxamethonium) - rozdělení populace na rychlé a pomalé metabolizéry (podrobněji viz. 29a) - farmakogenetika)
• věk - všechny enzymy přítomny už u plodu, pouze mají výrazně nižší aktivitu; u starých osob se snižuje průtok krve játry a aktivita biotransformačních enzymů až o 20%
• nemoci
  • postižení jater (cirhóza, steatóza, chronický alkoholismus, intoxikace) - pokles biotransformace, výrazné snížení jaterní eliminace léčiv - velmi silná farmakologická odpověď organismu (diazepam, morfin, tolbutamid)
  • diabetes zvyšuje biotransformaci - zvýšení aktivity enzymů syntetizujících hem
• výživa - pozorováno hlavně u zvířat; důležité jsou vitamin E (pozitivní vliv na stav membrán ER) a C

ENZYMOVÁ INDUKCE A INHIBICE

• enzymové induktory - zvýšená syntéza CYP 450 - zrychlení biotransformace
• důsledky:
• snížená dostupnost léčiva v těle
• zvýšená toxicita - paracetamol, isoniazid
• specifické na enzymovou rodinu
• 1A1 - polycyklické aromatické uhlovodíky
• 3A4 - glukokortikoidy, antiepileptika
• 2E1 - alkohol při chronickém užívání
• možnost indukce i druhé fáze biotranformace
• inhibitory - selektivní na izoformu CYP
• klasifikace podle mechanismu účinku
• kompetice o místo na enzymu - chinidin na 2D6
• nekompetitivní inhibice - př. komplex s Fe v hemu - ketoconazol a 3A4
• známé induktory:
• 3A4 - barbituráty, karbamazepin, fenytoin, glukokortikoidy, třezalka, omeprazol
• 2C9 - rifampicin
• nebezpečné skupiny léčiv se sníženým účinkem: antikoagulancia, antiepileptika, antidepresiva, cyklosporin
• hlavním inhibitorem 3A4 je grepový džus, dále ketokonazol, verapamil, erytromycin
• warfarin - velmi zásadní interakce
• metabolismus: CYP 1A2 a CYP 2C9
• zvýšení účinku: ASA, amoxycilin, klaritromycin, digoxin, kodein, doxycyklin, vitamin E, gingko, ketokonazol, metronidazol
• snížení účinku: fenobarbital, vit. C, rifampicin, ženšen, třezalka
• biotransformace je hlavním místem vzniku lékových interakcí - asi 3000 možných, z toho 1248 kontraindikovaných kombinací

30b) CHEMOTERAPIE ZHOUBNÝCH NÁDORŮ; KLASIFIKACE, REZISTENCE K CYTOTOXICKÝM LÁTKÁM; HORMONÁLNÍ LÁTKY V LÉČBĚ ZHOUBNÝCH NÁDORŮ, NOVĚ VYVÍJENÉ LÁTKY (BIOLOGICKÁ LÉČIVA, INHIBITORY KINÁZ, IMUNOTERAPEUTIKA AJ.).

CHEMOTERAPIE NÁDOROVÝCH ONEMOCNĚNÍ

• v současnosti je většina maligních onemocnění ovlivnitelná chemoterapeuticky
• u většiny nádorů je ale terapie pouze paliativní - výsledky farmakoterapie výrazně zhoršují nebezpečí poškození funkce eliminujícího orgánu, vyšší věk (změna FK cytostatika) a vývoj sekundární rezistence nádoru
• protinádorová léčba = cytostatická léčba
• cíl cytostatické léčby: zajistit dlouhodobou kompletní remisi za přijatelné toxicity vůči zdravým tkáním + zajistit prevenci vzniku sekundární rezistence
• hodnocení účinku cytostatik: odpověď na léčbu (procento nemocných ze sledovaného souboru) a doba přežití
• základní princip působení: ovlivnění buněčného cyklu - ve fázi dělení buňky
  • fázově nespecifický účinek - účinné ve všech fázích buněčného cyklu, rychlost likvidace maligních buněk roste exponenciálně s dávkou
    • látky: alkylující látky, antibiotika, cisplatina, nitrosurea
  • fázově specifický účinek - pouze ve specifických částech cyklu, látka je tím účinnější, čím rychleji se dělí nádorové buňky; rychlost má strop
    • antimetabolity, bleomycin, rostlinné alkaloidy
• nádory senzitivní k chemoterapii: lymfomy, ALL, AML, myelom, karcinom varlat; průměrná citlivost u ca prsu, ovarií a plic; málo citlivé jsou kolorektální ca a malobuněčný ca plic (pouze redukce nádoru, přežití prodlouženo o měsíce
• cesty vedoucí k dosažení optimálního účinku za přijatelné toxicity:
  • zvyšování dávek - high dose therapy - dávky za čas na m² povrchu těla
    • malignity s horší prognózou
    • současně s protektivními opatřeními, případně záchranným poolem buněk
    • u vysoce toxických léčiv bez možnosti ochrany nepřekračovat kumulativní dávku
  • kombinovaná terapie - synergický účinek cytostatik
    • typický postup: fázově nespecifické - následně fázově specifické
  • chirurgická léčba a radioterapie
    • podle vztahu se chemoterapie rozlišuje na adjuvantní a neoadjuvantní
  • biochemická modulace - kombinace cytostatika s necytostatickým léčivem - výsledkem je potenciace účinku cytostatika
  • cesty aplikace - kontinuální i.v. infuze - snížení toxicity vysokých hladin
    • př. terapie jaterních metastáz aplikací do arteria hepatica
  • chronofarmakologie - toxicita cytostatik i účinek je závislý na cirkadiánních rytmech
  • vývoj nových účinných látek - vývoj selektivních cytostatik bez sekundární rezistence
  • predikce účinku pomocí FK - účinek většinou koreluje více s AUC (tj. dobou expozice) než s dávkou
    • bere v potaz individuální dispozice, změny V_d (ascites), clearance

REZISTENCE NA CHEMOTERAPII

• dělení:
  • primární - nedostatečná odpověď na chemoterapii
  • sekundární - získaná po předchozí léčbě - perzistující maligní onemocnění, relaps choroby
• mechanismy:
  • mnoho buněk v G₀ fázi buněčného cyklu
  • snížení vstupu chemoterapeutika do buňky
  • eflux z buňky - MDR (multi drug rezistance - glykoprotein P)
  • enzymatický rozklad
  • změna enzymů, které se podílely na funkci chemoterapeutika
  • amplifikace genu - zvýšení množství makromolekul, dostatečná frakce funkčních

NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY CHEMOTERAPIE A TOXICITA

• myelotoxicita
• neutropenie, lymfopenie, trombocytopenie, anémie
• neutropenie s sebou nese riziko závažných infekcí - zvedá mortalitu
• alkylační látky, alkaloidy a 6-mekraptopurin
• prevence: podání G-CSF nebo GM-CSF
• GIT toxicita
• nauzea, zvracení - závisí na dávce a cestě podání
  • kontrola antiemetiky - setrony, v kombinaci s dexametazonem
• mukozitidy - záněty ústní sliznice, poškození dásní, zubů, patra, i kosti; i střevní sliznice
• nefrotoxicita a urotoxicita
• poškození ledvin multifaktoriální - chemoterapie, radioterapie, transplantace kostní dřeně...
  • nejcitlivější jsou proximální tubuly
  • nejrizikovější cisplatina a ifosfamid
• urotoxicita - hemoragická cystitida v důsledku hromadění cytostatika v močovém měchýři
  • komplikace: krvácení, perforace močového měchýře, renální selhání při obstrukci koagulem
  • ifosfamid a cyklofosfamid - prevence mesna
• neurotoxicita
• periferní, autonomní i centrální NS, někdy i senzorické poškození
• nejhorší po barvínkových alkaloidech - degenerace axonů - parestezie, průjmy, křeče, neuralgie
• lokální toxicita - lokální iritace, puchýře, ulcerace, nekrózy - při chybném podání cytostatika
• kardiotoxicita - antracykliny
  • akutní - po první dávce, zvládnutelná antiarytmiky
    • projevy: prodloužení St úseku, arytmie
    • bonus: myelosuprese, zvracení
  • chronická - kardiomyopatie, po delším podávání doxorubicinu
    • manifestace 1-2 měsíce po poslední dávce, rychlá progrese
    • tachykardie, tachypnoe, dilatace srdce, venózní kongesce, pleurální výpotky, pokles ejekční frakce - akutní selhání
    • rezistentní na léčbu
  • pozdní - 4-20 let od ukončení léčby; poruchy vodivosti a tachyarytmie
  • prevence: dexrazoxan - redukce toxicity, brání poklesu EF a fibrotizaci myokardu
• infertilita - citlivější mužské gonády - podle kumulativní dávky; u dívek méně často, ale na dávce nezávislá
• teratogenita - všechna cytostatika
• mutagenita a kancerogenita - sekundární maligní procesy, hlavně po alkylačních látkách; nejčastěji leukémie

HORMONY V CYTOSTATICKÉ TERAPII

• steroidní hormony -vliv na úrovni translace genů
• terapie nádorů, které mají receptory pro hormony
• nespecificky glukokortikoidy - rozpad lymfocytů, zmenšení lymfatických uzlin
  • I: akutní leukémie, lymfomy a další hematoligcké malignity, pokročilý ca prsu

ESTROGEN SENZITIVNÍ NÁDORY

• estrogeny v substitučních dávkách růst estrogen-dependentních nádorů stimulují, ve velmi vysokých dávkách inhibují postreceptorové děje
• k terapii se využívají antiestrogeny - kompetice na estrogenovém receptoru
• tamoxifen - asi 10x nižší afinita k receptoru než estrogeny - před začátkem terapie je nutno potlačit sekreci endogenních estrogenů
  • lepší účinek u žen po menopauze nebo po ovarektomii
  • I: terapie pokročilého ca prsu
  • parciální agonista - snižuje úbytek kostní hmoty, příznivý vliv na plazmatické cholesteroly
• blokátory aromatázy - anastrozol - při neúčinnosti tamoxifenu; stejný efekt má aminoglutenthimid

ANDROGEN SENZITIVNÍ NÁDORY

• karcinom prostaty
• látky blokující androgenní receptory - flutamid - nesteroidní inhibitor receptoru

analoga GnRH - goserelin, leuprolin acetát - snížení sekrece GnRH a všech následujících hormonů, indikován k paliativní terapii ca prostaty

31a) FARMAKOTERAPIE CHRONICKÉHO SRDEČNÍHO SELHÁNÍ

• snížení nároků na myokard
  • lék volby: ACE inhibitory
  • diuretika
  • β - blokátory

zvýšení inotropie - srdeční glykosidy

31b) LAXANCIA A OBSTIPANCIA

LAXATIVA

• léčiva, která podporují vyprazdňování střevního obsahu - podávají se při zácpě
  • primární zácpa - porucha evakuace v oblasti anorektální junkce
  • symptomatická - projev probíhajícího systémového onemocnění - dehydratace, maligní onemocnění
  • reakce na léčiva - opioidy, blokátory kalciových kanálů, TCA
• I: náhle vzniklá zácpa, bolestivé afekce v konečníku, před chirurgickými výkony na tlustém střevě, před endoskopickým nebo rentgenovým vyšetřením
• ne dlouhodobě - vznik nežádoucích účinků, bolestivé spasmy v GIT, průjem s dehydratací a poruchou elektrolytové rovnováhy, poškození inervace motoriky a sekrece s atrofií svaloviny - dolichomegakolon, vznik zácpy refrakterní na jakoukoliv terapii
• KI: ileus
• dělení podle mechanismu účinku:
  • zvětšení obsahu tlustého střeva, změkčení stolice
  • snížení absorpce vody a elektrolytů ve střevní sliznici - osmotická laxativa
  • zvýšení střevní motility - dráždění střevní stěny

LAXATIVA ZVĚTŠUJÍCÍ A ZMĚKČUJÍCÍ OBSAH STŘEV

• fyziologicky strava bohatá na vlákninu
• účinek se projeví během 1-3 dnů
• objemová laxativa
  • přirozeně se vyskytující nestravitelné polysacharidy - methylcelulosa, ethulosa; jako přídatné látky agar, tragant, carboxymethylcelulosa
  • podmínkou účinnosti je dostatečný přísun tekutin
• laxativa změkčující stolici
  • minerální oleje - tekutý parafin - směs nevstřebatelných uhlovodíků, podává se per os
  • NÚ: tvorba depozit v játrech při častém podávání, při jednorázovém užití křečovité bolesti břicha

SALINICKÁ A OSMOTICKÁ LAXATIVA

• vyvolávají vodnatou stolici během 1-3 hodin
• některé metabolity mohou stimulovat sekreci ve střevě a snižovat pH tráveniny - stimulace motility
• salinická laxativa
  • soli silných kyselin a zásad - silně ionizované, nevstřebatelné
  • zadržují vodu v GIT - zřeďují střevní obsah, zvětšují objem
  • podávat s dostatečným množstvím vody
  • síran sodný, síran hořečnatý - dávky do 15g; předepisují se magistraliter
  • přirozené zdroje: Šaratica, Mlýnský pramen, Zaječická
  • může se vstřebávat Mg a Na - KI při srdeční insuficienci a renálním selhání
• osmotická laxativa
  • lactulosa - nevstřebatelný disacharid, štěpen v tlustém střevě na kyselinu mléčnou a další kyseliny - snížení pH střevního obsahu
    • změna složení bakteriální flóry, omezení tvorby amoniaku - uplatnění u terapie encefalopatií a při těžkých poruchách jater
    • I: habituální zácpa, jaterní encefalopatie
    • NÚ: meteorismus, flatulence
  • glycerol - lokálně ve formě čípků; šetrný, vhodný k obnovení vyhaslého defekačního reflexu
    • NÚ: pálení konečníku, bolesti břicha
  • sorbitol - podání konečníkem před diagnostickými výkony; neresorbuje se
  • macrogol 4000 - polyethylenglykol; roztok k vyprázdnění tlustého střeva před vyšetřením nebo chirurgickým výkonem, retence v rektu nebo kolon

LAXATIVA DRÁŽDÍCÍ STŘEVNÍ STĚNU

• snížení absorpce vody a elektrolytů
• účinek po 6 a více hodinách
• podráždění sliznic může zvýšit vstřebávání látek ze střeva - nelze podávat při intoxikacích
• antrachinony - rostlinné alkaloidy (aloe, senna)
  • stimulace peristaltiky, barví moč do hnědočervena
  • pronikají do mateřského mléka - průjmy u kojenců
  • dlouhodobé užívání vede k distenzi tlustého střeva
• syntetická laxativa - bisacodyl, picosulfát, phenolphtalein
  • NÚ: alergické reakce, fotosenzibilizace
• ricinový olej

ANTIDIAROIKA

• protiprůjmově - indikace podle původu průjmu
• vždy je nutno doplnit rehydratací, náhradou elektrolytů, úprava vnitřního prostředí

STŘEVNÍ ADSORBENCIA

• povrchově aktivní léčiva, nevstřebávají se, vážou na sebe látky a toxiny - inaktivace
• netoxická léčiva
• první volba při průjmech osmotického a sekrečního typu
• carbo adsorbens - v dávkách okolo 1 g několikrát denně
• diosmectid - hydratovaný křemičitan hlinito-hřečnatý
• ve vyšších dávkách mohou vyvolat zácpu, při současném podávání snižují účinnost současně podávaných léčiv
• I: dietní chyby, kvasné dysmikrobie, intoxikace
• nefungují na intoxikaci ropnými deriváty, kovy a spol.

STŘEVNÍ ANTISEPTIKA

• látky s antibakteriálním, antimykotickým a antiprotozoárním účinkem
• I: lehčí průjmy infekční etiologie, kvasné a hnilobné dyspepsie, cestovatelský průjem
• cloroxin - na infekční průjmy, lze ho vysadit po ústupu příznaků
  • NÚ: nauzea, zvracení, alergické reakce, bolesti hlavy
• nifuroxazid - syntetické chemoterapeutikum, bakteriostatický a antiprotozoární účinek
  • lokální působení
• rifaximin

OPIÁTOVÁ A OPIOIDOVÁ ANTIDIAROIKA

• aktivace opioidních receptorů - snížení peristaltiky, zvýšení tonu svěračů
  • redukce střevní sekrece, zvýšená absorpce elektrolytů a vody
• dlouhodobé průjmy - po chemoterapii, u nervových poruch - vysílení a dehydratace nemocného
• látky: opium, ethylmorfin, codein
• opioidní agonisté s nižší distribucí do CNS s nízkou afinitou pro opiátové receptory
  • diphenoxylát - NÚ: ztráta citlivosti končetin, euforie nebo deprese, únava, spavost
  • loperamid - NÚ: sucho v ústech, flatulence, křečovité bolesti břicha
• KI: primární léčba infekčních průjmů, akutní ulcerózní kolitida, toxické megakolon
• ukončení při subileózním stavu a abdominální distenzi

OSTATNÍ ANTIDIAROIKA

• tanin - tlumí průjmy, riziko hepatotoxicity
• cholestyramin - zástava průjmů, hlavně při nedokonalé absorpci žlučových kyselin, zmírnění pruritu u cholestázy
• indometacin - inhibice tvorby prostaglandinů - tlumí průjmy při zánětlivých onemocněních
• octreotid - analog somatostatinu
  • MÚ: inhibice žaludeční sekrece, potlačení sekrece hormonů (gastrin, motilin, cholecystokinin, sekretin), snížení střevní motility, inhibice sekrece tekutin
  • I: syndrom krátkého střeva, stavy po jejunostomii, amyloidóza, průjmy při AIDS
  • subkutánní podání

32a) PERIFERNÍ MYORELAXANCIA

• látky, které blokují kontrakci kosterních svalů periferním mechanismem na úrovni nervosvalové ploténky - snižují svalový tonus, vyvolávají relaxaci svalů
• kurareformní látky - podle šípového jedu kurare, prvního známého myorelaxans
• kontrakce kosterního svalu: uvolnění acetylcholinu (kvantální výlev) - při dostatečné koncentraci dojde k otevření K⁺ a Na⁺ kanálů a depolarizaci membrány - kontrakce svalu; acetylcholin je následně degradován ACHE

DĚLENÍ

• podle mechanismu, kterým vyvolávají blokádu přenosu vzruchu na nervosvalovém spojení
  • kompetitivní = nedepolarizující
  • nekompetitivní = depolarizující

MECHANISMUS ÚČINKU

• působí na úrovni nikotinových muskulárních receptorů
• struktura podobná acetylcholinu - kvartérní amoniová báze
  • FK: špatně procházejí membránami, do CNS a přes placentární bariéru vůbec; nutno podávat i.v.
• kompetitivní myorelaxancia
  • obsazení postsynaptických receptorů - brání navázání a působení acetylcholinu - kompetitivní antagonista acetylcholinu na N_M receptoru
  • k zabránění přenosu je nutno blokovat aspoň 70-80 % receptorů - stále zůstává malý ploténkový potenciál, který nestačí k vyvolání koncentrace
  • nevyvolávají depolarizaci
  • pachykurarové látky - velká molekula
  • další účinky - uvolňování histaminu ze žírných buněk, při vyšších koncentracích přímo inhibují iontové kanály (intenzivnější motorická blokáda); blok presynaptických Na⁺ kanálů - interferuje s uvolňováním acetylcholinu
  • stimulace inhibičních presynaptických receptorů - snížení uvolňování ACH
  • někdy i ganglioplegické účinky
  • možnost ukončit účinek podáním inhibitoru ACHE - nahromadění endogenního ACH, vytěsnění myorelaxancia - jako antidotum
• depolarizující myorelaxancia
  • leptokurarové látky - malá molekula
  • dvoufázový účinek:
• první fáze: stimulace receptoru - depolarizace a kontrakce svalu (svalový záškub), depolarizace trvá déle než po ACH - dochází k depolarizační blokádě (ploténka nereaguje na ACH)
• první fázi nelze antagonizovat - inhibitory ACHE blokují odbourávání myorelaxancia, účinek prodlužují
• druhá fáze: zmenšení depolarizace, částečná repolarizace membrány, nemůže dojít k další depolarizaci membrány - přetrvává relaxace
• již lze částečně antagonizovat ACHE inhibitory

FARMAKOLOGICKÝ ÚČINEK

• nedepolarizující myorelaxancia - manifestace na kosterních svalech
  • únavnost, obtížné pohyby bulbů, slabost žvýkacích svalů, obtíže při mluvení, ochablost víček, ptóza, diplopie, dysfagie - postupuje od hlavy a krku, potom prsty, končetiny, následně svaly břišní a mezižeberní, až nakonec bránice (riziko zástavy dýchání)
  • odeznění účinku v opačném sledu
• depolarizující myorelaxancia - nejprve svalové záškuby, až následně myorelaxace
  • nejprve končetiny, až nakonec trup, hlava a krk
  • postup relaxace rychlý - do 1 minuty
  • sukcinylcholin je metabolizován cholinesterázou - účinek trvá pouze 5-10 minut
• celou dobu působení zůstává zachováno vědomí a schopnost vnímat bolest

NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY

• zástava dechu relaxací dýchacích svalů - u obou skupin, u depolarizujících zvýšené riziko u pacientů se sníženou aktivitou cholinesterázy
• nedepolarizující (př. tubocurarin) -
  • vyplavení histaminu ze žírných buněk - pokles tlaku, bronchospasmus, zvýšení bronchiální sekrece, salivace
  • steroidní myorelaxancia - kumulace, možnost vzniku myopatií (vecuronium)
  • prodloužení účinku při poruše funkce jater, ledvin a u myopatií
  • prevence: nízké úvodní dávky, nedepolarizující myorelaxancia s řiditelným účinkem
  • terapie intoxikace: inhibitor ACHE - neostigmin současně s atropinem (antagonizuje periferní účinky inhibitorů ACHE)
• depolarizující
  • suxamethonium u pacientů po popáleninách, úrazech, se sepsí a neurosvalovými onemocněními - zvýšení hladiny draslíku, poruchy srdečního rytmu, zástava
    • mechanismus: únik K⁺ z depolarizovaných buněk
  • zvýšení nitroočního a nitrolebního tlaku - KI při glaukomu
  • zvýšení nitrobřišního tlaku - riziko zvracení
  • interakce s inhibitory ACHE a procainem a dalšími látkami rozkládanými stejnou esterázou
  • alergické reakce
  • přetrvávání bolesti ve svalech - poškození svalu při kontrakci
  • maligní hypertermie - dříve, při kombinaci s halothanem (terapie: chlazení + dantrolen)
• interakce:
  • inhibitory ACHE
  • antibiotika, blokátory Ca²⁺ kanálů, celková anestetika
  • halothan, isofluran, enfluran - stabilizace membrány synergicky s myorelaxancii - nutno upravit dávkování
  • aminoglykosidy, soli hořčíku - inhibice uvolňování ACH ze zakončení - blok vstupu Ca²⁺ do zakončení
  • a mnoho dalších (lithium, kortikoidy, antiarytmika, lokální anestetika)

INDIKACE

• nedepolarizující myorelaxancia
  • svalová relaxace u dlouho trvajících operací - s řízeným dýcháním
  • diagnostika myasthenia gravis - i velmi malé dávky vyvolají výraznou myorelaxaci
• depolarizující myorelaxancia - při potřebě rychlé krátké relaxace
  • intubace, endoskopie, ortopedické manipulace
  • až po podání celkového anestetika - snížení bolestivosti počátečních kontrakcí
• křečové stavy, umělá plicní ventilace, terapie intoxikací se svalovou kontrakcí (strychnin, tetanus), elektrokonvulzivní terapie

ZÁSTUPCI

• nedepolarizující
  • tubocurarin, gallamin - dříve využívány, mnoho NÚ
  • deriváty benzylizochinolinu krátkodobě a střednědobě působící - atracurium, cisatracurium, mivacurium, alcuronium
  • steroidní látky s dlouhodobým působením - pancuronium, pipecuronium, vecuronium; krátkodobý účinek rocuronium
• depolarizující
  • decamethonium - oční lékařství k akinezi bulbů
  • suxamethonium - ultrakrátký účinek, velmi rychlý nástup

32b) KREV, PLAZMA, KREVNÍ NÁHRAŽKY; ANTIANEMIKA