OTÁZKY JSOU VYPRACOVANÉ PRO ROK 2008, TY CO CHYBÍ JSEM DOPLNILA ZE SKRIPT, KT JSOU KE STAŽENÍ NA STRÁNKÁCH FARMAKOL. ÚSTAVU. ZDROJEM BYLA HLAVNĚ FARMAKOLOGIE V KOSTCE. PŘEJI HODNĚ ŠTĚSTÍ.PETRA 1b Adrenergní medikace (syntéza, uvolňování mediátoru, receptory, dělení látek ovlivňujících sympatikus) Sympatomimetika = látky,kt napodobují účinky podráždění sympatického nervového systému Působí na rec ovlivňované ADR a NOR ev.DOP (označují se také adrenergní látky) Dle ovlivňovaného rec se dělí na látky s alfa a beta účinky Dnes známe řadu látek, kt působí selektivně i na někt podtypy adrenergních rec Rozeznáváme : přímo působící SM = v cílových tkáních stimulují dle své selektivity alfa/bera adrenergní rec nepřímo působící SM = vytěsňují NOR z jeho vazby ve vezikulách sympatických a njiných adrenegních nervů = účinky jsou závislé na přitomnosti NOR ve vezikulách Výsledný efekt je dán stimulací všech adrenergních rec citlivých na NOR ( alfa i beta) Existují i látky se smíšenými účinky popsány i podtypy dopaminergních rec,přítomné nejen v CNS,ale i v perif tkáních (ledviny,splanchnické řečiště) DOP a jeho deriváty = také přímo působící adrenergní látky Obsah DOP lze ale také ovlivnit podáním nepřímo působících látek MÚ Účinky sympatotropních látek = zprostředkovány receptory lokalizovanými na povrchu efektorových bn (mem.rec) Adrenergní receptory mají 7 transmembránových úseků a mají jako transducer G regulační proteiny= ty aktivují příslušné efektorové systémy Aktivace beta-adrenergních rec…..spojena s aktivací adenylátcyklázy ( druhým poslem této rce je cAMP) Aktivace alfa2 rec ……inhibuje aktivitu tohoto enzymua je spojena s poklesem intracelulární hladiny cAMP Aktivace alfa1 rec……..ovlivňuje prostřednictvím G proteinu aktivitu fosfolipázy c..ta štěpí fosfolipidy membrány na inositoltrifosfát a diacylglycerol Farmakodynamika Účinky jednotlivých sympatomimetik a jejich indikace závisí na : přednostním ovlivnění určitého typu / podtypu adrenergního receptoru danou látku na lipofilně dané látky = ta určí prostup hematoencefalickou barierou a umožní účinky na CNS účinky jednotl látek většinou srovnáváme s přirozeně se vyskytujícími katecholaminy NOR a ADR oba stimulují alfa i beta rec = ale ADR je silnějším stimulátorem tento silnější efekt ADR je více vyznačen na beta rec působení Nor se proto projevuje spíše jako stimulace alfa rec nepřímo působící sympatomimetika uvolňují NOR z nerv zakončení…….projevuje se jejich účinek převážně jako alfa stimulace v důsledku uvedeného preferenčního působení Ovlivnění KVS NA,A,isoprenalin = stimulují beta adrenergní rec obdobně Mají POZITIVNĚ chronotropní (zrychlují frekvenci), batmotropní (zvyšují dráždivost) i inotropní účinky (zesilují sílu kontrakce) Spotřebu O2 zvyšují více než odpovídá přírůstku srdeční práce = u pacientů se sníženým koronárním průtokem mohou vyvolat příznaky AP V nouzových případech = při zástavě srdce použít A/ISO K terap. ovliv. srd. činnosti se požívá DOP/ nkterý z jeho derivátů (dobutamin), kt má selektivní beta1 účinky Cévy Kožní a slizniční cévy mají téměř výhradně alfa receptory Lokální podání NOR,A,norefedrinu,fenylefrinu = intenzivní vazokonstrikce Toho se využívá při lokální anestezii = tyto látky místní vazokonstrikcí prodlužují působení lokálnho anestetika = zesilují jeho efekt a snižují celkovou toxicitu podmíněnou působením na CNS K dekongesci sliznic se NOR a A nehodí pro nedostatečnou lipofilii a průnik sliznicemi….v této indikaci se používají různé imidazolové deriváty Při hypotonii a kolapsu …..také nutné použít látky s nepřímými a kombinovanými účinky = schopné dlouhodoběji zvýšit TK( synefrin,efedrin,etilefrin) Základní katecholaminy se nehodí pro zvýšení periferního prokrvení ….použít selektivně působící beta2 sympatomimetika (isoxuprin) Krevní oběh Infuze NOR = podráždění alfa1 receptorů …….vazokonstrikcea zvýšení periferního odporu a reflektoricky k poklesu srdeční frekvence Výsledkem = zvýšení systol, diastol i středního TK Infuze A = mírná vazodilatace a zvýšení srdeční frekvence v důsledku působení na beta rec Zvýšení systol, snížení diastol a střední TK se nemění Infuze isoprenalinu = větší vazodilatace i srdeční frekvence = větší rozdíl mezi systol a diastol TK a sřední mírně klesá Dopamin (beta2)= mírná vazodilatace a mírní zvýšení srdeční frekvence a silný pozitivně inotropní účinek Silné zvýšení systol. TKnemění se diastol, mírně zvýší střední Látky s kombinovanými přimými a nepřímými účinky (stimulují hl alfa) = zvyšují TK hl zvýšením periferního odporu Bronchiální systém hladké svaly bronchů jsou relaxovány látkami s beta 2 účinky receptorově neselektivní látky (A, isoprenalin) - mají při lokálním působení požadované účinky ALE jejich absorpce do oběhu vede k nežádoucím efektům = stimulace srdce sympatomimetika preferenčně působící na beta2 rec ……vhodné k místní aplikaci i k systémovému podání, malé NÚ beta2 účinky zprostředkovány zvýšenou tvorbou cAMP = látky inhibující tohoto 2. posla (inhibitory fosfodiesterázy- teofylin) zesilují bronchodilatační působení sympatomimetik Děloha u těhotných vede stimulace uterinních beta2 rec….k potlačení kontrakcí = tokolytický účinek = použít při hrozícím předčasném porodu a při operacích v průběhu těhotenství aplikace látek je jen systémová výskyt tachykardie plodu/matky limituje jejich podání Hladké svaly střevní peristaltika tlumena…..alfa i beta sympatomimetiky x sfinktery GIT a močového měchýře se však kontrahují v oku se vlivem alfa1 rec kontrahuje m dilator pupillae (mydriáza), vlivem beta2 rec relaxuje m ciliaris (akomodace do dálky) Látková výměna NOR svými alfa účinky tlumí sekreci insulinu x ostatní metabol fce ovlivněny hl beta účinky CNS Silně polární katecholaminy nepronikají do CNS = nemají centrální účinky Lipofilnější látky s kombinovaným přímým a nepřímým účinkem = vytěsňují DOP a NOR ze zásobních granul v neuronech CNS a blokují jejich rozklad inhibicí MAO Základními účinky = psychostimulace,centrálně analeptické účinky a účinky anorektické Stimulační účinky mají efedrin a budivé aminy ( amfetamin, metamfetamin) Nebezpečí =závislost Nežádoucí účinky Podobné nadměrné stimulacisympatického nervového systému Vyskytují se časteji po podání neselektivně půsbících sympatomimetik Manifestují především v CNS a KVS pokud látky pronikají do CNS = pocit strachu,úzkosti,neklid,nespavost, předrážděnost na látky s centrálně stimulačním účinkem = na počátku pocit duševní a fyzické síly,pak závislost vážné jsou NÚ kardiální = hypertenze,vazokonstrikce, zvýšení stažlivosti myokardu, arytmie, tachykardie, anginózní bolesti, srdeční zástava, po některých = nekroza myo, presorické působení může být příčinou krvácení do mozku a plicního edému poruchy močení, retence moči, dyspnoe a metabol poruchy při delším podávání = desenzitizace receptorů = často při terapii astma bronchiale účinky výrazně zvýšeny současnou aplikací inhibitorů MAO, bicyklických antidepresiv a kokainu Terapeuticky užívaná sympatomimetika : Neselektivní symptamimetika (SM) = endogenní katecholaminy a jejich deriváty Noradrenalin (spíše alfa) - endogenní, působí na adrenergní alfa i beta receptory I -používá se jako periferní analeptikum + vazokonstrikční přísada k lokálním anestetikům KI - hypertenze, ateroskleróza, arytmie, kombinace s IMAO (tricyklická antidepresiva) Adrenalin (alfa i beta) - stejné jako Noradrenalin, vazokonstrikční přísada k lokálním anestetikům, výjimečně bronchodilatans,antialergikum a kardiostimuans Isoprenalin (přednostní působení nabeta) - syntetický, I - kardiostimulans, antialergikum (dřívé k léčbě atma bronchiale) Dopamin - prekurzor NA a A, působí spíše na beta receptory Působením na beta1 rec v myo zvyšuje kontrakční schopnost I - kardiostimulans po srdečních operacích a u kariogenního šoku Na periferii lokalizovány D1 rec = podílí se na vazodilataci v ledviách Vysoké dávky vedou ke vazokonstrikci působením na alfa1 rec Selektivní sympatomimetika (SM) Alfa1 SM - přes G protein na fosfolipázu C I - léčba hypotenze ( po spinální anestézii/ hypotenzivech), vyvolává mydriázu, u šokových stavů a při překrvení sliznic Ú - vyvolává místní nebo periferní vazokonstrikci (nepůsobí na cévy CNS, na koronární tepny působí vazodilatačně), bronchokonstrikci, kontrakci svěrače močového měchýře, ejakulaci, mydriázu Fenylephrin = není inaktivován KOMT a působí proto déle Metoxamin = prudkým zvýšením TK vyvolává reflexní bradykardii, někdy u supraventrikulární tachykardie EFEDRIN = přirozený rostlinný amin,snadno prochází hematoencefalickou barierou, ovlivňuje alfu i betu Psychostimulační působení, periferní analeptikum, bronchodilatans, centralní stimulans Další : hydroxyamfetamin, mefentermin, norfenefrin, pseudoefedrin …….těžké hypotonie, ortostatické dysregulace Amezinium, midodrin ….výrazně prodloužený účinek Hypotenze, inkontinence moči Pozvolný nástup účinku, delší doa trvání a spolehlivý p.o Norfenefrin …… čisté alfa mimetikum = zvyšuje periferní odpor ve velkém oběhu = úprava hodnot pokleslého TK u ortostatických poruch a symptomatických hypotenzí Vychytáván v nervových zakončeních,po jejich podráždění je uvolňován = podpořena činnost sympatiku Nepůsobí na CNS = nevyvolává poruchy spánku K dekongesci sliznic…..pro výrazný lokálně vazokonstrikční účinek = nafazolin, oxymetazolin, tetryzolin, xylometazolin…. Alfa2 SM - přes G protein na ihibici adenylátcyklázy (pokles cAMP) I - léčba hypertenze Ú - tlumí uvolňování NA stimulací autoreceptorů v CNS, zvyšuje agregaci trombocytů Klonidin (i pomocná látka u závislostí= snižení touhy po látce + snížení průjmů u diabetiků) a Metyldopa Beta1 SM - přes G protein na adenylátcyklázu I - terapie srdečního selhání, kardiomyopatie, septický a kardiální šok a při operacích na srdci Ú - urychlení převodního systému srdce (dromotropní) a zvýšení kontraktility myokardu (inotropní), nepatrné zvýšení tepové frekvence (z toho vyplývá výhodné zvýšení středního a systolického tlaku), periferní vazodilatace, zvyšuje sekreci reninu DOPAMIN DOBUTAMIN = selektivně, silně pozitivně inotropně a relativně málo ovlivňuje srdeční frekvenci anprokrvení ledvin PRENARTEROL =zvyšuje srdeční výkon při relativně malé srdeční tachykardii OXYFEDRIN = začínající dekompenzace + lečba anginy pectoris DOPEXAMIN = stimuluje oba typy adrenergních rece, u těžké poruchy kontraktility myo se selháním oběhu, kt neodpovídá na jinou terapii IBOPAMIN = atomista dopaminu, , vede ke zvýšení kontraktility myo = vyšší metabolické nároky Nedochází k ovlivnění srdeční frekvence ani TK p.o. levostranné srdeční selhávání při nedostatečném účinku základní terapie, ?renální selhání Beta2 SM - přes G protein na adenylátcyklázu Především k terapii průduškového astmatu a k tokolýze I - léčba astmatu (výhodná kombinace s kortikoidy, mohou se dávat nižší dávky SM, tím šetří srdce), prevence potratu Ú - bronchodilatace, tokolýza (potlačení kontrakcí dělohy), periferní vazodilatace (i koronárních), akomodace do dálky, zvýšení sekrece inzulinu Klenbuterol (astma = noční záchvaty), Formoterol (nejselektivnější látka, tokolýza), teprotelol…..vysoká biol dostupnost = spolehlivé p.o., nejsou substrátem pro rozklad enzymy MAO a KOMT U akutního astmatu je nejlepši podat inhalačně Velmi výhodné je blokující působení na uvolňování histaminu a leukotrienů Podávání glukokortikoidů zesiluje účinek ISOXSUPRIN = i alfa inhibiční účinek,snižuje viskozitu krve, u poruch perif. prokrvení Nepřímo působící SM Nepůsobí přímo na adrenergní receptory Vedou k uvolňování neurotransmiterů ze zásobních granul = resp. K uvolňování cytplazmatického NOR EFEDRIN,budivé amniny Amfetamin,metamfetamin - nepůsobí přímo na receptory, ale pomáhají uvolňování NT ze sekrečních granul Centrálně stimulační látky, nejčastěji zneužívané návykové látky Deriváty se používají jako anorektika Látky bránící rozkladu SM Při rozkladu katecholaninů se uplatňuje enzym MAO a ve tkáních KOMT(katechol-o-methyltransferáza) Samostatně se blokátory MAO používají jako antidepresiva, mohou zesilovat účinky neurotransmiterů, mohou mít význam toxikologický (v kombinaci s tyraminem) Inhibice MAo bez přídavku SM = na periferii se projeví minimálně Selektivní inhibitory izoenzymů MAOA a MAOB Typ A ….preferenčně rozkládá serotonin a je inhibován novodobými antidepresivy(R.I.M.A) MAOB blokován ireverzibilně selegelinem 1c Hypnotika, sedativa, charakteristika vhodného hypnotika, mechanismus účinku Hypnotika = používají se k odstranění nespavosti), nepoužívají se při poruchách spánku z jiných příčin (insomnie při depresích, bolestech, atd.) ….antidepresiva,analgetika Jsou to látky tlumící CNS Dle chem skup. mohou mít i přídavné účinky…..anxiolytické, protikřečové, myorelaxační mechanismus účinku - působí na GABA receptorový komplex spřažený s kanálem pro Cl- během spánku se střída REM a NONREM fáze - obě jsou nutné k zotavení organismu úkolem je zajistit obnovu sil pacienta,ale dlouhodobé podávání hypnotik je nevhodné pro možnost návyku dělí se na barbiturátová a nebarbiturátová + dle délky působení Benzodiazepiny (BZD) - lék volby při nespavosti, tlumí CNS, mohou mít i přídavné účinky (anxiolytické, myorelaxační, antikonvulzivní), jejich rozdílných farmakokinetických účinků se využívá k různým indikacím, vhodné jsou hlavně ty, které se rychle absorbují z GIT a také se rychle eliminují z organismu mechanismus účinku - GABA působí inhibičně na postsynaptickým membránách, BZD zesilují účinek GABA a mají proto všechny účinky které jsou vyvolané tímto neurotrasmiterem při předávkování lze antagonizovat flumazenilem jako hypnotika se používají BZD s relativně krátkodobými účinky Nitrazepam - dlouhodobý účinek (6-8 hodin) a pravděpodobně neúčinné metabolity, proto se používá hlavně u nočního a předčasného ranního probouzení, má myorelaxační účinek, proto vhodný u nespavosti dané bolestí při zvýšeném svalovém tonu Flunitrazepam - středně dlouhý účinek, rychlý nástup účinku, proto hlavně při špatném usínání, má aktivní metabolity (při opakovaném podávání může dojít ke kumulaci účinné látky v organismu) injekční přípravek lze užít pro premedikaci před celkovou anestezii Midazolam - velmi krátký účinek, proto hlavně při špatném usínání, může být užit i při probouzení v noci jako premedikace před celkovou anestézií, k sedaci před krátkodobými diagnostikými a terapeutickými výkony (endoskopie)- často v kombinaci s lokální anestezií otrava - podává se specifický antagonista flumazenil, jinak jsou málo toxické a málo ruší REM fázi, mohou ale způsobit anterográdní amnézii, jejich účinek zesiluje alkohol a jiné tlumivé látky KI - myastenia gravis, těhotenství, laktace, snižují pozornost (motorismus) Látky třetí generace - strukturálně se liší od BZD, také působí na GABA-Cl- kanálový komplex, Jsou hypnoticky selektivnější, patří mezi krátkodobá netoxická hypnotika Dává se jim přednost před BZD zkracují dobu usínání, snižují počet buzení, prodlužují spánek indikovány u všech druhů nespavostí KI : přecitlivělost na lék, myastenie gratis, respirační poruchy ZOLPIDEM,ZOPICLON Barbituráty - deriváty kyseliny barbiturové, před objevem BZD byly lékem volby, již k terapii nespavosti nepoužívají, hypnosedativní účinky některé lze použít jako celková anestetika a antiepileptika dělení dle délky působení účinek závislý na dávce - malá = sedativní, střední = hypnotická, velká = narkotická doposud se přidávají malé dávky do kompozičních připravků s analgetickými a sedativními účinky některé látky lze použít pro tlumení křečí a fenobarbital jako antiepileptikum indukují mikrosomální jaterní enzymy nebezpečí - vznik otravy (již desetinásobek dávky - bezvědomí, útlum dechového centra, kardiovaskulární selhání, nemají specifického antagonistu) a látkové závislosti Ostatní - při kontraindikaci hypnotik lze použít některá antihistaminika (Doxylamin), antidepresiva a neuroleptika (levopromazin) nebo Klomethiazol (rychlý a velmi silný sedativní účinek, vhodný ke zvládání delirium tremens a abstinenčních příznaků při chronickém alkoholismu) Rostlinné látky ….malá toxicita,nevzniká léková závislost a obvykle součástí kombinovaných preparátů Extrakty kozlíku lékařského, chmelu,hlohu trnitého a mučenky 2b Cholinergní mediace (cholinergní transmise, ovlivňované funkce, hlavní použití jednotlivých skupin cholinergních látek) Acetylcholin (ACH) vzniká z cholinu a acetyl-CoA enzymem Cholinacetyltransferázou, je rozkládán ACHesterázou Je cholinergním atomistou, který působí jako neurotransmiter na několika místech = zprostředkovává přenos nervového podráždění na zakončení parasympatiku na cílovou tkáň (parasympatomimetikum), v sympatických i parasympatických gangliích, umožňuje přenos podráždění na nervosvalové ploténce v některých oblastech CNS ACH uvolněný na zakončení parasympatiku působí na muskarinové cholinergní receptory,které mají další podtypy Receptory v gangliích….podtypem nikotinových cholinergních rec (N rec) Přenos vzruchu z motorického nervu na kosterní sval je zprostředkován jiným NR,který se běžně označuje jako nervosvalová ploténka a jde o muskulární typ NR (NmR) V CNS jsou zastoupeny oba základní typy cholinergních receptorů - N i M Nikotinové receptory (N) - v sympatických a parasympatických gangliích přenos iontovými kanály Muskurinové receptory (M) - na cílové tkáni inervované parasympatikem M1 - vede k aktivaci fosfolipázy C M2 - vede k inhibici adenylátcyklázy Zatímco ACH působí na všech uvedených typech podtypech rec,jeho agonisté mají selektivní působení Látky aktivující MR se nazývají parasympatomimetika (blokující parasympatolytika) Látky stimulující více rec pro Ach = cholinomimetika V gangliích blokují NR ganglioplegika x na nervosvalové ploténce = periferní myorelaxancia Parasympatomimetika (PSM) - aktivují M receptory Napodobují účinky vyvolané podrážděním parasympatiku Ovlivňují 3 typy muskarinových rec Cholinergní transmise Ach vzniká v neuronech z acetyl-CoA a cholinu enzymem chlinacetyltransferázou Jeho syntéza závisí na dodávce cholinu Při nervovém podráždení - vlivem AP = dochází k vzestupu Ca do parasymp nervového zakončení = Ach je uvolňován exocytozou Jde o kvartální uvolňování Ach = vylití obsahu do presynaptick= štěrbiny Mediátor je rozkládán AChE (v synaptických štěrbinách, neuronech+pseudocholinesteráza v cytoplazmě) na cholin a acetát= cholin využit k další syntéze Ach má ve tkáních vyšší aktivitu než je třeba= rychlý rozklad je životně důležitý = nahromadění = pokles Tk, kolaps, bronchospazmus, dušení, střevní kolika a celkové křeče Zablokování AChE = nahromadění Ach = ten má chloinergní účinky na všech místech, kde jsou přátomny rec pro Ach = to vysvětluje existenci 2 typů PSM Přímo působící = na cílových strukturách stimují M rec I - pooperační atonie GIT a močového měchýře vznikající zejména po celkové anestézii, glaukom Pilokarpin (snižuje oční tlak - léčba glaukomu s otevřeným úhlem) = přirozený alkaloid ACETYLCHOLIN = vlastní Nt parasympatiku,ale pro rychlý rozklad prakticky nepoužitelný Metacholin, betanechol, karbachol ( oční k vyvoláné miozy)….používání se opouští Některé muskarinové látky,kt pronikají do CNS se začínají zkoušet ke zmírnění projevů Alzheimera Nepřímo působící - inhibitory ACHE Zabráněním rozkladu Ach se projevují všechny známé účinkytohoto neurotransmiteru Efekt se projeví na gangliích i na nervosvalové ploténce i v CNS I - léčba myastenia gravis, pooperační atonie,vyvolání miozy,snížení nitroočního tlaku, glaukom Vzácně antagonisté kompetitivních periferních myorelaxancií Krátkodobé - nejčastější, reversibilní Inhibují AchE kompetitivně Nahromaděný Ach vyvolá jak muskarinové tak nikotinové účinky I - myastenia gravis= vitální indikace (přes N receptory, účinek na M je nežádoucí a blokuje se atropinem), antidotum periferních myorelaxancií, pooperační atonie GIT a močového měchýře, glaukom Neostigmin (myastenie gratis), fyzostigmin (mioza a glaukom, prochází hematoencef.bariérou), galantamin (myastenie), edrofonium ( antagonista perif.myorelax) Dlouhodobé - nepoužívají se, ireversibilní - organofosfáty (prudké jedy),význam toxikologický Nausea, zvracení,pocení, bradykardie, záškuby,svalové křeče, ztíženo dýchání, smrt na zástavu dechu TERAPIE : zamezení vstřebávání další latky, řízené dýchání a protikřečová léčba,masivní dávky atropinu + neostigmin k ochraně nezasažené AchE NÚ - zvýšená salivace, nauzea, zvracení, žaludeční křeče, průjmy Ůčinky : nejvýraznější bývají u PSM v oblasti hladkého svalstva (zvýsení tonu a motility GIT) Nejdůležitějšími účinky nepřímo působících cholinomimetik je zlepšení stavu myastenie gravis Parasympatolytika (PL) - blokují M receptory Nadměrná aktivita parasympatickéhoNS vyvolává řadu poruch, které lze příznivě ovlivnit látkami bolujícími úš´činky Ach na M rec¨ Ki : glaukom Hlavními představiteli = atropin a skopalamin Ú v závislosti na dávce - nejdříve blokáda funkce slinných a potních žláz, poté mydriáza, tachykardie, poruchy akomodace, poruchy řeči a polykání, neklid, teplá suchá kůže, snížená peristaltika, delirium, kóma,selhání dechu PL s terciárním dusíkem - dobře pronikají do CNS (centrální účinky) Atropin - mydriáza, v nižších dávkách působí na CNS excitačně (neklid,křeče), ve vyšších tlumivě Přirozený alkaloid likovitých rostlin Dobře se resorbuje z GIT resp sliznicí spojivek Zrychluje srdeční frekvenci ( brání reflexní bradykardii) Vedle mydriázy přetrvávají poruchy akomodace až 7-10 dní HOMATROPIN = lokálně k vyvolání mydriázy při vyšetření očního pozadí Skopolamin = nemá stimulační fázi CNS, antiparkinsoniku,antiemetikum při kinetozách a lokálně jako mydriatikum PL s kvartérním dusíkem - nepronikají do CNS, je ale zesílen nikotinový a oslaben muskarinový efekt na receptory v gangliích (výborná spazmolytika GIT a to bez většího vlivu na žlazovou sekreci) N-butylskopolamin, oxyfenonium,poldin (peptické vředy),ipratropium (brochodilatans u astma bronchiale) PL selektivní na M1 receptory Pirenzepin - hlavně na žaludeční M1, výrazně tlumí sekreci HCl (léčba gastroduodenální choroby) Terapeutické užití PSL : spazmolytika GIT a mořových cest + pomocná antiastmatiak mydriatika + zvyšují nitrooční tlak a vedou k akomodaci do dálky antiarytmika = při sinusové bradykardii premedikace před celkovou anestezií = blokují reflexy vyvolan= podrážděním parasympatiku snižují žlazovou sekreci (slinění, pocení) antiemetika = blokádou vagov=ho reflexu i centrálním působením antiparkinsonika a antagonisté při intoxikacích inhibitory AChE 3C PSYCHOSTIMULANCIA (klinické použití, léková závislost), NOOTROPNÍ LÁTKY Jsou látky stimulující psychické fce = odstaňují pocit únavy, zvyšují duševní aktivitu, urychlují myšlení Mohou mít celou řadu NÚ …..od nadměrné excitace až po navození psychotických stavů Hlavními indikacemi…..stavy nadměrné ospalosti a únavy U silně účinných látek hrozí nebezpečí vzniku lékové závislosti Silně působící psychostimulancia patří svým farmakodynamickým účinkem mezi nepřímo působící sympatomemitika MÚ = v synapsích CNS zvyšují koncentraci NOR a DOP, případně i SER, na periferii mají sympatomimetické účinky Účinky : Zvyšují duševní činnost, bdělost, psychomotorickou aktivitu Zvýší se kvantita myšlení, často na úkor kvality, obejvuje se spousta nových představ a myšlenek Dostavuje se nejen pocit duševní svěžesti, ale i zvýšené duševní výkonnosti …..navozují euforii Chybí rozumová kontrola v posuzování reálných hranic psychických a fyzických možností Snižují potřebu spánku Indikace : Odstranění tlumivého účinku neuroleptik a antihistaminik Dětský hyperkinetický syndrom s poruchou pozornosti (LMD) Budivé aminy se podávají u narkolepsie a nadměrné únavy Nejsou vhodné u depresí (dodávají síláme spáchání plánované sebevraždy) KI : Anxiozita, suicidální tendence,produktivní psychózy a psychotické dekompenzace poruch osobnosti (excitovanost, halucinace, paranoia) Manické a delirantní syndromy,drogová závislost… Pro jejich sympatomimetické působení = ne u hypertenze, ICHS, tyreotoxikoza,glaukom !!!mohou mít paradoxní efekt …zvyšují a stupňují úzkost a psychické napětí, zhoršují psychický výkon = hl v době odeznívání působení látky Podstata dopingu = vede k úplnému vyčerpání organismu Mají také účinky centrálně analeptické = zvyšují činnost životně důležitých center Téměř vždy po nich následuje útlum ….přestali se v této indikaci terapeuticky používat Látky s oslabenými stimulačními účinky se používají jako anorektika Řadíme sem látky různých skupin….od slabě účinných = poživatiny (kofein,theofylin) , středn účinné (efedrin.hydroxyamfetamin až po silně účinné látky ( budivé aminy) 6C Antikoagulancia (heparin, nízkomolekulární hepariny, perorální) Látky které snižují srážlivost krve Používají se k …….prevenci a léčbě žilní, nitrosrdeční a vzácněji tepenné trombózy + při prevenci vzniku trombů Již vytvořený trombus neovlivní = nemají fibrinolytickou aktivitu Dělí se na přímá (hlavním představitelem = heparin) a nepřímá (kumarinvá antikoagulancia) Účinná léčba vždy přináší nebezpečí ……krvácení Při dlouhodobé terapii nutné monitorovat krevní srážení Přímá antikoagulancia - kontroluje se aPTT testem Vedou k inhibici koagulačních enzymů aktivací antitrombinu III Jejich účinek nastává ihned po styku s krví (působí antikoaguačně také in vitro) Použití je vhodné u urgentních případů Lze použít i přirozený inhibitor koagulačních proteáz antitrombin III Heparin Látka tělu vlastní Má antikoaguační působení podmíněné inhibicí antitrombinu III Nutné podávat parenterálně (i.v) Rychle se rozkládá v játrech, biologický poločas 1-2 H Vylučuje se i s metabolity močí Vysoké dávky inhibují agregaci trombocytů MU - komplexní účinky na koagulační mechanismy slouží jako matrix, na kterou se váže antitrombin III (zvyšuje jeho účinnost 1000x), na tento komplex se váže trombin a další aktivované koagulační faktory (IX, X, XI), na navázaný trombin se nemůže vázat fibrinogen (zábrana vzniku fibrinu), nově se používá nízkomolekulární heparin, ten váže pouze aktivované koagulační faktory = tím se mění rozsah antigoagulačního působení těchto látek I - léčebné / preventivní Léčebné = plicní embolie, hluboká žilní trombóza, akutní tepenné uzávěry, DIC parenterálně k prevenci a léčbě tromboembolických poruch lze použít i k přípravě krve in vitro NU -zvýšená krvácivost Antagonista - Protaminsulfát (múže vést k anafylaktoidním reakcím Poločas je velmi krátký (do 5 H)=často není třeba ho podávat Nízkomolekulární hepariny - stejný MU, ale působí hlavně na X, minimálně na trombin, používají se hlavně k prevenci Od standardního heparinu se liší spektrem účinků i farmakokinetikou Inaktivují především faktor Xa a jen minimálně trombin = v terapeutických dávkách jen vzácně ovlivňují srážlivost Předností = téměř úplná biologická dostupnost při podkožním podání Hlavní indikace …..prevence operační trombózy (s.c) v jedné denní dávce + mimotělní oběh + hemodialýza NÚ ….krvácení (méně často než po heparinu) DALTEPARIN,ENOXAPARIN,PARNAPARIN, REVIPARIN…. Heparinoidy - sulfonované vysokomolekulární látky nižší účinek než Heparin a vyšší toxicitu, aplikují se lokálně na kůži pro terapii povrchové tromboflebitidy, varixů, atonického bércového vředu, distorze, hematomy atd. dlouhodobá aplikace = mírný protizánětlivý účinek dermatologikum = HEPARINOID lze je podávat i sublingválně = preventivně ke snížení hyperlipidémie Antitrombin III - přirozený inhibitor koagulačních proteáz Váže trombin a aktivní faktory Xa,IXa,Xia a méně VIIa Jeho účinek je 1000x zesílen heparinem , který tvoří matrx pro navázání antitrombinu III a trombinu I : dědičné i získané nedostatky tohoto proteinu, dekompenzovaná jaterní cirhóza, nefrotický syndrom… Hirudin - látka izolovaná z pijavic Má antitrombinovou aktivitu nezávislou na antitrombinu III Působí i na trombin vázaný na fibrin Nepřímá antikoagulancia - kontroluje se Quickovým testem Vedou k inhibici jaterní syntézy koagulačních faktorů,což je závislé na přítomnosti vit K Vedou ke vzniku nefunkčních produktů krevního srážení Protisrážlivý účinek nastává s určitou latencí (několik dnů) = to vyplývá z normálního přežívání koagulačních proenzymů,vzniklých před podáním antikoagulačního léku = není vhodné pro akutní případy (zahájit heparinem) Jejich antagonistou je vit K (kofaktor při syntéze) Perorální antikoagulancia Látky, které antagonizují jaterní syntézu koagulačních faktorů a jejichž syntéza je závislá na vit K Aktivita koagulačních faktorů již vytvořených není jimi ovlivněna I : prevence žilní trombózy, včetně prevence retrombózy či embolických komplikací u trombózy již vzniklé Warfarin - derivát monokumarinu, výborná absorbce z GIT, silná vazba na plazmatické bílkoviny (proto poločas 40 hodin) = první dávku podat 3x denně,pak uz 1x MU - nepřímá AK antagonizují jaterní syntézu koagulačních faktorů závislých na vitaminu K, nepůsobí na již vzniklé faktory, proto účinek se projevuje až za několik dní, kdy se již vzniklé faktory rozloží inhibuje epoxid-reduktázu, která normálně redukuje vitamin K, který poté může aktivovat koagulační faktory (karboxylací) I - většinou po léčbě heparinem, prevence trombóz a embolizací po operacích na srdci Léčba trvá 6-8 týdnů NU - krvácení z orgánů při nedostatečné laboratorní kontrole a interakcích s jinými léčivy (některé NSPZL, PO antidiabetika mohou vytěsnit nepřímá AK z vazby na plazmatické bílkoviny) Antagonista - transfůze krve nebo plazmy + vitamin K (efekt za 12-24 H) KI : přecitlivělost na danou látku, gastroduodenální vředy, mozková krvácení, akutní pankreatitida, 1. a 3 trimestr těhotenství, laktace 4C ANTIFIBRINOLYTIKA A FIBRINOLYTIKA (terapeutické použití) K odstanění trombů se používá několik skupin látek Fibrinolytika = vedou k degradaci fibrinu a následné trombolýze = ta je možná jen tam,kde nedošlo k jejich organizaci na pojivovou tkáň Tyto látky vedou různým mechanismem k aktivaci plazminogenu na plazmám Používají se především k ….trombolytické léčbě IM, ale i k rozpouštění mnohočetných plicních embolů Antifybrinolytika = různými mechanismy blokují fibrinolýzu a používají se u krvácivých stavů Za vlastní degradaci fibrinu = zodpovědný enzym plazmám, kt vzniká z plazminogenu ( prekurzor cirkulující v plazmě) K přeměně plazminogenu na plazmám dochází působením několika aktivátorů = urokináza, tkáňový plazminogenový aktivátor Tuto přeměnu jde stimulovat i farmakologicky = podáním STREPTOKINASY Vytvořený plazmin = relativně neselektivní proteáza…..zodpovědný jak za degradaci fibrinu, tak fibrnogenu a některých koagulačních faktorů Fibrinolytika působící na plazminogen Smyslem fibrinolytické terapie = obnovení průtoku krve cévami ucpanými tromby nebo emboly Toho lze dosáhnout fibrinolytiky,kt stimulují fibrinolyzu různými mechanismy Společným MÚ….aktivace plazminogenu na plazmin Ten vede k degradaci fibrinu, po které následuje trombolýza = tím se dosahuje rekanalizace příslušných cév I : AIM, masivní plicní embolie, arteriální trombózy… Největší rekanalizační účinek = terapie zahájená do hodiny od vzniku uzávěru (hodinu po nástupu bolesti u iM) Kromě standardní systémové léčby se provádí i lokální trombolytická léčba = aplikace katétrem přímo do místa trombozy ( malé dávky=malé NÚ) Stejné indikace x liší se mechanismem aktivace plazminogenu, specifikou olivnění fibrinolytického procesu i cenou přípravku Aplikace intravenozně/intraarteriálně STREPTOKINASA = vytváří s palzminogenem komplex v poměru 1:1 Plazminogen v tomto komplexu štěpí molekuly volného plazminogenu na plazmin UROKINASA = přímé účinky na plazminogen, účinek není fibrin specifický ALTEPLÁZA, RETEPLAZA = rekombinantně připravené aktivátory plazminogenu, který je fibrin selektivním fibrinolytikem PROUROKINASA = selektivní plazminogenový aktivátor Defibrinancia Látky které přímo zvyšují degradaci fibrinogenu Jde o 2 purifikované hadí toxiny = jejich indikace jsou spíše antikoagulační ANKROD = purifikovaná proteáza, fibrinogenolytikum a antikoagulans BATROXOBIN = serinová proteáza, snižuje plazmatickou hladinu fibrinogenu, plazminogenu i alfa2 antiplazminu, účinky podobné jako ankrod Antifibrinolytika Různými mechanismy inhibují fibrinolýzu Rozeznáváme inhibitory proteáz (APROTININ) a syntetická fxbrinolytika (= přímo inhibitory aktivátorů plazminogenu/přímo inhibují plazmin) I : krvácivé stavy z fibrinolýzy = pooperační fibrinolýza, maligní onem… APROTININ, KYS. Aminomethylbenzoová, aminokapronová 8c Látky užívané při chorobách dýchacích cest, léčba astma bronchiale Terapie nemocí respiračního systému se často provádí protiinfekčními látkami Ostatní látky se označují podle svého hlavního farmakodynamického účinku : antitusika = zmírňují kašel expektorancia = usnadňují odstanění hlenu z dýchacích cest bronchodilatans = rozšiřují dýchací cesty, používají se především u průduškového astmatu imunoprofylaktika = látky vhodné u některých typů astma bronchiale antihistaminika = ke zvládnutí akutních alergických stavů dechová stimulancia surfaktanty = látky snižující povrchové napětí v alveolech terapeutické plyny = u některých typů hypoxii Antiastmatika = Používají se při léčbě a profylaxi průduškového astmatu Průduškové astma Chronické zánětlivé onemocnění dýchacích cest Podílí se na něm několik typů bn vytvářejích mediátory zánětu = tento zánět zvyšuje hyperreaktivitu průdušek Výsledkem = bronchiální obstrukce (bronchospazmus a zánětlivé změny ve sliznici bronchů) ……reverzibilní spontánně /vlivem farmakoterapie Přiznaky : dušnost, hvízdavý dech, kašel, pocit tíže na hrudi Anamnéza + funkční vyšetření plic ( nejjednodušší výdechměr = měření vrcholové výdechové rychlosti) Patogeneze = spjata s atopií zprostředkovanou protilátkami IgE na rozvoji se podílí mnoho mediátorů zánětu = zodpovědné za příznaky a progresi onemocnění z cytokinů : IL-1 = zahájení zánětu, IL-4 = stimuluje tvorbu IgE, IL-5 působí při migraci a aktivaci eozinofilů. IL-3 stimuluje přežívaní žírných bn ve sliznici… +důležité i leukotrieny…..také cílem farmakologického zásahu Cíle léčby edukace pacienta k partnerství v kontrole choroby měření plicních funkcí vyvarování se spouštěcích podnětů vlastní léčba = udržet nemoc v bezpříznakové formě + prevence vzniku akutního zhoršení + prevence úmrtí na akutní astma + prevence NÚ léků Aplikační formy inhalační aplikace má velké výhody = zvláště pokud je prováděna v podobě léčivspeciálně upravených pro inhalační podání po inhalaci = působí přímo na dýchací cesty,kde dosahuje vysoké koncentrace + malý průnik do systémové cirkulace (málo NÚ) velmi rychlý nástup účinku nejlacinější = tlakový aerosolový dávkovač speciální inhalační nástavce antihistaminika lze aplikovat v prášku nebulizátor jen v ambulancích autohaler = lék se uvolňuje automaticky při vdechu…pro děti a začáteční Antiastmatika se dají dělit do tří skupin : Látky snižující zánět a hyperreaktivitu bronchů GLUKOKORTIKOIDY = zasahují do etiopatogeneze průduškového astmatu = ovlivňují proces podmiňující toto onemocnění a brání rozvoji ireverzibilních změn Léky 1.volby v inhalační formě = inhalační steroidy Používají se dlouhodobě profylakticky Krátkodobé podání u již rozvinutého akutního záchvatu nenmá význam (užít bronchodilatans) Systémová aplikace = u jinak nezvládnutelných stavů KORTIKOSTEROIDY Dlouhodobé účinky jsou podmíněny ovlivněním cytoplazmatických receptorů Okamžité účinky = zprostředkované membránovými receptory Základní účinky = protizánětlivé ( inhibice tvorby cytokinů,prostaglandinů a leukotrienů) a imunosupresivní Snižují ve tkáních uvolňování vazoaktivních a chemotaktických faktorů, snižují sekreci lipolytických a proteolytických enzymů, snižují propustnost cév a průchod zánětlivých elementů do tkání = tím snižují riziko následné fibrozy ve tkáních = ta se podílí na vzniku astmatu Dlouhodobé Inhalační kortikosteroidy (Beklometazon) - lék první volby pro prevenci Snižují zánětlivou reakci, brání rozvoji ireverzibilních změn v dýchacích cestách a snižují reaktivitu bronchů na bronchokonstrikční podněty Indikováno : jestliže jsou obtíže s dýcháním častější než 2x týdně a akutní dechové obtíže nejsou zvládnutelné 2 dávkami ihalačních bronchodilatancií (beta2 sympatomimetika) + alergická rinitida Účinky : bronchiální zánět, snižují hyperreaktivitu bronchů, zlepšují fci plic, zmírňují příznaky a snižují četnost a závožnost onemocnění = zlepšuje kvalitu života Terapeutický efekt : za 3-7 dnů, plný je po měsíční terapii NÚ (malé, protože se neabsorbují z GIT) - orofaryngeální kandidózy, chrapot, kašel z iritace HCD PO kortikosteroidy (Prednison) - vzácně, nezabírají-li inhalační Používané látky : BEKLOMETAZON, BUDESONID, FLUTIKASON, DEXAMETAZON…. Mometasonfuroát = zlepšení funkce plic do 24 H Schopný inhibovat uvolňování mediátorů alergických rcí Inhibuje uvolnění leukotrienů z leukocytů Velmi účinný inhibitor produkce Th2 cytokinů a IL-4, IL-5 Systémová aplikace : U těžkých stavů průduškového astmatu, = PREDNISON, BATAMETAZON, HYDROKORTIZON, PREDNISOLON.. Imunoprofylaktika (Kromolyn) - při dlouhodobém podávání snižují počet astmatických záchvatů KROMOLIN, NEDOKROMIL (přídatný protizánětlivý účinek) MÚ - snižují degranulaci pulmonálních žírných buněk po různých podnětech, č podnětu vzniklého při interakci antigenu s IgE protilátkami vázanými na bn = podmíněno inhibicí vstupu Ca do bn Obě látky modifikují i fce cirkulujících lymfocytů Nemají přímé bronchodilatační účinky Dlouhodobé podávání má protizánětlivé účinky Nemohou nahradit protizánětlivé terapeutické účinky glukokortikoidů Používají se jen u slabších forem astmatu = snížit dávky kortikosteroidů i bronchodilatačních látek I : alergické rinitidy, konjunktivitidy Efekt po několikatýdenní terapii Bronchodilatancia pro léčbu stmatických záchvatů dalších chorob s reverzibilní obstrukcí dýchacích cest = v inhalační formě Beta2 sympatomimetika - působí na specifické adrenergní beta receptory na bn membránách bn = selektivně bronchodilatační účinky málo ovlivňují receptory na myokardu selektivita je zvýrazněna lokální inhalační aplikací působí prostřednictvím cAMP = mají antialergické ůčinky NÚ - třes, podrážděnost, palpitace, tachykardie, lest hlavy, periferní vazodilatace Dávky v desetinách mg Salbutamol (krátký účinek, bronchodilatace nastupuje vekmi rychle, přetrvává 90 min), Klenbuterol (střední, proto v noci,navíc mají účinky tokolytické), Formoterol (prodloužený, noční astma) Parasympatolytika - v případě že jsou sympatomimetika KI nebo chceme jejich efekt zesílit Ipratropium = minimální NÚ Jeho bromid vhodný pro dlouhodobou udržovací léčbu při profylaxi záchvatů dušnosti Není indikován pro léčbu akutních záchvatů bronchospazmu I : bronchodilatans pro prevenci a léčbu příznaků CHOPN s reverzibilním bronchospazmem = bronchiální astma a chronická bronchitida/bez emfyzému TIOTROPIUM= novodobé, odvozené od atropinu MÚ : Blokuje tvorbu Ach vozbou na všechny typy muskarinových rec Dlouhodobé ůčinky, vhodný pro inhalační terapii I : Pro CHOPN kuřáků Methylxantiny - mají prodlouženou dobu účinku, dříve lékem volby, MÚ : inhibují fosfodiesterázu, tím se nahromadí cAMP + blokují adenozinové receptory Účinky = bronchodilatační, kardiostimulační, dieretické (slabé) Teofylin…modifikuje se na komplexní sloučeniny ( AMINOFYLIN) nebo OXYFYLIN ´výhodnější terapeurické vlastnosti Pomocné látky ANTIHISTAMINIKA Ovlivňují H1 rec (LORATADIN A CETIRIZIN) I : Mají antoalergické ůčinky = používají se u různých alergických reakcí = u alergické rinitidy, atopického astmatu bronchiale Bronchokonstrikci u průduškového astmatu neovlivňují Někdy se používá KETOTIFEN = má slabší profylaktický účinek než imunoprofylaktika Účinek je dán….blokádou uvolnění histaminu a dalších bronchokonstrikčních působců (leukotrieny) Tlumí akutní účinek PAF a tlumí akumulaci eosinofilů podmíněnou PAF Rovněž působí jako antagonista H1 rec Účinek nastupuje postupně, po 8-12 ANTILEKOTRIENY Antagonizují tvorbu /účinky leukotrienů Jsou perspektivní pro léčbu průduškového astmatu DOCEBENON, PIRIPROST, ZILEUTON ZAFIRLUKAST = kompetitivní vysoce selektivní a orálně účinný antagonista peptidových leukotrienových rec LTC 4, LTD4, LTE4 ……složky pomalu reagující anafylaktické rce I : U astmatických pacientů, jejichž stav nelze zvládnout pomocí beta atomistů Často indikován jako udržovací léčba 1.volby MONTELUKAST = podobné účinky Podává se ve žvýkací tbl Pro léčbu astmatických pacientů přecitlivělých na aspirin + profylaxe bronchokonstrikce, způsobené tělesných pohybem 8C léčiva užívaná při chrobách dýchacích cest 44 C antitusika a expektorancia ANTITUSIKA Potlačuje kašel, který může být nepříjemný + vyčerpávat pacienta Dělí se do dvou typů Látky s centrálním mechanismem účinku = látky snižující dráždivost centra pro kašel Látky s periferním mechanismem účinku = tlumí podněty ke kašli, kt vycházejí z dýchacích cest¨ Indikace : suchý a dráždivý kašel = nepřináší úlevu z expektorace Antitusika kodeinového typu Používá se kodein a jeho deriváty / opioidní deriváty Účinnější než periferní antitsika ALE mají více NÚ, včetně možnosti návyku, zácpy KODEIN = vysoce účinný s analgetickými vlastnostmi Účinky jsou považovány za standard Používá se v kombinaci s jinými látkami (sedativa, expektorancia) = působí příznivě při bronchiálních spazmech ETHYLMORFIN = působí silněji jak analgeticky, tak antitusicky než kodein Větší nebezpečí riziko vzniku závislosti FOLKODIN = nemá analgetickou komponentu účinku Antitusický účinek silnější Menší NÚ = vhodný i u dětí DEXTROMETORFAN = syntetické antitusikum bez analgetického ůčinku Dobře snášen + bez rizika návyku Antitusika nekodeinového typu Nemají analgetické ani euforizující účinky Mají lokálně anestetické účinky + působí útlumem podnětů pro kašel, kt vychází z tracheobronchiálního systému Netlumí dechové centrum + nevedou k lékové závislosti Slabší antitusický účinek BUTAMIRÁT = dobrá účinnost a malé NÚ DROPROPIZIN = syntetické antitusikum, účinnost srovnatelná s kodeinem PENTOXYVERIN = nižší účinnost, aplikace v čípcích umožňuje i podání u malých dětí KLOBUTINOL = použitelné v parenterální formě, používá se u zásahů v dýchacích cestách (bronchoskopie) EXPEKTORANCIA používají se k odstranění vazkého sputa z dýchacích cest dle mechanismu účinku se dělí na mukoltika a sekretomotorika ( některé látky mají oba účinky) I : nemoc z nachlazení a jiné + některé mají zvláštní indikace jako např cystická fibroza Nepodávat s antitusiky = hromadění hlenu v dýchacích cestách MUKOLYTIKA MÚ : Snižují vazkost hlenu zásahem do jeho molekulární struktury, ALE nevedou ke zvětšení objemu sekretu N-acetylcystein = vyvoláva mukolýzu redukcí disulfidových vazeb v bílkovinách průduškového hlenu = rychlé snížení viskozity sputa Již za 10-15 minut po inhalaci = mohutná expektorace řídkého hlenu U astmatiků mohou vznikat bronchospazmy = profylakticky podávat bronchodilatancia NÚ : GIT potíže,bolest hlavy, tinnitus,alergické rce Je to také inhibitor proteá, lapač volných radikálů a látkou dodávající SH skupiny = antidotum při intoxikaci paracetamolem Karbocystein = výhodnější farmakokinetika Mesna = ještě výraznější účinek Nejen mukolytikum,ale i antidotum v onkologii( brání silnému dráždění v močovém měchýři) Ambroxol = heterocyklická látka - obsahuje 2 bromy Výrazné sekretomotorické účinky Mukolytický účinek dán = zásahem do tvorby kyselých mukopolysacharidů bronchiálního hlenu Vzniká jako metabolit bromhexinu Dobře snášen , ojediněle GIT obtíže Podávat p.o,inhalačně i parenterálně Bromhexin = mateřská látka ambroxolunedopuručuje se dávat u žaludečního vředu Deoxyribonukleáza = rekombinantně připravený enzym = štěpí mimobn DNA = kt je zodpovědná za vysokou viskozitu hlenu u pacientů s CF SEKRETOMOTORIKA Zvýšenou produkcí řídkého hlenu zřeďují přítomné vysoce vazké sputum Éterické oleje (silice)=oleum eucalipti, anisi,pini pumilionis Saponiny = rostlinné glykosidy = snižují povrchové napětí v bronchiálním hlenu P.o dráždí žaludeční sliznici = reflektoricky zvyšují bronchiální sekreci Prvosenka,tymián Emetin= prenauzeální salivace a zvýšení sekrece v dýchacích cestách Jodid draselný = působí přímo v broních, bromoform a chlorid amonný = dráždění žaludku Guaifenesin = centrální myorelaxační účinky, expektorační, antitusické, antianxinózní SURFAKTANTY Ovlivňují povrchové napětí v alveolech I : sy respirační tísně, sy hyalinních membrán u nedonošených novorozenců Syntetické / izolované z telecích sliznic KOLFOSCEROL, FOSFOLIPIDY DECHOVÁ STIMULANCIA Dříve označovány jako centrální analeptika I : terapie respirační insuficience u nemocných s CHOPN U těžších stavů vždy řízená ventilace DOXAPRAMIN, KOFEIN AMOFYLIN = chronická obstrukční bronchitida, respirační insuficience s hypoventilací a idiopatická apnoe novorozenců TERAPEUTICKÉ PLYNY = pro zvládnutí hypoxie, CO, helium, NO HISTAMIN A ANTIHISTAMINIKA Histamin = neurotransmiter v CNS + na periferii v žírných bn, basofilech, histaminocytech žaludku V tomto orgánu histamin stimuluje sekreci HCL Z žírných bn a basofilů se uvolňuje při alergických reakcích a při tkáňovém poškození Terapeuticky význam nemá na rozdíl od jeho antagonistů HISTAMIN Látka s imidazolovým jádrem Aktivuje 3 typy histaminových receptorů (H1,2,3) Uvolňuje se ze zásobních vehikul řadou podnětů, kt poškozují bn a tkáně = chlad, ozáření, mechanické poškození a jiné zánětlivé podněty = zarudnutí, kopřivka a svědění po mechanickém dráždění kůže Uvolňován řadou farmak = periferní myorelaxanci, rtg kontrastní látky, polymyxin B… Uvolňován také při interakci antigenu s IgE protilátkami Hraje základní roli v časných alergických rcích Farmakologické účinky : Ovlivňuje především fci hladkých svalů a žláz Hladké svaly= většinou kontrahovány (bronchy, střeva) x relaxovány ( malé krevní cevy)…způsobeno ovlivněním H1rec Zvýšením žaludeční sekrece je podmíněno stimulací H2 rec……působením na H2 rec v parietálních bn dochází k sekreci HCl, pepsinu,vnitřního faktoru V CNS má fci neurotransmiteru = fce není objasněna, podílí se i na mechanismech vedoucích ke zvracení ANTIHISTAMINIKA Antagonizují působení histaminu na receptorech !!!nemění jeho syntézu, uvolňování, degradaci Terapeutický význam : H1 při alergických a jiných rcích, H2 antagonizování nadměrné žaludeční sekrece H1 antihistaminika I : různé alergické projevy (senná rýma,záněty spojivek, kožní alergie ! ne astma bronchiale) + ke zklidnění + prostředky u nausey a kinetóz a zvracení Předností novějších : dlouhodobé působení bez sedace Většinou mají lokálně anestetické účinky = lze využít při nesnášenlivosti lokálních anestetik NÚ : sedace až hypnotický účinek ( doxylamin = hypnotikum), závrať, hučení v uších, únava, zamlžené vidění, nervozita,nespavost, tremor, bolest hlavy,hypotenze, GIT obtíže + nepříjemné antimuskarinové účinky (sucho v ústech, poruchy mikce, poruchy rytmu a frekvence srdce) Farmakokinetika : rychle absorbována po p.o. podání, rychle se v těle distribuují Novější látky mají delší poločas eliminace, účinek trvá 4- 6H V akutních případech se dají podat i parenterálně Většina proniká do CNS a placentární bariérou Indikace : běžná alergická onemocnění = kopřivka,angioneurotický edém, senná rýma, kýchání, sérová nemoc, lékové exantémy, alergické rýmy Ekzém, pruritus, alergické afekce spojivek, U kinetóz a závratí ( i u Menierova sy) Některá lze užít jako hypnotika Vzácnou indikací = otrava histaminem KI u malých dětí H2 antiistaminika u k tlumení žaludeční sekrece stimulované endogenním histaminem = léčba vředové nemoci H3 histaminika = BETAHISTIN ….příznivé účinky u Menierova syndromu díky vazodilataci ve vnitřním uchu Nejúčinnější antihistaminika,kt vyvolávají jen malou ospalost : chlorfenyramin, dexbromfenyramin, dimetinden = běžné alergické rce + pruritus Prodloužený účinek : chlorcyklizin, hydroxyzin (anxyolytikum), meklozin ( antiemetický ůčinek), cinnarizin ( antivertiginozní, vazodilatans, neselektivní inhibitor kalciových kanálů CETIRIZIN = vysoce účinný, nízké sedativní účinky Nemá anticholinergní, antiserotoninergní ani antiadrenergní účinky Inhibuje histaminem zprostředkovanou časnou a pozdní fázi zánětu I : celoroční alergická rinitida, konjunktivitida,sezónní alergická rýma, chronická idiopatická urtikarie Lze podat i u dětá OXATOMID = navíc útlum uvolňování mediátorů ze žírných bn K léčbě všech alergických onem, Zvyšuje tělesnou hmotnost, může vyvolat komorové arytmie Malé sedativní účinky : TERFENADIN, DYFENYLPYRALIN, ASTEMIZOL Kombinované přípravky s přidanou adjuvantní látkou = carbinoxamin, mizolastin, spaglumat (oční) Pro injekční aplikaci = bisulepin, medosulepin ANGIOTENSIN A JEHO INHIBITORY Angiotensin I,II,III…oligopeptidy s různě vyznačeným vazokonstrikčním účinkem Jsou součástí systému R-A-A = podílí se na regulaci hemodynamiky i vodní a elektrolytové rovnováhy Aktivují ho : faktory, kt snižují objem krve, TK a koncentraci Na v plazmě Látky,kt blokují tvorbu/účinky silně vazokonstrikčně působícího ATII = mají významné terapeutické účinky Používají se jako antihypertenziva, léčba srdečního selhání Základní vlastnosti angiotenzinu Jsou to oligopeptidy, ATI je dekapeptid, ATII octapeptid, ATIII heptapeptid Inhibicí AT konvertujícího enzymu (ACE) …..se zabrání vzniku silněji vazkonstrikčně působícího ATII + zabrání degradaci vazodilatačně působícího bradykininu Inhibitory účinku ATII se začínají používat terapeuticky R-A-A ….základní úlohu v regulaci vodního a elektrolytového hospodářství, při regulaci krevního objemu a TK Primárním účinkem ATII ……sekrece aldosteronu v kůře nadledvin + vazokonsrikce přímým působením na hladké svalstvo cév (především arterioly) Angiotensin-amid se užívá jako vazokonstrikční látka Má i řadu dalších účinků = stimulace srdeční frekvence a sympatického NS V ledvinách má i samostatné účinky Při dlouhodobém působení ATII ….dochází k rozvoji srdeční hypertenze a k remodelaci cévní stěny Na periferii je část vazokonstrikčních účinků podmíněna stimulací alfa-adrenergních receptorů Na změně struktury cév se podílí i něpřímé účinky ATII Stimulací AT1 rec …..dochází ke zvýšené tvorběAP-1 (spadá do rodiny c-fos a c-jun genů) Ten je zodpovědný za zvýšenou tvorbu růstových faktorů a extracelularní matrix ACE (dipeptidyl karboxypeptidáza) = plazmatický enzym…vede ke tvorbě ATII Je blokovatelný specifickými ACE inhibitory ATII je vytvářen i alternativní cestou Zajímavé jsou i nálezy vazodilatačních účinků fragmentu AT (1-7)…také vznika při metabolismu AT Inhibitory ACE a antagonisté angiotenzinu ACEI = látky užívané k léčbě srdečního selhání a hypertze Spolu s inhibitory ATII = představují látky u nichž se v terapii uplatňuje princip vyřazení biologického regulátoru KV fcí = angiotenzinu II Inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu Řada výhod = menší NÚ při akutním podání (nemění srdeční frekvenci ani výdej) + při dlouhodobé aplikaci se nezvyšuje riziko farmakologick navazoné mortality Popisována i regrese hypertrofie myokardu Často se kombinují s dalšími antihypertenzními látkami Jde o možnost sčítání účinku látek s odlišnými mechanismy působení Např beta-adrenergní antagonisté = inhibují sekreci reninu = přispívají ke snížené tvorbě angiotenzinu KAPTOPRIL, ENALAPRIL,LISINOPRIL Účinky : U zdravých lidí 1 dávka ….jen malý efekt na KVS U hypertenze vedou opakované dávky ke …….snížení arteriolární rezistence a TK K plně rozvinutému účinku = nutná několikatýdenní aplikace, poté trvale pokračovat v terapii optimální nalezenou dávkou U chronického srdečního selhání ….snižují afterload = vede ke zvýšení srdečního výdeje +klesá srdeční frekvence i TK Zvyšuje se také natriuréza v důsledku lešího prokrvení ledvin a pro snížený podnět k sekreci aldosteronu Jejich podávání nakonec vede k …..zmenšenému množství protékající krve, někdy vzniká i venodilatace = a s těmito faktory snižuje i preload Z důvodu vazodilatace eferentntních arteriol snižjí fční zatížení ledvin hypertonika a zabraňují vzniku neuropatie Velmi důležitý = efekt na sílu stěny myokardu Po 3 měsících podávání těchto látek = vidět zeslabení stěny myokardu = vidět zlepšený výkon LK a to i při obnovení TK na původní hypertenzní hodnoty Nežádoucí účinky Většinou dobře tolerovány U těžkých hypertoniků, léčených jinými látkami = nastat prudký pokles TK ….doporučuje se proto začít s malými dávkami Kožní vyrážky /angioneurotický edém Suchý kašel po dlouhotrvající terapii = snad nahromaděním bradykininu Mírná hyperkalémie Terapeutické použití ACE inhibitorů HYPERTENZE : Účinky v monoterapii srovnatelné s účinky beta-blokátorů, thiazidových diuretik, blokátorů vápníkových kanálů U středně těžké hypertenze = působí u 50 % pacientů, v kombinaci s diuretiky v 80% Jejich účinek je potencován méně beta blokátory než diuretiky (ty samy o sobě snižují uvolňování reninu) ACEinhibitory nemají sympatolytické účinky = jsou zachovány kardiální reflexy na podněty zátěže a zěmny polohy těla (nebývá posturální hypotenze) Není KI astma bronchiale Nevedou k hypokalémii,hyperlipidémii a hyperglycémii Nevedou k letargii, slabosti, sexuálním dysfunkcím Zvlášť užitečné jsou u maligní hypertenze, renovaskulární hypertenze, hypertenzní krize a u konečného stádia renálního selhání Chronické srdeční selhání : Snižují afretload + způsobují venodilataci + snižují retenci vody = čímž přispívají ke snížení preloadu To vede ke zvýšenému srdečnímu výdeji a zlepšení příznaků a srdečního selhání Dále zlepšují toleranci při zátěži Prodlužují délku přežití pacientů se srdečním selháním ( redukují hypertrofii) Podání snižuje mortalitu Farmakokinetické údaje : Používají se 3 skupiny inhibitorů 1. představována KAPTOPRILEM = je sám o sobě aktivní a metabolizuje se na další aktivní metabolity, podávat 2-3x denně, dlouhodobá aplikace nevede ke vzniku tolerance U látek představujících protilátky je poločas eliminace mnohonásobně delší Např ENALAPRIL, 1x denně LISINOPRIL= ve vodě rozpustný, neproniká do tkání, vylučován ledvinami v nezměněné formě KAPTOPRIL Základní referenční látka skupiny Dobře tolerován P.o 2-3x denně NÚ : neutropenie, pyncytopenie, glomerulopatie ENALAPRIL Novější představitel Jde o protilátku, která se mění hydrolýzou na aktivní látkuanalaprilát P.o 1-2x denně LISINOPRIL Derivát enalaprilátu Je přímo účinnou látkou Max účinek patrná ještě za 24H Významně snižuje srdeční výdej a venózní návrat Antagonisté angiotenzinu II ( irbesartan,kardesartan, valsartan) SARALAZIN Parcialní atomista na všech ATII receptorech Používá se jen diagnosticky jako I.V infuze Je dualistou ATII Jestliže dojde k poklesu diastolického tlaku o 10mmHg je to průkazem účasti ATII na sledované hypertenzi LOSARTAN Selektivní antagonista na AT1 receptorech Používí se k léčbě srdečního selhání a hypertenze Menší množství NÚ¨ Jeho podávání je provázeno zvýšenou hladinou ATII Oproti ACEI nevede k renální vazodilataci, kt je vyvolána nahromaděním bradykininu 11C Centrální a periferní myorelaxancia, mechanismus účinku a nežádoucí účinky Myorelaxancia = látky uvolňující spazmy a vedoucí k relaxaci příčně pruhovaných svalů Dle mechanismu účinku se dělí na látky působící na nervosvalové ploténce (periferní) a látky, které snižují svalové spazmy působením v mozku a míše Periferní myorelaxancia (podle podobného účinku jako šípový jed se nazývají kurareformní látky) Tyto látky brání účinku Ach uvolněného z motorického nervu na nervosvalové ploténce Používají se především v anesteziologii a při chirurgických nebo traumatologických výkonech Terapeutické použití : k prohloubení svalové relaxace při delších operacích k svalové relaxaci při různých manipulacích k inkubaci pro řízené dýchání Dělíme je podle mechanismu působení na nervosvalovou ploténku na 2 typy : Kompetitivní Pro určitou strukturální podobnost s ganglioplegiky mají tyto látky také částečný ganglioplegický účinek MÚ - kompetitivně blokují účinky ACH na nikotinových receptorech M kosterních svalů začíná pocitem velké únavy, přichází relaxace svalstva hlavy, poté končetin a nakonec trupu včetně bránice a mezižeberních svalů (je zabráněno spontánnímu dýchání) účinek na kosterná svalstvo : projevy začínají pocity velké únavy, následuje relaxace svalstva hlavy, končetin, dále trupu, včetně relaxace bránice a mezižeberních svalů = znemožněno spontánní dýchání účinek je závislý na dávce, trvá 12-30 min NÚ - dlouhodobá zástava dechu, kardiopulmonální kolaps, uvolnění histaminu (bronchospasmus, hypotenze, zvýšená bronchiální sekrece a slinění) Antidotum - krátkodobé inhibitory ACHEsterázy Alkuronium, Vekuronium, Antrakurium (středně dlouhý účinek), Pipekuronium a Tubokurarin (dlouhodobý účinek) Depolarizující MÚ - v první fázi depolarizují nikotinové receptory jako ACH, to vyvolá opožděnou repolarizaci, která brání po určitou dobu (několik minut) kontrakčním účinkům ACH, při dalším přívodu látky se její účinek mění na kompetitivně inhibiční NÚ - stejné jako u kompetitivních, jako antidotum ale nelze použít inhibitory ACHE Suxametonium - používá se při intubaci a repozici kostí při kombinaci s Halotanem může vzniknout maligní hypertenze, která ohrožuje život jediná používaná látka této skupiny po relaxaci někdypřetrvávají bolesti svalů Dekametonium = oční lékařství Rokuronium = steroidní struktura Rychlý nástup účinku a se středně dlouhou dobou působení Účinek odeznívá vlivem jaterní a biliární clearence Po i.v podání bonusu navodí do 60 s velmi uspokojivé podmínky pro tracheální inkubaci Max účinek za 2 min Lze užít u : dospělých, v geriatrii i v dětském věku s výjimkou novorozenců Ostatní - k mírnění spastických stavů Botulotoxin A - léčba brefalospazmu, strabismu Centrální myorelaxancia MÚ - tlumí mono a polysynaptické reflexy v mozku a míše, používají se proto u celkově zvýšeného svalového tonu a vertebrogenním algickém syndromu, snižují pasivní svalový odpor a zlepšují volní hybnost Tizanidin Neuroleptika = mají při dlouhodobém podávání schopnost potlačovat psychotické symptomy (halucinace,bludy) u schizofrenie, schizoafektivních psychoz a manické fáze maniodepresivní psychozy Látky jednotlivých chemických skupin se od sebe liší …..intenzitou účinku, farmakodynamickými vlastnostmi Schizofrenie a další psychozy …..primárně poruchy chování a jednání = psychomotorický neklid, agresivita,apatie, ztráta iniciativy, sociální stažení… Sekundárně se mohou vyskytovat poruchy afektivity ( od deprese po manii) Bludy,halucinace a neklid = pozitivní psychotické příznaky Apatie, zploštělost, sociální stažení = negativní psychotické příznaky Rozlišení= důležité z terapeutického hlediska Neuroleptika lze dělit na : incizivní = proti halucinacím a bludům sedativní = proti psychomotorickému neklidu atypická = ovlivňují i negativní příznaky + serotoninergní a dopaminergní antagonisté (SDA) a tzv multireceptorový antagonisté (MARTA), které mají celou řadu zvláštních indikací Mechanismus působení : Blokáda dopaminových rec= hlavně podtypu D2 v různých oblastech CNS Nejcitlivější k jejich působení = ncl accumbens v mezolimbickém systému Jejich blokáda tlumí pozitivní psychotické příznaky O něco méně jsou citlivé receptory v BG = inhibice vede k extrapyramidovým Parkonson příznakům Nejnižší citlivost = dopaminové receptory v prefrontálním kortexu = jejich hypoaktivita způsobuje negativní psychotické příznaky ( blokáda těchto receptorů může negativní symptomy ještě zesílit) Neurony prefrontálního kortexu jsou inhibovány 5HT2 receptorů Proto negativní psychotické příznaky příznivě ovlivňují atypická neuroleptika,která blokují tyto receptory Za endokrinní NÚ = zvýšená sekrece prolaktinu….zodpovědná tuberoinfundibulární oblast + mají zřetelné účinky aticholinergní a antiadrenergní +antiemetický účinek = dán útlumem chemorecepční zóny pro zvracení Nástup účinku : Po jednorázovém podání …..zvláštní stav zklidnění = neuroseptický syndrom Antipsychotické účinky se projeví až po několikatýdenním podávání = svědčí o adaptačních změnách v transdukčních systémech = to je pravděpodobně vlastním mechanismem zodpovědným za zlepšení psychického stavu pacienta Účinky : Zklidnění + antipsychotické účinky Účinky antiemetické, ovlivňují neuroendokrinní systém Potencují účinky centrálné tlumivých látek = pravděpodobně svým vlivem na RF Hlavní indikace : psychózy ( schizofrenie), využívají se v anesteziologii (k neuroleptanalgézii), antiemetika NÚ : Extrapyramidové = důsledek blokády dopaminergních receptorů v BG = nejčastěji časné = farmakologicky navozený parkinsonský syndrom ( parkonsonoid) = akutní dyskineze, akatizie pozdní = tarditivní dyskinéze, dystonie, akatizie vegetativní, endokrinní….v důsledku blokády receptorů na neurotransmitery blokáda alfa adrenergních receptorů způsobí = posturální hypotenzi, reflexní tachykardie, pokles libida, poruchy erekce a ejakulace blokáda H1 receptorů = příčina ospalosti a zvýšené únavnosti blokáda muskarinových M1 receptorů = poruchy paměti a kognitivních funkcí periferní anticholinergní účinky způsobují ……suchost sliznic, snížení pocení, poruchu ační akomodace, zácpu,ztížené močení až retenci moči, tachykardii a vzestup nitroočního tlaku blokáda dopaminových D2 receptorů v tuberoinfundibulární oblasti = hyperprolaktinémie = gynekomastir a galaktorea závažné komplikace léčby : poruchy krvetvorby = granulocytopenie, trombocytopenie, anémie,agranulocytóza jaterní poškození = cholestatický ikterus neuroseptický maligní syndrom = život ohrožující stav projevující se hypertermií, svalová rigidita,třes,dysartrie, zvýšení TK, pocení, inkontinence poruchy vědomí a jednání = delirium, somnolence, sopor, koma, negativismus, mutismus, Klasická neuroleptika Fenothiaziny Chlorpromazin = klasické a základní neuroleptikum, slouží jako referenční látka I - lék volby pro všechny akutní psychózy, kromě depresivních, výhodný pro rychlé zklidnění vzrušeného /agresivního pacienta (mohutný tlumivý účinek), ten je poté i lhostejný k působení halucinací a bludů, silná antiemetika Levopromazin = vystupňované působení analgetické a sedativní Zklidnění psychotických nemocných, silné a dlouhodobé hypnotikum, terapie neuralgie trigeminu, pomocný lék analgetické léčby rakovinných onemocnění Prochlorperazin, perfenzin, thioproperazin… Thioxantheny I - o něco slabší účinnost než fenothiaziny, ale také méně NÚ, působí trochu i na deprese,silné sedativní účinky Flupentixon = incizivní neuroleptikum se silným antipsychoikým působením Vhodný pro akutní i chronické fáze schizofrenie Zuklopentixol = psychózy s agitovaností a agresivitou klopentixol Dibenzothiepiny (oxyprotepin) = kombinuje sedativní a incizivní účinky, vhodný jako depotní preparát Butyrofenony I - lék volby pro všechny akutní psychózy chronické, kromě depresivních, výhodný hlavně pro starší pacienty (málo působí na vegetativní systém), neuroleptanalgézie Silná incizivní neuroleptika = vyvolávají silné nežádoucí parkinsonské přížnaky Haloperidol = patří k nejlepším Hodí se dobře pro udržovací terapii, dobře snášen starými lidmi = velmi málo působí na vegetativní systém Droperidol (pro neuroleptanalgézii, zklidňuje, antiemetikum) Trifluperidol, melperon = staří a somaticky nemocní, téměř neovlivňuje KVS Difenylbutylpiperidiny (pomalejší metabolismus, dlouhodobější účinky) = pimozid, fluspirilen, pentofluridol Alkaloidy - reserpin = nepřímé sympatolytické působení = působí hypotenzivně !!vyvolává těžké deprese se sebevražednými sklony = nepoužívá se Atypická neuroleptika - působí i na negativní psychotické příznaky, jsou účinná i na řadu onemocnění rezistentních na neuroleptika vysoká selektivita na D2 receptory (nevyvolávají extrapyramidové příznaky a minimálně stimulují sekreci prolaktinu), některé inhibují 5-HT2 receptory (nezhoršují se kognitivní funkce) Dibenzodiazepiny - patří do skupiny MARTA, mohou být poruchy krvetvorby Klozapin (účinný i u rezistentních pacientů, ale vyvolává výrazné vegetativní příznaky, riziko fatální agranulocytózy), Olanzapin = sedativní a anticholinergní účinky Působí na pozitivní i negativní příznaky schizofrenie NÚ : ospalost, přibývání na váze Benzizoxazoly - patří do skupiny SDA (serotonin- dopaminová antipsychotika), nejsou poruchy krvetvorby Blokádou dopaminergní D2 hyperaktivity potlačují = bludy, halucinace, agitovanost, agresivitu Netlumí tyto receptory na BG = nevyvolávají extrapyramidové příznaky Blokádou serotoninové hyperaktivity = dochází k potlačení negativních symptomů Risperidon, Olanzepin = nezhoršují kognitivní fce Zotepin, ziprasidon = nevyvolávají poruchy krvetvorby Substituované benzamidy - velice dobře snášeny, silná selektivita Silné anti D2 účinky Sulpirid, amisulprid Tiaprid (léčba agresivního chování, zvládání delirium třemene a jiné projevy chronického alkoholismu) + různé neurologické indikace= nezvládnutelné bolesti hlavy Karbazolony - inhibitory serotoninových receptorů Ondansetron (blokuje 5-HT3 receptory, proto velice silné antiemetikum, hlavně u onkologických pacientů), Ritanserin (blokuje 5-HT2 receptory, proto snížení aktivity prefrontálního kortexu, výhodné pro léčbu autismu a poruch koncetrací u dětí s mentální retardací) Použití : Výrazný antipsychotický účinek při velmi nízkém výskytu NÚ Nezvyšují sekreci a vyplavování prolaktinu Podávání = 1 volba při léčbě nově diagnostikovaných schizofrenních epizod Nemohou zcela nahradit tradiční neuroleptika pro nedostatečný efekt u některých pacientů, pro závažné NÚ / vysokou cenu léku 13 B Antidepresiva a antimanika = léčiva upravující patologicky změněnou náladu = onemocnění kde je primární porucha efektivity (deprese, manie /střídání) Jako sekundární symptomy se mohou u depresí objevit i příznaky psychotické Antidepresiva …..lze rozdělit do 2 základních skupin, které se liší mechanismem účinku inhibitory MAO= pro svůj desinhibiční účinek se označují THYMOERETIKA = spadají do několika skupin inhibitory zpětného příjmu neurotransmiterů = THYMOLEPTIKA = hlavními představiteli jsou TCA existují látky,které blokují zpětný příjem 1/2/ několika NT = dle toho se mění spektrum účinků i NÚ látek s odlišnou schopností blokovat reuptake NT + se dělí podle přednostně zablokovaného neurotransmiteru = NOR,SER,DOP terapeutický účinek za 1-3 týdny = lze vysvětlit adaptačními pochody v neurotransmisis CNS terapie dnes musí být komplexní a zahrnuje i psychoterapii velmi silné deprese s psychotickými příznaky a anxiozitou …..vyžadují kombinovanou léčbu = k antidepresivu přidat anxiolytika a neutroleptika pro udržení normálního stavu a zabránění přesmyknutí do manické fáze = používají ase stabilizátory nálady (lithium,novodobá antiepileptika) inhibitory MAO mechanismem působení je inhibice enzymu MAO, který rozkládá monoaminy ovlivňují především ty orgány. Kde jsou účinné sympatomimetické aminy a serotonin používají se po léta v terapii deprese = ireverzibilní inhibitory rozložením podané látky se enzym natrvalo zničí = vede k nahromadění všech katecholaminů TRANYLCYPROMIN, NIALAMID Projasňují depresivní náladu především zvýšením obsahu serotoninu v CNS a aktivují psychomotoriku zvýšením koncentrace NOR a DOP Mohou mít řadu NÚ, nebezpečné je kombinovat se sympatomimetiky a jejich prekurzory Indikace : deprese (anhedonické = neschopnost pocitovat radost, involuční a atypické, rezistentní na jinou léčbu) + OCD + panické a fobické poruchy Mají hypotenzí a analgetické účinky V poslední době byly objeveny izoenzymy MAO : MAO-A deaminuje NOR, A,SER MAO-B fenylethylamin, benzylamin Tyramin a tryptamin = společným substrátem pro oba enzymy Selektivním inhibitorem MAO-B je SELEGILIN = užíván především jako antiparkinsonikum + zlepšuje kognitivní fce Reverzibilní inhibitory MAO-A (RIMA) MOKLOBEMID = dobře snášen zvláště staršími pacienty Někdy úspěšnější než TCA, dystymie Látky blokující zpětný příjem neurotransmiterů Hlavními představiteli = látky,které mají tricyklickou strukturu (TCA) Spektrum účinků, i nežádoucích je odlišné podle schopnosti blokovat reuptake určitého NT Tyto poznatky vedli k zavedení mnoha skupin látek, které se označují podle ovlivňovaného NT jako např SSRI IMIPRAMIN = prototyp tricyklických antidepresiv Další základní TCA jsou DESIMIPRAMIN, amitriptylin, nortriptylin Antidepresiva 2. generace Účinky mají jako TCA,ale působí méně - anticholinergně, antihistaminově, antiadrenergně Mezi antidepresiva dalších generací se počítají SSRI, SNRI, NASA …….účinné i u některých rezistentních pacientů + mají některé další indikace TRICYKLICKÁ ANTIDEPRESIVA ( thymoleptika) Látky této skupiny se považovaly za léky 1. volby při léčbě depresí Mají však řadu NÚ = vyplývají z jejich anticholinergního, antihistaminového a antiadrenergního NÚ : Blokáda muskarinových Ach receptorů = ospalost, suchost sliznic, tachykardie, nejasné vidění pro poruchu akomodace, zácpa, retence moči, zvýšení nitroočního tlaku, poruchy paměti, delirantni stavy Blokáda histaminových H1 receptorů = útlum CNS, hypotenze, zvýšená chuť k jídlu Blokáda alfa1 adrenergních receptorů = posturální hypotenze, závratě, reflexní tachykardie, třes, poruchy erekce,ztráta libida, útlum CNS Kontraindikace : Nesmí se podávat současně s inhibitory MAO Při glaukomu, hypertrofii prostaty, anginy pectoris, IM, těžkém jaternám / ledvinovém poškození IMIPRAMIN = standard, široké spektrum účinnosti Příznivě ovlivňuje jak úzkostné, tak utlumené depresivní stavy Slabší účinky antianxiozní Nástup účinku mezi 5-10 dnem DESIMIPRAMIN = demetylovaný dervát imipraminu Má rychlejší nástup účinku Působí desinhibičně = budivě Jen u utlumených forem depresivních stavů !!opatrně u pacientů s epilepsií AMITRIPTYLIN = antidepresivum se sedativním a anxiolytickým působením U úzkostných depresí Působí značně tlumivě = nejvhodnější podání je večer Lze ho použít k zesílení působení analgetik, včetně morfinu NORTRIPTYLIN = rychlý nástup desinhibičního účinku LOFEPRAMIN, KLOMIPRAMIN, DOSULEPIN (ANTIDEPRESIVUM, ANXIOLYTIKUM, PSYCHOSOMATICKÉ CHOROBY A ALGICKÉ SYNDROMY) GENERACE Mají účinky jako TCA,ale působí méně anticholinergně, antiadrenergně a antihistaminově Lze podávat i pacientům s glaukomem, hypertrofií prostaty a ICHS Indikace : deprese primární i somatogenní, farmakogenní I deprese projevující se pouze somatickými příznaky = deprese karbované Terapeutický účinek za 1 týden VILOXAZIN, DIBENZEPIN ( hl geriatrie), MAPROTILIN (! Může vyvolat epileptické záchvaty i zhoršit suicideální pokusy) SSRI ( selektivní inhibitory reuptakeku serotoninu) = 3. generace Patří sem látky s různou chemickou strukturou Společnou vlastností = selektivní inhibice zpětného vychytávání serotoninu z neuronálních synapsí Mohutnost této blokády je nejvyšší u paroxetinu a citalopramu x nejnižší u fluoxetinu Fluoxetin a paroxetin…částečně blokují i vychytávání NOR a DOP = mají mírně budivé působení Všechny látky této skupiny postrádají sedativní a anticholinergní účinky Nejsou kardiotoxické a nepotencují účinek alkoholu Indikovány u : depresivních stavůů - hlavně tam, kde jsou přítomny suicidální úvahy a výrazná úzkost Těžké obsedantní a panické stavy, mentální anorexie, bulimie, patologické hráčství Trazodon, sertralin, fluoxetin, paroxetin… Riziko = vyvolání serotoninového syndromu s GIT příznaky (bolesti, břicha, nadýmání, průjem), neurologickými (třes, dysartrie, ataxie), psychiatrickými ( zrychlené myšlení, zmatenost), KVS (tachykardie, hypertenze) SNRI (inhibitory reuptake SER a NOR) Selektivně inhibují zpětný příjem 5HT a NA Používají se u : depresí, úzkostných stavů, psychomotorická agitace Výhodou = rychlý nástup účinku, působí i u rezistentních pacientů Netlumí cholinergní, sdrenergní, histaminergní účinky VENLAXIN,MILNACIPRAN SARIS ( antidepresiva se zdvojeným serotoninovým účinkem) Inhibice zpětného příjmu serotoninu mají i antagonistické účinky na 5-HT2 receptorech NAFAZODON - lépe ovlivňuje úzkost ANTIDEPRESIVA S DALŠÍM MECHANISMEM ÚČINKU MIRTAZAPIN Dostupné antidepresivum s komplexním mechanismem účinku Rychlý nástup účinku, dlouhodobý efekt, malé NÚ MÚ podmíněn několika efekty : blokuje presynaptické alfa2 receptory = vede k zesílenému vylučování NOR na adrenergních neuronech ( + zesílení noradrenergní transmise) i SER na serotoninergních receptorech ( tento efekt je dán kombinací působení NOR na serotonergní neuron i inhibicí alfa2receptorů na zakončeních těchto neuronů) blokuje 5-HT2 a 3 = tím zesiluje účinek SER na 5-HT1 receptorech + zeslabeny obou zbylých receptorů stimuluje 5-HT1 receptory = nemá téměř žádnou anticholinergní aktivitu = neovlivňuje KVS TIANEPIN antidepresivum ( = snížení reaktivity osy hypofýza - kůra nadledvin na stres), anxiolytikum, zvyšuje příjem ser do nervových zakončení mezi sedativními a aktivujícími antidepresivy účinky na OCD nevede k prolaktinémii ani nezvyšuje hmotnost málo toxický HYPERICI TINCTURA ANTIMANIKA a látky pro profylaxi periodických afektivních poruch deprese a mánie jsou součástí onemocnění bipolární afektivní poruchy lithium tlumí manickou fázi + snižuje frekvenci a hloubku dalších epizod onemocnění akutní manickou fázi lze zvládnout neuroleptiky / lithium ve výšších dávkách pro rychle se střídající maniodepresivní stavy = lze použít některá antikonvulziva (karbamazepin, klonazepam) LITHIUM ke stabilizaci bipolární afektivní poruchy možno ho podávat po několik let, vysazení nevede k abstinenčním příznakům účinek plně vyjádřen po 2-3 měsících s terapií začít až po kompenzaci depresivní fáze, docílené běžnými antidepresivy optimální účinek při hladinách 0,4-0,8 mekv/l NÚ = nevolnost, nechutenství, průjmy, třes prstů a rukou, závratě, spavost, epileptické paroxysmy MÚ : mění dráždivost nervové tkáně ( záměnou za sodík) + blokuje metabolismus inositolfosfátů zásady podávání látek ovlivňujících náladu Každá závažnější deprese by měla být léčena i profylakticky lithiem Z neuroleptik = levopromazin, thioridazin Anxiolytika = alprazolam Tam kde farmakoterapie neúčinná = elektrokunvulzivní terapie 13c Ženské pohlavní hormony, hormonální antikoncepce u žen, hormonální substituční terapie Ženské pohlavní hormony = estrogeny a gestageny (progestiny) Jsou zodpovědné za sekundární pohlavní znaky + vyvolávají cyklické změny spojené s ovulací + hrají významnou roli při těhotenství Používají se jako antikoncepční látky + v dermatologii Kromě indikací v gynekologii se používají jako HRT u žen především po klimakteriu Orálně podávané patří mezi nejčastěji předepisovaná léčiva V terapii mají význam i látky s antiestrorogenním účinkem Estrogeny Přirozeným hormonrm ovariálních folikulů = estradiol …..v játrech se oxiduje na estron a hydratuje na estriol MÚ - v pubertě působí na specifické cílové buňky a navozují růst vnitřních a vnějších pohlavních orgánů ženy včetně sekundárních vývojových znaků (ochlupení, růst prsů, skelet, vysoký hlas, atd.), v těhotenství stimuluje sekreci hlenu děložního hrdla (proabortivní) navozují proliferační fázi menstruačního cyklu estery estrogenů a některé syntetické látky mají delší účinky než přirozený hormon a jeho matabolity I - substituční terapie při poruše funkce ovarií (je-li přítomna děloha, musí se cyklicky kombinovat estrogeny a gestageny), zástava laktace, osteoporóza, nádor prostaty, složka antikoncepčních přípravků NÚ - nauzea, vomitus, průjem, retence vody, bolestivost prsů, bolest hlavy, změny na estrogen-dependentních orgánech D - nejčastěji PO (často v kombinaci s gestageny), u lipofilních látek i formou náplastí a mastí Estradiol - z ovariálních folikulů, v játrech se mění na estron a poté na estriol (účinnější) Syntetické - Estradioli benzoas, Ethinylestradiol (oba působí déle, druhý je v kontraceptivech), fosfestrol ( u Ca prostaty), Nestranil (HRT) Gestageny MÚ - připravuje a udržuje těhotenství, mění děložní sliznici na sekreční pro nidaci oplozeného vajíčka (ovlivňuje druhou polovinu menstruačního cyklu), snižuje kontraktilitu gravidní dělohy, snižuje produkci hlenu děložního hrdla (zvyšuje tak jeho viskozitu - zátka), stimuluje vytváření alveolů mléčné žlázy a vyvolává jejich sekreční aktivitu I - substituční terapie chybějícího progesteronu, amenorea, odstranění premenstruační tenze, při riziku potratu, endometrióza, některé nádory, součást antikoncepčních přípravků a HRT D - PO pouze syntetické přípravky (odolnější), protože Progesteron je rozkládán v GIT Progesteron - je vytvářen v corpus luteum během menstruačního cyklu, z placenty během těhotenství Ovlivňuje 2. polovinu ovulačního cyklu + průběh gravidity Působí prostřednictvím speciálních steroidních receptorů Vedlejší účinky nejsou časté V GIT se rozkládá, proto je lepší využít stabilnější syntetické deriváty Syntetické - Hydroxyprogesteron, Noretisteron (v kontraceptivech), gestonoron, cyproteron acetát Nomegestrolacetát - nemá žádný androgenní, anabolický, estrogenní, gluko- ani mineralokortikoidní efekt, má výraznou antiestrogenní aktivitu 2,5x vyšší afinitu k progesteronovému receptoru než přírodní hormon Podává se u symptomů způsobených nedostatkem progeteronu zejména při perimenopauze Allylestrenol - nízká gestagenní aktivita a antiestrogenní aktivita, používá se u hrozícího/habituálního potratu Progestin vycházející z stranového jádra Cyproteron acetát - silný gestagenní aktivita, používá se pro léčbu karcinomu prostaty a hirsutismu a zvýšeném mazotoku u žen, akné, androgeny podmínšná alopecie Jako vestaven způsobuje u žen sekreční přeměnu endometria Kompetitivní antiandrogen Antikoncepční látky Jako perorální antikoncepční látky používáme estrogeny nebo vestaveny nebo kombinace gestagenů a estrogenů (nejčastěji) Hlavními kritérii = účinnost a tolerance Kromě steroidní kontracepce se používají i spermicidní látky a aplikace nitroděložních tělísek, která brání nidaci vajíčka v endometriu MÚ - hlavní kontracepční účinek dělají gestageny, estrogeny zajišťují pravidelnost menstruačního cyklu podáváním hormonů se pomocí negativní zpětné vazby snižuje sekrece gonadotropinů, hlen děložního hrdla je vazký (bariéra pro spermie), mění se vlastnosti endometria a vejcovodů (bariéra pro vajíčko) dává se přednost novějším trifázickým preparátům (v různých fázích menstruace se podávají různé dávky estrogenů a gestagenů) před bifázickými a monofázickými cyklus je poté pravidelný (odstranění dysmenorey), snižuje se výskyt ovariálních cyst dalším kritériem = je přítomnost androgenní složky podávaného progestinu I - kontracepce, úprava dysmenorey, mírná substituční terapie u žen v klimakteriu D - od 1. dne menstruace do 21. nebo 24. dne se podává kombinace estrogenu a gestagenu, v průběhu cyklu se mění poměr používaných látek obou komponent poté následuje týdenní přestávka (4-7 dní) novodobější přípravky mají minimální androgenní aktivitu nebo působí přímo antiandrogenně, pozitivně ovlivňují hladiny lipidů v krvi, zvyšují HDL, mohou působit i slabě antimineralokortikoidně, čímž se ruší zvýšená retence Na+ navozená estrogeny NÚ - napětí prsů, změny tělesné hmotnosti, deprese, poruchy libida, nausea, bolesti hlavy, žaludeční problémy vážnější - zvýšený TK, poruchy funkce jater, negativní ovlivnění hladiny lipidů v krvi při selhání kontracepce hrozí vznik vrozených vývojových vad plodu ! sledovat TK s jaterní testy Pozitivní rysy : pravidelnost menstruačního cyklu, odstranění dysmenorey, snížení výskytu ovariálních cyst ETHINYLESTRADIOL (nejužívanější), MESTRANOL, NORETHISTERON LEVONOERGESTREL = monokomponentně obsažen v implantačním antikoncepčním preparátu s dlouhodobým účinkem + v přípravku postkoitální antikoncepce Malá androgenní aktivita i slabá estrogenní DESOGESTREL, GESTODEN (malá androgenní aktivita), NORGESTIMAT (nulová androgenní aktivita = obsaženy progestiny 3. generace, příznicé účinky na spektrum plazmatických lipidů DROSPIRENON Nově zavedený gestagen, užívaný v kombinovaném jednofázovém kontracepčním přípravku (YADINE) Látka strukturálně podobná spironolaktonu Působí antiandrogenně a antimineralkortikoidně = zrušení estrogenem podmíněné retence sodíku Dobrá snášenlivost, působí pozitivně na premenstruační syndrom Může zabránit zvýšení hmotnosti spojene s retencí tekutin S ethinylestradiolem = vytváří výhodný lipidový profil se zvýšením plazmatických hladin HDL I k redukci akné a redukci tvorby kožního mazu Postkoitální kontracepce Jednofázový přípravek obsahující pouze progestin / jednofázový kombinovaný přípravek podává se krátce po nechráněném sexu Přípravky obsahující pouze gestagen U žen, které mají estrogen kontraindikován pro výrazné NÚ, přípravky nejsou tak spolehlivé jako kombinované, vyšší účinnost mají parenterální přípravky a depotní přípravky (implantát) = vhodné v rozvojových zemích pro svou jednoduchost dále vhodné u starších žen = kde estrogeny vyvolávají silné NÚ LYNESTRENOL, NORETHISTERON,LEVONORGESTREL Spermicidní kontraceptiva (Nanoxinol) Pouze doplňková metoda, v kombinaci s antikoncepčním pesarem před pohlavním stykem Jako účinná složka se používá NONOXINOL Hormonální substituční léčba HRT v klimakteriu a po menopauze = důležitou terapeutickou oblastí, která se rozvíjí v gynekologii, geriatrii i interních oborech Nejzávažnějším problémem je osteoporóza Nutno zvážit poměr mezi prospěchem a možnými závažnýmí NÚ ( včetně urychlení nádorového růstu v reprodukčních orgánech) Jsou k dispozici 3 skupiny léků Pro ženy s menstruací Pro ženy po klimaktériu - zahajuje se kolem 50 let věku, trvá cca 10 let, podávání estrogenů musí být doplněno cyklickým podáváním gestagenů pro zabránění hyperplazie endometria a kancerogenním účinkům Pro ženy bez dělohy - není třeba vyvážit estrogeny gestageny, ale i u těchto žen se doporučuje podávat gestageny, protože mají příznivější efekt na osteoporózu Klimakterický syndrom (vazomotorické symptomy) a postmenopauzální kolpitidy - výrazně se zlepšuje stav po podávání nízkých dávek estrogenů Mestranol, Estradiol ( v mikronizované formě vhodný pro transdermální aplikace) , Estriol, konjugované estrogeny Antiestrogeny MÚ - tlumí inhibiční účinky estrogenů na hypofýzu a proto se zvyšuje sekrece gonadotropinů, stimuluje se tak ovulace a fertilita žen Klomifen, tamoxifen, roloxifen, toremifen ( přímý onkolytický efekt a silnější antiestrogenní účinky) Antigestageny MÚ - nejnovější farmakologicky podmíněný způsob raného abortu, kompetitivní antagonisté progesterinových receptorů, při podání na začátku těhotenství se naruší decidua dojde k abortu Mifepriston Možné užít i jako postkoitální kontraceptivum 16C androgeny a antiandrogeny Testosteron Je přirozeným androgenem Tvoří se v intersticiálních buňkách varlat pod vlivem FSH aLH Ve tkáních je metabolizován na androgenně účinný….dihydrotestosteron a estrogenní metabolity Výsledný efekt dán = působením na androgenní i estrogenní receptorů Účinky farmakologicky používaných látek…..dány jejich metabolismem a biologickou dostupností Methylderiváty testosteronu lze použít per os Netlumí sekreci gonadotropinu ( na rozdíl od testosteronu) Androgeny = umožnují rozvoj sekundárních pohlavních znaků, zvyšují libido, vaskularizaci kůže, mírně zvyšují retenci sodíku a vody, mají anabolické ůčinky Efekt je zdůrazněn v androgen-dependentních orgánech Terapeuticky se používají u : hypogonadismu, zpožděná puberty, u žen při menopauzální osteoporoze, metastazující rakovina prsu, mastodynie Jako anabolika = deriváty s oslabenou androgenní aktivitou Testosteron propionát, isobutyrát = injekčně Testosteron undekanoát = per os Mesterolon = neinhibuje sekreci gonadotropinů a spermatogenezi Antiandrogeny Látky,které blokují účinky androgenů v cílových tkáních Někdy také tlumí sekreci gonadotropinů a biosyntézu androgenů CYPROTERON Terapie androgen dependentních nádorů, hl Ca prostaty FLUTAMID,NILUTAMID,BIKALUTAMID Nesteroidní antiandrogeny Pubertas praecox,v kombinaci s estrogeny u akné a hirsutismu + normalizace chování u sexuálních deviantů FINASTERID Kompetitivní inhibitor lidské 5-alfa- reduktázy typu II = s ní pozvolna vytváří enzymový komplex Po jeho podání se snižuje tvorba dihydrotestosteronu = zodpovědný za hyperplazii prostaty a holohlavost U pacientů s BPH snižuje výskyt urologických příhod Anabolické steroidy Syntetické steroidy blízké androgenům, které mají zvýrazněny anabolické účinky ( vedou k pozitivní dusíkové bilanci) Používají se u stavů se zvýšeným rozpadem bílkovin, v rekonvalescenci po operaci, při popáleninách, při špatném hojení ran Podáváme je upři hyperprodukci glukokortikoidů, u některých onemocnění svalů a vnitřních orgánů NANDROLON STANAZOL = nejčastěji zneužívaná látka 22C Hypotalamické hormony a hypofyzární hormony, jejich terapeutické využití Hormony jsou produkty žláz s vnitřní sekrecí Používají se k léčbě různých endokrinních onemocnění, ale mají uplatnění i v jiných tzv farmakologických indikacích Jsou secernovány do krevního oběhu a krví přenášeny k cílovým orgánům Podávají se ve 4 základních indikacích substituční léky ( inzulin) léky upravující endokrinní a metabolické abnormality léky upravující neendokrinní poruchy ( imunosuprese, protinádorové použití ) dg ke zjišťování sekrece endokrinních žláz při léčbě endokrinních poruch se také používají látky s antagonistickými účinky blokují účinky hormonů na cílových tkáních/snižují jejich vylučování endokrinními žlázami sekrece hormonů je řízena nadřazenými hormony / uvolňujícími faktory v plazmě cirkulující hormony mohou mít zpětnovazebné inhibiční účinky na sekreci hormonů v nadřazené žláze uvolňující hormony ( releasing hormony) se nazývají liberiny jejich terapeutické použití je jen vzácné a používané jen endokrinology HYPOTALAMICKÉ LIBERINY GONADORELIN = zvyšuje po I.V aplikaci sérové koncentrace obou gonadotropních hormonů=LH a FSH Používá se jako stimulační test + k navození fertility Mezi superaktivní analogy patří : buserelin, gorilin,nafarelin, triptorelin Tyto látky po stimulační rci tlumí sekreci gonadotropních buněk hypofýzy + způsobují útlum testikulárních a ovariálních funkcí ( chemická kastrace) Používají se při : puberta praecox, při enedometrioze, při děložních myomech, Ca prostaty CETRORELIX Antagonista gonadoliberinu Soutěží s endogenním GnRH o obsazení receptorů buněk hypofýzy Tímto způsobem kontroluje sekreci gonadotropinu (FSH,LH) V závislosti na dávce inhibuje sekreci LH a FSH hypofýzy Inhibiční účinek nastupuje prakticky okamžitě bez iniciálního stimulačního efektu udržuje se při pokračující aplikaci U žen oddaluje vzestup LH a tím ovulaci U žen podstupujících ovariální stimulaci závisí délka účinku na dávce Účinky po ukončení jeho aplikace jsou plně reverzibilní Indikace : prevence předčasné ovulace u pacientek podtupujících kontrolovanou ovariální stimulaci - následovanou odběrem ovocytu a technikami asistované reprodukce GANIREX Syntetický dekapeptid se silným antagonistickým účinkem k přirozeně se vyskytujícímu GnRH Moduluje hypothalamo-hypofyzární- gonadální osu kompetitivní vazbou na GNRH receptor v hypofýze Následně dochází k rychlé, hluboké, reverzibilní supresi endogenních gonadotropinů bez iniciální stimulace, jakou vyvolávají GnRH agonisté Indikace : prevence předčasného vzestupu LH u žen, které podstupují řízenou hyperstimulaci ovarií pro techniky asistované reprodukce Při klinických zkouškách byl přípravek použit s rekombinantním lidským FSH PROTIRELIN (thyrotropin uvolňující faktor) Užíván jako test tyrotropní a laktotropní fce hypofýzy + diagnostikum poruch fce štítné žlázy Somatorelin = ke zjištění schopnosti sekrece růstového hormonu CRF (kortikotropin uvolňující faktor), MSH-RF = terapeuticky se nevyužívají PRF (prolaktin uvolňující faktor) - nebyl jednoznačně prokázán SOMATOSTATIN A SUPERAKTIVNÍ ANALOGY Somatostatin Polypeptidový hormon vytvářený v hypothalamu a v eneteropankreatické oblasti Tlumí sekreci růstového hormonu a má tlumivé účinky na sekreci v GIT Má i antiproliferativní účinky a snižují žilní průtok ve splanchnické oblasti I : akutní hemoragie z jícnových Vaisů, při gastroduodenálních vředech + prevence komplikací při chirurgických výkonech na pankreatu + použití při nadprodukci růstového hormonu (akromegalie), u některých hypofyzárních hormonů a karcinoudů Často se používají depotní přípravky s účinností na několik dnů OKTREOTID,LANREOTID V hypotalamu je také secernován DOP = má inhibiční účinky na sekreci hypofyzárního prolaktinu Při jeho nadprodukci ( hyperprolaktinémie, nádory secernující prolaktin) se podávají atomisté dopaminu = BROMOKRIPTIN, LISURID, KARBEGOLIN V gynekologii se používají u : anvulačních sterilit, k zástavě laktace, puerperální mastitida + čatečně tlumí sekreci růlstového hormonu Hormony adenohypofýzy Hypofýza se skládá z : předního, středního a zadního laloku V terapii se používají látky z …..předního laloku (diagnosticky a terapeuticky) a zadního RŮSTOVÝ HORMON Druhově specifický polypeptid¨ Pro terapii se používá biosyntetický rekombinantní somatotropin = léčba dlouhodobá a nákladná ACTH Stimuluje sekreci steroidů v nadledvinách K dg insuficience nadledvin = měří se plazmatická hladina kortisonu / substituční lék Při poruchách hypofýzy se používá TETRAKOSAKTID (syntetický analog) Ve srovnání s glukokortikoidy nemá jeho použití podstatné výhody, jeho účinek je závislý na dostatečné odpovědi nadledvin TYREOTROPNÍ HORMON využíval se k diferenciální diagnoze hypofce štítné žlázy hypofyzárního /periferního původu GONADOTROPNÍ HORMONY mezi hormony ovlivňující gonády patří : FSH a LH, menotropin ( izolovaný z moči, účinek jako předchozí 2), HCG (hormon produkovaný placentou) FSH = používá se k léčbě anovulačních cyklů, různých forem amenorey s nedostatečnou sekrecí hypofyzárních gonadotropinů Podává se při poruše zrání folikulů + polycystických ovárii U mužů se podává při : některých poruchách spermatogeneze, zvláště při nedostatečné endogenní stimulaci gonád FOLITROPIN BETA ( lidský rekombinantní FSH), UROFOLITROPIN (purifikovanm extraktem moči postmenopauzálnách žen), z téhož zdroje se izoluje MENOTROPIN ( obsahuje FSH a LH v poměru 1:1) LH = vede v ovariu ke vzniku žlutého tělíska + ve varlatech udržuje produkci androgenů Samostatně se nepoužívá HCG = pochází z placenty Izoluje se z moči těhotných žen Má podobný účinek jako LH Radioimunochemické stanovení v moči je testem na těhotenství již po 14 dnech gravidity I : při centrálních poruchách menstruačního cyklu, u neplodných žen s luteální dysfcí, u mužů při kryptorchismu a hypofyzárním hypogonadismu PROLAKTIN = terapeuticky se nepoužívá Velký význam má jeho nadprodukce ( hyperprolaktinémie)…nutné farmakologicky tlumit K tomu se používají dopaminergní atomisté ( bromokryptin) Antagonisté hypofyzárních gonadotropinů Používají se k inhibici sekrece LH a FSH Používají se : DANAZOL a GESTRINON ….k terapii endometriozy, puberta praecox, mastopatie GESTRINON = derivát nortestosteronu Působí jako inhibitor sekrece gonadotropních hormonů adenohypofýzy Velmi rychlý nástup účinku Spojený s útlumem endokrinní fce ovárií = vyvolává rychle nastupující atrofii endometria Již v 1. měsící aplikace dochází k vynechání menstruace + vymizení bolesti Má i účinky antiestrogenní a antiprogesteronové ve vztahu k bn receptorům normálního i ektopického endometria Hormony neurohypofýzy OXYTOCiN = v porodnictví k indukci porodu ADH = fyziologická úloha v ledvinách + léčba diabetu insipidu, p.o i do nasální sliznice Jeho deriváty se používají jako silné vazokonstrikční látky ARGIPRESIN = syntetický vazopresin s antidiuretickými účinky, diabetes insipidus 23C ALKYLAČNÍ LÁTKY V CHEMOTERAPII ZHOUBNÝCH NÁDORŮ, MECHANISMUS CYTOTOXICKÉHO PŮSOBENÍ, NÚ A TOXICITA, TERAPEUTICKÉ VYUŽITÍ 28 C CHEMOTERAPIE ZHOUBNÝCH NÁDORŮ, KLASIFIKACE, NOVĚ VYVÍJENÉ LÁTKY, HORMONÁLNÍ LÁTKY K LÉČBĚ CYTOSTATIKA Nádorová onemocnění = 2. nejčastější příčina smrti Cytostatika ……látky, které různými mechanismy zastavují růst nádorových buněk Používají se spolu s dalšími terapeutickými postupy ( chirurgické odstranění a ozáření nádoru) k léčbě nádorových onemocnění Různé typy nádorů…..odlišně citlivé na chemoterapii ( léčba cytostatiky)/léčbu ozářením Některé látky používané v terapii hematoblastóz se používají jako imunosupresiva při terapii autoimunitních onemocnění + prevence rejekce tkání BIOLOGIE nádorových buněk - charakteristika nekontrolovatelná proliferace = hyperplazie ztráta buněčné funkce = anaplazie vytváření sekundárních nídorů = metastázy prorůstání do ostatních tkání = invazivita pro růst nádoru je rozhodující ……množství dělících se bn v heterogenní populaci nádoru remise = zastavení růstu nádoru eradikace = zlikvidování přítomných nádorových bn relaps = znovu objevení nádorového růstu KLASIFIKACE cytostatik dle mechanismu jejich působení s přihlédnutím k jejich struktuře : skupina antimetabolitů = inhibice biosyntézy NK poškozená struktura a fce již přítomných NK = alkylace, interkalace, rozštěpení DNA antimitotika = poškození mikrotubulů a zábrana bn dělení látky s kombinovanými účinky cytostatika inhibují mechanismy bn proliferace = působí více na rychle rostoucí nádorové bn než na bn normální Největší toxicita cytostatik se projevuje u rychle rostoucích bn jako je….kostní dřeň, GIR epitele, vlasové folikuly Nejefektivnější způsob chemoterapie = kombinace cytostatik s různým mechanismem účinku Simultánním / sukcesívním podáváním několika cytostatik se zesiluje chemoterapeutický efekt + omezuje vznik rezistence PROTINÁDOROVÁ CHEMOTERAPIE Racionální terapie vyžaduje……znalost o nádorovém růstu, znalosti farmakologické, zanlosti o farmakokinetice cytostatik¨ Aplikace se provádí …..systémově, regionálně , lokálně Adjuvantní terapie = podávání antiemetik…..umožňují podáváné vyšších dávek cytostatik + podávání prostředků, které obnovují krvetvorbu, upravují imunitní procesy Doplňková a podpůrná léčba zahrnuje i zábranu infekčních komplikaci, zlepšení stavu výživy pacienta, tišení bolestí, psychický stav pacienta Používají se i látky regulující proliferaci T- lymfocytů, které mají dunkci zabíječů nádorových bn NÚ ……inhibice bn růstu nenádorových bn, teratogenní účinky, mutagenní a kancerogenní (poškozují strukturu DNA) HLAVNÍ SKUPINY CYTOSTATIK ANTIMETABOLITY Látky strukturálně podobné přirozeným substrátům pro tvorbu nukleotidů a nukleotidů Mají přímý inhibiční účinek životně důležitých látek jako falešní prekurzoři Analogy kyseliny listové (antifolika) METOTREXAT= blokuje enzym dihyfrofolátreduktázu = znemožňuje redukci kyseliny listové = a tím i syntézu DNA a RNA Působí v S fázi bn cyklu Dobře působí u rychle proliferujících nádorů + velmi široké použití Používá se i jako imunosupresivum + při léčbě psoriázy Antagonistou = LEUKOVORIN = použít při předávkování PALTITRXAT ( není u nás registrován) Inhibuje přímo thymidylátsyntázu ( jiná antifolika mají tento efekt zprostředkovaný I : kolorektální a bronchogenního CA Analogy purinů MERKAPTOPURIN= inhibuje syntézu purinu = naruší se tím syntéza NK Hl léčba hematoblastóz TIOGUANIN, PENTOSTATIN, KLADRIBIN ( trichocelulární leukémie), FLUDARABIN (chronické rezistentní lymfatické leukémie) Analogy pyrimidinů FLUOROURACIL = blokuje syntézu kyseliny thymidylové= tím syntézu DNA Používá se u řady solidních nádorů, lokálně u kožních nádorů, intraarteriálně u nádorů jater TEGAFUR, CYTARABIN, GEMCITABIN Inhibitory ribonukleotidreduktázy Látky této skupiny nejsou antimetabolity, ale důsledky jejich působení jsou stejné = snížení tvorby deoxyribonukleotidů HYDROXYUREA = chronická myeloidní leukémie a polycytémie ALKYLAČNÍ LÁTKY Patří k nejdéle používaným cytostatikům Jsou to látky s různou chemickou strukturou,ale mají shodné účinky V jejich molekule jsou skupiny, které se stávají metabolickou změnou velmi reaktivní Kovalentní vazba těchto radikálů na nukleofilní jádra DNA mění jejich fci = jde o denaturaci DNA Nejdéle známou látkou je dusíkaty YPERIT Tento mechanismus se uplatňuje i u cytostatik jiných skupin Působí na bn proliferující i v klidu Užití : u hematologických i solidních nádorů Toxicita je vysoká, často vedou ke sterilitě mužů beta-chlorethylaminy = látky dost toxické, proto se užívají dost omezeně CHLORMETIN, TRICHLORMETHIN, CHLORAMBUCIL,MELFALAN oxazafosforiny = stávají se aktivními až po metabolizování CYKLOFOSFAMID= jedno z nejužívanějších, má také imunosupresivní účinky+ používá se v dermatologii a revmatologii, po i nitrožilně Dráždí močové vývodné cesty svým metabolitem akroleinem IFOSFAMID ethyleniminy = používají se omezeně pro svou toxicitu, THIOTEPA alkylační deriváty alkoholových cukrů = MITOLAKTOL,MITOBRONITOL deriváty platiny CISPLATINA = testikulární Ca a solidní nádory, mimořádně silný emetický účinek KARBOPLATINA = nemá neurotoxické účinky, menší emetické účinky alkylační deriváty močoviny = KARMUSTIN, LOMUSTIN, FOTEMUSTIN ATB s alkylačními účinky = streptozocin (inzulinom), mitomycin ( Ca močového měchýře) INTERKALAČNÍ LÁTKY A INHIBITORY TOPOIZOMERÁZ Interkalace = nekovalentní vazbu ( vmezeření) cytostatika do dvojspirály DNA Výsledkem = inhibice replikace a transkripce DNA topoizomerázy …jaderné enzymy nutné pro replikaci Obě existující topoizomerázy zajištují správnou topologii DNA = brání jejímu překroucení, zlomu v řetězci, ztráta fce…. Cytostatika vázající se na DNA molekuly…..interkalací brání replikaci a následné transkripci Používají se látky z několika skupin - některé inhibují také topoizomerázy Antracyklinová ATB DAUNOMYCIN, ZORUBICIN, DOXORUBICIN, AKLARUBICIN…látky používané u hemotoblastóz Kromě inhibice krvetvorby, jsou kardiotoxické Deriváty antrachinonu - MITOXANTRON Může nekdy nahradit antracykliny Další látky AMSAKRIN=akutní leukémie DAKTINOMYCIN = hl k léčbě Wilmsova nádoru Inhibitory opoizomeráz U akutních leukémií i u celé řady akutních nádorů Deriváty kaptotechinu = inhibitoty topoizomerázy I iRINOTEKASN,TOPOTEKAN, inhibitory topoizomerázy II - TENIPOSID,ETOPOSID RADIOMIMETIKA antibiotika peptidové povahy podobně jako ionizující záření rozštěpují molekuly DNA používajíc se při : testikulárních nádorech, Hodginova choroba, nádory kůže BLEOMYCIN,PEPLOMYCIN Radionuklidy 131I a 32P ….mají cytostatické účinky vlivem aktivovaného fluoru/radioaktivním zářením Jod se používá v terapii Ca štítné žlázy, fosfor při polycytémii !!!může vyvolat útlum kostní dřeně INHIBITORY MITÓZY Látky, které poškozují strukturu a fci mikrotubulů = mitotické jedy Patří sem hlavně látky rostlinného původu VINKRISTIN(nepostradatelná součást mnoho cytostatických kombinaci),VINBLASTIN = lymfogranulom+ nádory varlat VINDESIN,VINORELBIN….Ca prsu a bronchogenní CA TAXANY….stabilizace mikrotubulárních mikrotubulárních proteinů PAKLITAXEL, DOCETAXEL…..synergistické účinky s řadou cytostatik, blokují bn odpověď na růstové faktory, TNF a vedou k apoptóze bn, používají se spolu s glukokortikoidy a rezistentních nádorů = vaječníky, prsy, bronchy, močový měchýř a u leukémií CYTOSTATIKA S DALŠÍMI MECHANISMY ÚČINKU DAKARBAZIN = má povahu alkylační látky i antimetabolitu Používají se u melanomu a sarkomu měkých tkáních PROKARBAZIN MITOTAN = derivát insekticida DDT, inhibuje tvorbu glukokortikoidů v nadledvinách = podává se u CA kůry nadledvin ASPARAGINASA = způsobuje depleci L-asparaginu jeho přeměnou na kys asparagovou a amoniak Omezuje růst těch bn, které jsou závislé na přítomnosti této AMK Akutní lymfoblastické leukémie v kombinaci s jinými cytostatiky KRISANTAPASA TRETINOIN a ISOTRETINOIN = metabolity vitaminu A Schopny indukovat diferenciaci a terminální dělení leukemických bn Používají se u některých nádorů a také v dermatologii ESTRAMUSTIN = dusíkatý yperit navázaný na hormonální nosič U generalizovaného nádotu prostaty, který má exprimované receptory pro estrogeny HORMONÁLNÍ LÉČIVA POUŽÍVANÁ K TERAPII NÁDORŮ U nádorů, které mají příslušné steroidní receptory…..lze podáním agonistů utlumit růst nádorů podmíněných nadbytkem jiných hormonů / podáním antagonistů hormonů se blokuje účinek tohoto hormonu, který je zodpovědný za nádorový růst (útlum růstu Ca prostaty podáním estrogenů) Pohlavní hormony a kortikosteroidy se používají k léčbě několika druhů nádorů Glukokortikoidy se používají jako součást kombinované protinádorové léčby (u hemoblastóz) ANDROGENY a ESTROGENY Testosteron = k léčbě inoperabilních metastazujících nádorů prsu Testolakton = syntetický androgenní derivát, zbavený androgenní aktivity, protinádorový účinek omezený K paliativní léčbě pokročilých stádii a metastáz Ca prsu u žen v postmenopauze Diethylstillestrol = rakovina prostaty a po menopauze při generalizovaném Ca prsu Ester kyseliny isopropylsulfonové a eshinylestradiolu = používá jak u Ca prostaty, u metastazujícího Ca prsu u žen po menopauze Ester kyselinyfosforečné a estradiolu =u metastazujícího Ca prostaty GESTAGENY Většinou se používají u Ca endometria + u generalizovaných Ca prsu u žen po menopauze Podávají se po vyčerpání jiné terapie Většinou se pouřívají deriváty progesteronu MEDROXYPROGESTERON, HYDROXYPROGESTERON, MEGESTROL ANTIANDROGENY Brání vazbě mužských pohlavních hormonů na specifické receptory Podávají se jako alternativa aplikace estrogenů a Ca prostaty Výhodou je méně NÚ CYPROTERON ….steroidní antiandrogen, brání přeměně testosteronu na dihydrotestosteron, vede ke ztráte libida a ke gynekomastii FLUTAMID, NILUTAMID, BIKALUTAMID…nesteroidní antagonisté androgenů, brání vazbě mužských pohlavních hormonů na receptory, používají se u pokročilých Ca prostaty po orchidektomii ANTIESTROGENY Brání vazbě estrogenů na specifické receptory K léčbě Ca prsu po menopauze Nejčastěji se používá nesteroidní látka TAMOXIFEN = zvyšuje denzitu kostní tkáně a snižuje hladinu cholesterolu a fibrinogenu TOREMIFEN = silnější účinek, přímý onkolytický účinek INHIBITORY AROMATÁZ Brání enzymatické přeměně androgenů na estrogeny v kůře nadledvin Následná deplece estrogenů má příznivý efekt u nádorů závisých na těchto hormonech = Ca prsu a endometria AMINOGLUTHEMID, ANASTROZOL, FORMESTAN ANALOGY GONADORELINU Vedou k sekreci LH a FSH = navozují chemickou kastraci GOSERELIN, TRIPTORELIN, LEUPRORELIN Podávají se do stěny břišní stěny 1x za měsíc U generalizovaného CA prsu u žen po menopauze LÁTKY OVLIVŇUJÍCÍ IMUNITNÍ ODPOVĚD U NÁDOROVÝCH ONEMOCNĚNÍ Zásahem do imunitních dějů lze ovlivnit nádorová onemocnění Většina cytostatik má určité imusupresivní účinky = nejvíce jou vyjádřeny u kortikosteroidů, cyklofosfamidu( cytocidní účinky na paměťové bn), azathioprinu (inhibuje proliferaci imunokmpetentních bn) Podávání imunosupresiv je často součástí komplexní terapie hemoblastóz Imunomodulační látky…CYTOKINY, ALDESLEUKIN, INTERFERONY ALFA A BETA (chronická myeloidní leukémie a trichocelulární leukémie)… NÚ a léčiva používané k jejich snížení cytotoxický účinek na rychle se dělící normální bn je reverzibilní nejvíc se projevuje působením na kostní dřen = leukopenie, lymfocytopenie, trombocytopenie,imunosuprese GIT = orální a intestinální ulcerace, průjem Vlasový folikul = alopecie Menstruační poruchy, neplodnost, spermatogeneze, sterilita, ztráta libida nausea, zvracení, nechutenství hyperurikémie ireverzibilní toxicita jako metageneze, karcinogeneze, teratogeneze, kardiální toxicita, renální toxicita, jaterní fibroza ANTIDOTA : LEUKOVORIN = blokuje účinky metotrxátu Thiosíran sodný = oslabení toxických účinků cisplatiny Dextrazoxan = cyklický analog kyseliny Eserové ke snížení kardiotoxicity antracyklinů a mitoxantronu Chelací železa v myokardu omezuje vazbu toxických cytostatik a vznik jejích kardiotoxických účinků Mesna = vazbou akroleinu snižují urotoxicitu po ifosfamidu a cyklofosfamidu Amifostin = snižuje urologickou toxicitu, neurotoxicitu a ototoxicitu alkylačních látek a ionizujícího záření 34C imunosupresiva, imunomodulancia - klinická aplikace, vztah s nádorovou terapií IMUNOSUPRESIVA Látky , které potlačují fce imunitního systému Patří do několika chemických skupin Lze je rozdělit do několika skupin : glukokortikoidy antiproliferační látky ( cytostatika) látky vázající se na imunofiliny (ciclosporin, takrolimus) ostatní hlavní indikace : potlačení patologické imunitní rce při autoimunitních chorobách potlačení imunitní rce při transplantaci orgánů potlační imunitní rce při transplantaci kostní dřeně potlačení tvorby protilátek proti Rh faktoru u matky Rh negativní po porodu Rh pozitivního dítěte léčba je dlouhodobá při použití cytostatik se používají mnohem nižší dávky než při léčbě protinádorové Glukokortikoidy PREDNISON,METHYLPREDNISON jsou základními předtaviteli kortikosteroidů mají lymfolytické účinky, inhibují tvorbu prostaglandinů a leukotrienů = inhibice fosfolipázy A2 v plazmatických membránách tlumí tvorbu interleukinu 2 a dalších cytokinů = výrazně zasahují do bn imunitních odpovědí používají se u mnoha autoimunitních onemocnění ….autoimunitní hemolytické anémie, idiopatické trombocytopenické purpury, LE, bronchiální astma, při rejekční krizi po transplantaci orgánů Imunosupresivní cytostatika mechanismus imunosupresiv této skupiny spočívá v interferenci se syntézou DNA nejčatěji se používá : METOTREXÁT (antimetabolit), CYKLOFOSFAMID a CHLORAMBUCIL (alkylační látky), AZATHIPRIN (purinový analog) nejvýraznější účinky - CYKLOFOSFAMID - jaterní metabolity inhibují syntézu DNA alkylací nukleotidů do klinické praxe nedávno uvedena další látka obsahující kyselinou mykofenolovou = inhibuje syntézu guanosinových nukleotidů inhibicí inosinmonofosfátdehydrogenázy má výraznější efekt na lymfoidní než na myeloidní bn neinhibuje syntézu interleukinu 2 + zasahuje do pozdějších proliferačních a diferenciačních pochodů často se podává s kortikosteroidy a cyklosporinem Látky vázající se na imunofiliny CYKLOSPORIN polypeptid získaný z plísní Tolypocladium inflatum¨ v bn se váže na cytoplazmatický imunofilin (=cyklofilin) vzniklý komplex blokuje působení kalcineurinu zodpovědného za aktivaci RNA polymerázy výsledkem je blokáda tvorby interleukinu 2 a některých dalších cytokinů = dochází tím k inhibici časné fáze aktivace T- lymfocytů méně potlačuje látkovou imunitu = řidčeji dochází k bakteriálním infekcím a ke vzniku zhoubných nádorů I : profylakce a rejekce při transplantacích orgánů a kostní dřeně + autoimunitní onemocnění TAKROLIMUS a SIROLIMUS Podobný mechanismus jako cyklosporin Takrolimus = se váže na imunofilin FKBP-12 v T- lymfocytech Blokuje kalcineurin a inhibuje signál nutný k přepisu informace pro tvorbu IL-2 = zabraňuje aktivaci T-Ly Profylaktická imunosupresivní léčba při transplantacích jater a ledvin, imunosuprese u rejekcí refrakterních na antirejekční léčbu po transplantacích jater, ledvin a srdce Nekombinovat s cyklosporinem Ostatní imunosupresiva K imunosupresi u orgánových transplantací = srdce, ledviny, kostní dřeň = možné použít i speciální imunoglobuliny / myší monoklonální protilátka MUROMONAB- CD3 Zaměřena proti lidskému T3 antigenu lidských T-ly Blokuje tvorbu a fci T-ly a neovlivňuje kostní dřen I : akutní rejekční krize ledvinných aloštěpů IMUNOMODULAČNÍ LÁTKY Modifikují přirozené obranné mechanismy organismu proti nákaze, nádorovému bujení a dalším onemocněním Mají důležitou úlohu u jedinců s oslabenou imunitou Podávají se jako podpůrná léčiva při léčení ……nádorových, infekčních, zánětlivých a autoimunitních onemocnění a u pacientů s AIDS NESPECIFICKÉ IMUNOMODULAČNÍ A ANTINEOPLASTICKÉ ÚČINKY BCG VAKCINA = nejen k aktivní imunizaci (očkování proti TBC) + k normalizaci bn imunity u Ca TRANSFER FAKTORY = zvýšení imunity u jedinců s chronickou infekcí LYOFILIZOVANÉ LYZÁTY BAKTERIÍ = nejčastějším původcem infekce HCD a DCD= účinek bakteriálních lyzátů spočívá v nespecifické aktivaci mikrofágů SYNTETICKÉ LÁTKY S IMUNOSTIMULAČNÍMI ÚČINKY LEVAMISOL (antihelmentikum) = při neúčinnosti jiné terapie u autoimunitních onemocněních (LE/RA) ISOPRINOSIN = širokospektré virostatikum a imunomodulans, zvyšuje bn imunitu Cytokiny = imunoregiluční bílkoviny s antiproliferačními a antimikrobiálními účinky Jsou terapeuticky nejpoužívanější INTERFERON, FILGASTIM, LENOGRASTIM bezpečnější a účinnější jsou syntetizovány lymforetikulárními bn terapeuticky …..lidské vytokány připravené rekombinantní technikou IL-2 = peptidový růstový faktor Má protinádorovou a imunomodulační účinnost I : metastazující Ca !!limitováno NÚ INTERFERON ALFA Imunomodulační látka s protinádorovou účinností I : některé typy leukémie, HBV Rekombinantní technikou připravené - faktory stimulující kolonie : FILGRASTIM = faktor stimulující granulocytární kolonie, zkracuje bn cyklus + výrazně zvyšuje produkci granulocytů I: transplantace kostní dřeně, úprava granulocytopénie vyvolané cytostatiky MOLGRAMOSTIM =růstový faktor stimulující proliferaci a diferenciaci progenitorových bn granulocytární a monocytové řady I : po transplantaci kostní dřeně, útlum krvetvorby způsobené cytostatiky, léčba a profylaxe leukopenie při infekčních chorobách Aktivní imunizace Vyvolává se v organismu tvorba specifických protilátek = vznik bn imunity Vytvoří dlouhodobou ochranu organismu vůči danému onemocnění K očkování wse používají usmrcené/ častěji živé,ale oslabené viry a mikroorganismy nebo bakteriální antotoxiny TETANICKÝ ANATOXIN, VACCINUM INFLUENZAE INACTIVATUM, VIRUS ENCEPHALITIDIS ANTIGENUM PURIFICATUM, HEPATITIS b VACCINUM, VACCINUM RABIEI Pasivní imunizace Cílem = rychlé zvýšení imunity organismu pomocí dodání hotových protilátek formou hyperimunních sér/imunoglobulinů získaných z plazmy imunizovaných zvířat i dobrovolných lidských dárců Výhodnější je podání lidských sér a imunoglobulinů …nevyvolávají projevy hypersenzitivity a přetrvávají déle Např. vzteklina, plynatá sněť, botulismus, záškrt, protistafylokokový antitoxin…. 25C EMETIKA A ANTIEMETIKA Nausea, zvracení ….důležité fyziologické mechanismy, kt jsou řízeny centry v mozkovém kmeni Zvracení = stimulováno aferentními podněty jdoucími do centra zvracení nebo jeho přímou stimulací některými látkami Eferentní podněty …..jdou do centra vazomotorického, respiračního a pro slinění ….nakonec inhibují žaludeční motilitu a vyvolávají zvracení Pro terapii mají jen malý význam látky,které zvracení vyvolávají,x velký význam látky, kt je tlumí EMETIKA Látky,které vyvolávají zvracení a nauseu mají jen malé terapeutické využití APOMORFIN ( centrálně působící), EMETIN (dráždí přímo žaludeční sliznici) ANTIEMETIKA Snižují/odstraňují nauseu a zvracení Jde o léky symptomatické = mají velký terapeutický význam Lze použít u různých typů zvracení I : kinetózy, Ménierův syndrom, zvracení po operacích, úrazech hlavy, vysokém nitrolebním tlaku, při urémii, při těhotenství Slaběji účinné léky se podávají u kinetóz = mořská nemoc, zvracení v dopravních prostředcích, u některých fčních poruchách GIT, těhotenské zvracení Silněji účinné látky = k odstranění zvracení, které provází nádorovou chemoterapii/ nemoc z ozáření(RTG léčba nádorových onemocnění)….toto zvracení je rezistentní na běžnou terapii = zprostředkováno stimulací 5-HT3 receptorů Z fenothiazinů se používá nejčastěji …PERFENAZIN,PROCHLORPERAZIN,, FLUFENZIN, THIETHIYLPERAZIN (selektivní antiemetické účinky - lze využít v těhotenství Inhibitory 5-HT3 receptorů jsou nejnovějším přínosem v léčbě těžkých zvracení….ONDANSETRON,GRANISETRON, TROPISETRON Pro velmi intenzivní zvracení u protinádorové chemoterapie se doporučují kombinace metoklopramid + antihistaminikum + lorazepam+ glukokortikoidy ondansetron + glukokortikoidy přídavek benzodiazepinů snižuje strach doprovázený zvracení kanabinoidy = mají antiemetické účinky, dronabinol a nabilon= nemá halucinogenní účinky dysforii lze snížit současným zrozením fenothiazinů Na regulaci zvracení se účastní 2 centra Chemorecepční spouštěcí zona…….reaguje na látky s emetickými účinky….úmístěna vně hematoencefaliské bariéry, může iniciovat zvracení jen s CZ Centrum pro zvracení …….reaguje na podněty z nejrůznějších míst = vestibulární ústrojí, vagus, vyšší nervová centra…..koordinuje motorické mechanismy, které vedou ke zvracení V mechanismu zvracení se účastní ….dopaminové,histaminové,serotoninové receptory….látky blokující tyto receptory mají antiemetické účinky PROKINETIKA (gastrokinetika) Relativně moderní látky Používají se při poruchách motility horní části zažívacího traktu, při poruchách evakuace žaludku, dyspeptických obtíží, při chronické funkční zácpě, na podkladě hypomotility + k usnadnění inkubačních vyšetření Většina látek má i účinky antiemetické Selektivně stimulují hladkou svalovinu v GIT a urychlují průchod střevního obsahu Indikace : zvracení,nausea, které doprovází gastropatie METOKLOPRAMID….antidopaminergní a antiserotoninergní účinky ALIZAPRID, CISAPRID, DOMPERIDON…..zlepšují pomalé žaludeční vyprazdňování - to přináší pocity plnosti a nevolnosti v epigastriu, škytavku, reflexní ezofagitidu, nauseu, zvracení Zabraňují reflexu žluči do žaludku = příznivě ovlivňují hojení žaludečních vředů MOTILIN = působí na specifické receptory v žaludku Erytromycin a makrolidová ATB 31 C LAXATIVA A OBSTIPANCIA Změny v absorpčních, sekrečních a motorických fcích GIT přináší často potíže Nerovnováha v absorpci vody a solí …..může manifestovat jako zácpa (laxativa) / průjem (antidiaroika) Dalšími přiznaky mohou být anusea a zvracení Nadměrné pohyby a kontakce GIT tlumíme spasmolyticky= snižují spazmy hladkého svalstva i v urogenitálním traktu Snížení průjmu = snížení absorpce tekutin ve střevě Cílem terapie….zvýšení absorpce vody, snížení koncentrace přítomných elektrolytů/ zpomalení motility střev = zvyšuje absorpci tekutin Cílem terapie zácpy…zvýšení obsahu vody ve střevech / zvýšení střevní motility LAXATIVA Látky podporující vyprazdňování střevního obsahu = používají se u zácpy Zácpa může být …….poruchou evakuace v oblasti anorektální junkce ( primární zácpa) / symptom provázející jiná onemocnění (zácpa symptomatická) Hlavním smyslem terapie = odstranění primární příčiny …..porucha neurologická, endokrinologická, metabolická Podávání laxativ je indikováno především u náhle vzniklé zácpy Jde tedy o symptomatickou léčbu = nemá být prováděna dlouhodobě Laxativa zvětšující /změkčující obsah střev Nejlepším preventivním a terapeutickým prostředkem zácpy…..strava bohatá na vlákninu Efekt nastává za 1-3 dny Objemová laxativa Obsahují přirozeně se vyskytující(psyllium) / synteticky připravené polysacharidy…..které nejsou vstřebány a působí jako přirozená vláknina Tyto látky jsou dobře snášeny AGAR ( nestravitelný polysacharid z mořských řas), TRAGANT (ztvrdlý rostlinný aliz) Tyto látky ve střevě bobtnají = zvětšují tím objemného obsahu a změkčují stolici Podobně působí karboxymethylceluloza Látky změkčují stolici Tekutý parafín = změkčuje stolici + brání vstřebávání látek rozpustný v tucích ( při intoxikacích), ale i liposolubilních vitamínů Po vyšší jednorázové látce = časté křečovité bolesti břicha Při chronické aplikaci se může vstřebat a deponovat v játrech Salinická a osmotická laxativa Neresorbovatelné látky s osmotickými vlastnostmi mají taxativní vlastnosti Většinou vyvolávají vodnatou stolici během 1-3 H Salinická projímadla Některé sole tvořené zvláště kationem Mg2+ nebo aniony SO4, PO3……se ze střeva špatně vstřebávají, váží vodu = zředují střevní obsah a zvětšují jeho objem Musí se podávat s dostatečným množstvím vody SÍRAN SODNÝ A HOŘEČNATÝ Osmotická laxativa LAKTULÓZA = nevstřebatelný syntetický disacharid V tlustém střevě ho arteriální enzymy štěpí na kyselinu mléčnou a další organické kyseliny =snižují pH střevního obsahu Tím se mění složení bakteriální flóry v tlustém střevě = výrazně se snižuje tvorba amoniaku I: zvýšení motility a sekrece hladkého svalstvatlustého střeva = léčba encefalopatií u těžkých jaterních onemocněních LAKTITOL = syntetický disacharid s obdobným použitím FORTRANS = k vyprázdnění tlustého střeva při přípravě pacienty na endoskopické vyšetření / chirurgický výkon na tlustém střevě GLYCEROL = jen lokálně ve formě čípků, jde o šetrné projímadlo = vhodné k obnovení vyhaslého defekačního reflexu Laxativa dráždící střevní stěnu (kontaktní / stimulační) Různými mechanismy snižují absorpci vody a elektrolytů Sekundárně zvyšují i střevní motilitu v důsledku zvětšení objemu střevního obsahu Po účinek za 6 a více H = posat večer před spaním Stolice měkká se středním obsahem tekutin Podrážděním sliznic ….může zvýšit vstřebávání toxických látek Nedoporučuje se dlouhodobé užívání ANTRACHINONY Jako inaktivní přirozené glykosidy obsaženy v různých rostlinách V GIT se z nich uvolňují aktivní antrachinony….dráždí sliznici tustého střeva a tlumí vstřebávání Na a vody Některé z těchto látek jsou toxické a neměly by se užívat DIFENYLMETANOVÉ DERIVÁTY Syntetická kontaktní laxativa BISAKODYL, PIKOSULFÁT, FENOLFTALEIN Po intrarektální aplikaci se efekt dostavuje za 30 min NÚ alergické reakce, fotosenzibilizace ISATINOVE DERIVÁTY DIFESATIN,OXYFENISATIN !!!hepatotoxické = podání omezovat RICINOVÝ OLEJ= působí dráždivě v tenkém střevě, dříve silné projímadlo ANTIDIAROIKA = nejrůznějšími mechanismy působí protiprůjmově Při alimentární intoxikaci…….ADSORBENCIA x při střevních infekcích ……Chemoteraoeutika / ATB STŘEVNÍ ADSORBENCIA Látky s velkým aktivním povrchem V GIT se nevstřebávají a přitom na sebe váží nejrůznější látky a toxiny = inaktivují je Netoxická léčiva …..1.volba při všech průjmech osmotického a sekrečního typu I : dietní chyby, kvasné dysmikrobie, intoxikace bakteriálními a průmyslovými toxiny + intoxikace některými léčivy Adsorpční uhlí = velmi užitečné léčivem pro zvládnutí průjmovitých onemocnění a intoxikací Podávat 2-5x denně až v dávkách 1g ATAPULGIT a diosmektit = hydratovaný křemičitan hořečnato-hlinitý I : jako uhlí + meteorismus a flaktulence STŘEVNÍ DEZINFICIENCIA Indikovány u průjmů infekční etiologie, u kvasných a hnilobných dyspepsií, průjem cestovatelů Nejčastěji se používá …..dichlorchinolinol /sulfonamid ( v GIT neresorbovatelný) KLOROXIN = halogenovaný hydrochlorochinol Účinky : bakteriostatické, fungistatické, antiprotozoární 3x denně po jídle u nejrůznějších infekčních průjmů Terapie může být přerušena ihned po ústupu příznaků (max 10 dní) NÚ : nausea, zvracení, alergické reakce, bolesti hlavy Někdy se kombinuje se spasmolytikem OXYFENONIEM FTALYLSULFOTHIAZOL = nevstřebatelný sulfonamid NIFUROXAZID OPIOIDNÍ OBSTIPANCIA Opioidní látky ………..obstipační účinky, snižují motilitu GIT, prodlužují kontakt střevního obsahu se sliznicí GIT = působí protiprůjmově Ve vyšších dávkách obstipace Podáváme pouze tehdy, přetrvává - li průjem po odstranění původní příčiny a pacienta vysuluje, dehydratuje a demineralizuje Lze podat i po farmakologicky navozeném průjmu Opium, kodein, ethylmorfin V současnosti se používají opioidní agonisté = mají převážně periferní působení, nenávykové, nemají silné NÚ DIFENOXYLAT Látka odvozená od penthidinu Nemá významnější centralní účinky opiátů Také podpůrná léčba po resekci horní části GIT LOPERAMID= látka podobná difenoxylatu Neproniká do CNS = ještě menší riziko závislosti Výrazné snížení střevní sekrece, v tlustém střevě zvyšuje nejen tonus + napětí análních svěračů NÚ sucho v ústech, zácpa OSTATNÍ LÁTKY Tanin = hepatotoxický Taninalbuminát = těžce rozpustný, v žaludku se neštěpí, v tenkém střevě se postupně uvolňuje a působí adstrigentně Dochází k uzávěru jemných kapilár = omezení resorpce toxiskýchh látek Klesá patologická sekrece Volný tanin nelze v krvi prokázat CHOLESTYRAMIN = pryskyřice s vysokou adsorpční aktivitou, snižuje hladinu cholesterolu + zástava průjmu INDOMETACIN = je NSPZL = u průjmů doprovázejících zánětlivá onemocnění OKTREOTID = analog somatostatinu, inhibuje žaludeční i střevní sekreci tekutin a bikarbonátu Snižuje střevní kontraktilitu I u syndromu krátkého střeva SPAZMOLYTIKA GIT A UROPEOTICKÉHO SYSTÉMU Spazmolytika = uvolňují křeče hladkého svalstva Používají se ke zmírnění spazmů hladkého svalstva jak GIT i uropoetického sy Mohou působit prostřednictvím receptorů vegetativního systému (neurotropní plazmolytika) / působí ne zcela jasným mechanismem přímo na bn hladkého svalstva (muskulotropní plazmolytika) Neurotropní spazmolytika Látky spadající do této skupiny jsou ANTICHOLINERGNÍ LÁTKY Z klasických parasympatolytik se používa atropin Častěji se používají látky ze skupiny ONIOVÝCH PARASYMPATOLYTIK….mají slabší účinky antimuskarinové a výraznější účinky antinikotinové v gangliích GIT Používají se : BUTYLBROMID SKOPALAMINU, GLYKOPYRON, OXYFENONIUM POLDIN, PROPANTHELIN… Muskulotropní spazmolytika Nejznámějším představitelem látek relaxujících přímo hladké svalstvo PAPAVERIN, který je obsažen v opiu Působí inhibičně na fosfodiesterázu Existují i látky, které mají také blokující účinek na pomalé vápníkové kanály, aktivují draslíkové kanály / stimulují tvorbu oxidu dusnatého U některých látek se mohou uplatňovat i účinky lokálně anestetické, případně ovlivnění opioidních receptorů I: dráždivý tračník, divertikulární nemoc, různé spastické stavy KI : paralytický ileus Je třeba opatrnost při iv podání….látky mohou mít arytmogenní účinky PAPAVERIN Spazmolytické účinky Dobře se vstřebává v GIT, podává se ale i parenterálně Po iv aplikaci……mohou vznikat arytmie, klesá TK, bradykardie DROTAVERIN Látka chemicky blízká papaverinu, ale několikanásobný účinek I : spazmy cév v oblasti oka a vnitřního ucha MEBEVERIN, ALVERIN ( vyšší účinnost a nižší toxicita) TRIMEBUTIN = lokálně anestetické účinky PINAVERIN Působí selektivně v GIT blokádou vápníkových kanálů Podobné indikace jako papaverin + dráždivý tračník, funkční dyspepsie, meteorismus Spasmoanalgetika¨ Kombinované přípravky = spazmolytikum + analgetikum ( např metamizol) I : těžší biliární a renální kolika FENPIVERIN, TROPENZILIN, PIPERYLON… Karminativa (=deflatulencia) Slabě účinné spasmolytické rostlinné silice = z heřmánku, anýzu, fenyklu, kmínu Používají se ve formě aromatických vod / čajů pro usnadnění odchodu střevních plynů DIMETIKON Silikonový olej Snižuje povrchové napětí Odstraňuje obtíže spojené se zvýšenou tvorbou plynů Po několikrát denně při meteorismu I : orální endoskopie k zamezení zpěnění sekretu = usnadnění vlastního výkonu Jako pomocná léčiva při různých dyspepsiích se používají = STŘEVNÍ EUBIOTIKA Obsahují bakteriální kultury střevní flóry / jejích metabolitů Upravují střevní dyspepsie provázející průjmy / vyvolané podáváním širokospektrých ATB Podávají se přípravky se ……zmraženými vysušenými E.C = schopné pomnožení a určené ke kolonizaci tlustého střeva Skupina látek používaných k léčbě chorob GIT Patří sem léčiva následujících skupin : protiinfekční látky látky substitiujícíc chybějící komponenty (HCl, enzymy látky upravující motilitu látky snižující sekreci žaludeční štávy látky odstranující specifické symptomy ( nauseu, zácpu, průjem) látky pro léčbu samostatných onemocnění (vředová nemoc, ulcerózní kolitida LÉČIVA POUŽÍVANÁ K LÉČBĚ VŘEDOVÉ CHOROBY multifaktoriální onemocneni vznikají ulcerace na sliznici horní časti trávicího traktu (duodenum, žaludek) v patogenezi peptického vředu se uplatňuje….nerovnováha mezi projektivními a agresivními faktory = účinek žaludeční šťávy a Helicobacter temto poznatkum je přizpůsobena strategie léčby z farmakologického hlediska je nutné rozlišit Helicobacter pylori pozitivní případy….používají se četné kombinace ATB, chemoterapeutik, antiulcerozních látek, které vykazují dostatečnou eradikaci infekce helicobacter pylori Velice spolehlivé jsou kombinace 2-3 antimikrobních látek s inhibitory sekrece HCl Důležitá i jednoduchost léčebního schématu = zajistí dostatečnou complience Např….amoxicilin (250-500mg) + chemoterapeutikum metronidazol (500) + inhibitor sekrece HCl omeprazol /( ranitidin (250) jiné mechanismy = stres, působení látek blokujících tvorbu cytoprotektivních endogenních prostaglandinů = H.p negativní případy druhou nejčastější příčinou peptických vředů ….užívání NSPZL…..tlumí endogenní cytoprotektivní prostaglandiny tito pacienti mohou být léčeni antiulcerózními látkami bez snah eradikace HP po přerušení terapie NSPZL…..zhojení velmi rychlé….CYTOPROTEKTIVNÍ PROSTAGLANDINOVÉ DERIVÁTY Farmakologie žaludeční sekrece sekrece Hcl závisí na : působení Ach v důsledku neuronální stimulace vagu endokrinní stimulaci gastrinem uvolněným z G bn antra žaludku parakrinní stimulaci histaminem uvolněným z bn žírných a ECL v parietálních bn žaludeční sliznice stimuluje H2 histaminové receptory…..ty jsou pozitivně spřaženy s adenylátcyklázou = zvyšuje se tím tvorba cAMP Prostaglandiny naopak aktivitu tohoto enzymu inhibují Vlastní sekrece H+ je zprostředkována ….protonovou pumpou Ta secernuje H+ do žaludečního lumen a do bn čerpá K+ Dalšími stimuly pro aktivaci protonové pumpy ……gastrin a ACH…..stimulují protonovou pumpu prostřednictvím Ca2+ Sekrece H+ na luminální straně umožňuje….nahromadění žaludeční HCl až do koncentrace 0,1N V lumen žaludku pak běžně nacházíme pH = 2 Povrchové epitelové bn secernují……hlen a bikarbonát…..má projektivní efekt Podnětem pro jejich zvýšenou sekreci je…..Ach a prostaglandiny Cytoproteltivní úrinek prostaglandinu je rušen ….při inhibici jejich tvorby z kyseliny arachidonové působením nesteroidních protizánětlivých léků Cílem léčby peptických vředů ….ustanovení rovnováhy mezi projektivními a agresivními faktory = účinky HCl a pepsinu, infekce HP Pacientovi se snažíme ulevit …odstraněním bolesti a zajistit hojení vředu Dlouhodobě předcházíme vzniku recidiv Lék volby u HP…chemoterapeutika Ostatní léčiva snižují sekreci HCl, neutralizují HCl v žaludečním obsahu, působí cytoprotektivně /jako mukopreotektiva Nejčastější inhibitory HCl…..H2antagonisté, nejsilněji působí inhibitory protonové pumpy M1 anticholinergika se používají jen omezeně LÁTKY SNIŽUJÍCÍ SEKRECI HCl Jsou základními antiulcerozními léky Nadměrná acidita žaludečního obsahu je hlavní příčinou vzniku peptických vředů Používají se : H2 antihistaminika Antagonizují účinky histaminu na H2 receptorech Terapeuticky se používají ke snížení žaludeční sekrece stimulované endogenním histaminem V žaludeční sliznici tlumí sekreci stimulovanou nejen histaminem,ale i jinými podněty ( ACH, gastrin) jejichž účinky jsou podmíněny zvýšeným uvolňováním histaminu Stupeň inhibice žaludeční sekrece odpovídá plazmatické koncentraci antihistaminik Jsou inhibovány i další sekreční podněty….potrava,rozpětí fundu, stimulace parasympatiku, působení gastrinu…ty působí nepřimo prostřednictvím uvolnění histaminu Dochází jak ke snížení objemu sekrece,tak i acidity žaludeční šťavy Dochází i ke snížení sekrece pepsinu Snížena žaludeční sekrece má projektivní účinek na sliznici u onemocní vředovou chorobou + při zásazích vedoucích k ulceracím Mají minimální účinky na srdce a tlak NÚ……mohou vyvolat řadu NÚ,ale jejich incidence není vysoká Bolest hlavy, závratě, myalgie, kožní vyrážky, svědění Ztráta libida, impotence, gynekomastie = díky zvýšené sekreci prolaktinu inhibici androgenních receptorů Poruchy krvetvorby a jater = reverzibilní hepatitida Farmakokinetika: po po podání se dobře absorbují Maximum koncentrace za 1-2 H Biologická dostupnost…okolo 50% Výhodné je podávání látek na noc = zablokuje se noční sekrece HCl I : vředová nemoc,žaludeční vředy, Zollineger-Ellisův syndrom ( =onemocnění se zvýšenou sekrecí gastrinu) KI : pronikají placentární barierou i do mléka = nepodávat při těhotenství a kojení CIMETIDIN = slouží jako standard Působí antiandrogenně + blokuje cytochrom P-450 Používá se méně než v minulosti RANITIDIN = látka s podobnými účinky Antisekreční účinnost je mnohonásobně vyšší a delší trvání FAMOTIDIN,NIZATIDIN INHIBITORY PROTONOVÉ PUMPY (H+K+- ATPáza) Silně účinné protisekreční látky Účinné i tam,kde nejde zablokovat sekreci HCl jinými mechanismy Potlačují sekreci HCl bez ohledu na typ původního stimulačního podnětu……..jde o inhibici cílového sekrečního mechanismu v parietálních bn žaludku Sekrece pepsinu není ovlivněna MÚ : Látky typu omeprazalu = prolátky,které jsou systémovou cirkulací přenášeny k bn žaludeční sliznice Vylučují se parietálními bn do lumen v bezprostřední blízkosti protonové pumpy Vlivem secernovaných H+ se prolátky mění na reaktivní metabolity Reagují s SH skupinami protonové pumpy = ta je tak reverzibilně blokována ….její fce se obnoví až po secernování nového enzymu Blokáda transportu H+ do lumen žaludku trvá po jedné dávce …..24H a plně vymizí za 4-5 dní Prolátka se stavá účinnou jen v kyselém prostředí …..nejsou jiné molekuly proteinů inhibovány V kyselém prostředí žaludku se prolátka rozkládá Podávají se p.o v obalech = chrání před kyselým žaludečním prostředím Biologická dostupnost 70 % Vazba na proteiny velmi silná 95% Rozklad látky játry probíhá s poločasem 30-90 M Účinky : V dostatečných dávkách ireverzibilní inhibitory protonové pumpy schopny blokovat až 90% denní sekrece HCl Důsledkem snížené acidity v žaludku je …zvýšená tvorba gastrinu = může stimulovat hyperplazii žaludečních bn Látky jsou dobře tolerovány NÚ : Dyspeptické potíže, bolest hlavy,alergické reakce Použítí : Součást eradikační léčby HP + v indikacích uvedených u dalších inhibitorů sekrece HCl Zollengerův- Elisonův sy OMEPRAZOL = po aplikaci vyvoláva prakticky úplnou achlorhydrii po dobu 24 H Používá se tam, kde antisekreční látky nezabraly Po po dobu 3-4 T PANTOPRAZOL, LANSOPRAZOL SELEKTIVNÍ PARASYMPATOLYTIKA Snížení žaludeční sekrece hCl lze dosádnout i selektivními M1 antagonity Tlumí uvolnovani ACH = tím, sekundárně i uvolnování histaminu tz parakrinních bn Mají menší NÚ než neselektivně působící par. = ty inhibují sekreci až v dávkách vyvolávající nepříjemné NÚ Používají se ke zlepšení mikrocirkulace v žaludku + při fčních dyspepsiích, u vředů doprovázející stres PIRENZEPIN = peptické vředy, dyspepsie, reflexní ezofagitida Má dobrou toleranci ANTACIDA Neutralizují HCl v žaludku = zvyšují pH žaludečního obsahu = sekundární snižují aktivitu pepsinu Vytváří na sliznici žaludku ochrannou vrstvu / stimulují sekreci endogenních prostahglandinů I : vředová choroba žaludku a duodena, dyspepsie, pálení žahy Jsou to symptomatické léky…..rychle odstranují bolest a příznaky provázející vředovou chorobu žaludku Lze je podávat preventivně Přináší úlevu i u dyspeptických obtíží vyvolaných látkami blokujícími tvorbu prostaglandinů (NSPZL) Dnes se samostatně nepoužívají, je třeba je podávat 4T Chemické složení a vlastnosti : Neutralizační účinky vyjadřují schopnost antacid……neutralizovat 1N HCl a přivést obsah žaludku na hodnotu pH 3,5 během 15 M Rychlost neutralizace se liší u jednotlivých látek Účinky : Závisí na podané látce a obsahu potravy v žaludku Z prázdného žaludku vymizí za 30 M, v přítomnosti potravy 2H Změny Ph v žaludku ovlivnují některé žaludeční fce Zvýšené pH inhibuje pepsin, ale vede k sekreci gastrinu Některá antacida mají spíše taxativní účinky x jiné spíše obstipační Některé tvoři protektivní vrstvu proti působení HCl a pepsinu NÚ : Mohou ovlivnit působení jiných léku, Zvýšené ph mění absorpci některých látek + může dojít k předčasnému rozpuštní enterosolventnímu obalu léků = může ovlivnit jejich biologickou dotupnost Také změna Ph moči ovlivňuje vylučování řady farmak Terapeutické použití Dávají se preventivně / symptomatické léky u vředové choroby + doplněk blokující sekreci HCl Gastroezofageální reflex Jako monoterapie se nepoužívají Často spolu s léčbou NSPZL Používají se jako chemická individua / jako různé kombinace v řadě komerčně vyráběných léků V jednotlivých přípravcích je uváděna kapacita pro neutralizaci HCl v mmolech na tbl / 5ml suspenze Podávají se 6-8x denně mezi jednotlivými jídly HYDROGENUHLIČITAN SODNÝ = silný,rychlý, kratkodobý účinek Rychlý vzestup pH může vyvolat vyplavení gastrinu a zvýšení sekrece HCl = to ruší neutralizační účinek UHLIČITAN VÁPENATÝ= silný, relativně rychlý účinek Pro možnost vstřebávání vápníku se nemá podávat dlouhodobě OXID HOŘEČNATÝ = se ve vodě mění na hydroxid hořečnatý V žaludku středně rychle,ale dlouhodobě neutralizuje HCl Vznikající MgCl2 působí projímavě HYDROXYHLINITAN HOŘEČNATÝ = sloučenina hydroxidu hlinitého a hořečnatého V žaludku se rozkládá na MgO a Al2O3 Nejpoužívanější TRISILIKÁT HOŘČÍKU = uvolnuje v žaludku SiO2 Ten váže HCl a pepsin, tvoří na sliznici ochrannou vrstvu Antacidní ůčinek je maly ZÁSADITÝ DUSIČNAN BIZMUTITÝ Efekt i proti HP Přípravky s antacidy : Používají se i v multikomponmentních přípravcích …..používají se komplexní látky často v aktivní formě Hydratované formy účinnější než nehydratované Někde přidána specifická lokální anestetika (oxetakain) ALGEDRAT = hydroxid hlinitý v hydratované formě AMALGAT = komplexní bazický uhličitan hořečnato - hlinitý v hydratované aktivní formě HYDROTALCIT = komplexní bazický uhličitan hořečnato hlinitý v hydratované aktivní formě LÁTKY OCHRAŇUJÍCÍ GASTRODUODENÁLNÍ SLIZNICI Ochranu žaludeční sliznice proti agresivnímu působení žaludeční šťávy……. zajištuje za normálních okolností dostatečná sekrece mucinu Přirozeným faktorem s cytoprotektivním účinkem …..prostaglandin E2 a prostacyklin PGI2 Ochranný účinek na žaludeční sliznici má ….sukralfat, komplexní sloučeniny bismutu a kyselina alginová SUKRALFAT = hlinitá sůl oktasulfátu sacharozy Výrazný lokální mukoprotektivní účinek po celé delce GIT MÚ : vytvoření ochranné vrstvy na sliznici + vazba pepsinu a žličových kyselin + stimuluje tvorbu cytoprotektivích prostaglandinů Po se prakticky nevstřebává I : žaludeční / duodenální vřed, reflexní ezofagitida KOMPLEXNÍ SOLE BISMUTU = vznikají při interakci sloučenin bismutu s kyselinou citronovou Zřetelný antobakteriální účinek na HP….samy o sobě ale nestačí, doplnit ATB / chemoterapeutiky KYSELINA ALGINOVÁ Při kontaktu se slinami vytváří viskozní tekutinu = v žakludku se mění na gel ulpívající na sliznici Gel ochranuje sliznici po 2-2,5 H…..poté ve sřevě rozložen a vyloučn I : obezita, léčba reflexní ezofagitidy a pyrozy CYTOPROTEKTIVNĚ ÚČINNÉ LÁTKY PGE 2 a PGI2 ……..hlavní projektivní eikosanoidy, které se vytváří v žaludeční sliznici Zvyšují tvorbu hlenu, sekreci bikarbonátu, zlepšují prokrvení žaludeční sliznice + obnovu jejích bn Ulcerozní efekty NSPZL podmíněné inhibicí těchto látek Terapeuticky nutno podávat stabilní deriváty těchto cytoprotektiv RIOPROSTIL, ENPROSTIL, MISOPROSTOL NÚ : průjem, střevní koliky, zlatulence, nausea, dyspeptické potíže KI : gravidita SUBSTITUČNÍ LÉKY UŽÍVANÉ U GIT ONEMOCNĚNÍ A CHOLERETIKA Látky zlepšující trávení = digestiva Podávají se ……chybějící komponeny žaludečních / pankreatických štáv NEBO látky zlepšujícícsekreci těchto komponent U dyspepsií z nedostatečné sekrece žlučových kyselin se podávají ….tyto kyseliny orálně / podávají látky zvyšující sekreci žluči ACIDA Častečně nahrazují deficit HCl Podávají se při hypaciditě, achlorhydrii, achylii…..provází dyspeptické obtíže HCl (0,1 N) = podává se 10- 25 kapek při jídle Většinou se naředí do sklenice vody Doporučuje se pít brčkem, aby se neposkodila zubní sklovina Kyselina citronová = alternativa HCl při dyspeptických obtížích Hydrochlorid betainu = sloučenina,kzerá se v žaludku rozkládá a auvolnuje HCl Podává se v kombinaci s pepsinem = pro svou aktivitu potřebuje nízké pH PANKREATICKÉ A PROTEOLYTICKÉ ENZYMY Pankreatické enzymy : Při poruše zevní sekrece pankreatu se používají jako substituční léky…..směsi trávicích enzymů = pankreatin / pankrealipáza ( má větší obsah lipázy) Obsahují amylázu, proteázy a lipázu Intraduodenální podání proteáz inhibuje sekreci chlecystokininu = a tím i sekreci pankreatických enzymů …..tohoto mechanismu se využíva při pankreatitidě Jako substituce chybějících pankreatických enzymů…..je třeba podávat velké dávky enzymů ……dochází k jejich inaktivaci vlivem nízkého pH a působením pepsinu¨ PANKREATIN = enzymový přípravek s vysokým obsahem lipázy V přípravcích bývá i aktivita amylázy a proteáz Podává se 3x denně před jídlem Nemívá bážnější NÚ : nausea, průjem, hyperurikémie Nedoporučuje se podávat vysokozbytkovou dietu = snižuje aktivitu enzymů RIZOLIPÁZA Amylázy a proteázy rostlinného původu Použití je stejné jako u jiných trávicích enzymů TAKADIASTÁZA = usnadňuje trávení škrobů Kombinované přípravky : U různých forem žaludeční pankreatické dyspepsie = při snížené sekretorické fci pankreatu / po resekci žaludku a cholecystektomii Se podávají přípravky, které obsahují …..pankreatické enzymy+ další komponenty = pankreatin, hovězí žluč, výtažky žaludeční sliznice, antacida… Proteolytické enzymy : TRYPSIN, CHYMOTRIPSIN, PAPIN, BROMELAIN Rostlinného půvou Použití v dermatologii…..odstranují kožní detrit Orálně ke zlepšení příznaků u revmatické nemoci, nádorových onemocnění a jiných chorobných stavů CHLAGOGA A DALŠÍ LÁTKY POUŽÍVANÉ PŘI CHOROBÁCH ŽLUČNÍKU Žlučové kyseliny ….kyselina cholová, deoxycholová (tyto 2 tvoří 95% z přítomných), chenodeoxycholová, lithocholová, ursodeoxycholová + jejich konjugáty mají četné účinky v GIT Konjugáty s glycinem a taurinem……označují se jako sole žlučových kyselin Žlučové kyseliny….zvyšují výdej žluči = mají choleretické účinky díky zvýšení enterohepatální cirkulace X sole takové účinky nemají CHOLAGOGA Působí zvýšení sekrece žluče Cholekinetika = zvyšují odtok žluče ze žlučníku, vetšinou spasmolytickým účinkem HYMEKROMON = má účinky choleretické a selektivně spasmolytické na žlučové cesty I : chronické nekomplikované cholecystopatie = cholecystolithiasa, cholecystitis FENIPENTOL = syntetická látka s podobnými účinky jako rostlinná choleretika Choleretický účinek nacházíme u řady látek rostlinného původu…..extrakty z čaje fenyklu, holdovnímu, máty peprné Jsou k dispozici v řadě kompozivních přípravků I : nekomplikované cholecystopatie, stavy po cholecystektomii, operacích na žlučových cestách, biliární dyspepsie NÚ : pocit plnosti v nadbřišku, nausea, zvracení ŽLUČOVÉ KYSELINY ……ke zvětšení objemu žluče Kyselina dehydrocholová = semisyntetická látka Zvyšuje sekreci žluče s nízkou specifickou hmotností Síran hořečnatý Účinek převážně cholekinetický ( jako žloutek) LÁTKY POUŽÍVANÉ K ROZPOUŠTĚNÍ ŽLUČOVÝCH KAMENŮ Žlučové kameny vznikají ve žlučníku a žlučových cestách při….hypersaturaci žluči cholesterolem /nekonjugovaným bilirubinem Hlavním cílem = snížit tvorbu cholesterolu Některé kameny se mohou částečně rozpouštět Kys chenodeoxycholová = inhibuje HMG-CoA reduktázu = snižuje se tvorba cholesterolu) kyselina ursodeoxycholová = inhibuje střevní absorpci exogenních i do žluče secernovaných žlučových kyselin + tlumí, tlumí jaterní syntézu cholesterolu cholestyramin = nerozpustná pryskyřice váže žlučové kyseliny ve střevě = brání jejich zpěznému vstřebávání používá se také jako hypocholesterolemikum LÁTKY POUŽÍVANÉ U ZÁNĚTŮ STŘEV při závažnějších zánětlivých onemocněních vyvolaných mikroorganismy ……se používají ATB a chemoterapeutika speciální typ farmakoterapie vyžaduje …..Crohnova choroba a ulcerozní colitida základem specifické terapie….mesalazin Aminosylicyláty látky používané k léčbě neinfekčně podmíněných zánětů střev, ulcerozní kolitidy, idiopatické proktokolitidy, crohnovy choroy a postradiační kolitidy původně se používal sulfasalazin MESALAZIN = vlastní účinná látka k léčbě neinfekčních zánětů vstřebává se v jekánu….je třeba ji podávat v lékových formách, které umožnují uvolňování v tlustém střevě lék působí na sliznici střeva lokálně z luminální strany MÚ : předpokládá se komplexní působení na úrovni imunitního systému inhibice tvorby mediátorů zánětu ( hl leukotrienu B4) 2-3x denně orálně / ve formě klyzmatu Lokální aplikace jsou velice účinné na procesy v dosahu této aplikace Terapie se provádí až do vzniku remise Udržovací dávky jsou poloviční a podávají se měsíce až léta Neúspěch = nezareaguje do 4 týdnů SULFASALAZIN Prolátka ze které vzniká mesalazin Mohou vznikat i poruchy fce ledvin KI : přecitlivělost na sulfonamidy a jaterní porfyrie Ostatní látky : K terapii nespecifických střevních Z se používají také ……imunosupresiva= azathioprin,merkaptopurin,cyklosporin, a metotrexat Glukokortikoidy jsou velmi užitečnými léky Nově připravené syntetické driváty…určeny i pro lokální aplikaci = řada předností Hydrokortison, prednison, prednisolon, bedesonid… ANTIHEMOROIDALIA Látky určené pro konzervativní léčbu hemeroidů Závažnější případy vyžadují chirurgickou léčbu Podávají se lokálně ve formě čípků a masti Obsahují ……protizánětlivé látky = kebuton, různé bakteriální lyzáty a lokálně anestetické látky = lidokain K lokální léčbě lze použít i přípravky obsahující kortikosteroidy……vyhrazeny pro akutní zánětlivé a trombotické komplikace Účinek nastupuje velmi rychle a mají velmi dobrý protizánetlivý a protisvědivý účinek !!po delší aplikaci mohou indukovat vznik píštělí a fisur Přípravky s hemostyptickým sklerotizjícím účinkem Vápenatá sůl karboxycelulozy = aktivuje první fázi krevního srážení Lze ji použít u lokálně krvácejícíh hemeroidů Sklerotizující přípravky : Určeny k injekčnímu ošetření hemeroidů,ale i jiných varixů Smyslem podávání těchto polymerních látek ……vyvolání fibrozy ve varixech a zabránní dalšímu krvácení POLIDOKANOL HEPATOPROTEKTIVA Různorodá skupina látek Používají se při hepatitidách a toxických a jiných poškozeních jater Ochranný vliv na jaterní bn se připisuje….vitagenům CHOLIN, METHIONIN ARGININ,INOSITOL… Látky s projektivními účinky na hepatocyty …..kys thioktová, silymarin = stabilizační účinek na membránu hepatocytů induktor mikrosomálních enzymů…..flumecinol orazamid, dipeptid ornitinu a aspartát, MK a glukoza u autoimunitních chronických hepatitid a kompenzovaných autoimunitních cirhóz….imunosupresivní látky chronická progredující hepatitida B.C ….interferon alfa a beta relativně netoxické, málo antigenní glykopeptidy s imunomodulačními a antiprolyferačními účinky při léčbě chronické jaterní encefalopatie….omezení živočišných bílkovin v potravě + laktulóza + laktitol 35C ANTIREVMATIKA, ANTIURATIKA ANTIREVMATIKA Látky používané u různých revmatických onemocnění Používají se 3 hlavní skupiny látek : NSPZL glukokortikoidy látky druhé linie tyto látky se označují rozmanitými názvy …..nemoc modifikující léky, pomalu působící látkym látky cytotoxické, imunosuprwesivní, antiproliferativní jedinou společnou vlastností ….použití u RA až tehdy,jestliže jsme neuspěli méně toxickými látkami účinek se projevuje až po několikaměsíčním podávání po jejich vysazení se příznaky onemocnění vrací používají se tyto skupiny látek THIOSLOUČENY ZLATA = auranofin Vhodný pro po podání V minulosti pro im…..natrium aurothiomalacium, autothiosulfuricum CHLOROCHIN, HYDROCHLOROCHIN ……antimalarika, pozitivní účinek objeven náhodně SULFASALAZIN ……salicylátový derivát sulfapyridinu Používá se u ulcerozní kolitidy PENICILAMIN……chelační látka Váže měd a další kovy Od jeho používání se ustupuje Cytostatika a imunosupresiva U těžkých a aktivních forem RA Vedou k potlačení zánětlivého procesu a umožnují snížení dávek glukokortikoidů Metotrexat, azathioprin, cyklofosfamid,cyklosporin A Imunomodulační látky = levamizol ANTIURATIKA Používaná k léčbě dny = arthritis uratica = onemocnění charakterizované zvýšenou tvorbou kyseliny močové v plazmě + akutní artritidou vyvolanou ukládáním krystalů urátu sodného v chrupavkách a kloubech Zánětlivá odpověd nastává v důsledku….místní infiltrace tkání granulocyty, které fagocytují urátové krystaly Při léčbě dny se používají 2 typy látek U akutních záchvatů se snažíme odstranit bolest Cílem dlouhodobé farmakoterapie…….předcházení záchvatu, dlouhodobé snížení kyseliny močové, zábrana degenerativním změnám kloubů V období mezi záchvaty …….podáváme urikosurika = zvyšují vylučování kyseliny močové /alopurinol = blokuje její tvorbu U asymptomatických pacientů není léčba indikována LÁTKY UŽÍVANÉ U AKUTNÍHO ZÁCHVATU DNY Přednostně se užívají některé NSPZL /mitotický jed kolchicin…..má velké NÚ = ustupuje se od něj NSPZL ….lékem volby u akutního záchvatu, jsou účinnější FENYLBUTAZON, KEBUZON, TRIBUZON, INDOMETACIN, DIKLOFANEK, IBUPROFEN KOLCHICIN Alkaloid z ocúnu jesenního Velmi účinný v terapii Neovlivňuje ani metabolismus ani vylučování kyseliny močové¨ MÚ : brání polymeraci vnitrobn proteinu tubulinu = tím se potlačuje fagocytóza urátových krystalů leukocyty Pro vysokou toxicitu se může podávat maximálně 3 dny LÁTKY POUŽÍVANÉ K PREVENCI DNY Používají se 2 skupiny látek : látky zvyšující vylučování kyseliny močové látky snižující tvorbu kyseliny močové Urikosurika : zvyšují vylučování kyseliny močové ledvinami efekt závisí na dávce a pH moči a přítomnosti jiných farmak = mohou kompetitovat o stejný transportní mechanismus jsou to organické kyseliny inhibují v proximálním tubulu nefronu tubulární transport jiných organických látek podávají se dlouhodobě¨ I : prevence akutních záchvatů dny a kloubních změn podmíněných uložením krystalů kyseliny močové Vzhledem k zvýšenému vyplavování kyseliny močové ze tkání…..musíme počítat s možností provokace akutního zánětu Někdy dochází v průběhu léčby k poškození ledvin urátovou krystalurií !!! dodržovat dostatečnou diurízu a alkalickou moč PROBENECID, SULFINPYRAZON, BENZBROMARON Blokátory tvorby kyseliny močové ALOPURINOL Jediný používaný představitel Izomer hypoxantinu MÚ : kompeticí se substrátem blokuje enzym xantinoxidázu + ve vyšších dávkách působí alosterickou inhibici tohoto enzymu Ten se účastní jak přeměny hypoxantinu na xantin, tak tohoto meziproduktu na kyselinu močovou Výsledkem…..snížení hladin kyseliny močové v organismu a ponechání lépe rozpustných a vylučitelných substrátů Dobře tolerován 33C Uterotonika a tokolytika, látky indukující děložní činnost UTEROTONIKA Látky,které se používají ke zvýšení děložního tonu + zesílení děložních kontrakcí Používají se k indukci porodu + ve III.době porodní Oxytocin - neurohypofyzární oktapeptid Stimuluje frekvenci + sílu kontrakce dělohy Citlivost dělohy k této látce se zvyšuje ke konci těhotenství MÚ - působí na specifické děložní receptory, zvyšuje kontraktilitu a tonus hladkých svalů dělohy, stimuluje deciduální buňky k produkci prostaglandinů, v mléčné žláze stimuluje sekreci mléka Je účinný jen v parenterální aplikaci /intranasální sprej (pro stimulaci sekrece mléka) Poločas 5-12 min, vylučuje se ledvinami a játry I - přenášení plodu (na konci těhotenství pomalá infuze několika jednotek), předčasné odtečení plodové vody, indukce porodu, podpora sekrece mléka, oxytocinový zátěžový test Ke stimulaci promárně slabých kontrakcí dělohy = aplikace iv v dávce několika mezinárodních jednotek Methyloxytocin = syntetický analog oxytocinu, u ns se nepoužívá Atosiban = syntetický peptid Kompetitivní antagonista lidského oxytocinu na receptorové úrovni Při předčasném porodu…..antagnizuje kontrakce dělohy + navozuje její nečinnost Účinek rychlý…..zmírnění kontrakcí za 10 min Přetrvává 12H Prostaglandiny MÚ - indukce děložní činnosti,způsobují zrýní děložního hrdla, zvyšují kontrakce, mění vlastnosti kolagenu v děložním hrdlu, způsobují tak jeho dilataci Při ukončení v druhém trimestru prostaglandiny prakticky odstranily nutnost provádět sectio caesarea minor Pokud byl použit jako abortivum….nutné ukončit i jinými prostředky Na začátku porodu se podává vaginálně KI - předešlá operace na děloze, nesmí se současně podávat Oxytocin Podává se : iv, im,po, intraamnialně/extraamniálně, vaginálně, cervikálně NÚ - časté, nauzea, bronchospazmus, bolesti hlavy,cirkulační poruchy I - indukce porodu, abortus, krvácení v šestinedělí Dinoproston je PGE2 Ukončení těhotenství, k potratu Sulproston Syntetický derivát PGE2 Působí selektivněji na dělohu + méně ovlivňuje svalovinu jiných orgánů Má menší NÚ I : dilatrace cervixu před chirurgickými zákroky + stavění poporodního krvácení Dinoprost PGF2alfa Indukuje děložní kontrakce, vazo a bronchokonstrikční Podává se intraamnioticky /iv k ukončení těhotenství NÚ : bronchokonstrikce, dyspnoe Karboprost Ukončení těhotenství / zástava poporodního krvácení Námelové alkaloidy Všechny přirozené deriváty z námele….významně zvyšují motorickou aktivitu dělohy MÚ - zvyšují kontrakce, mají také alfasympatolytické a antiserotoninové účinky, ve vyšších dávkách ale vyvolávají dlouhodobou kontrakci dělohy, proto nejsou vhodné k indukci porodu I - ve 3. době porodní, krvácení v šestinedělí Ergometrin, metylergometrin ( lze ho podat přímo do hrdla dělohy / stěny děložní po císařském řezu) Uterotonické účinky, zesílení i zvýšení frekvencí kontrakcí uteru Ergotamin = působí uterotonocky zvolna a dlouhodoběji Má alfa-sympatomimetické (vyvolává vazokonstrikci) a dualistické působení na 5HT receptory(použití při migréně) Na začátku záchvatu se podává v kombinaci s kofeinem Tokolytika Zesilují kontrakce dělohy Používají se ke zklidnění dělohy při hrozícím potratu / předčasném porodu Beta2-sympatomimetika MÚ - snižují kontrakce dělohy, v praxi se používají v kombinaci s inhibitory vápníkových kanálů a sedativy jako je Diazepam I - zabránění potratu nebo předčasnému porodu Nejsou vhodné před 24 týdnem Nejúčinnější ve formě infuze, později se pokračuje s po terapií Fenoterol, ritodrin, hexoprenalin Ostatní tokolytika ….blokátory vápníkových kanálů, síran hořečnatý, inhibitory prostaglandin syntasy (zejména NSPZL) 29c thyroidální léčiva Hormony štítné žlázy ……jodované deriváty thyroninu = T3 a T4 Jsou nezbytné pro ……udržování optimálního metabolismu tkání, vývoj a růst Působí prostřednictvím nitrobn receptorů Užívají se jako : substituční léky při hypothyreoze, suprese eufunkčních strum, záněty štítné žlázy, suúrresivní terapie pacientů s Ca štítné žlázy V terapii se používají čisté přípravky ……LEVOTHYROXIN ( latence 3-5 dnů, plný efekt za 2-4 týdny) a LIOTYRONIN (efekt za 1-3 dny) U chronických stavů se používa levotyroxin……ve tkáních se metabolizuje na t3 Sušená thyroidea s nestandartním obsahem hormonů s přestává používat ANTITHYROIDÁLNÍ LÁTKY Cílem léčby thyreotoxikozy ( nadprodukce hormonů) ……snížení tvorby hormonů štítné žlázy Podávají se thyreostatika …..interfrerují s tvorbou /sekrecí hormonů štítní žlázy Kompenzačně se zvyšuje uvolňování TSH = mohou vést i ke zvětšení štítné žlázy = strumigeny MÚ : závisí na typu látek, které mohou zasahovat do různé fáze hormonogeneze Je možná inhibice jodové pumpy ve štítné žláze thiocyanátem ( chloristanem draselným = používá se jen pro přípravu nemocných k radionuklidovým vyšetřením Hlavní skupinou tyreostatik ……látky, které inhibují oxidaci a organickou vazbou jodu na tyroxin v bn štítné žlázy Hlavními představiteli …..KARBIMAZOL, THIAMOZOL, PROPYLTHIOURACIL RADIOAKTIVNÍ JOD 131I …..patří mezi radiofarmaka Lze použít diagnosticky k zjištění nádoru štítné žlázy Terapeuticky při léčbě thyreotoxikozy = destrukce určitého podílu bn štítné žlázy působením betazáření Fce štítné žlázy je závislá na dostatečné dodávce anorganického jodu Doporučená denní dávka…..150-200 mg Při nedostatku = hypothyreoza …..proto se jod dává do kuchynské soli JODID DRASELNÝ Podává se u hypothyreozy Velké dávky lze použít k prevenci před poškozením radioaktivním jodem Velké dávky krátkodobě blokují příznaky thyreotoxikózy….používal se před thyroidektomií Dnes se ke zvládnutí KVS příznaků u tyreotoxikozy používají …..adrenergní beta blokátory 37B VITAMINY - přehled terapeuticky užívané látky, NÚ, předávkování Jsou součástí živin……nedodávají energii,ale jsou nutné pro normální chod organismu Hlavní fcí …….působení jako kofaktorů různých enzymů Za normálních okolností jejich dostatek v potrave Nedostatek se projeví charakteristickými příznaky = hypovitaminoza Jsou užívány k profylaxi těchto stavů Pouze u dětí, těhotných a kojících žen je nutné zvýšit jejich příjem Jde tedy o substituční terapii Výlučně farmakologických indikací málo….podání vitaminu K jako antidota kumaronových antoikoagulans, deriváty vitaminu A v dermatologii, úloha vitamin D a jeho forem v osteoporoze U vitaminů A a D…..mohou vznikat při předávkování hypervitaminozy s typickými toxickými projevy Resorpce vitaminů rozpastných tucích v GIT….závislá na faktorech ovlivňujících vstřebávání tuků VITAMINY ROZPUSTNÉ V TUCÍCH VITAMIN A Nutný k tvorbě fotosenzitivního pigmentu v sítnici + pro normální fci epitelových bn Projevem hypovitaminózy……..hrubá kůže, suché vlasy, hepatomegalie, zvýšení plazmatické hladiny vápníku VITAMNI D Souborné označení pro antirachitické látky…..vznikají fotochemickými reakcemi ze steroidních provitaminů D Z ergosterolu vzniká působením UV záření vitamin D ( cholekalciferol) V organismu se metabolizuje v játrech a ledvinách na hormonálně účinné formy……25-OH-D3 a 1,25- OH- D3 Ty regulují spolu s parathormonem a kalcitonienm homeostázu vápníku Nedostatek se projevuje…..v dětství jako rachitis x u dospělých jako osteomalacie Používají se přípravky obsahující…..ergokalciferol, cholekalciferol, kalcitriol, dihydrotachysterol (nemá antirachitický účinek,ale působí dlouhodobě) VITAMIN E (tokoferol) Má nejasnou fci Předpokládá se, že bn antioxidant Použití : empirické u neplodnosti, habituálních potratů, poruch trofiky sliznic a kůže VITAMIN K ( fytomenadion) Nutný pro syntézu hemokoagulačních faktorů v játrech Používá se jako profylaxe a terapie krvácení při koagulopatiích + antidotum při předávkování po antikoagulancii MENADIOL ( vitamin K3)…sybtetický derivát, rozpustný ve vodě I: sekundární hypoprotrombinémie VITAMINY ROZPUSTNÉ VE VODĚ VITAMIN B1 (thiamin) Odstranuje příznaky hypovitaminózy….označované jako nemoc beri-beri Terapeuticky se používá u ….hypovitaminoz, neuritid, RS, psychických poruch + při terapii chemoterapeutiky potlačujících střevní flóru syntetizující vitaminy B KOKARBOXYLÁZA (injekčně), BENFOTHIAMIN (lepší biologická dostupnost, nemá charakteristický zápach thiaminu) VITAMIN B2 (RIBOFLAVIN) Účastní se prakticky všech oxidačních procesů Terapeuticky : při různých dermatitidách spolu s dalšími VITAMIN B6 (pyridoxin) Reguluje neuromuskulární dráždivost Při nedostatku….neuromuskulární dráždivost se zvyšuje až k prahu křeči Sekundární hypovitaminóza vzniká po podání antituberkulotika INH ….nutno doplnit tento vitamín VITAMIN B12 (kyanokobalamin) Nezbytně nutný pro krvetvorbu Podává se u perniciozní anémie KYSELINA LISTOVÁ Nezbytným faktorem pro syntézu DNA + má význam pro krvetvorbu VITAMIN PP (nikotinamid) Účastní se všech oxidoredukčních pochodů Důležitý pro udržení normální fce CNS, kůže, GIT Podává se při : duševních a nervových poruchách + při dermatitidách Kyselina nikotinová ( niacin) a její estery…..účinnou složkou četných vazodilatačních přípravků KYSELINA PANTOTENOVÁ Tento vitamin je součástí molekuly koenzymu A Hypovitaminozy se nevyskytují Jako dexpantenol se podává samostatně jako terapie……střevních atonií, polyneuropatii + součást polyvitaminových přípravků k odstranění únavy, při předrážděnosti, poruchách spánku, podpůrná léčba při pororuchách jater Lokálně se používá k podpoře epitelizace VITAMIN C (KYSELINA AKORBOVÁ) Důležitá autooxidační látka Nedostatek = skorbut Při nedostatku nejvíce postiženy…..kapilární endotelie, zubní lúžko a dásně, rány se špatně hojí a dochází k drobným krvácením Podávání se provádí při hypovitaminozách, jarní únavě, podpůrná léčba při nachlazení a infekčních onemocněních Rekonvalescence, těhotenství Megadávky se zkouší u nádorových onemocnění VITAMIN P (rutin) Flavonoid s protiedémovým a venoprotektivním účinkem Často se podává spolu s vitaminem C při zvýšené cevní fragilitě OXERUTIN …..standardizovaná směs rutosidů Dochází k inhibici agregace erytrocytů, zvýšení jejich deformability, zlepšení mikrovaskulární perfúze, ochranný vliv na endotelie Monohydroethylrutosid = antioxidant VITAGENY Látky, které mohou mít význam stavebních a energetických zdrojů pro organismus Patrí sem : nenasycené MK (vitamin F), inositol, methionin, L-karniintin. Kyselina thioková Používají se k….prevenci tukové degenace jater a při hepatitidách MULTIVITAMINOVÉ PREPARÁTY Používají se k upravě komplexnějších vitaminových deficiencí Většinou doplnková léčba základního onemocnení, kterou si hradí sám pacient 48A LÁTKY S ÚČINKY VAZODILATAČNÍMI A VAZOKONSTRIKČNÍMI, VENOFARMAKA Vazoaktivní látky….ovlivňují průsvit cév přímým působením na hladkou svalovinu cévní stěny LÁTKY VYVOLÁVAJÍCÍ VAZOKONSTRIKCI (=periferní analeptika) Používají se……lokálně k dekongesci sliznic, omezení parenchymatózního krvácení + přísada k lokálním anestetikům Vzácněji se používají……celkově k vyvolání kontrakce arteriální a venózní části krevního řečiště + zvýšení TK Lze je použít i ….při léčbě šoku a kardiogenního šoku Používáme jednak….ALFA-SYMPATOMIMETIKA, peptidy - ANGIOTENZIN II, VAZOPRESIN a jeho syntetické deriváty TERLIPRESIN /ORNIPRESIN LÁTKY VYVOLÁVAJÍCÍ VAZODILATACI Používáme tam,kde pro cévní poruchu vázne prokrvení svalů, kůže, mozku i jiných orgánů (např vnitřního ucha) Uvedené látky se nepoužívají běžně ani u anginy pectoris ani u hypertenze Pro bronchodilatační účinky se používají…..klasické methylxantinové deriváty…TEOFYLIN, AMINOFYLIN ETOFYLIN….působí silněji než teofylin + je antagonistou na adenosinových receptorech PENTOXYFYLIN……derivát teobrominu Má kromě vazodilatačních účinků i hemoreologické a další vlastnosti(blokátor cytokinů) Velmi často předepisovaná látka KYSELINA NIKOTINOVÁ a její deriváty….vazodilatační a hypolipidemické účinky Při poruchách prokrvení tkání….užívá se XANTINOLNIKOTINÁT,OLAMINNIKOTINÁT Vazodilatační látky mají i ….NAFTIDROFURYL…..přímé vazodilatační účinky na cévy a zvyšuje tvorbu ATP Alfa1 sympatolytika ……TOLAZOLIN Námelové deriváty …..DIHYDROERGOTOXIN, NICERGOLIN Deriváty reserpinu….RAUBASIN Beta 1 adrenergní atomista…..OXYFEDRIN Dále se jako vazodilatancia používají látky jako….nootropní látky, hemoreologika….mají stejné indikace jako jiná vazodilatancia BENCYKLAN, BUFLOMEDIL (alfa-sympatolytikum s antiagregačním a hemoreologickým účinkem CIKLETANIN…..MÁ NAVÍC SALURETICKÝ EFEKT SULOKTIDIL, VINCEPOTIN….má i nootropní účinky Purinové deriváty…..ADENOSINTRIFOSFÁT Hlavní efekt spočívá v ovlivnění purinových receptorů Mají navíc i antiarytmické působení Používají se i různé kombinované přípravky - KREATINFOSFÁT…..energetický zdroj pro tvorbu endogenních látek s vazodilatačními účinky U ischemických poruch DK s klidovými bolestmi a trofickým postižením…lze použít některé eikosanoidy ALPROSTADIL…..má komplexní působení….relaxace arteriol, zlepšení reologických vlastností krve, inhibice agregace trombocytů, zvýšení fibrinolytické aktivity… Po nitrožilní /intraarteriální aplikaci = efekt přetrvává delší dobu…předpokládá se stabilizace endotelu Vazodilatační účinky mají i některé látky patřící do skupiny histaminových H1 antagonistů Mají specifické indikace CINARIZIN,FLUNARIZIN….mají fci blokátorů vápníkových kanálů Používají se po…..k tlumení nausey a zvracení při Ménierově syndromu, při kinetozách + mají řadu indikací jako vazodilatancia centrálních i periferních poruch prokrvení Zvláštní skupinou….inhibitory fosfodiestrázy typu 5 Ta rozkládá cyklický GMP Používá se u erektilních poruch….SILDENAFIL VENOFARMAKA Používáme při léčbě žilních onemocnění Jde především o …..léčbu primární a sekundární žilní nedostačivosti DK, adjuvantní léčba u akutních tromboflebitid, i při léčbě bércových vředů Farmakoterapie představuje kromě chirurgického zásahu, skleroterapie, bandážování DK Příznivý efekt se projevuje….snížením otoků končetin a zlepšením trofiky tkáně FLAVONOIDY A JIM PŘÍBUZNÉ LÁTKY FLAVONOIDY, BIFLAVONOIDY A DALŠÍ LÁTKY IZOLOVANÉ Z ROSTLIN…..vyskytují se ve volné formě /glykosidy Používají se přímo výtažky rostlin, látky polysyntetické / zcela syntetické Jde o pomocná léčiva v terapii žilních poruch ESCIN……směs látek izolovaných ze semen pakaštanu koňského Má i účinky protizánětlivé, protiedémové, venopretektivní RUTIN …..spadá mezi vitaminy Venoprotektivní a protiedémové působení Jako adjuvantní léčivo při poruchách fce žil Většinou se používají ve formě kombinovaných přípravků, např s vitaminem C a jinými venofarmaky TROXERUTIN….směs polysyntetických biflavonoidůlze použít jako venofarmaka Po i parenterální aplikace I : shodné s ostatními Různé extrakty rostlin ….DIOSMIN,EXTRAKT ZE ZRNEK BÍLÉHO VÍNA, GLYKOSID Z VACCINIUM MYRLITUS, TRIBENOZID Ze syntetických látek se používá……KALCIUMDOBESYLÁT….snižuje propustnost kapilár Pro léčbu varixů se používají…sklerotizující látky…POLIDOKANOL Polymerní látka podávaná jako alkoholový roztok přímo do varixu Lze ji použít k obliteraci varixů jícnových, DK i hemoroidů 1 A Klasifikace léčiv (včetně klasifikace ATC skupin), zdroje informací o léčivech Zdroje informací o léčivech Informace o látkách a léčivech se nachází v lékopisech (farmacopoea)….slouží především odborníkům Uvádí…. kromě chemických i generických názvů i přípustné maximální dávky pro jednotlivé nebo denní použití Český lékopis 1997 je v ČR součastně platný normativní soubor předpisů o přípravě, zkoušení, dávkování a vydávání léčiv Informace o HVLP Současní lékaři předepisují v převážné míře HVLP, které jsou vyráběny a inzerovány různými farmaceutickými firmami V ČR mohou být používány pouze řádně registrované léky Stručný seznam HVLP se nazývá….Pharmindex brevíř 2000 Kromě názvu léku jsou uvedeny…..obsažené komponenty, typ balení, indikační skupina, indikace, kontraindikace,dávkování, úhrada léku pojišťovnou Tento seznam je kapesním vydáním pro denní potřebu Obsažené informace čerpají z publikace Pharmindex kompendium 1998 Obsahuje vzevrubné informace o registrovaných lécích Včetně údajů farmakokinetických , farmakodynamických, toxikologických Jsou zde podrobně uvedeny indikace i NÚ a dávkování Uvedené informace mají informativní charakter Pro vlastní terapii a dávkování jsou rozhodující doporučení v příbalových informacích k jednotlivým lékům Obě zmíněné publikace jsou sestavené na základě informací shromážděných v rámci….Automatizovaného informačního systému léčivých přípravků (AISLP) Poskytuje dostupné informace o lécích i v osobních počítačích Současné seznamy léků mívají…3 na sebe propojené seznamy rejstřík přípravků podle ATC skupin rejstřík přípravků podle účinných látek rejstřík HVLP Anatomicko-terapeuticko-chemická klasifikace léčiv (zkráceně ATC-klasifikace) je mezinárodní systém třídění léčiv, který spravuje Spolupracující centrum Světové zdravotnické organizace pro metodologii statistiky léčiv (World Health Organization Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology), které sídlí v norském Oslo. Systém poprvé publikován v roce 1976. Je označena červeně, není vhodný pro výuku farmakoterapie Léčiva jsou tříděna do skupin podle účinků na jednotlivé orgány a jejich soustavy, farmakologického působení a chemické struktury. Na základě toho je jim přidělen sedmimístný kód. Třídění má 5 úrovní. Obsah 1 Klasifikace 1.1 První úroveň 1.2 Druhá úroveň 1.3 Třetí úroveň 1.4 Čtvrtá úroveň 1.5 Pátá úroveň 2 Externí odkazy První úroveň První úroveň se značí jedním písmenem, odpovídajícím příslušné anatomické soustavě, na niž daná léčiva působí. Na této úrovni je 14 hlavních skupin: A Trávicí ústrojí a metabolismus B Krev a krvetvorné orgány C Kardiovaskulární systém (srdce a cévy) D Dermatologika (kůže) G Urogenitální systém a pohlavní hormony H Systémové hormonální přípravky kromě pohlavních hormonů a inzulínu J Protiinfekční léčiva pro systémové použití L Antineoplastika a imunomodulující léčiva M Muskulo-skeletální systém (kostra a svaly) N Nervová soustava P Antiparazitika, insekticidy, repelenty R Dýchací ústrojí S Smyslové orgány V Různé Druhá úroveň Druhá úroveň vyjadřuje hlavní terapeutickou skupinu a označuje se kódem tvořeným dvěma číslicemi. Třetí úroveň Třetí úroveň vyjadřuje terapeuticko-farmakologickou podskupinu, která se označuje jedním písmenem. Čtvrtá úroveň Čtvrtá úroveň vyjadřuje chemicko-terapeuticko-farmakologickou podskupinu. Označuje se jedním písmenem. Pátá úroveň Pátá úroveň odpovídá konkrétní účinné látce (nebo kombinaci). Označuje se dvěma číslicemi. Příklad A - Trávicí ústrojí a metabolismus A02 - Léčiva onemocnění spojených s  překyselením A02B - Léčiva proti žaludečním vředům a gastro-esofageálnímu refluxu A02BC - Inhibitory protonové pumpy A02BC01 - Omeprazol Klasifikace podle účinných látek označovaný modře HVLP jsou řazeny do kategorií podle účinné látky ve formě INN (mezinárodní nechráněné názvy) používá se v učebnicích farmakologie a odborných publikacích Abecední seznam HVLP abecedně uvádí základní informace o dostupných registrovaných lécích Názvy léčiv Chemický - podle chemického názvu látky Generický název - mezinárodní jednotný systém názvů léčiv, generický název je přizpůsoben jazyku každé země (u nás Fenobarbital, atd.), používají se v učebnicích farmakologie a v odborných publikacích INN - nejčastěji užívané, u solí aniont v 1. pádě a kationt v 2. pádu (Natrii chloridum) Lékopisný název - je generický název v latinské podobě, používá se pro předepisování magistraliter léků Obchodní název - chráněné firemní názvy HVLP léků 2a Fyzikálně-chemické základy farmakokinetiky, význam ionizace, disociace látek, uveďte příklady, význam vazby na bílkoviny FARMAKOKINETIKA ……zabývá se procesy, které určují osud látek v organismu Jde o absorpci látek z místa podání, jejich distribuci v těle a eliminaci…..na níž se podílí jak procesy biotransformace, tak vylučování látek Tyto procesy jsou určovány….fyzikálně- chemickými vlastnostmi použité látky, tak zúčastněnými strukturami organismu Hlavními tělovými oddíly (kompartmenty)….kam se podané látky rozdělují jsou….plazma, extracelulární a intracelulární prostor Jednotlivé oddíly jsou od sebe odděleny bariérami….ty jsou různě propustné pro odlišné látky Vlastní účinky jsou závislé na…..schopnosti účinných látek ovlivňovat specifické receptory a jiné cílové struktury, které zprostředkovávají účinky látek Schopnost látek procházet kapilární stěnou, bn membránou a dalšími bariérami…..záleží ve velké míře na velikosti molekuly, jejím tvaru a poměru rozpustnosti látky ve vodném a tukovém rozpouštědle Podle rozpustnosti rozlišujeme : látky lipofilní ( v tucích rozpustné) látky hydrofilní (ve vodě rozpustné) látky amfififlní = mají lipofilní i hydrofilní část molekuly jejich rozpustnost se mění v závislosti na vlastnostech použitého rozpouštědla Fyzikálně chemické vlastnosti látek : Molekulová hmotnost látek - většinou do 300, čím je větší, tím je vyšší riziko nežádoucích účinků a hůře proniká Polarita molekul chemické vazby určují stupeň polarity molekuly a tím i její rozpustnost molekuly s kovalentní vazbou vytváří nepolární sloučeniny iontová vazba (mezi opačně nabitými ionty) vede ke vzniku polárních sloučenin podle přítomných vazeb mají látky různý stupeň polarizace Stereospecifita enantioméry jsou opticky aktivní isomery (isomer = stejný sumární vzorec, ale jiná struktura), otáčejí rovinu polarizovaného světla o stejný úhel vpravo nebo vlevo (+, -), optická aktivita je závislá na přítomnosti asymetrického atomu některé formy opticky aktivních látek (hlavně levotočivé, adrenalin) jsou daleko reaktivnější než opačné racemát - směr pravotočivých a levotočivých látek v poměru 1:1, účinná je tak pouze cca polovina podané dávky, zbytek je neúčinný nebo může způsobovat nežádoucí účinky, dává se proto přednost podání opticky aktivní látky než racemátu Rozpustnost látka musí být alespoň částečně rozpustná v tělesných tekutinách, aby mohla být účinná, záleži na jejích fyzikálně chemických vlastnostech a vlastnostech vodního prostředí v němž se látky rozpouští (voda, tuk), lze změnit rozpustnost látek přidáním různých postranních řetězců do jejich molekuly Rozdělovací koeficient - poměr rozpustnosti látky ve vodě a v tucích (oleji), udává se pro každou látku, informuje o tom, zda je látka hydrofilní (zůstane ve vodní fázi, tedy v plazmě a extracelulárním prostoru) nebo lipofilní (projde buněčnou membránou a bude se ukládat depotně v tucích) silně lipofilní látky snadněji prostupují biologickými membránami a ukládají se v tucích Voda - polární rozspouštědlo, je to amfolyt (chová se jako slabá kyselina, když uvolňuje proton H+ a vytváří hydroxylový aniont OH- nebo jako slabá zásada, když přijímá proton a vytváří hydrogeniový iont H3O+) Význam ionizace - farmaka jsou buď slabé kyseliny nebo slabé zásady, proto se v závislosti na pH vyskytují v ionizované (hydrofilní) formě nebo neionizované (lipofilní) formě = snadněji prochází lipidickými membránami dle Bronstedovy teorie ……kyseliny ty látky, které uvolnují proton a baze ty látky, které mohou příjímat proton disociace látek závisí na…..disociační konstantě….ktrá se vyjadřuje pro kyseliny i zásady společnou hodnotou jako pKa = záporný logaritmus disociační konstanty pro kyseliny vztah mezi pKa a pH i poměr ionizované a neionizované frakce je dán Hasselbachovou rovnicí log pr/prn = pak - pH pr/pnr….poměr proponované a neproponované formy u kyseliny je pr neionizovaná forma u baze je pr forma ionizovaná z toho vyplývá : čím je pH vyšší (prostředí je zásaditější), tím je ionizace slabých kyselin vyšší (rozpustnost ve vodě) čím je pH nižší, tím je ionizace slabých zásad vyšší Vazba na bílkoviny - většina farmak se částečně váže na plazmatické bílkoviny krevní plazmy a tkání = to ovlivňuje jejich osud v organismu pouze volná (nenavázaná) frakce farmaka je aktivní (podléhá farmakokinetickým procesům a má farmakodynamické účinky) navázaná frakce vlastně představuje určité depo podané látky vazba na bílkoviny…..reverzibilní…..probíhá v závislosti na vazebných vlastnostech podané látky (vyjádřeno vazebnou afinitou látky k bílkovině z toho vyplývá : čím má látka vyšší afinitu k plazmatické bílkovině, tím déle setrvává v organismu a má tak delší účinek, ale slabší látku mohou kompetitivně z plazmatických bílkovin vytěsnit jiné látky, poté se tak volná frakce látky v plazmě zvýší a může dojít až k toxickým účinkům řada faktorů ovlivňuje vazbu látek na proteiny : koncentrace proteinů a podané látky koncentrace dalších látek, které soutěží o stejné vazebné místo jako základní látka 3a Farmakokinetika a její užití v klinické praxi, výpočet farmakokinetický parametrů, biologická dostupnost a stanovení optimálního dávkovacího schématu FARMAKOKINETIKA …..zabývá se časovým průběhem dějů jako je….absorpce, distribuce ,metabolismus, exkrece látek podaných do organismu Studium toho,co organismus dělá s látkou K určení základních farmakokinetických parametrů se využívá….průběhu hladin látek, hlavně v plazmě KLINICKÁ FARMAKOKINETIKA……část oboru,která vychází z údajů o koncentraci látky u lidí Využívá jednoduché způsoby analýzy získaných dat pomocí určení AUC (plocha pod křivkou koncentrace látky) Hlavním cílem jejího provádění….optimalizace dávkování při farmakoterapii nemocných Farmakokinetické údaje…..základní údaje uváděné v informacích o léčivech Výsledná odpověd organismu na podanou látku…..nemusí být snadno předpověditelná z farmakokinetických údajů získaných v literatuře……výsledné plazmatické hladiny i konečné účinky látek jsou určovány celou řadou faktorů = fyziologické a patologické stavy organismu ( věk, genetické predispozice, nemoci, spolupůsobení jiných látek) V těchto případech hraje významnou úlohu terapeutické monitirování hladin léků….to porovádí kliničtí farmakologové ZÁKLADNÍ FYZIOLOGICKÉ PROMĚNNÉ ……fyziologické procesy = absorpce, distribuce a eliminace látak Jejich velikost lze vyjádřit parametry, které označujeme jako PRIMÁRNÍ FARMAKOKINETICKÉ PARAMETRY Jsou to …..biologická dostupnost, distribuční objem a clearance Ostatní farmakokinetické parametry odvozeny od těchto základních DESATERO Z FARMAKOKINETIKY : léčbu většinou provádíme opakovanými dávkami léčiv, Fk zákonitosti určují koncentrace látek v organismu, FD zákonitosti určují vlastní účinek léčiva dávka podané látky se v organismu přeměnuje v koncentraci látky dle FK zákonitostí, o jejich očekávaných účincích nás kromě FD vlastností látky informují plazmatické koncentrace látek (Cp) Cp závisí na fyziologických proměnných….absorpce, distribuce, eliminace (součet metabolismu a vyloučení látek) plazmatické koncentrace látky v závislosti na čase se vyjadřují na semilogaritmické stupnici terapeutické okno = koncentrace látky nutné k vyvolání účinku a umožnují maximální možný efekt látky ADE jsou fyziologicky proměnné, které určují Cp, lze je charakterizovat primárními FK parametry z těchto primárních FK paramentrů lze vypočítat sekundární FK parametry v klinické praxi se ke stanovení primárních FK parametrů plocha koncentrace látky pod křivkou čas, hmotnost, objem lze vyjádřit různými jednotkami pro usnadnění výpočtu FK je vhodné příslušné zadané hodnoty převést na shodné jednotky a poté dosadit do známých vzorců ABSORPCE LÁTEK A JEJICH BIOLOGICKÁ DOSTUPNOST rychlost a rozsah absorpce látek z místa podání do systémové cirkulace závisí na…..absorpční konstantě na + množství látky,které dosáhne systémové cirkulace…..ovlivněno nejen faktory ovlivňujícími absorpci,ale i metabolismem látky při prvém průchodu játry BIOLOGICKÁ DOSTUPNOST F…..poměr množství látky v systémové cirkulaci k množství látky podané Při hodnote F=1 ….se 100% látky dostává do systémové cirkulace MNOŽSTVÍ LÁTKY M, které se dostane do systémové cirkulace…..závisí na dávce a na biologické dostupnosti M= DX F DISTRIBUČNÍ LÁTEK A DISTRIBUČNÍ OBJEM Absorbovaná látka se většinou v organismu rozděluje nerovnoměrně do různých kompartmentů tekutin a tkání To je ovlivněno vazbou na proteiny, místními rozdíly v pH, odlišnou permeabilitou různých biologických membrán Koncentrace látky ve tkáních je odrazem…..koncentrace v plazmě koncentrace v místě působení….určuje intenzitu účinku látky tkáně, které silně váží různé látky= depa látky se do nich silně ukládají při poklesu koncentrace v plazmě dochází k jejich uvolnění do cirkulace distribuční objem Vd….primární FK parametr…..charakterituje vztah mezi i.v. dávkou látky (D) a její koncentrací © v krvi nebo plazmě v čase 0 Vd (litr na kg)= D/C0 jde o vypočtenou fiktivní hodnotu……jen vzácně odpovídá objemovým hodnotám reálného prostoru těla u zhruba 70 kg je nejmenší možný Vd 3l……..to odpovídá objemu plazmy čím je Vd větší….tím je při stejné dávce nižší koncentrace látky v krvi nebo v plazmě klinický význam Vd…..spočívá v možnosti jeho využití k určení počáteční nárazové dávky a ke stanovení strategie dávkování látek ELIMINACE LÁTEK A PARAMETR CLEARANCE eliminace látek…..souhrn procesů, které vedou k odstranění aktivní látky z organismu je určována 2 procesy……metabolismem látek (biotransformace) a jejich vyloučením z organismu orgány exkrece jde o nezávislé pochody,ale jejich fce při eliminaci látek je podobná hlavní exkreční orgány……ledviny, játra (žlučí), plíce, kůže, mléčná žláza celkové vyloučené množství látek…..je součtem všech druhů eliminace a je charakterizováno systémovou clearance clearance (CL)……charakterizuje schopnost organismu eliminovat látku je to parametr charakterizovaný…..rychlostí eliminace látky a jejího distribučního objemu CL = VdxKe (l/h, ml/min/ml/sec) = Vyjadřuje objem určité biologické tekutiny (obvykle plazmy), která se za jednotku času zcela očistí od sledované látky v důsledku očištění distribučního objemu o určitý konstantní podíl……dojde k poklesu celkové koncentrace látky v distribučním objemu ten je v následujícím časovém intervalu očistěn o ……stejný podíl Vd……ale tentokrát již obsahující nižší koncentraci látky než v předchozí fázi jde vlastně o kinetiku prvého řádu clearance se specifikuje podle různých kritérií…..dle orgánu eliminace (renální,jaterní, plicnísystémová), povahy eliminace (exkreční, metabolická), referenční tekutiny (plazma, krev)… celkové vyloučené množství látek…..CL systémová /totální….je součtem všech druhů eliminace látky clearance většiny látek….konstantní v rozsahu terapeutických koncentrací látek tento parametr zvažujeme při určování dlouhodobého režimu podávání látek = při snaze udržet určité rozmezí plazmatických hladin, které jsou doporučovány jako terapeutické hladiny v příručkách léků POLOČAS ELIMINACE (T ½)……..sekundární FK parametr…..lze vypočítat z hodnoty CL Vyjadřuje dobu, za kterou se eliminuje vždy polovina aktuálně přítomné látky v organismu Je to parametr snadno zjistitelný z grafického vyjádření časového průběhu plazmatických koncentrací látky Při semilogaritmickém způsobu vyjádření……ho odečteme jako dobu během níž klesne koncentrace látky na polovinu….má přímý vztah k eliminační konstantě T1/2 = ln2/ke= 0,693 x Vd/CL = z uvedeného vyplývá = čím rychleji se látka vylučuje,tím kratší je její poločas eliminace a tím vyšší je její eliminační konstanta Poločas eliminace je závislý na….clearance, distribučním objemu Při poklesu clearence dojde k prodloužení poločasu eliminace tehdy……jestliže nemc nemění současně Vd Většina látek se rozděluje do více než jednoho kompartmentu V prvé fázi…….dochází k distribuci látky V druhé fázi…..dochází k vlastní eliminaci látky ELIMINACE LÁTEK KINETIKOU PRVÉHO A NULTÉHO ŘÁDU Ve většině případů probíhá eliminaci látek z organismu exponenciálně…..kinetikou prvého řádu…..za určitou časovou jednotku se vyloučí stejné procento látky aktuálně přítomné v organismu Výpočet ……Ct = Co x exp (-KeT)……většinou odečítají z grafického znázornění plazmatických koncentrací látky Snadno zjistitelným parametrem…..T1/2…..časový interval,za který klesá plazmatická koncentrace látky na polovinu předchozí koncentrace Z toho lze vypočítat ELIMINAČNÍ KONSTANTU …..Ke = 0,693/ T1/2 Rychlost eliminace je závislá na…..eliminační konstantě = ta udává množství vyloučené látky z ktuálně přítomného množství látky v organismu Má rozměr….x/min….např 0,01/min….ukazuje na vyloučení 1% aktuálně přítomné látky za minutu Při vylučování kinetikou prvého řádu v semilogaritmickém znázornění…pokles hodnot koncentrace látky lineární= pokles látky není závislý na dávce (x koncentrace v plazmě klesá exponenciálně) ELIMINACE NULTÉHO ŘÁDU(dost vzácný případ) Například…..vylučování ethanolu….je vyloučeno vždy konstantní množství látky….její koncentrace klesá lineárně Ct = Co - Ko x T =Ct je koncentrace látky v čase T, Co je koncentrace látky v čase 0, Ko je konstanta kinetiky nultého řádu = udává množství vyloučené za jednotku času Při lineárním grafickém vyjádření….eliminace se jeví jako přímka KLINICKÁ FARMAKOKINETIKA Základní hypotézou ……je existence přímého vztahu mezi farmakokinetickými i toxickými účink a koncentrací látky v systémové cirkulaci (např v krvi /plazmě) U většiny látek se předpokládá….existence přímo úměrného vztahu mezi koncentrací látky v systémové cirkulaci a koncentrací látky v místě jejího působení Usiluje o ….určení přesnějších vztahů mezi dávkou a plazmatickou koncentrací + vytváří základ pro interpretaci nálezů koncentrací látek v biologických tekutinách, které nemají jednoduché přímo úměrné vztahy mezi koncentrací látky a jejím účinkem Hlavním cílem….úprava dávkování, která zajistí optimální účinek Postupy používané ve FK umožní : zjištění základních údajů o koncentraci látky v organismu a výpočet základních FK parametrů výpočet nárazové a udržovací dávky určení Cp a její úpravu při vzniklých nových požadavcích VZTAH MEZI DÁVKOU, KONCENTRACÍ, ÚČINKEM LÁTKY farmakologický i toxický účinek látek dobře koreluje s jejich plazmatickou koncentrací horší je korelace sledovaného účinku s dávkou látky, která díky rozmanitým FK pochodům……nemusí vždy vést k předpokládané koncentraci v místě působení časový průběh plazmatických koncentrací ukazuje….že po době latence nastává období rozvíjejících se účinků - následuje vrchol účinku - jeho odeznívání trvání účinku určuje doba, po kterou je koncentrace látky větší než MEK (minimální efektivní koncentrace pod touto koncentrací již není zjistitelný účinek pro řadu látek jsou známy hodnoty MEK a TK (toxické koncentrace)….jsou udávány farmakologickými příručkami koncentrace mezi oběma hladinami určují terapeutickou šíři dané látky celková plocha koncentrace látky pod časovou křivkou (AUC)….má velký význam pro klinickou farmakokinetiku její hodnota se užívá k výpočtu řady farmakokinetických parametrů při výpočtech vycházíme z plazmatických hodnot koncentrací podaných látek naměřených po jednorázovém a opakovaném podání látky většinou vycházíme z údajů zjištěných z….průběhu plazmatických koncentrací látky AUC nebereme distribuci látky do kompartmentů v úvahu/ hovoříme o nestrukturovaném komparmentu POUŽITÍ CLEARANCE PRO ODHAD DÁVEK PŘI OPAKOVANÉM PODÁNÍ clearance …..nejdůležitějším parametrem….je nutný ho brát v úvahu, jestliže chceme zajistit racionální dávkovací režim při dlouhodobé aplikaci látak většinou se usiluje o …..udržení ustálené (střední, průměrné) koncentrace látky Css…..nutná k zajištění terapeutického efektu Css je vyšší při vyšších dávkách, kratším intervalu T, menším Vd a kratším T1/2 T/T1/2 určuje rychlost dosažení Css 97 % Css dosaženo za 5 dávek, jeli tento poměr 1:1, za 3 dny při poměru 2:1, za 10 sní při poměru 0,5 :1 Korekce Css se provádí na základě předchozí dávky Naměřená Css/požadovaná Css = předchozí dávka /nová dávka O efektivnosti eliminace nás informuje….hodnota její CL….charakterizujevztah mezi eliminací látky a její koncentrací v biologické tekutině Je to snadno rozpoznatelný parametr…..udává objem biologické tekutiny zcekla očištěné od sledovaného tarmaky za časovou jednotku Při infuzi látky konstantní rychlostí….je za dobu 5 eliminačních poločasů dosaženo Css V této fázi se CL rovná rychlosti podávání látky dělené hodnotou Css Pro odhad dávek při opakovaném podávání látky….se používají tabulkové hodnoty CL V indikovaných případech lze pomocí monitorování hladin léčiva v organismu upřesnit aktuální hodnotu clearance a dalších parametrů Na jejich základě pak optimalizovat další dávkování dle situace konkretního nemocného POUŽITÍ DISTRIBUČNÍHO OBJEMU PRO ODHAD NÁRAZOVÉ LÁTKY¨ Hodnota Vd….rozhodující pro určení nárazové dávky a strategie dávkování U látek s delším poločasem eliminace…..může vzniknout potřeba podat takovou Nárazovou dávku látky…která by rychle vedla k dosažení požadované Css…poté již může následovat intermitentní dávkování k udržení této hladiny Z klinického hlediska je důležitý odhad nárazové dávky…..ta umožní rychlé dosažení požadované hladiny látky F x Dsat = Css x Vd POLOČAS ELIMINACE JAKO UKAZATEL DOBY NUTNÉ K DOSAŽENÍ USTÁLENÉHO STAVU Poločas eliminace …..snadno zjistitelný parametr….pomáhá určit dávkování Je to parametr odvozený….mění se jako fce CL a Vd Ačkoliv T1/2 může být nevhodným indexem eliminace látek…..je dobrým ukazatelem doby nutné k dosažení Css ….ustáleného stavu v průběhu opakovaného podávání látky Velikost Css určována…..velokostí dávky, hodnotou CL, dávkovým intervelaem T Dávkový interval určuje velikost Css A poměr T/T1/2 určuje rychlost dosažení Css Po podání látky v intervalech odpovídajících T1/2 po dobu 5 T1/2 dosaženo zhruba 97 %Css a to bez ohledu na dávku látky Kumulační index…určuje hladinu Css při opakovaném podání látky Při intervalu dávkování odpovídajícímu T1/2 je hodnota…Css 1,44 x Co V poslední době se v klinické praxi zavádí určování….středního pobytového času (MRTú Udává průměrnou dobu, po kterou zůstává nezměněná látka v organismu Stanovuje se rovněž z hodnot AUC a určuje se tím oba odpovídající asi 1,5 násobku T1/2 Má význam ke zjištění doby expozice organismu účinku látky VÝZNAM BIOLOGICKÉ DOSTUPNOSTI PRO DÁVKOVÁNÍ LÁTEK Biologickou dostupnost je možno vyjádřit….stupněm farmakologické odpovědi / terapeutického účinku, tak i koncentrací látky v systémové cirkulaci nebo celkovým množstvím nezměněné látky, která je vyloučena močí Rozdíly v biologické dostupnosti mají velký význam klinický Její sledování je důležité tam kde je ….relativně úzké rozmezí mezi terapeutickými a toxickými hladinami TERAPEUTICKÉ MONITOROVÁNÍ HLADIN LÁTEK Smyslem…..nalezení optimálního dávkování tam, kde nelze klinicky hodnotit efekt přímo + jestliže standardní dávky nevedou k požadovanému terapeutickému efektu Při dávkování látek je třeba určit 4 proměnné dávku látky podanou jednorázově aplikační cestu dávkový interval dobu, po kterou máme látku podávat pro praxi se osvědčuje úprava dávek dle vzorce : naměřený Css/požadovaná Css = předchozí dávka /nová látka po dosažení požadované Css přejdeme na udržovací dávkování udržovací dávka = Css x CL x dávkovací interval =kdy Css x CL představuje rychlost podávání látky, kterou nutno ještě korigovat podle biologické dostupnosti F 4a Průnik léčiva přes biologické membrány - typy procesů, kompartmentové farmakokinetické modely, nultý a první řád ve farmakokinetice, absorbce látek a biologická dostupnost Aby se látka dostala z místa podání k místu, kde jsou umístěny struktury zprostředkovávající účinek dané látky……musí být transportována nejrůznějšími mechanismy k těmto specifickým místům Biologické membrány tvoří…..přirozené bariéry mezi jednotlivými tělovými oddíly Při pohybu látek v organismu se uplatnují četné mechanismy STRUKTURA BN MEMBRÁN Biologické membrány tvoří……mezibn rozhraní (plazmatické membrány) + rozhrní mezi nitrobn strukturami (mitochondriální a jiné membrány) Mají elektrický náboj a obsahují fční komponenty, které jsou zodpovědné za celou řadu biologických pochodů Sestávají se ze souvislé dvojvrstvy lipidových molekul…..do nich jsou zabudovány membránové proteiny Laterální pohyby lipidových molekul v membráně jsou zodpovědné za…..fluiditu ( tekutost) membrány Ta určuje….propustnost membrány pro řadu látek, zvláště lipofilní povahy Membrány obsahují také….minoritní lipidy (fosfatidylinositoly)…..jsou substrátem pro vznik signálních molekul (prostaglandiny, tromboxany, leukotrieny) V membránách přítomné proteiny jsou zodpovědné za většinu membránových fcí Kromě strukturálních proteinů jsou přítomné i fční proteiny jako….receptoryy, enzymy, transportní systémy… TYPY PROSTUPU BIOLOGICKÝMI MEMBRÁNAMI Tvoří bariéry mezi bn a nitrobn oddíly Membrány jsou vybaveny strukturami, které umožnují průnik živin a dalších látek na příslušnou stranu membrány Navíc existuje průnik látek mezibn prostory Hydrofobní povaha vnitřní části biol membrán….brání prostupu ve vodě rozpustných látek membránami Průnik ostatních látek probíhá na základě….koncentračního spáfu několika mechanismy x proti koncentračnímu spádu se uskutečňuje aktivnm transportem Pasivní transport pohyb probíhá ve směru koncentračního gradientu, nevyžaduje tedy energii Prostá difúze - rychlost difúze je určena Fickovým zákonem (záleží na koeficientu permeability, koncentračním gradientu a síle membrány), Děje se v závislosti na koncentračním spádu ve vodním prostředí extra a intracelulárních prostorů Probíhá i v mezibn prostorech a uplatňuje se při absorpci, distribuci a eliminaci látek elektrické napětí membrány (uvnitř -, vně +) pomáhá průniku kladně nabitých iontů a zabraňuje průniku záporně nabitých iontů dobře pronikají lipofilní látky (02, benzen), hůře malé polární nenabité látky (voda, močovina, CO2) a vůbec neprostupují velké hydrofilní látky a nabité ionty silně závisí na molekulární velkosti látek kanály pro vodu mají průměr okolo 8nm….umožnuje průnik látek s Mr = 150-200 v tucích rozpustné látky pasivně difundují mezi lipidovými molekulami mebrány důležitou roli hraje rozdělovací koeficient olej-voda velikost molekuly nehraje takovou roli jako u látek ve vodě rozpustných průnik látek nad Mr= 1000 ….omezen na jíné mechanismy - pinocytóza Facilitovaný pasivní transport na transportu látky se podílejí membránové proteiny transportní proteiny jsou často velmi komplexní struktury : Transportéry (kariérové proteiny, přenašeče) - specificky naváží rozpuštěnou látku (solut), nastane konformační změna proteinu a ten látku přenese po směru elektrochemického gradientu Iontové kanály -představují póry pro vodu, Jsou - li otevřené….dovolí průnik iontům o určité velikosti a určitém náboji protože má vnitřní strana membrány záporný náboj, je usnadněn vstup kladně nabitých iontů, naopak záporně nabité ionty kanálem neprojdou podle počtu transportovaných molekul a směru jejich transportu rozeznáváme přenašečové proteiny jako : Uniport - přenáší jen jeden typ molekuly (pro Cl-) Symport - přenáší dva a více typů molekul současně stejným směrem (pro Cl- a Na+) Antiport - přenáší dva a více typů molekul současně, ale opačným směrem (Na+ K+ ATPáza) Ionofor - hydrofobní molekula, která se v membráně rozpustí a zvýší permeabilitu pro ionty (valinomycin) Aktivní transport přenášejí látky proti směru elektrochemického gradientu a potřebují tak energii (spřažení s hydrolýzou ATP) často je označujeme jako pumpy Pumpy - transportní proteiny se chovají jako enzymy navázané na membránu (mohou být saturovány, kompetitivně inhibovány, atd.) Lze určit maximální kapacitu přenosu solutu (chová se jako substrát) i koncentraci, při níž je přenášeno 50%solutu Jako při enzymových reakcích může být vazba inhibována specifickými kompetitivními a nekompetitivními inhibitory Existuje jejich substrátová i alosterická regulaci Exocytóza Obsah transportních a sekrečních vezikul je uvolněn do extracelulárního prostoru, stěny vezikul se začlení do membrány (příkladem sekrece katecholaminů nebo acetylcholinu z nervových zakončení) Endocytóza - obrácená exocytóza, Omezené úseky membrány se invaginují do cytoplazmy a posléze se z ní ovlivnují do cytoplazmy jako samostatné vezikuly rozděluje se na pinocytózu (pro malé částice, pomocí clathrinu se tak může z membrány odstranit část receptorů v dané oblasti), fagocytózu (pro velké částice) a transcytózu (přenos z jednoho pólu buňky na druhý) Tkáňové bariéry Různé bariéry v těle Oddělují od sebe různé oddíly, mají odlišné vybavení = určuje stupeň jejich propustnosti pro látky Mezi nejvýzmnamnjší patří hematoencefalická a placentární bariéra Hematoencefalická bariéra - brání kontaktu mozku s některými nežádoucími látkami Mozek a mícha jsou odděleny od krevního řečiště kompartmentem, který představuje mozkomíšní mok kapiláry procházející CNS mají zonulae occludentes = látky nemohou procházet mezibuněčnými prostory, ale pouze transcelulárně, cévy v  plexus chorioideus = mají endotel s makulami (tedy pro látky prostupný),ale epitele plexu mají zonullae occludentes ,do mozkomíšního moku dostanou látky pouze transcelulárně (napříč cytoplazmou) ependym = odděluje nervovou tkán od likvoru….má volně prostupné mezibn prostory pro látky pro hydrofilní látky (glukóza, aminokyseliny, atd.) proto v CNS existují specifické transportní mechanismy transportní mechanismy opačným směrem umožnují odčerpávání metabolických produktů z nervové tkáně Placentrární bariéra - leží mezi mateřskou krví a krevním oběhem plodu látky procházejí hlavně transcelulárně, bariéra je ale daleko více prostupná než bariéra pro CNS, všechny látky s centrálními účinky podané matce určitě prostoupí i placentární bariérou do oběhu plodu ABSORPCE LÁTEK A BIOLOGICKÁ DOTUPNOST ABSORPCE proces pohybu látek z místa jejich podání do systémové cirkulace látka se podává v dávkách (většinou v gramech)….po vstřebání látky nacházíme v cirkulaci určitou koncentraci látky (mg/l, ul/ml) rychlost absorpce …..většinou určována reakcí prvého řádu charakterizována absorpční konstantou ka…..je analogická eliminační konstanntě ke jde vlastně o eliminaci látky z místa jejího podání do cirkulace rychlost absorpce látky …..míva hodnotu několikanásobně větší než rychlost eliminace látky BIOLOGICKÁ DOSTUPNOST informuje o stupni přestupu látky do systémové cirkulaci vyjadřuje se parametrem F….jeho hodnota 1 znamená 100% dostupnost této látky do systémové cirkulace z klinického hlediska….důležitá ekvivalence různých léků BIOEKVIVAKLENCE….mluvíme o ní tehdy,jestliže přípravky s chemicky ekvivalentní látkou vedou při stejném dávkování a stejné přívodní cestě….ke stejným koncentracím látky v tělesných teknách Takové látky mívají obdobnou bioavailabilitu a jsou navzájem zaměnitelné FAKTORY URČUJÍCÍ ABSORPCI Léčiva jsou vpravována do odlišných lékových forem pro použití různými aplikačními cestami…..perorální, sublingvální, bukání, rektální, parenterální ( včetně inhalací) a místní Předpokladem pro absorpci látek……je jejich schopnost rozpustit se v tekutině, která je v místě odkud je látka absorbována Mimo iv podání…. Musí látka projít řadou biologických membrán než se dostane do systémové cirkulace Rychlost i velikost absorpce výrazně závisla na….lipofilitě látky a její ionizaci, která závisí na jejich pKa a pH prostředí ABSORPCE LÁTEK PODANÝCH RŮZNÝMI PŘÍVODNÝMI CESTAMI Absorpci ovlivní …….fyzikálně chemické vlastnosti látek, aplikační cesta, rozpustnost léřiva, koncentrace léčiva, přítomnost dalších komponent do léků přidaných, velikost absorpční plochy, prokrvení orgánů a další faktory Absorpce je tím vyšší…čím je vyšší koncentrace použitého léčiva = je větší gradient mezi místem podání a systémovou cirkulací Látky podané ve vodných roztocích…..vstřebávány rychleji než z olejových roztoků, ze suspenzí / jiných lékových forem Čím pomaleji se léčivo desintegruje a rozpouští…..tím prolongovanější je absorpce i účinek LÉKOVÉ FORMY S PROLONGOVANÝMI ÚČINKY Pro snížení frekvence dávkování Lékové formy, které uvolňují účinnou látku pomaleji a umožnují udržení terapeutické hladiny po delší dobu Mohou být podávány 1-2x denně Jsou to přípravky perorální i parenterální Příkladem…..im injekce obsahující látku v suspenzi (prokain penicilin) nebo v oleji Dlouhodobě účinné jsou i látky obsahující málo rozpustné amorfní / krystalické látky (dlouhodobě účinné inzuliny) Mezi nové formy patří….prolongované přípravky pro místní použití…..náplasti s nitroglycerinem nebo estrogeny Lékové formy pro po aplikaci umožnují také připravit preparáty……které se uvolnují v požadovaném úseku GIT Např eneterosolventní látky uvolnují látku až v alkalickém prostředí střeva¨ Lze použít potahované tbl, kapsle s obsahem různých granul…. Zvláštním přípravkem…..matrixové tbl….postupně uvolnují přítomnou látku jejím vytlačováním pomalu přijímanou tekutinou do zvláštní hmoty v tbl PŘÍVODNÉ CESTY Podstatně ovlivnují absorpci podaných látek Kromě přímého iv podání (obchází se proces absorpce)…..všechny ostatní přivodové cesty ovlivnují velikost absorpce ENTERÁLNÍ PODÁNÍ Po tomto podání vstupují látky do organismu absorpcí z GIT V závislosti na typu látky a připravku mohou být jednotlivé látky absorbovány ze všech úseků GIT Jsou ale vystaveny mnoha různým podmínkám…..odlišné pH, působení enzymů, interferují vliv potravy, odlišné naředění látek…. Tyto faktory spolu s rozkladem látek při prvém průchodu játry….určují biologickou dostupnost látky PERORÁLNÍ PODÁNÍ Nejpřirozenější cestou podání léčiv + technicky nejjednoduší Vyžaduje dobrou spolupráci pacienta = musí být dosažea požadovaná plazmatická hladina látky SUBLINGVÁLNÍ PODÁNÍ Tam kde chceme rychlý nástup účinku + zachovat přerušení další absorpce látky po dosažení požadovaného efektu (NITROGLYCERIN U ANGINY PECTORIS) REKTÁLNÍ PODÁNÍ Absorbovaná látka jde zčásti přímo do vena cava interiér a obchází játra Podávají se čípky (děti / zvracení) a klyzmata PARENTERÁLNÍ PODÁNÍ Představuje každý typ aplikace s výjimkou podání enterálního a lokálního Pro injekční aplikaci se vyžadují sterilní přípravky, připravené z nepyrogenná vody Kromě podání do systémové cirkulace…..pro velké naředění nemusí být preparát izotonický s plazmou x ostatní typy injekcí musí mít s plazmou izotonickou koncentraci ….aby nezpůsobily přesuny tekutin a bolest v místě aplikace INTRAVENÓZNÍ INJEKCE Provádí se jednotlivou dávkou (bolus)/ dlouhodobějším podáváním roztoku s látkou s konstantní rychlostí (infuze) Umožňuje kdykoli přerušit podávání látky po rozvoji NÚ a toxických účinků Nesmí se podávat endotel dráždící látky….možnost flebitid, emulze ,suspenze INTRAMUSKULÁRNÍ Vhodné jak pro vodné, tak olejové roztoky, emulze, suspenze Mají obsahovat relativně malé objemy sterilních, apyrogenních a pokud možno izotonických nedráždivých roztoků …..možnost vzniku bolesti a lokálních nekróz Rychlost nástupu účinku u nedepotních přípravků bývá větší než po po aplikace SUBKUTÁNNÍ Přípravky stejné jako pro im podání Ale nepodávají se olejové roztoky Rychlost nástupu pomalejší ….rozhoduje stupeň prokrvení v místě aplikace INHALAČNÍ PODÁNÍ Představuje ve většině případů také parenterální aplikaci Absorpce z plic je velmi rychlá…pro velkou absorpční plochu Používají se ….plyny, páry,aerosoly, ale i pevné častice látek…rychle se absorbují do systémové cirkulace Hlavní použití….celková anestezie, léčba + prevence záchvatu astmatu Podání glukokortikoidů s protizánětlivými účinky v broních…představuje podání lokální LOKÁLNÍ PODÁNÍ Používá se především v …..dermatologii, oftalmologii, ORL Používají se látky ve formě….roztoků, zásypů, mastí, past a náplastí Patří sem i podávání vaginálních globulí + jiných lékových forem pro místní použití v gynekologii Absorpce látek z kůže a sliznic závsí na ….prokrvení daného orgánu + na fyzikálně chemických vlastnostech látky) Dobře se absorbují látky…..lipofilní = mohou dosáhnout i vysokých systémových hladin Látky vstřebané z velkých ploch…mohou vyvolat celkové NÚ Používají se i náplasti, aplikace látek intranasálně a transtracheálně