OBECNÉ ZÁSADY ANTIMIROBIÁLNÍ LÉČBY slouží jen k léčbě bakteriálních infekcí ordinujeme ji až po odebrání vzorků na mikrobiologické vyšetření většinou zahajujeme empiricky (dle kliniky a předpokládaného inf.agens) a můžeme za 2-3dny po zahájení upravit podle klinického stavu pacienta a aktuálního testu citlivosti, tj. kauzálně zachovávat dávkovací intervaly, dostatečně vysoké dávky dostatečně dlouho ( rezistence!! neprodlužovat zbytečně léčbu, postačí obvykle 2-3 dny po úpravě kliniky a normalizaci laboratorních hodnot ÚČINKY ANTIBIOTIK Baktericidní smrtí bakteriální buňky .......peniciliny, cefalosporiny, monobaktamy, karbapenemy, aminoglykosidy, peptidy, glykoproteiny Bakteristatické zastavují růst a množení mikroba ......tetracykliny, makrolidy, chloramfenikol, linkosamidy, sulfonamidy, imidazoly ideální je vysoce selektivní atb. na inf. agens a minimálně ovlivňující člověka ANTIMIKROBIÁLNÍ SPEKTRUM tj. výčet citlivých agens úzké - cílený účinek, vybrané druhy bakterií PNC G rozšířené - řada odlišných patogenů, většina užívaných široké - řada odlišných patogenů ANTIBMIKROBIÁLNÍ ÚČINNOST tj. citlivost mikroorganismů laboratorně MIC zastaví růst MBC minimální baktericidní koncentrace MAC minimální antibiotická koncentrace - nejnižší koncentrace, která sníží růst bakterií o 90( ROZDĚLENÍ PROTIINFEKČNÍCH LÁTEK liší se strukturou, fyz.-chem. vlastnostmi, farmakolog.vlastnostmi ( obtížné klasifikovat přirozené, semisyntetické, syntetické klasifikace dle chem.struktury(společné vlastnosti (FK, FD, NÚ, Ú, rezistence) dle antimikrobiálního spektra(lepší pro klinické využití betalaktamová atb. - peniciliny, cefalosporiny, cefamiciny, monobaktamy, karbapenemy, kombinace s inhibitory betalaktamáz amfenikoly tetracykliny makrolidy azalidy streptograminy ketolidy oxazolidinony linkosaminy aminoglykosidy glykopeptidy ostatní atb pro lokální podání antituberkulotika imidazoly sulfonamidy chinolony MECHANISMY ÚČINKU 1. inhibice syntézy bakteriální buněčné stěny ....BAKTERICIDNÍ beta-laktamy - vazba na PBP(blokují transpeptidační rce. zpevňující peptidoglykan stěny - dále aktivují enzymy, které peptidoglykan obměňují(lýza bb. glykopeptidy - vazba na prekurzor stěnového pentapeptidu bacitracin - inhibuje defosforylaci přenašeče ll. do bakt. stěny 2. poškození fce. cytoplazmatické membrány .... BAKTERICIDNÍ nespecifický účinek na bakteriální bb.(např. nefrotoxicita ztráta permeability selektivní a integrity bb. (narušení iontové rovnováhy polyenová atb. - amfotericinB, nystatin - vazba na steroly membrány kvasinek a hub(detergentní účinky - působí jen na bakterie se sterolovými skupinami ve stěně imidazoly 3. porucha syntézy buněčných bílkovin ....BAKTERISTATICKÝ zásah do ribozomu - vazba na 30S či 50S podjednotku TTC, aminoglykosidy, makrolidy, linkosaminy, mupirocin 4. inhibice metabolismu bakteriální buňky .... BAKTERISTATICKÝ sulfonamidy - brání využití PABA v sy. k. listové trimetoprim - inhibuje reduktázu k. dihydrolistové(blokuje další krok syntézy folátu působí synergicky pouze na bakterie, co si folát syntetizují samy 5. inhibice syntézy nukleových kyselin chinolony - inhibují topoizomerázu ( tj. porucha zřetězení/rozvolnění DNA při replikaci) rifampicin - inhibuje RNA polymerázu POSTANTIBIOTICKÝ EFEKT růst mikrobů je zastaven i v době, kdy už v prostředí nejsou dostatečně vysoké hodnoty koncentrace antimikrobních látek (tj. po vysazení antibiotika) REZISTENCE omezený počet míst zásahu antibiotika na mikroorganismus = snadný vznik rezistence (tj. schopnost mikroorganismu odolávat účinku antimikrobiálních látek) ABSOLUTNÍ mikroorganismus nemá cílové struktury ovlivňované antibiotikem RELATIVNÍ nejsou dostatečné koncentrace antibiotika v plazmě PRIMÁRNÍ geneticky daná SEKUNDÁRNÍ získaná u kmenů původně citlivých (mutace či přenos rezistence chromozomálně či extrachromozomálně) ZKŘÍŽENÁ rezistence na léčiva sobě blízká SDRUŽENÁ rezistence na léčiva chemicky odlišná 1. snížení extracelulární koncentrace antibiotika zvýšení efluxu - TTC, chinolony snížení permeability zevní membrány - chinolony, beta-laktamy snížení transportu cytoplazmatickou membránou - aminoglykosidy 2. inaktivace antibiotika beta-laktamy, aminoglykosidy (enzymaticky), chloramfenikol (enzymaticky) 3. modifikace cílového místa chinolony (modifikace gyrasy), beta-laktamy (změna PBP) 4. obchvat cílového místa trimetoprim NEJZÁVAŽNĚJŠÍ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY ANTIBIOTIK rozlišujeme alergické, toxické, biologické ALERGICKÉ REAKCE řada alergických projevů - bezprostřední x urychlené x pozdní urtika (nejméně závažná) - kožní exantémy - kontaktní dermatitidy léková horečka cévní projevy Quinckeho edém sérová nemoc až anafylaktický šok předvídat - ptát se na rce. po předchozím antibiotiku, alergická onemocnění ale aler. rci. nelze 100%vyloučit nikdy po parenterálním podání nutné 15-30min. sledovat nejčastěji u penicilinů, nejvíce po ampicilinu TOXICKÉ ÚČINKY a) projevy lokálního podráždění bolestivost při i.m. aplikaci tromboflebitida po i.v. podání dráždění GIT po p.o. podání - nauzea, zvracení, trávicí potíže - zejm. TTC, erytromycin, nitrofurantoin b) nefrotoxické aminoglykosidy, polymyxin, i.v. kolistin a neomycin, vankomycin, amfotericin B závažné při kombinaci atb. - pozor tam, kde se obě vylučují ledvinami projev - proteinurie, cylindrurie, hematurie až ATN a selhání ledvin u snížené fce. ledvin jsou toxické i TTC (mimo doxycyklin) některé cefalosporiny mohou potencovat nefrotoxicitu aminoglykosidů c) hepatotoxické vzestup transamináz a kyselé fosfatázy po některých atb. (oxacilin, kotrimoxazol, erytromycin) riziko zejm. u poškození jater u TTC i.v. / či současné renální insuficience d) hematotoxické projev jako POŠKOZENÍ KRVETVORBY aplastická anémie, agranulocytóza HEMOLYTICKÁ ANÉMIE karbapenemy, nitrofurany chloramfenikol - útlum krvetvorby a) reverzibilní - závisí na dávce a délce podání - vzniká již během léčby b) ireverzibilní - velmi vzácný, nezávisí na dávce, může vzniknout už po prvním podání ale i za několik měsíců po ukončení terapie e) ototoxické aminoglykosidy, vankomycin poškození vestibulárního aparátu - streptomycin, gentamycin percepce sluchu snížená málo poškození auditivní části n. VIII - vankomycin, amikacin vestibulární aparát poškozen méně při překročení OTOTOXICKÉHO PRAHU (hladina atb. v séru) i při jednorázovém podání vliv velikosti dávky rychlosti odbourávání porucha fce. ledvin furosemid ..... zvyšuje ototoxicitu f) neurotoxické poruchy n. VIII neuromuskulární blokáda - až zástava dechu po intraperitoneální aplikaci .... aminoglykosidy, peptidy periferní neuropatie nitrofurantoin, vankomycin, amfotericinB, kolistin BIOLOGICKÉ a) potlačení normální flóry zejm. v GIT ( dysmikrobie průjmy - zejm. linkomycin, klindamycin, TTC, ev. chloramfenikol, ampicilin, aminoPNC s inhibitorem betalaktamáz vede k SUPERINFEKCI Stau, G- (Psae, Proteus), mykózy ! DM, lymfomy, leukémie, současná Th. kortikoidy, CHT, RT riziko vyselektování Clostridium dificille(toxin, pseudomembranózní enterokolitida Th vankomycinem b) imunosuprese širokospektrá atb. zasahují do proteosyntézy(do tvorby Ig rychle eliminují bakteriální antigeny(pacientovi pak chybí specifické protilátky c) změny z bakteriolýzy po účinné Th G- infekcí ( rozpad G- bakteriálních těl = endotoxin (horečka, třesavka, zchvácenost až endotoxinový šok d) hypovitaminózy některé cefalosporiny III.generace inhibují působení vitaminu K v plazmě (vit. K - druhá karboxylace glutarové kyseliny, nutné k vazbě Ca na koag. fa. (porucha koagulačních fa. závislých na vitaminu K z potlačení střevní flóry produkující endogenní komplex vitaminu B (hypovitaminóza B je ale spíš z malnutrice) KOMBINACE ANTIMIKROBIÁLNÍCH LÁTEK = současné podání dvou a více atb najednou 1. SYNERGISMUS A POTENCIACE výsledný účinek vyšší než součet účinků jednotlivých antibiotik(doplňují si kombinace BAKTERICIDNÍ + BAKTERICIDNÍ tj. skupina I + II nejužívanější betalaktamy + aminoglykosidy betalaktamy + peptidy (glykopeptidy) betalaktamy + florochinolony aminoglykosidy + peptidy (glykopeptidy) aminoglykosidy + rifampicin peptidy (glykopeptidy) + florochinolony např. endokarditidy enterokokové + streptokokové = ampicilin + aminoglykosidy smíšené infekce Staf. + G-tyče + anaerobi = klindamycin + gentamycin smíšené pseudomonády + proteus = aminoglykosidy + tikarcilin + klavulanát piperacilin + tazobaktam 2. ADICE efekty se sčítají, nejčastěji kombinace bakteriostatických antibiotik 3. INDIFERENCE výsledný efekt stejný jako té účinnější složky, neovlivňují se užití k rozšíření spektra účinnosti nejužívanější aminoglykosidy + linkosamidy aminoglykosidy + florochinolony rifampicin + makrolidy antibiotikum + antimykotikum 4. ANTAGONISMUS mechanismy se ruší, výsledný účinek je nižší než aktivita účinnějšího léčiva často u kombinace baktericidních a bakteriostatických léčiv sk. II + IIIA, II + IV, III + IV sk.I baktericidní sk.II baktericidní sk. III bakteristatické sk. IV bakteristatické aminoglykosidy polypeptidy florochinolony peniciliny cefalosporiny monobaktamy karbapenemy vankomycin teikoplanin rifampicin A) chloramfenikol tetracykliny makrolidy B) linkosamidy sulfonamidy antituberkulotika zcela nevhodné kombinace: PNC + TTC PNC + makrolidy PNC + cefalosporiny ( indukce betalaktamázy) IDIKACE KOMBINACÍ 1. rozšíření antimikrobiálního spektra smíšené infekce G+ a G-, aerobi + anaerobi kde jedno atb nepostihne celé spektrum např. masivní tramumata, hnisavé infekce v hrudníku a břišní dutině např. širokospektré PNC a inhibitoty betalaktamáz 2. omezení nebo zpomalení vývoje rezistence 2 až 3 léky nezkřížené reaktivity prokázáno u trojkombinací v léčbě TBC a kombinace amfotericinB + flucytosin 3. prudce probíhající infekce ohrožující život a my nemůžeme odhadnout infekční agens .... sepse neznámého zdroje, inf. při imunodeficienci, dřeňovém útlumu 4. snížení nežádoucích účinků protože můžeme snížit jednotlivé dávky 5. zvýšení antibakteriální účinnosti a baktericidního synergismu po vyšetření citlivosti 6. imunosuprimovaní pacienti nevýhody a rizika: vyšší výskyt superinfekce rezistentními mikroorganismy a plísněmi vznik rezistence na všechna antibiotika užitá v kombinaci zvýšené riziko toxických reakcí a senzibilizace (přecitlivělost, endotoxinový šok) zvýšené riziko metabolických interakcí zatížení těžce nemocného vysoká cena možnost antagonismu při nesprávné kombinaci