Základní informace o probíraných hlavních lékových skupinách: Inhibitory ACE a sartany Systém renin - angiotenzin je velmi důležitým regulačním mechanizmem k udržení homeostázy a zajištění optimální cirkulace. Bohužel v řadě patologických situací, jakými jsou např. hypertenze, srdeční selhání či diabetes je systém hyperaktivován. Nadměrná aktivace vede k vazokonstrikci, retenci tekutin, zvýšení krevního tlaku, aktivaci sympatikotonie a apoptózy. Z těchto důvodů je v řadě situací nutno tuto maladaptační reakci tlumit. Na úrovni uvolnění reninu zasahujeme (-blokátory a nově jsou zaváděny antagonisté reninových receptorů (aliskiren). O krok níže, tj. konverzi angiotenzinu I na II (AI, AII) brzdíme inhibitory enzymu konvertujícího angiotenzin, neboli inhibitory ACE a konečně v periferii můžeme zablokovat aktivaci receptorů pro angiotenzin II typu 1 pomocí blokátorů angitenzinu II, resp. jeho receptorů AT1, neboli sartanů. Význam ostatních AT receptorů (např. AT2) není významný, uplatňují se v nevelké míře v regulaci proliferace buněk. Periferní účinek aldosteronu inhibujeme antagonisty aldosteronových receptorů (spironolakton a eplerenon). Mechanizmus účinku inhibitorů ACE je komplexní: klesá periferní cévní rezistence, dochází ke specifické dilataci vas efferens (čímž klesá intraglomerulární tlak), snížuje se uvolňování aldosteronu a antidiuretického hormonu, což spolu s potlačením pocitu žízně zamezuje retenci sodíku i vody. Vedle přímého účinku, tj. blokády konverze AI na AII, půdobí inhibitory ACE též zprostředkovaně zamezením degradace bradykininu. Bradykinin je důležitý působek upravující endoteliální dysfunkci a mající vlastní diuretický, natriuretický a vazodilatační efekt. U sartanů, které významně neovlivňují hladinu bradykininu, je farmakodynamický efekt ochuzen a shoduje se tak pouze s přímým účinkem inhibitorů ACE. Mechanizmus účinku sartanů je blokáda receptorů AT1, které jsou zodpovědné za téměř veškerý efekt AII (sekreci aldosteronu, vazokonstrikci a retenci sodíku). Jejich výhodou je, že inhibují efekt AII důkladněji než inhibitory ACE. Konverze AI na AII je zprostředkována vedle ACE též nespecifickými tkáňovými proteázami a za patologických stavů význam tkáňových proteáz roste, např. při srdečním selhání je toto cestou konvertováno až 30% AI. Druhou předností sartanů je, že - na rozdíl od inhibitorů ACE- neinhibují degradaci dalších neuropeptidů, které při vyšší koncentraci mohou vyvolat kašlací reflex. Sartany jsou tak lépe snášeny. Nevýhodou naopak je chybění účinku na zpomalení degradace bradykininu. Efekt sartanů a inhib. ACE není proto plně srovnatelný, antihypertenzní a protektivní efekt na endoteliální dysfunkci je u sartanů nižší. Též v léčbě srdečního selhání je efekt inhib. ACE výrazně vyšší. Inhibitory ACE je výhodné rozdělit podle délky účinku. Ke krátkodobě působícím řadíme kaptopril, ke střednědobým cilazapril, dalapril, enalapril, fosinopril, imidapril, lisinopril, moexipril a quinapril. Douhodobé jsou perindopril, ramipril, spirapril a trandolapril. Účinnost blokády systému po celých 24 hodin je důležitá, na základě sledování prognózy je totiž pravděpodobné, že dlouhodobě působící inhibitory ACE (zejm. ramipril a perindopril) mají příznivější efekt na prognózu nemocných. Mezi sartany jsou rovněž rozdíly v délce účinku: losartan má relativně krátkodobý efekt, střední dobu účinku mají eprosartan a valsartan, nejdelší pak irbesartan, kandesartan a telmisartan. Při porovnání jednotlivých sartanů, nelze najít významnější rozdíly v klinickém působení v jednotlivých indikacích. Pouze kandesartan, jako jediný má doklady o příznivém ovlivnění výskytu kadiovaskulárních příhod a kardiovaskulární mortality u nemocných se srdečním selháním, naopak losartan a valsartan podávané v této indikaci morbiditu či mortalitu neovlivnily. Bezpečnostní profil obou skupin je velmi dobrý. Obávaný je pouze výskyt angioedému (lokalizovaný či vzácně generalizovaný otok tkání). Ten je naštěstí při léčbě inhibitory ACE vzácný, při léčbě sartany dokonce raritní. Tolerance sartanů je výborná, dokonce nejlepší ze všech antihypertenziv. U inhibitorů ACE se bohužel často (tj. asi u pětiny léčených) setkáváme se suchým, dráždivým kašlem. Ten bývá příčinou vysazení léčby asi u 5-10% nemocných. V incidenci navození kašle není rozdíl mezi jednotlivými inhibitory. Kontraindikací obou skupin je gravidita (při podávání ve 2. a 3. trimestru je popsán teratogenní účinek!), hyperkalemie, oboustranná stenóza renálních tepen a doklad o intoleranci léku. Ke tradičním indikacím jak inhibitorů ACE, tak sartanů patří hypertenze. Obě skupiny patří mezi antihypertenziva prvé řady. Vzhledem k velmi příznivému dopadu léčby na ovlivnění prognózy nemocných a na regresi hypertrofie levé srdeční komory, by blokáda systému renin - angiotenzin neměla chybět v žádné kombinaci. Výhodně je kombinujeme zejména s diuretiky a s blokátory kalciového kanálu. U chronického srdečního selhání jsou výrazně výhodnější inhibitory ACE, sartany (optimálně kandesartan) podáváme pouze při nemožnosti podat lék z prvé skupiny. Vedle zlepšení funkce myokardu a ústupu dušnosti, má zásadní význam pokles úmrtnosti spojený s podáním inhibitorů ACE, který se pohybuje mezi 20-30%. Není-li kontraindikace, pak potencujeme inhibici systému renin - angiotenzin inhibicí sympatoadrenální, tedy kombinujeme inhibitory ACE s (-blokátory. Třetí důležitou indikací pro podávání inhibitorů ACE je ischemická choroba srdeční, zejména stavy po infarktu myokardu. Jak podání v subakutní fázi infarktu, tak užití v odstupu, tedy v chronické fázi choroby vedlo k zachování dobré funkce levé srdeční komory a k poklesu úmrtnosti (řádově o pětinu). I v této indikaci máme nejvíce dokladů o efektu ramiprilu a perindoprilu. Pro příznivé ovlivnění výskytu kardiovaskulárních příhod či úmrtnosti při léčbě sartany nebo po přidání sartanů k inhibitorům ACE nejsou přesvědčivé doklady. Poslední důležitou indikací jak inhibitorů ACE, tak sartanů je prevence či zpomalení progrese diabetické i nediabetické nefropatie. U obou skupin byl prokázán významný nefroprotektivní účinek, který vyplývá z výše popsaného účinku na snížení intraglomerulárního tlaku, poklesu proteinurie a zpomalení progrese devastace vlastního nefronu. Zdá se, že sartany byly ve zpomalení zhoršování renálních funkcí a v poklesu proteinurie mírně účinnější. Shrneme-li, pak stěžejní místo obou skupin je v léčbě hypertenze a v profylaxi nefropatií, inhibitory ACE jsou výhodnější u nemocných se srdečním selháním či po překonané kardiovaskulární či mozkové příhodě. Menší účinnost sartanů v některých indikacích je vyvážena jejich větší snášenlivostí, zejména významně nižší je výskyt kašle a angioedému. Inhibici receptorů pro aldosteron, dalšího působku osy, je věnován prostor v rámci diuretik. Blokátory kalciového kanálu Blokátory kalciového kanálu (BKK) jsou heterogenní skupinou farmak, které se liší nejen chemickou strukturou, ale též farmakokinetickými (zejména délkou účinku) i farmakodynamickými vlastnostmi (ovlivněním tvorby a vedení vzruchu, účinkem na kontraktilitu myokardu a vazodilatačním účinkem). I když mechanizmus účinků je obdobný, díky určitým rozdílům mají jednotlivé BKK odlišné indikace, nežádoucí účinky a dokonce jsou rozdíly v dopadu na prognózu nemocných. Společným mechanizmem účinku BKK je vazba na kalciový kanál typu L v sarkolemě či sarkoplazmatickém retikulu kardiomyocytu, v sinusovém uzlu, převodním systému a v buňkách hladké svaloviny cévní stěny. Svou vazbou na jednotlivé struktury se BKK liší. Farmakodynamický efekt dihydropyridinových BKK (amlodipin, barnadipin, felodipin, isradipin, lacidipin, lercainidipin, nifedipin, nimodipin, nisoldipin, nitrendipin a nilvadipin) je omezen na vazodilataci na úrovni konduktivní i rezistenční části tepenného řečiště. Druhý typ, non-dihydropyridiny (verapamil a v menší míře i diltiazem) mají, díky vazbě na kardiomyocyty a specializované buňky, navíc účinek negativně inotropní (snížení kontraktility), negativně chronotropní (zpomalení tvorby vzruchu v sinusovém uzlu) a negativně dromotropní (zpomalení vedení vzruchu). Efekt na buňky převodního systému umožňuje jejich užití též jako antiarytmik, naopak kardiodepresivní účinek (snížení stažlivosti) kontraindikuje jejich podání při srdeční nedostatečnosti. Z farmakokinetických vlastností je důležitá zejména rychlost nástupu (tmax) a doba trvání účinku (t1/2). Při příliš rychlém navození vazodilatace dojde k poklesu tlaku a k nežádoucí aktivaci sympatoadrenálního systému. Vyplavení katecholaminů nejen sníží výsledný léčebný efekt (antiischemický a antihypertenzní), ale pravděpododobně je tato reakce zodpovědná za zhoršení prognózy nemocných léčených nifedipinem. (Z těchto důvodů již nifedipin není v chronické léčbě užíván). Podobně příliš krátká doba účinku vede k oslabení či vymizení efektu před podáním další dávky, což vede k opakované sympatoadrenální aktivaci. Poroto dáváme přednost déle působícím BKK s pomalým nástupem účinku a s dlouhým efektem. Zejména výhodný je z tohoto pohledu amlodipin (tmax je 6-12 hod, t1/2 je 35-50 hod), event. obdobně pomalý nástup účinku, ale kratší efekt mají též barbidipin, lacidipin či lercainidipin (tmax je 6-12 hod, t1/2 je 6-10 hod). Dihydropyridinová řada BKK je metabolizována oxidázou CYP3A4, jejíž aktivitu neovlivňují. Komedikace s inhibitory CYP3A4 (amiodaron, antimykotika, některá makrolidová antibiotika, verapamil, diltiazem, grapefruitová šťáva aj.) může hladinu výrazně zvýšit a působením induktorů CYP3A4 (rifampicin, třezalka, fenobarbital aj.) může naopak působení výrazně omezit. U verapamilu a diltiazemu je situace komplikovanější: oba jsou substráty jak CYP3A4, tak transportního proteinu P-gp a oba metabolické systémy významně inhibují. Proto mohou klinicky významně zvýšit expozici organizmu substráty CYP3A4, jejichž metabolizmus zablokují. Významné je zvýšení hladin některých statinů, zejména simvastatinu a lovastatinu, makrolidových antibiotik, amiodaronu, steroidních hormonů a některých cytostatik. Inhibice eliminačního systému P-gp verapamilem a diltiazemem významně zvyšuje hladinu digoxinu, která může dosáhnout až toxických hladin. Všechny BKK (s výjimkou nimodipinu) jsou určeny k užití při léčbě hypertenze. Zde se uplatňuje vazodilatace v rezistenční části řečiště (arterioly). Máme doklady o příznivém dopadu léčby BKK na pokles výskytu kardiovaskulárních onemocnění i úmrtnosti, proto tato skupiny patří mezi antihypertenziva prvé řady. V indikaci profylaxe myokardiální ischémie jsou užívány jen některé BKK, zejm. amlodipin, diltiazem a verapamil. Pro mechanizmus účinku je rozhodující snížení napětí svaloviny cévní stěny v místě excentrické koronární stenózy věnčité tepny a zlepšení průtoku. Podobně jsou BKK indikovány u vazospastických projevů v periferním tepenném řečišti. Verapamil, méně již diltiazem, mají antiarytmický efekt vyplývající z negativně dromotropního působení (zpomalení vedení vzruchu převodním systémem, při minimálním ovlivnění akcesorních drah). S výhodou je možno podat verapamil u fibrilace a flutteru síní, potřebujeme-li zpomalit převod vzruchu ze síní na komory. Relativně častým (objevují se asi u 5-10% léčených) nežádoucím účinkem celé skupiny BKK jsou perimaleolární otoky, které však bývají zpravidla tolerovány. Jejich podkladem je zvýšení tlaku v kapilárách tkání, tedy efekt společný celé skupině BKK. Klinicky významnější je steal (zlodějský) fenomém, se kterým se vzácněji setkáváme u nemocných s anginou pectoris a který vede k akcentaci potíží. Jeho příčinou je odklon krevního proudu od ischemických oblastí myokardu zrušením funkční vazokonstrikce v neischemických oblastech. Krevní proud je tak nevýhodně redistribuován. Tento fenomén můžeme pozorovat při podávání všech vazodilatancií působících na úrovni rezistenční části cévního řečiště, naopak u nitrátů, působících na rezistenci minimálně se se steal fenoménem nesetkáváme. Verapamil a diltiazem mohou navodit poruchy síňo-komorového převodu, riziko je výraznější při kombinaci s betablokátory či s digoxinem. Proto predispozice k převodním poruchám (nižší formy blokády či nemoc chorého sinu) je kontraindikací aplikace jak verapamilu, tak diltiazemu. Při komedikaci s betablokátory či s digoxinem je potřeba velké opatrnosti. Specifickým a častým nežádoucím účinkem verapamilu jsou zácpy. Blokátory adrenergních receptorů ( (beta-blokátory) Betablokátory jsou v léčbě kardiovaskulárních onemocnění jednou z nezvýznamnějších lékových skupin. Je to jednak proto, že sympatoadrenální systém je u řady chorob (např. u srdečního selhání či hypertenze) nadměrně aktivován a jeho blokáda vede ke zlepšení stavu, nebo inhibice adrenergních receptorů je prospěšná pro svůj přímý farmakodynamický důsledek, např. zpomalení srdeční frekvence zlepší myokardiální perfuzi. Mechanizmus účinku (-blokátorů je inhibice adrenergních receptorů (, u kardioselektivních receptorů (1 a u neselektivních (1 i (2. Receptory (1 v myokardu stimulují srdeční frekvenci, zrychlují vedení vzruchu a zvyšují kontraktilitu myokardu, v ledvinách stimulují vyplavení reninu a aktivují osu renin-angiotenzin-aldosteron. Receptory (2 v hladké svalovině bronchů a cév navodí relaxaci. Betablokátory jsou heterogenní skupinou, jednotlivá léčiva se liší ve spektru působení na vlastní adrenergní receptory a v řadě přídatných vlastností. Kardioselektivní blokátory (atenolol, betaxolol, bisoprolol, metoprolol či esmolol) pak zpomalují srdeční frekvenci i vedení vzruchu v převodním systému a snižují kontraktilitu myokardu. V ledvinách inhibují uvolnění reninu, což má antihypertenzní účinek. Neselektivní blokátory (např. metipranol) navíc navodí nežádoucí broncho- a vazokonstrikci. Vedle účinků na hladkou svalovinu vede neselektivní blokáda lipolytických receptorů (3 k efektu metabolickému (zejm. ke zvýšení triglyceridémie a navození insulinorezistence). Receptory (, zejména (1 jsou přítomny v hladké svalovině cév a urogenitálního traktu. Proto jejich periferní blokáda, navozená kombinovaným (,( blokátorem karvedilolem nebo labetalolem vede k vazodilataci. Pro výběr (-blokátoru mají význam, vedle afinity k receptorům (1 či (2 (tj. selektivity) a délky účinku, též jeho přídatné vlastnosti vedoucí k vazodilataci. Té může být dosaženo blokádou receptorů (1 (karvedilol), nitrátovým efektem s uvolněním NO (nebivolol), event. stimulací receptorů (2, jejichž stimulace má nejen vazodilatační účinek, ale i brání bronchokonstrikci (celiprolol). Některé (-blokátory mohou, vedle převažující blokády, též receptory ( mírně stimulovat (parciální agonizmus), mluvíme o vnitřní sympatomimetické aktivitě - ISA. Přítomnost ISA (zejm. u pindololu či bopindololu) není žádoucí, snižuje terapeutickou odpověď. Pro výsledný účinek a metabolizmus léku jsou důležité chemicko-fyzikální vlastnosti, rozeznáváme lipofilní a hydrofilní blokátory. Lipofilní molekuly pronikají snáze do CNS, což může vést častěji k nespavosti, k depresi a poruchám sexuální aktivity. Celá skupina lipofilních blokátorů (zejména však metoprolol, nebivolol a karvedilol) jsou metabolizovány v játrech oxidázou CYP2D6. Díky polymorfizmu tohoto enzymu se setkáváme s velmi proměnlivou hladinou těchto léků. V populaci, tedy i mezi našemi pacienty, máme ultrarychlé, rychlé, střední a pomalé metabolizátory. Frekvence jednotlivých skupin v populaci se pohybuje v procentech až v desítkách procent. Interindividuální rozdíly v plazmatických hladinách i v délce účinku jsou u lipofilních blokátorů až desetinásobné. Díky této klinicky významné variabilitě hladin i délky působení bychom proto v praxi měli upravovat dávku podle jednoduchého ukazatele účinku, tj. podle srdeční frekvence. Optimální hodnoty frekvence pro rozhodující většinu nemocných jsou v rozmezí mezi 50-65 tepů/min. Druhou komplikací, která vyplývá z metabolizmu CYP2C9 je zvýšené riziko lékových interakcí. Izoenzym CYP2C9 může být inhibován například amiodaronem, fluvastatinem, klopidogrelem, kotrimoxazolem či metronidazolem. Komedikace pak vede ke zvýšení expozice lipofilním β-blokátorem. Vedle inhibice CYP2C9 se setkáváme také s indukcí isoenzymu (např. rifampicinem či třezalkou), komedikace s induktorem pak expozici může významně snížit. U hydrofilních (-blokátorů (atenolol, bisoprolol a betaxolol), jejichž metabolizmus je nezávislý na cytochromovém systému, jsou interindividuální rozdíly v účinku nevýznamné. Společnou vlastností hydrofilních blokátorů je vylučování ledvinami. Rozdíly v klinickém účinku mezi oběma skupinami prokázány nebyly. Při výběru (-blokátoru má zásadní význam též délka účinku. Dlouhodobě účinné (betaxolol, bisoprolol) mají výhodu nejen v možnosti podávat je v jedné denní dávce, ale zajistí dostatečný účinek během sympatikotonie v ranních hodinách, tedy v době maxima výskytu koronárních příhod. Nutno důrazně připomenout nevhodnost užívat k profylaxi arytmií i ischémie či k léčbě hypertenze neretardované formy metoprololu či jiných krátkodobě účinných blokátorů. Betaxolol je výrazně kardioselektivní blokátor bez ISA, mírně hydrofilní, výhodou je dlouhý biologický poločas (15-20 hodin). Bisoprolol je rovněž výrazně kardioselektivní, hydrofilní bez ISA a s dlouhou dobou účinku (t1/2 je 10-11 hodin), výhodný je zejména v léčbě chronického srdečního selhání, neboť jsou k dispozici nízkodávkové tablety k iniciaci léčby. Metoprolol je kardioselektivní blokátor, výrazně lipofilní bez ISA, v neretardované podobě má u většiny populace kratší biologický poločas (3 hod). Proto nutno trvat na užití retardovaných forem, díky rozdílům v metabolizmu je vhodné titrovat dávku. I když farmakokinetické ukazatele nejsou optimální, výhodou je jednoznačně prokázaný efekt v řadě kardiologických indikací. Vhodný je zejména v léčbě chronického srdečního selhání pro dostupnost nízkodávkových forem k iniciaci léčby. Celiprolol je kardioselektivní, hydrofilní blokátor s ISA, má středně dlouhý biologický poločas (6-8 hodin), proto preferujeme podávání dvakrát denně. Předností je jeho vazodilatační účinek vyplývá ze stimulace receptorů (2,. Pro indiferentní či dokonce mírně bronchodilatační efekt je výhodný k betalytické léčbě u nemocných s bronchiální obstrukcí. Karvedilol je mírně kardioselektivní blokátor se středně dlouhým efektem (t1/2 je 6-8 hod) a s významným vazodilatačním účinkem daným (1-lytickým efektem. Karvedilol je nejúčinnější (-blokátor v léčbě srdečního selhání. Indikací (-blokátorů je léčba hypertenze, kdy se uplatňuje snížení dopadu adrenergní hyperaktivace a pokles aktivity osy renin-angiotenzin-aldosteron (útlumem vyplavení reninu). V profylaxi myokardiální ischémie u chronických i akutních forem ICHS se uplatní zejména bradykardizující účinek. Díky prodloužení diastolické fáze se zlepší myokardiální průtok, levá komora je totiž perfundována pouze během diastoly. Menší měrou se uplatní snížení metabolických nároků myokardu vyplývající z poklesu srdeční frekvence a snížení kontraktility. V prevenci kardiovaskulárních příhod v rámci sekundární prevence, tj. u osob po infarktu myokardu, se uplatní jak antiarytmický efekt, tak antiischemický a antihypertenzní účinek. Důležitou oblastí podávání (-blokátorů je léčba a profylaxe tachyarytmií (poruch srdečního rytmu s rychlou výslednou frekvencí, např. u fibrilace či fluttteru síní s rychlou odpovědí komor, při extrasystolické arytmii, v profylaxi i v léčbě komorové tachykardie a v profylaxi fibrilace komor). V léčbě chronického srdečního selhání jsou (-blokátory, z pohledu ovlivnění prognózy nemocného, nejúčinnější lékovou skupinou. Nejlepších výsledků bylo dosaženo s kombinovaným (+(-blokátorem karvedilolem. Dobře dokumentován je též efekt bisoprololu, metoprololu ve formě ZOK a nebivololu. Léčbu nutno zahájit dávkami nízkými, odpovídající asi osmině dávky cílové, po 2-3 týdnech dávky zvyšujeme. Není-li kontraindikace, pak kombinujeme s inhibitory ACE. V oblasti kontraindikace (-blokátorů jsou významné změny. Jak bylo již uvedeno, nepovažujeme již za kontraindikaci levostranné srdeční selhání. Druhou oblastí, ve které padají tabu je stabilizované astma a chronická bronchitida s obstrukcí. Moderní vysoce selektivní blokátory (např. betaxolol či bisoprolol) významněji neovlivňují bronchiální tonus, a jsou proto dobře tolerovány. Obdobné zkušenosti jsou též s celiprololem jehož (1 stimulující složka zcela neutralizuje případný bronchokonstrikční vliv. Významnější kontraindikací tak zůstávají pouze bradyarytmie a závažnější převodní poruchy. Léky určené k léčbě ischémie myokardu V současné době k léčbě a k profylaxi myokardiální ischémie užíváme tři skupiny léků. Prvou jsou léky zpomalující srdeční frekvenci, jako jsou (-blokátory či nově zaváděné bradiny (ivabradin) působící zpomalením vzniku vzruchu v sinusovém uzlu. Obě skupiny mají zcela srovnatelný efekt na potlačení ischemické zátěže. Bradykardizující léky působí zpomalením srdeční frekvence s prodloužením diastolické fáze. Vzhledem k tomu, že levá srdeční komora je perfundována pouze v diastole, vede zpomalení srdeční frekvence ke zvýšení koronárního průtoku. Druhou důležitou skupinou jsou vazodilatancia, zejména nitráty (včetně donátorů NO) a blokátory kalciového kanálu. Tyto léky zvyšují koronární průtok koronárním řečištěm při myokardiální ischémii poklesem cévního tonu v místě excentrické koronární stenózy a zamezením patologického zvýšení tonu věnčité tepny postižené endoteliální dysfunkcí či aterosklerózou. Poslední skupina, tj. metabolicky aktivní léky zlepšují energetické hospodaření ischemického myokardu převedením z energeticky méně výhodné utilizace mastných kyselin na výhodnější glykolýzu. Jak je patrné, jednotlivé skupiny mají zcela odlišný mechanizmus účinku, a proto si v léčbě nekonkurují, naopak se doplňují. Léky působící zpomalením srdeční frekvence. Skupině (-blokátorů je věnována zvláštní kapitola, podobným způsobem působí též inhibitory sinusového uzlu - bradiny. Recentně je registrován první představitel této skupiny - ivabradin. Ten zpomalí spontánní depolarizaci sinusového uzle blokádou specifického iontového kanálu If. Antiischemický účinek je přímo závislý na efektu bradykardizujícím a je zcela srovnatelný s (-blokátory. Na rozdíl od nich však neovlivňuje vedení vzruchu ani kontraktilitu. S výjimkou bradykardizujícího efektu není přítomen efekt antiarytmický. Na rozdíl od (-blokátorů též není doložen efekt na snížení incidence kardiovaskulárních příhod a mortalitu při užití u akutních či chronických forem ICHS a u srdečního selhání. Optimální dávku volíme podle výsledné srdeční frekvence, tj. mezi 50-60/min.. Léky působící vazodilataci v místě organické stenózy věnčité tepny. Vazodilataci na úrovni epikardiální části koronárního řečiště, tedy oblasti postižené aterosklerotickým procesem predilekčně, navodí blokátory kalciového kanálu a nitráty či donátory NO. Nitráty a donátory NO Od užití nitrátů v profylaxi ischémie myokardu je patrný ústup. Ten je dán nepřítomností příznivého dopadu léčby na výskyt KV příhod a úmrtnost. Naopak u léků volby, blokátorů kalciového kanálu s dlouhým efektem a pomalým nástupem účinku je příznivý efekt velmi pravděpodobný. Proto v profylaxi ischémie myokardu u nemocných s anginou pectoris užíváme přednostně BKK, zejména amlodipin a nitráty volíme především při nevýhodnosti podat BKK, tj. např. u nemocných s relativní hypotenzí. Pokles TK po aplikaci nitrátů je významně menší. Hlavní a rozhodující indikací nitrátů tak zůstává léčba stenokardie, tj. zrušení již vzniklého záchvatu. Mechanizmus účinku nitrátů (nitroglycerinu, isosorbid-dinitrátu a isosorbid 5-mononitrátu) spočívá v uvolnění oxidu dusnatého (NO) přímo v hladké svalovině cévní stěny. Exogenní, stejně jako endogenní oxid dusnatý relaxuje svalovinu cévní stěny. Díky tkáňové specificitě v intenzitě uvolnění NO je vazodilatace více vyjádřena ve velkých tepnách a v žilním řečišti, zatímco arterioly jsou na nitráty téměř necitlivé. Predilekce efektu v epikardiální části koronárního řečiště, tj. oblasti zpravidla nejvíce postižené aterosklerotickým procesem, vede k optimálnímu léčebnému účinku. Většina koronárních stenóz je totiž excentrických a jakékoli zvýšení tonu (navozené fyzickou zátěží, tabákovým kouřem, chladem či psychickým stresem) vede ke kritickému snížení průtoku. Nitráty, stejně jako blokátory kalciového kanálu dovedou takovéto zvýšení koronárního napětí účinně eliminovat. Shodný mechanismus účinku, tj. uvolnění NO mají též léky, která chemicky do skupiny nitrátů nenáleží, jako jsou donátory NO (molsidomin). Nitroglycerin a isosorbid dinitrát jsou, díky velmi rychlému nástupu účinku, určeny především k akutní  léčbě symptomatické myokardiální ischémie, tedy k okamžitému ovlivnění anginózní bolesti. Formy s dlouhodobým efektem, optimálně isosorbid 5-mononitrát, se uplatňují hlavně v profylaxi myokardiální ischémie u chronické stabilní anginy pectoris, u nestabilní a vazospastické anginy pectoris. Donátory NO mají pozvolnější nástup účinku a jejich užití je výhradně v profylaxi ischémie. Při léčbě nitráty je dokumentováno zlepšení kvality života, tj. snížení výskytu stenokardií a spotřeby krátkodobých nitrátů, zlepšení tolerance zátěže a snížení celkové ischemické zátěže myokardu. Při profylaktickém podávání nitrátů se objevuje  fenomén tolerance, tj. postupného snižování účinku. Tolerance se obvykle navodí při častém podávání vysokých dávek nitrátů a její vznik může být velmi rychlý. Tolerance mezi nitráty je zkřížená, tzn. že nelze obnovit citlivost záměnou účinné látky nebo léčivého přípravku. Mechanizmus vzniku tolerance je jistě komplexní. Obviňována je deplece volných skupin -SH s poruchou biotransformace, aktivace regulačních vazokonstrikčních mechanizmů či negativní působení zvýšeného oxidačního stresu, který se při léčbě nitroglycerinem objevuje. Prevencí tolerance je tzv. asymetrické dávkování, tj. podání nitrátu v době nejčastějšího výskytu obtíží a naopak vynechání v době nižšího výskytu ischemických atak. Při podávání donátorů NO se s tolerancí setkáváme výrazně vzácněji. Není zatím dokladů, že by profylaxe myokardiální ischémie vedla ke snížení rizika infarktu či úmrtí. Proto by podávání nitrátů mělo být omezeno na symptomatické podávání, tj. ukončení probíhající stenokardie a na profylaxi ischémie myokardu provázené stenokardií (anginy pectoris). Při profylaktickém podávání nitrátů  je vhodné dávkovací schéma upravit tak, aby byla maximální dávka podávána v době největšího výskytu ischemických period. Metabolicky aktivní léky jsou indikovány jako podpůrná anianginózní léčba tam, kde léčba kombinací prvých dvou skupin není dostatečně účinná nebo, kdy ji nelze užít. Principem léčby je inhibice (-oxidaxe mastných kyselin a převedení na glykolýzu. Glykolýza je, ve vztahu ke spotřebě kyslíku, energeticky výhodnější. V prvé fázi spalování cukrů (tj. ve fázi anaerobní glykolýzy) vzniká ATP bez vstupu kyslíku. Ten je zapotřebí až v Krebsově cyklu. Tímto mechanizmem získáme na jednotku kyslíku asi o 15% makroergních fosfátů více. Zatím jediným představitelem skupiny je trimetazidin, inhibitor 3-ketoacyl-CoA thiolázy, proto se skupina někdy označuje jako inhibitory 3-KET. Výhodou léku je, že neovlivňuje hemodynamiku a léčba je dobře tolerována. Nevýhodou je nedostatek informací o dopadu na morbiditu a mortalitu. Diuretika a antagonisté aldosteronových receptorů Diuretika jsou určena k léčbě stavů spojených s retencí sodíku a vody nebo k léčbě hypertenze. Společnou vlastností diuretik je inhibice transportních kanálů v nefronu. Primárním účinkem je útlum zpětné resorpce sodíku sledovaný druhotně snížením resorpce vody. Podle místa účinku a podle přídatných vlastností dělíme diuretika do několika skupin. Největší diuretický a natriuretický potenciál mají diuretika působící v ascendentním raménku Henleho kličky, tedy diuretika kličková: furosemid, torasemid, kyselina etakrynová a bumetanid. Ta inhibují specifický Na+ /K+/2Cl- kotransport v Henleho kličce. Menší potenciál mají diuretika působící v distálním tubulu ledvin, neboli diuretika distálního tubulu, reprezentovaná thiazidy (hydrochlorothiazidem, chlorthalidonem). Diuretika distálního tubulu inhibují Na+/Cl- ko-transport. Amilorid a triamteren blokují natriový kanál ve sběrném kanálku. Pro jejich pozitivní vliv na bilanci kalia jsou označována jako kalium-šetřící diuretika. Poslední skupinou jsou neprávem opomíjená diuretika s vazodilatačním efektem: indapamid a metipamid. Přesvědčivý efekt diuretik na úpravu plicního městnání, periferních otoků a na snížení krevního tlaku byl dokumentován řadě krátkodobých studií. Pro celou skupinu diuretik, s výjimkou blokátorů aldosteronových receptorů - spironolaktonu a eplerenonu, nejsou k dispozici žádné studie sledující ovlivnění prognózy. Klinicky významný je vznik relativní rezistence na diuretika, tj. snížení diuretické odpověďi. V pozadí za ní může stát špatná biologická dostupnost furosemidu při městnání ve splanchnické oblasti, nadměrná aktivace reninu a angiotensinu, podávání nesteroidních antirevmatik, hyponatrémie či renální selhání. Obnovení funkce můžeme dosáhnout parenterální aplikací diuretika, současným podáváním inhibitorů ACE, vysazením analgetik či kombinací kličkových diuretik s thiazidy. Právě tato kombinace je u rezistentních otoků neprávem opomíjena. Podávání diuretik vede ke stimulaci systému renin, angiotenzin, aldosteron i k aktivaci sympatoadrenální. Proto je výhodná kombinace diuretik s (-blokátory a s inhibitory ACE. Městnání v systémovém či v plicním řečišti je výhodné léčit furosemidem. Torasemid, který má spolehlivější dostupnost a delší dobu účinku není z ekonomických důvodů dostupný. K léčbě hypertenze jsou vhodná naopak thiazidová diuretika, mají výrazně pomalejší nástup a delší dobu účinku. V obou indikacích je výhodná kombinace s kalium-šetřícími diuretiky. Ta podáváme všude tam, kde hrozí navození deplece kalia. U nemocných léčených inhibitory ACE či sartany, které naopak vedou k retenci kalia, jsme s indikací kalium-šetřících diuretik opatrní. Antagonisté aldosteronových receptorů blokují periferní účinek aldosteronu. Aldosteron navodí v distálním kanálku nefronu směnu sodíku za draslík (efekt mineralokortikoidní), zatímco v srdci a v cévách stimuluje proliferaci fibroblastů s přibýváním vaziva jak v myokardu, tak v médii arteriol. Ve vyšších dávkách antagonisté aldosteronových receptorů navodí natriurézu a diurézu provázenou retencí kalia. V nižších dávkách inhibují proliferaci fibroblastů. Vzhledem k tomu, že aldosteron je stimulován nejen angiotenzinem II, ale i ACTH, nestačí k blokádě jeho sekrece samotná léčba inhibitory ACE či sartany. Nejrozšířenějším antagonistou aldosteronových receptorů je spironolakton. Jeho indikacemi jsou stavy s vysokou hladinou aldosteronu, jako je primární či sekundární hyperaldosteronismus, některé typy hypertenze, léčba kličkovými diuretiky či thiazidy a pokročilejší chronické selhání. U srdečního selhání vede doplnění stávající léčby o nízkou dávku spironolaktonu (25 mg) k poklesu mortality asi o čtvrtinu. Nevýhodou spironolaktonu je jeho inhibice transportního systému glykoproteinu P (P-gp). Tento systém zajišťuje vylučování řady látek, mimo jiné steroidů. Díky této inhibici je léčba spironolaktonem provázena antiandrogenním a progesteronovým efektem - u mužů se objevuje torpidní gynekomastie, která bývá bolestivá, u žen poruchy cyklu. Inhibice P-gp spironolaktonem stojí v pozadí za vyššími hladinami například digoxinu, řady steroidních hormonů či některých antiarytmik. Modernějším, bohužel také dražším, antagonistou aldosteronových receptorů je eplerenon. Ten není inhibitorem P-gp a nemá proto vliv na metabolizmus steroidů. Léčba eplerenonem tak není provázena gynekomastií, poruchami cyklu ani lékovými interakcemi. Indikace eplerenonu jsou stejné jako u eplerenonu (hyperaldosteronismus, hypertenze a srdeční selhání). Jeho místo je především u nemocných, u kterých není možno pro nežádoucí účinky podat spironolakton a jejichž stav vyžaduje léčbu antagonisty aldosteronových receptorů. Antihypertenziva Léčba arteriální hypertenze je jedním z nejvýznamnějších oblastí moderní mediciny, hypertenzí trpí více než třetina dospělé populace a hypertenze stojí v pozadí v etiopatogenezi pandémie kardiovaskulárních chorob. K léčbě arteriální hypertenze je určeno více skupin léků, základní skupinou jsou diuretika, (-blokátory, blokátory kalciového kanálu, inhibitory ACE a sartany. Antihypertenziva v užším smyslu slova třídíme do několika podskupin: antihypertenziva působící přímo na cévní stěnu, antihypertenziva s centrálním působením či antihypertenziva působící centrálně i periferně. Všechna tato antihypertenziva patří do druhé řady, a jsou určena pouze do kombinace s řadou první. Antihypertenziva působící přimo na cévní stěnu (endralazin, dihydralazin, minoxidil a nitroprusid) navodí arterolodilataci s následným poklesem cévní rezistence. Tak docílíme převážně snížení diastolického tlaku. Určitou nevýhodou je aktivace regulačních mechanizmů se vzestupem srdeční frekvence a zvýšení metabolických nároků myokardu. Těmto nežádoucím průvodním jevům zabráníme přidáním (-blokátoru. Bez této komedikace přímá vazodilatancia nikdy nepodáváme nemocným s ICHS či se srdečním selháním. Pro časté známky retence tekutin je optimální přidat do kombinace též diuretikum. Mechanizmem účinku se ve skupině odlišuje nitroprusid, který je uvolňuje vazodilatačně působící oxid dusnatý (NO). Relaxuje nejen konduktivní část tepenného řečiště (velké tepny), ale i rezistenční arterioly. Užíván je vzácně v infuzní formě k řízené hypotenzi u akutních forem ICHS a hypertenzních krizí. Antihypertenziva s centrálním působením (rilmenidin, moxonidin, metyldopa, klonidin, guanfacin a již obsoletní reserpin) zaznamenaly určitou renesanci po zavedení modernějších dobře tolerovaných přípravků (moxonidinu a rilmenidinu). Místem působení je vazomotorické centrum v prodloužené míše. Toto centrum je citlivé nejen na katecholaminy, ale též na látky s imidazolinovou strukturou (přirozený ligand zatím neurčen). Vedle CNS se imidazolinové receptory nacházejí též v ledvinách, zde v proximálním nefronu stimulují sodíkoprotonovou pumpu. Podle afinity k subtypům imidazolinových receptorů a afinitě k adrenoreceptorům (, se centrálně působící antihypertenziva vzájemně liší. Moxonidin a rilmenidin navodí stimulaci imidazolinových receptorů v mozku a v ledvinách. Efekt na vazomotorické centrum prodloužené míchy výrazně snižuje sympatickou aktivitu: klesá periferní rezistence, klesá výdej reninu a vazopresinu, zvyšuje se renální průtok se snížením reabsorpce sodíku a vody. Oba léky mají relativně málo nežádoucích účinků, jsou proto výhodné do kombinací po vyčerpání základní řady antihypertenziv. Zejména dobrý efekt na pokles tlaku byl zaznamenán u osob s psychickou excitovaností. Důležitou specifickou kontraindikací je srdeční selhání. Metyldopa působí jako falešný neurotransmiter stimulující centrální receptory (. Vzhledem ke krátkému účinku je nutné podávání alespoň třikrát denně. Výhodou je bezpečnost v graviditě. Klonidin a reserpin byly pro nežádoucí účinky již opuštěny. Neprávem opomíjené je antihypertenzivum působící centrálně i periferně -urapidil. Snižuje periferní rezistenci blokádou postsynaptických receptorů ( a v mozku snižuje aktivitu sympatiku stimulací serotoninových receptorů. Tato kombinace centrálního i periferního působení vede k potlačení nežádoucích účinků typických pro přímé dilatátory a proti centrálně působícím antihypertenzivům je akcentován efekt na snížení tlaku. V nitrožilním podání je vhodný k léčbě hypertenzních krizí, v perorální formě do kombinace se základní řadou antihypertenziv. Antiarytmika Farmakologická léčba poruch srdečního rytmu patří k nejobtížnějším oblastem kardiologie. Řada antiarytmik má totiž za určitých situací též proarytmický účinek Z těchto důvodů léčíme pouze arytmie významně zhoršující kvalitu života či zhoršující prognózu. V léčbě dysrytmií se prosazuje stále více elektroimpulsoterapie: u bradyarytmií kardiostimulace a u tachyarytmií defibrilace, kardioverze a ablační techniky (přerušení drah vedení vzruchu). Tradiční je rozdělení antiarytmik podle mechanizmu účinku (Waughan-Williamsova klasifikace). V prvé třídě jsou antiarytmika inhibující rychlý natriový kanál. Léky prodlužující trvání akčního potenciálu a zpomalující vedení (chinidin, prokainamid, disopyramid a ajmalin) jsou řazeny do podtřídy IA. Třída IB (mesokain, mexiletin a phenytoin) semiselektivně působí na abnormální tkáň, kde zkracuje trvání akčního potenciálu. Třída IC (propafenon a flecainid) výrazně zpomaluje vedení, ale trvání akčního potenciálu neovlivňuje. Z hlediska nástupu a délky efektu má třída 1A středně rychlý nástup a středně dlouhou dobu účinku, pro třídu IB je charakteristický rychlý nástup i rychlé ukončení a u třídy IC jsou naopak oba parametry dlouhé. Antiarytmika I. třídy mají negativně inotropní efekt, proto je nepodáváme u srdeční insuficience. V řadě studií s různými antiarytmiky I. třídy provedené v řadě indikací se objevuje zvýšení mortality při léčbě. Proto indikaci tohoto typu přísně zvažujeme a u nemocných s výraznějším organickým postižením svěříme podání raději kardiologovi. Z antiarytmik třídy IA je ústup od podávání chinidinu. V kontrolovaných studiích bylo sice prokázáno delší udržení sinusového rytmu po kardioverzi pro fibrilaci síní, nicméně za cenu zvýšení mortality. Pro výrazný anticholinergní efekt hrozí urychlení převodu ze síní na komory. U flutteru síní hrozí urychlení frekvence komor, proto vždy tyto nemocné musíme dříve zajistit digoxinem nebo (-blokátorem. Pozor na zvýšení hladiny digoxinu vlivem chinidinu, chinidin je významným inhibitorem transportního glykoproteinu P. Ve třídě IB je nutno zmínit mesocain (trimecain) či lidocain užívané ke krátkodobému potlačení komorových arytmií u akutních stavů, jako infarktu myokardi či v kardiochirurgii. Propafenon (tř. IC) je nejrozšířenějším antiarytmikem I. třídy. Zpomaluje vedení vzruchu v převodním systému. Hlavní indikací je léčba a profylaxe fibrilace a flutteru síní. Nutno zmínit základní údaje o metabolizmu léku. Propafenon je metabolizován isoenzymem CYP2D6, kde působí nejen jako substrát, ale též jako inhibitor. Propafenon tak výrazně zpomaluje metabolizmus např. lipofilních (-blokátorů (metoprolol, karvedilol aj.) nebo např. inhibuje konverzi opiátů na aktivní metabolit se selháním jejich efektu. Důležité je, že oxidáza CYP2D6 je výrazně polymorfním enzymem: v populaci jsou jedinci se systémem inaktivním, středně a hyperaktivním, krajních metabolizátorů je kolem 5%. U jedněch pak dochází k akumulaci propafenonu s průvodními toxickými projevy, u druhých pak terapeutický efekt při užití běžné dávky selhává. Do II. třídy jsou řazeny (-blokátory. Jejich antiarytmický efekt spočívá v útlumu sympatické aktivity a prodlužení repolarizace. Třetí třída je charakterizována blokádou kaliových kanálů inhibujících repolarizaci (amiodaron, dofetilid, dronedaron, sotalol, bretylium a ibutilid). Amiodaron je v současné době jistě nejužívanější antiarytmikum. Tak, jako jiná antiarytmika III. třídy inhibuje kaliový kanál IKr a prodlužuje tak repolarizaci. Navíc má mírný účinek neselektivní blokády (-receptorů. Výsledkem je zpomalení vedení a prodloužení refrakterní periody. Amiodaron je výrazně lipofilní a je akumulován v tkáních. K dosažení léčebného efektu je potřeba nejprve organizmus saturovat. Vedle abnormálně dlouhého poločasu 50 dnů je nutno upozornit na nestandardní chování amiodaronu v rámci metabolizmu léků. Amiodaron je významným inhibitorem základních metabolických a transportních systémů (CYP3A4,CYP2D6, CYP2C9 i glykoproteinu P). Proto výrazně zpomaluje metabolizmus řady běžně užívaných léků až k toxickým hodnotám. Z často komedikovaných léků to jsou simvastatin a lovastatin, celá skupina blokátorů kalciového kanálu, lipofilní (-blokátory, warfarin či digoxin. Sám je metabolizován zejména CYP2D6, u pomalých metabolizátorů či po inhibici systému se můžeme setkat s toxickými projevy. Indikací amiodaronu je řada. V prevenci a v léčbě fibrilace a flutteru síní je jistě nejúčinnějším antiarytmikem. Podobně je tomu i při léčbě komorových tachyarytmií. Léčba amiodaronem může být provázena významnými nežádoucími účinky (thyreopatie, depozita v rohovce, plicní fibrózy), proto je patrný odklon od užívání vyšších dávek k dávkám nižším, tj. 200 mg denně a méně. Tyto nižší dávky měly příznivější efekt na prognózu léčených, nežli dávky vyšší. Sotalol je racemát, L stereoizomer má účinek neselektivního (-blokátoru, D izomer antiarytmika III. třídy. Efekt antiarytmika se projeví až ve vyšších dávkách, takže v dávkách běžných či nižších (tj. pod 240 mg denně) převažuje betalytikum. Obliba sotalolu klesla již před lety. Příčinou je větší efekt amiodaronu v léčbě supraventrikulárních i komorových arytmií. Hlavní indikací je léčba i profylaxe supraventrikulárních i komorových tachyarytmií při nemožnosti užít amiodaron a při přítomnosti organického postižení myokardu (zejména srdečního selhání), kdy nelze použít propafenon. Poslední, čtvrtá třída je representována non-dihydropyridinovými blokátory kalciového kanálu (verapamil a diltiazem). Ty působí zpomalením tvorby vzruchu v sinusovém uzlu a zpomalením vedení vzruchu v AV uzlu. Díky tomuto mechanizmu zpomalují převod vzruchu na komory u fibrilace síní a ukončují AV nodální re-entry tachykardie. Nezařazen do klasifikace je adenosin a svým antiarytmickým účinkem je volně přiřazen atropin. Adenosin je endogenní nukleotid, který působením na adenosinové receptory zpomaluje síňo-komorové vedení. Při re-entry tachykardiích (kroužící vzruch) tak šíření po kruhové dráze (např. mezi síněmi a komorou při akcesorních spojkách) zastaví. Jeho efekt je rychlý a krátký (řádově sekundy), proto aplikujeme rychle nitrožilně. Atropin má výrazný parasympatolitický účinek daný blokádou účinku acetylcholinu. Díky tomuto účinku je účinný při bradyarytmiích, jako reakcích na stimulaci bloudivého nervu. Protidestičkové léky Protidestičkové léky inhibují destičkovou hemostázu na různých etážích: ve fázi aktivace trombocytu (kyselina acetylsalicylová -ASA, clopidogrel, ticlopidin), ve fázi agregace (blokátory GP rec. IIb/IIIa - abciximab, tirofiban, integrilin) nebo trombocyt stabilizují zvýšením dostupnosti cAMP (dipyridamol). Blokátory aktivace jsou výhodné tím, že tlumí časnou fázi primární hemostázy a nedochází tak k uvolnění řady substancí (degranulaci), které mohou navodit nežádoucí vazokonstrikci či aktivovat další trombocyty. Nevýhodou je, že tlumí aktivaci vždy jen na jeden podnět (např.na tromboxan A2 či ADP). Dalším problémem je výskyt rezistence, která se objevuje asi u 10-20% léčených a u významné části nemocných se sdružuje rezistence na ASA i na clopidogrel. Předností blokátorů GP IIb/IIIa je nezávislost účinku na způsobu aktivace, jako jediné jsou schopny rozpustit již vzniklý destičkový trombus. Nedostatkem je nutnost parenterálního podání, vysoká cena a větší riziko krvácení. Zásadní výhradou k dipyridamolu a indobufenu je nedostatečně doložený klinický efekt. Doložen je pouze efekt dipyridamolu v kombinaci s ASA. Indikací podání protidestičkových léků je zvýšené riziko aktivace primární hemostázy, zejména prevence tepenné trombózy u aterotrombotických onemocnění (léčba a profylaxe akutních i chronických forem ischemické choroby srdeční, mozkových příhod či ischemické choroby končetin). Meta-analýzy studií ukazují, že protidestičkové léky typu ASA či clopidogrelu snižují riziko výskytu či recidivy těchto příhod asi o čtvrtinu. Blokátory GP IIb/IIIa jsou výhodné k prevenci časných trombotických komplikací při intervenci v koronárním řečišti u akutních koronárních příhod. Acetylsalicylová kyselina působí ireversibilní blokádou cyklooxygenázy, klíčového enzymu pro syntézu tromboxanu A2, prostanoidu aktivujícím trombocyty a zvyšujícím napětí hladké svaloviny cévní stěny. Díky ireversibilní blokádě přetrvává účinek po celou dobu cirkulace trombocytu, proto je možno podávat ASA i obden, naopak primární hemostáza je plně funkční až týden po vysazení léku. Účinek v prevenci aterotrombotických komplikací je prokázán již od dávky 80 mg. Podávání vyšších dávek je spojeno s rizikem nežádoucích účinků, proto obvykle užívaná dávka 100 mg je dávkou optimální. Reversibilní blokátor cyklooxygenázy indobufen nemá doložen efekt, jeho podání není racionální. Thienopyridiny (clopidogrel a ticlopidin) ireversibilně obsadí receptor pro adenosin-difosfát (ADP) a tlumí tak aktivaci trombocytu zprostředkovanou ADP. I u těchto léků se funkčně obnovuje primární hemostáza až týden po vysazení. Při vzájemném srovnání je výhodnější clopidogrel, má proti ticlopidinu příznivější bezpečnostní profil a výrazně kratší nástup účinku. U akutních stavů, kdy musíme zajistit okamžitý efekt, podáváme nasycovací dávku 300 mg clopidogrelu, dále pak pokračujeme v dávce 75 mg. Vzhledem k nutnosti konverze thienopyridinů na aktivní metabolit, reakci zprostředkovanou oxidázou CYP3A4, může komedikace s inhibitory (např. s verapamilem, diltiazemem, antimykotiky, některými makrolidovými antibiotiky či s grapefruitem) vést k nedostatečné hladině aktivního metabolitu a k selhání léčby. Blokátory glykoproteinových receptorů IIb/IIIa brání vazbě bivalentních proteinů (fibrinogenu nebo vWF) k membránových integrinovým receptorům trombocytů. Vzájemné propojení trombocytů fibrinogenovými můstky je finální krok jejich shlukování. Výhodou je nejen prevence vzniku destičkových agregátů, ale i schopnost disoluce již vzniklého destičkovího trombu. Ačkoliv blokují agregaci navozenou různými podněty, neovlivňují aktivaci a uvolnění trombocytárních vazokonstrikčních, proagregačních a mitogenních působků, proto je výhodná jejich kombinace s ASA či s clopidogrelem. Blokátory GP IIb/IIIa svou vazbou na inaktivní receptor indukovat aktivaci receptoru a po uvolnění z vazby tak umožnit navázání fibrinogenu. Proto v době odeznívání jejich účinku se mění jejich antiagregační účinek v proagregační. Prakticky významné je, že v indukci změny konfigurace se jednotliví blokátory GP IIb/IIIa liší, což může vysvětlovat rozdíly v klinické účinnosti. V současnosti jsou tři léky schválené pro perkutánní koronární intervence a některé nemocné s akutním infarktem myokardu: abciximab, eptifibatid a tirofiban. Antikoagulancia Léky této skupiny inhibují sekundární hemostázu (vytvoření fibrinové sítě) různým mechanizmem: blokádou účinku trombinu (hepariny a hirudiny), blokádou účinku faktoru Xa (pentasacharidy a nízkomolekulární hepariny) a snížením syntézy koagulačních faktorů závislých na vitaminu K v játrech (antivitaminy K). Inhibitory trombinu rozlišujeme podle mechanizmu účinku na přímé a nepřímé. Nepřímé působí zprostředkovaně aktivací antitrombinu (nefrakcionovaný heparin či nízkomolekulární hepariny - bemiparin, certoparin, dalteparin, enoxaparin, nadroparin, parnaparin a reviparin). Přímé inhibují trombin obsazením katalytického místa (hirudiny - lepirudin a bivalirudin). Selektivními blokátory aktivovaného faktoru X jsou pentasacharidy, syntetická analoga polysacharidového řetězce heparinu (fondaparinux). Antivitaminy K tlumí hepatální syntézu nejen řady prokoagulačních faktorů, ale též antikoagulačních proteinů C a S. V praxi je nejrozšířenější užívání heparinů nízkomolekulárních (LMWH). Předností, proti nefrakcionovanému heparinu je jejich spolehlivá predikce účinku bez nutnosti monitorace, dobrá dostupnost při podkožním podání a delší doba účinku umožňující podávání v jedné či dvou denních dávkách. Vzhledem k různé délce řetězce se jednotlivé frakcionované hepariny liší v poměru inhibice trombinu a inhibice faktoru Xa. Proto jsou rozdíly i v klinickém účinku a nelze tak uvažovat o společném efektu a jednotlivé hepariny zaměňovat. Nefrakcionovaný heparin je vhodný všude tam, kde je nutno zajistit rychlou možnost inaktivace protaminem, či jej volíme pro nízké náklady. Nevýhodou je nejen nutnost podávání v infuzi s monitorací efektu, ale i riziko navození trombocytémie navozené heparinem (HIT). Porovnáme-li klinický efekt frakcionovaných heparinů s nefrakcionovanými, pak pouze enoxaparin byl výrazně výhodnější u akutních koronárních syndromů, ostatní nízkomolekulární hepariny byly srovnatelné či nebyly testovány. Nutno zdůraznit také větší bezpečnost a komfort LMWH při jejich podávání, proto by této skupině měla být dávána přednost. Nízkomolekulární hepariny je možno indikovat též k antikoagulační léčbě v těhotenství. Předností přímých inhibitorů trombinu je inaktivace nejen trombinu volného, ale i vázaného v fibrinové síti. Po rozpuštění trombu a uvolnění trombinu tak není navozen protrombotický stav se kterým se můžeme setkat při podání heparinů. Významným nedostatkem hirudinoidů, jediných dostupných přímých inhibitorů trombinu, je vysoká cena, proto jsou užívány převážně jen k léčbě HIT. Rozdíly v klinickém účinku mezi hirudiny a hepariny v profylaxi trombotických komplikací koronárních intervencí či léčby akutních koronárních syndromů nebyly významné. Jedinými perorálně účinnými antikoagulancii jsou v současné době antivitaminy K, jediným dostupným přípravkem je warfarin. Jen málo lékových skupin je tak problematických, jako tato skupina. Předně nevýhodou je úzká terapeutická šíře: poddávkování vede selhání léčebnému efektu, předávkování zvyšuje riziko krvácení. To, ve spojení s velmi variabilním metabolizmem a řadou lékových a potravinových interakcí, vede k nutnosti pečlivé monitorace účinku pravidelným stanovováním INR. Účinná hladina antikoagulace se pohybuje v rozmezí INR 2 až 3, u zvláště rizikových osob mezi 2,5 až 3,5. Stanovovat INR musíme zprvu opakovaně po několika dnech do stabilizace hladiny, později vystačíme u neproblematických osob se sledováním vždy jedenkrát za 3-4 týdny. Léčbu ukončujeme postupně převedením nemocného na dávku poloviční a posléze poloviční obden, tak se vyvarujeme navození hyperkoagulačního stavu po rychlém vysazení. Díky rozdílnému plazmatickému poločasu prokoagulačních a antikoagulačních proteinů je nutno počítat v prvých dnech po nasazení léčby warfarinem s prokoagulačním stavem, zprvu klesá hladina proteinů C a S. Proto bychom měli prvé dny léčby krýt nízkomolekulárním heparinem. S dosažením plného antikoagulačního účinku je možno počítat až 4. či 5. den. Antikoagulační léčbu udržujeme při fibrilaci síní (i paroxysmální) či po implantaci mechanických chlopenních protéz doživotně, po implantaci bioprotézy vyžadujeme léčbu tříměsíční, po proběhlé flebotrombóze nejméně šestiměsíční. Velmi důležitou problematikou je metabolizmus a lékové interakce. Warfarin je degradován oxidázou CYP2C9, která vykazuje výrazný polymorfizmus, 5-10% nemocných má systém hyperaktivní a asi stejná část prakticky neaktivní. Proto odhad iniciální dávky je nespolehlivý, většina populace je úspěšně léčena dávkou kolem 5 mg, pomalí metabolizátoři však vyžadují často dávku pod 3 mg a naopak rychlí dávku až k 10 mg denně. Stejně jsou důležité lékové interakce. Řada léků, které často podáváme s warfarinem, zejména clopidogrel, fluvastatin, amiodaron a nesteroidní antirevmatika jsou účinnými inhibitory metabolického systému CYP2C9 a významně zvyšují hladinu warfarinu. Proto musíme po nasazení těchto inhibitorů hladinu INR sledovat výrazně častěji a počítat s nutností snížení dávky, naopak po vysazení je nutno dávku zpravidla zvýšit. Bezpečným lékem pro komedikaci je paracetamol. Rovněž přísun vitaminu K v potravě mívá dopad na účinnost antikoagulace, zejména zelená zelenina mívá obsah vyšší. Pacienta je vhodné upozornit, že je nutno dodržovat vyrovnaný přísun zeleniny a vyvarovat se excesům. Vzhledem k rozdílům v dostupnosti jednotlivých přípravků, není vhodné přecházet z jednoho na druhý. Fibrinolytika Mechanizmem účinku fibrinolytik je aktivace přirozeného plazminogenu na plazmin. Aktivovaný plazmin je proteáza, která štěpí fibrinovou síť na degradační produkty (indukce trombolýzy). Za fyziologických podmínek je plazminogen se svým aktivátorem vázán antiplazminem v trombu, kde působí pouze lokální fibrinolýzu. Fibrinolytikum podané v terapeutických dávkách může aktivovat plazminogen tak masivně, že jeho množství přesáhne neutralizační kapacitu antiplazminu a dojde k vyplavení plazminu do oběhu. Zde hrozí riziko degradace fibrinogenu s následným krvácením (lytický stav). Fibrinolytika nové generace mají výraznější afinitu k plazminu vázaného na fibrin a proto riziko krvácení je menší. Jednotlivá fibrinolytika se liší v původu (riziko antigenicity), v afinitě k volnému či vázanému plazminu (riziko krvácení), v rychlosti aktivace fibrinolýzy (rychlost navození reperfuze), v poločasu účinku (riziko retrombózy) a v nákladech. Streptokináza je vysoce antigenní, má vyšší riziko krvácení, pomalejší nástup účinku, je středně - až dlouhodobě účinná, výhodou je nižší cena. Pro vysoký antigenní potenciál neopakujeme aplikaci. Altepláza (rekombinantní aktivátor tkáňového plazmionogenu: r-tPA) je neantigenní, vysoce a rychle účinná, má střední hemoragický potenciál, je krátkodobě účinná a ekonomicky je nákladná. Indikací fibrinolytik jsou závažné stavy s trombotickou okluzí tepenného či žilního řečiště: akutní infarkt myokardu (není-li indikována přímá koronární angioplastika), trombotické či embolizační mozkové příhody, trombózy v tepenném či žilním systému končetin a sítnice, masivní a submasivní plicní embolie. Pozitivně inotropní léky a léky sloužící k léčbě selhání oběhu (kardiotonika, (-sympatomimetika, inhibitory PDE III a senzibilizátory kalcia) Léky působící zvýšením kontraktility (inotropika) užíváme k podpoře selhávajícího myokardu či využíváme některých jejich přídatných vlastností k udržení oběhu či k léčbě poruch srdečního rytmu. Kontraktilita může být stimulována zvýšením sarkoplazmatické koncentrace kalcia. Bohužel každé zvýšení koncentrace kalcia vede k elektrické nestabilitě myokardu s navozením arytmií. Nová inotropika, senzibilizátory kalcia, zvyšují kontraktilitu jiným mechanizmem, tj. zvýšením citlivosti regulačních proteinů ke kalciu. Nezvyšují tedy koncentraci sarkoplazmatického kalcia, a jejich užití proto není provázeno rizikem arytmií. Primárním účinkem kardiotonik (např. digoxinu) je inhibice Na+K+ ATPázy, membránového enzymu umožňujícího přechod sodíkových iontů vně sarkoplazmy a draslíkových iontů dovnitř. Inhibice této „sodíkové pumpy" vede k nitrobuněčné akumulaci natria, které je druhotně směňováno za kalcium. To vede k akumulaci kalcia v sarkoplazmě a ke zvýšení kontraktility. Blokáda Na+K+ ATPázy v aferentních vagových vláknech potencuje vagovou aktivitu a naopak tlumí aktivitu sympatiku. Digoxin je v současné době jediné kardiotonikum u nás šíře užívané. Vzhledem k jeho úzkému terapeutickému oknu je důležité upozornit na velké interindividuální rozdíly ve farmakokinetice. Je totiž vylučován v nefronu a ve střevě pomocí transportního systému glykoproteinu P (P-gp). U čtvrtiny populace není tato efluxní pumpa aktivní a tento stav je spojen s dvoj- až trojnásobným zvýšením hladiny digoxinu. Tyto hodnoty mohou být toxické a vést k závažným arytmiím. Též řada léků (amiodaron, verapamil, spironolakton., karvedilol aj.) inhibuje P-gp a zvyšuje tak významně hladinu digoxinu. Proto bychom měli vždy několik týdnů po nasazení digoxinu či po nasazení komedikace inhibující P-gp stanovit plazmatickou hladinu digoxinu a dávku upravit k optimální terapeutické hladině. Doporučená hladina je mezi 0,5 až 0,8 ng/ml, k jejímu dosažení dostačí zpravidla dávka 0,125 mg denně. Hlavní indikací digoxinu je zpomalení převodu vzruchu ze síní na komory u fibrilace či flutteru síní při příliš rychlé komorové odpovědi. Druhou indikací je srdeční selhání. Léčba digoxinem vede ke zlepšení kvality života a snížení rizika akutní exacerbace srdečního selhání, naopak zvýšeno je riziko život ohrožujících arytmií. Výsledný efekt na mortalitu je neutrální. Kontraindikací podání jsou zejména bradyarytmie, opatrní jsme při depleci kalia. Dávku redukujeme při nefropatii. Podkladem účinku (-sympatomimetik je stimulace a synchronizace uvolnění ionizovaného kalcia z mobilních zásob v sarkoplazmatickém retikulu. Zvýšením koncentrace kalcia je potencována kontrakce myokardu při současném zvýšení dráždivosti a snížení fibrilačního prahu. V současné době jsou užívána pouze parenterálně podávaná (-sympatomimetika: dopamin, dobutamin, adrenalin a noradrenalin. I když nemáme žádná přímá data o dopadu léčby na mortalitu a nepřímá naznačují možný dopad negativní, je zlepšení hemodynamiky tak jednoznačné, že u akutního selhání oběhu patří tato skupina ke zlatému standardu. V posledních letech mají sympatomimetika velkou konkurenci v kalciových senzibilizátorech, které se ukazují být v některých ohledech, zejména při souběžné léčbě (-blokátory, účinnější. Při výběru léku v různých situacích přihlížíme k jeho účinku na kontraktilitu a vazomotoriku. Dobutamin, jež působí jako (1 inotropikum, indikujeme při potřebě zvýšit srdeční výdej u selhání levé komory. Podobnou indikaci má adrenalin, který je převážně (1+2 agonistou, působí jako inovazodilatátor, tj. vedle zvýšení kontraktility a dráždivosti komor, navodí i mírnou vazodilataci. Z tohoto důvodu je oblíbeným lékem při kardiopulmonální resuscitaci. Dopamin působí v nízkých dávkách stimulací dopaminových receptorů jako renální vazodilatátor. Ve vyšších stimuluje receptory (1 a tak zvyšuje kontraktilitu. Hlavní indikací dopaminu je kombinace s dobutaminem, vždy tam, kde potřebujeme zvýšit srdeční výdej, udržet krevní tlak a přitom zajistit průtok ledvinami. Jako inovazokonstriktor účinkuje noradrenalin. Jeho indikací je zejména těžká hypotenze. Novější skupina kalciových senzibilizátorů (calcium senzitisers) je perspektivní, neboť nedochází ke zvýšení nabídky kalcia, ale zvyšuje se citlivost regulačního proteinu - troponinu C - ke kalciu. Přidatný vazodilatační účinek je zprostředkován aktivací kaliového kanálu (KATP) v hladké svalovině cévní stěny. K léčbě akutního srdečního selhání či chronického, akutně dekompenzovaného selhání, je levosimendan. Jeho výhodou je neutrální efekt na mortalitu při významném zlepšení funkce levé komory se zkrácením doby léčby akutního stavu. Proti sympatomimetikům nezvyšuje riziko arytmií a v porovnání s nimi má příznivější dopad na prognózu léčených. Druhým rozdílem je zachování účinku i u nemocných léčených (-blokátory. Nevýhodou je nutnost parenterální aplikace a vyšší cena. Shrneme-li, pak skupina pozitivně inotropních léků má v léčbě chronických stavů jen omezený význam, její těžiště je u akutního srdečního selhání, zástavách oběhu a při šokových stavech. U skupin působících zvýšením koncentrace kalcia je limitujícím faktorem arytmogenní efekt. Dále nutno počítat s tím, že celá skupina významně zvýší metabolické nároky myokardu, což při akutních koronárních příhodách není výhodné. Hypolipidemika Tato skupina léků je určena k léčbě metabolických odchylek vedoucích ke zvýšení hladiny aterogenně a trombogenně působících lipoproteinů (tj. nízkodenzního lipoproteinu - LDL či triglyceridů) nebo k úpravě  nízké hladiny protektivního vysokodenzního lipoproteinu - HDL. Podobně, jako u antihypertenziv je léčba hypolipidemiky velmi rozšířená, dyslipidémií trpí opět asi třetina dospělé populace. Vzhledem ke sdružování odchylek, či k nedostatečnému efektu monoterapie, je často nutno jednotlivé léčebné postupy kombinovat. Strategii léčby dyslipidémie můžeme rozdělit na tři oblasti: snížení hladiny cholesterolu vázaného v aterogenních LDL (statiny, ezetimib, pryskyřice), snížení hladiny triglyceridů (fibráty, statiny) a zvýšení protektivního HDL (fibráty a zatím u nás nedostupný niacin). Zatím nejúčinnější cestou, jak ovlivnit nepříznivé hodnoty lipidového spektra, zejména hladinu LDL-cholesterolu, je blokáda syntézy cholesterolového jádra. V praxi jsou užívány inhibitory hydroxy-metylglutaryl-koenzym A reduktázy neboli statiny. V současné době je dostupných šest statinů (atorvastatin, fluvastatin, lovastatin, pravastatin, rosuvastatin a simvastatin). Rozdíly v jejich potenciálu snížit LDL-cholesterol je dán různou schopností blokovat aktivitu reduktázy a v délce této blokády. Další specificitou statinů je skutečnost, že jsou metabolizovány různými cestami. Simvastatin a lovastatin degraduje oxydáza CYP3A4, atorvastatin má dvě cesty - CYP3A4 a glykoprotein P, fluvastatin CYP2C9 a rosuvastatin či pravastatin nejsou metabolizovány systémem cytochromových enzymů. Z těchto důvodů je simvastatin a lovastatin náchylný k lékovým interakcím na cytochromu 3A4: jak inhibitory systému (např. verapamil, diltiazem, amiodaron aj.) či kompetitory (fibráty, zejm. gemfibrozil) mohou mnohonásobně zvýšit hladinu a setkáváme se s toxickými projevy. Atorvastatin s dvojí cestou degradace je daleko méně náchylný k obdobným interakcím. Ač je léčba statiny provázena nežádoucími účinky jen vzácně, občas jsou popisovány myopatie až rhabdomyolýzy. Za velkou většinou myopatií stojí v pozadí lékové interakce inhibující metabolizmus statinů. Při zvažování poměru účinku, rizika nežádoucích účinků a ceny vychází nejvýhodněji atorvastatin, méně účinný je simvastatin. Efekt fluvastatinu v neretardované podobě je malý, proto jej užíváme v podobě s prodlouženým účinkem. Nejúčinnější rosuvastatin bohužel není u nás k dispozici. Klinický efekt statinů byl prověřen jak u nemocných s rizikem cévní příhody, tak po příhodě proběhlé. Dokumentován byl pokles mortality i morbidity. Meta-analýza řady studií ukázala, že pokles LDL-cholesterolu dosahuje při léčbě statiny průměrně o třetinu a je následován poklesem kardiovaskulární úmrtnosti rovněž asi o třetinu. Tedy každé procento poklesu LDL-cholesterolu je sledováno jednoprocentním poklesem úmrtí z cévních příčin. Bohužel léčba dostupnými statiny často nevede k dosažení cílových hodnot, to je důvodem, proč je indikována kombinace s hypolipidemiky blokujícími resorpci cholesterolu, zejm. ezetimibem, nebo zvýšenou přeměnu cholesterolu na žlučové kyseliny při jejich ztrátě navozené podáním pryskyřic. Blokáda snížení resorpce cholesterolu účinně doplňuje inhibici syntézy sterolového jádra. Cholesterol přijatý v potravě či vyloučený ve žluči je vstřebán kartáčkovým epitelem enterocytu pomocí specifického transportního systému. Prvým z léků zabraňujícím vstřebávání cholesterolu v enterocytu je ezetimib, inhibitor zmíněného systému. Většina cholesterolu se do střeva dostává enterohepatálním cyklem ze žluče, pouze menší část je z potravy. Proto není hypolipidemický efekt závislý na obsahu cholesterolu ve stravě a ezetimib účinkuje i při velmi přísné dietě. Rozhodující indikací pro podání ezetimibu je nedostatečný efekt samotných statinů na snížení LDL-cholesterolu. Vzájemné podání výrazně potencuje výsledný hypolipidemický efekt. Poslední skupinou, která se v praxi užívá ke snížení LDL-cholesterolu jsou inhibitory resorpce žlučových kyselin. Žlučové kyseliny hrají důležitou úlohu v udržování homeostázy cholesterolu. V játrech jsou syntetizovány z cholesterolu a žlučí jsou vylučovány do duodena, kde pomáhají  trávení a zpět se dostávají portálním oběhem do jater. Inhibicí resorpce žlučových kyselin je potencována přeměna cholesterolu na tyto kyseliny v játrech a tím dochází k jeho depleci. Vzhledem k tomu, že žlučové kyseliny jsou hlavní eliminační cestou cholesterolu z těla, může zabránění reabsorpce žlučových kyselin cholesterolémii výrazně snížit. Pryskyřice s afinitou ke žlučovým kyselinám blokují jejich zpětné vstřebání jejich navázáním na svůj povrch. Podávání pryskyřic je omezeno jejich špatnou snášenlivostí (zejména dyspepsie, průjmy či zácpy) i vysokou cenou. Z těchto důvodů jsou nahrazovány ezetimibem. Snížená hladina HDL-cholesterolu a zvýšená hladina triglyceridů může být léčena deriváty kyseliny fibrové - fibráty. Mechanizmus účinku, tj. stimulace specifických receptorů řídících metabolizmus lipidů, byl objasněn relativně nedávno. Místem působení jsou peroxisomy, nitrobuněčné organely obsahující řadu enzymů, které v jaterním parenchymu řídí metabolizmus lipidů a glycidů. Proliferace a aktivita peroxisomů je řízena transkripčními faktory typu nukleárních genových receptorů, zvanými PPAR (Peroxisome Proliferator Activated Receptor). Vlastní PPAR je možno rozdělit do několika podtypů: Prvou jsou PPAR(, zasahující do metabolizmu lipidů a jejich stimulace například fibráty, snižuje hladinu triglyceridů a zvyšuje hladinu HDL-cholesterolu. Druhá skupina - PPAR( - se uplatňují v  metabolizmu glycidů a PPAR( hrají úlohu opět v metabolizmu lipidů a v aterogenezi. Fibráty působí jako aktivátory PPAR(. Fenofibrát má navíc mírnou afinitu k PPAR( a bezafibrát nemá specificitu, mírně aktivuje receptory (,( i (. Tyto odlišnosti vysvětlují, proč mají jednotlivé fibráty odlišný klinický efekt a proč nelze u této skupiny aplikovat efekt třídy, čili „class effect". Vlastní aktivace PPAR( spočívá ve stimulaci katabolizmu mastných kyselin, urychleno je jejich vychytávání ve tkáních i jejich degradace (-oxidací. Výsledkem je nižší nabídka mastných kyselin a stimulován je katabolizmus částic bohatých na triglyceridy. Vedle poklesu triglyceridémie je pozorován též žádoucí vývoj v distribuci velikosti LDL - snižuje se počet malých částic s vysokou aterogenitou. Hodnotíme-li však efekt na aterogenezi, ukazuje se, že nejvýznamnější je vzestup hladiny HDL-cholesterolu (indukcí apolipoproteinů AI a AII). Klinický efekt fibrátů byl testován v řadě klinických studií, bohužel do řady z nich nebyla zařazena optimální cílová skupina nemocných, a tak jsou výsledky dokumentující efekt fibrátů rozpačité. Obecně lze konstatovat výrazný ústup od užívání fibrátů. 2