Vegetativní nervový systém Část IV. Periferní myorelaxancia Dagmar Lincová Myorelaxancia ( uvolňují spasmy, relaxují, příčně pruhované svaly (na hladké svaly např. bronchů, GIT, dělohy aj. nepůsobí); ( svalová relaxace může být vyvolána různými mechanismy: Centrální myorelaxancia ( působí v míše a CNS (např. benzodiazepiny aj. anxiolytika - viz CNS); Periferní myorelaxancia ( zasahují do procesů neurotransmise na nervo-svalovém spojení *pozn.; zásahem do průběhu cholinergní neurotransmise (např. změnou množství uvolňovaného ACH, ovlivněním působení ACH na postsynaptických R aj. ) ( změna průběhu kontrakce příčně pruhovaných svalů __________ *pozn. Neurotransmiterem na nervo-svalovém spojení v kosterních svalech - acetylcholin (viz část III - parasympatikus); acetylcholin - uvolňován z motorického nervového zakončení akčním potenciálem - difúze synaptickou štěrbinou k membránovým receptorům svalové buňky - interakce s nikotinovými svalovými NM receptory; aktivace NM receptorů -( permeability pro kationty Na+ a K+ ( ( polarizace membrány („ploténkový potenciál"); při dosažení určité výše ploténkového potenciálu ( depolarizace membrány ( šíření impulsu po svalové buňce (akční potenciál svalové buňky) ( kontrakce svalové buňky ______ Místa zásahu terapeuticky používaných látek do průběhu cholinergní transmise na nervo-svalovém spojení 1) postsynaptické receptory - zábrana působení ACH na NM receptory - periferní myorelaxancia (také „Kurareformní látky" „Kurarimimetika" - podle prvního známého myorelaxancia, indiánského šípového jedu kurare); 2) presynapticky (ovlivněním např. množství uvolňovaného ACH) botulotoxin; 3) postsynapticky (zásahem do vlastního průběhu kontrakce) např. dantrolen. Periferní myorelaxancia všechna periferní myorelexancia - strukturální podobnost s ACH (viz část III - parasympatikus); kvarterní amoniové sloučeniny ( velmi špatný prostup membránami - podávány i.v. vědomí a vnímání bolesti nejsou ovlivněny! podávají se až po aplikaci celkového anestetika. Rozdělení periferních myorelaxancií: podle mechanismu působení na NM receptorech: Kompetitivní myorelaxancia (také „Nedepolarizující myorelaxancia", resp. „Pachykurarové látky") obsazují postsynaptické NM receptory ( brání působení ACH, kompetitivní antagonisté ACH na NM receptorech; vzhledem ke kompetici ACH s nedepolarizujícími myorelaxancii na NMR ( nahromaděním endogenního ACH (inhibitory ACHE) vytěsnění myorelaxační látky od R: inhibitory ACHE - antidota při předávkování kompetitivních myorelaxancií; sama depolarizaci nevyvolávají (proto „Nedepolarizující myorelaxancia"); název „Pachykurarové látky" souvisí s  velikostí molekuly); některé z nedepolarizujících myorelaxancií další účinky: např. uvolnění histaminu z žírných buněk, účinky ganglioplegické (blokují přenos ve vegetativních gangliích - podobnost struktury s ganglioplegiky) aj.; hlavní představitel kompetitivních myorelaxancií - d-tubokurarin účinky nedepolarizujících myorelaxancií: únava, obtížné pohyby bulbů, slabost žvýkacích svalů, obtíže při řeči, dále ptóza, diplopie, dysfagie -relaxace probíhá: svalstvo hlavy, krku ( relaxace končetin ( břišní svaly + sv. interkostální + bránice (periferní zástava dechu!!); příznaky odeznívají v opačné sledu - nejprve obnova funkce bránice; B) Depolarizující (také „Leptokurarové látky" - malá molekula) dvoufázové působení - 1. fáze: stimulace NM R (jako ACH -( prostupnosti pro kationty)( depolarizace nervo-svalové ploténky ( svalová kontrakce (svalové záškuby na začátku působení depolarizujících myorelaxancií); depolarizace delší trvání než po ACH (pomalejší rozklad myorelaxancia než ACH) - depolarizovaná ploténka není schopna reagovat na uvolněný ACH („depolarizační blokáda") blokádu není možné zrušit ( hladiny ACH - není antidotum! 2. fáze: ( depolarizace - částečná repolarizace ale relaxace přetrvává (desensitizace na působení ACH); hlavní představitel sukcinylcholin; účinky depolarizujících myorelaxancií: nejprve svalové záškuby pak relaxace pořadí: končetiny -krk - břišní stěna - hlava; postup relaxace velmi rychlý (do 1 min); krátké trvání účinku 5 - 10 min (rychlý rozklad sukcinylcholinu cholinesterázou - pozor geneticky podmíněná ( aktivita cholinesterázy - výrazné prodloužení účinku!!) Klinické použití myorelaxancií - podmínkou podávání zajištěné řízené dýchání !! chirurgické obory Nedepolarizující myorelaxancia ( operační výkony - dosažení svalové relaxace; diagnóza myastenia gravis (velmi malé dávky - výrazná svalová relaxace). Depolarizující myorelaxancia rychlá svalová relaxace (např. intubace, endoskopie, ortopedické manipulace aj.) další použití: ( křečové stavy různého původu, umělá plicní ventilace aj. Nežádoucí účinky myorelaxancií hlavní riziko - zástava dechu obrnou dýchacích svalů (nutné řízené dýchání!); nedepolarizující myorelaxancia některé látky (např. tubokurarin) - vyplavení histaminu z žírných buněk (( TK, bronchospasmus, ( bronchiální sekrece aj.); riziko prodloužení účinku u chorob jater a ledvin, u nemocných s myopatiemi, latentní mystenií depolarizující myorelaxancia - sukcinylcholin ( apnoe (zejména u nemocných se ( aktivitou cholinesterázy - dodávat čerstvou plasmu), u některých nemocných (popáleniny, úrazy, nervosvalové choroby, selhání ledvin) ( koncentrace kalia, poruchy srdečního rytmu; ( nitrolebního a nitroočního tlaku (kontraindikace glaukom); Sukcinylcholin - nekombinovat s inhibitory ACHE (aj. látkami rozkládanými stejnými esterázami)( zpomalení rozkladu, prodloužení účinku Maligní hypertermie - nejvážnější, život ohrožující komplikace (nejčastěji při kombinaci s celkovým anestetikem halotanem); příčina ( koncentrace kalcia v myocytech (( uvolnění z  + blok vstupu kalcia do sarkoplasmatického retikula); projevy: hypertermie, metabolická acidóza, aj; léčba: dantrolen (viz dále v textu). Přetrvávání bolestí ve svalech ( důsledek svalových kontrakcí na počátku působení -uvolnění myoglobinu) Interakce myorelaxancií Inhibitory ACHE (viz výše v textu); Celková anestetika (např. halotan, isofluran, enfluran stabilizace svalové membrány - souhlasný efekt s nedepolarizujícími látkami - úprava dávek); Aminoglykosidová antibiotika (+ některá antibiotika polypetidová, tetracyklin, linkomycin aj., soli hořčíku (blokují vstup kalcia do nervového zakončení - inhibice uvolňování ACH z nervového zakončení ( účinku myorelaxancií); Další možné interakce: lokální anestetika, antiarytmika, ( blokátory, diuretika, kortikoidy, soli lithia Používané látky: Viz tab. č. 1 Tabulka č 1. Periferní myorelaxancia - přehled Myorelaxancia účinek (min): délka účinku nástup trvání účinku vyplavení jiné pozn. Kompetitivní histaminu 0Tubokurarin 4 - 6 80 - 120 ++ blok. ganglií dlouhý účinek hypotenze bronchokonstrikce 0Gallamin 1 - 2 20 - 30 ± blok kardiálních krátký - střední účinek M2 receptorů tachykardie ( krev. tlaku 1Alkuronium 2 - 6 20 - 30 - střední účinek 1Atrakurium 1 - 3 12 - 25 + krátký-střední účinek přechodné ( TK 1Cisatrakurium 2 15 ± krátký účinek slabší hypotenze (isomer atrakuria) 1+ 0Doxakurium 4 - 6 90 -120 (stabilnější než atrakurium) 1Mivakurium 2 - 4 12 - 18 + krátký až střední účinek přechodné ( TK 2Pankuronium 2 - 5 30 - 50 - dlouhý účinek mírná tachykardie bez ( TK 2Vekuronium 1 - 3 30 - 40 - krátký- střední účinek 2Pipekuronium 2 - 4 40 - 60 ± dlouhý účinek 2Rokuronium 1 - 2 30 - 40 + střední účinek ( TK Nekompetitivní Dekamethonium 1 - 3 10 - 20 ± krátký účinek Používán vzácně Sukcinylcholin do 1 3 - 5 + ultrakrátký účinek 0 - u nás nejsou registrovány 1 - benzylisochinolinová skupina - uvolňování histaminu (H) snadnější než u 2 2 - steroidní struktura (bez hormonálních účinků) - větší tendence ke kumulaci než 1 Látky snižující spasmy kosterních svalů jiným mechanismem Botulotoxin A (účinný je proteinový komplex neurotoxinu A - produkován Clostridium botulinum); podává se do míst spasmů s.c. nebo i.m. působí presynapticky - interferuje s proteiny odpovědnými za skladování ACH v nervovém zakončení (inhibuje synaptobrevin) ( inhibice uvolňování ACH z nervového zakončení; k obnově funkce nervového zakončení nutná syntéza nových bílkovin membrány vezikul; Indikace: paralytický účinek využíván u blefarospasmu, hemifaciálních spasmů aj. neurologických poruchách provázených spasmy. Dantrolen Podává se pouze i.v. působí postsynapticky - zásah do průběhu kontrakce příčně pruhovaných svalů (blok uvolňování kalcia ze sarkoplasmatického retikula ( přerušení spojení excitace - kontrakce) Indikace: ( nejdůležitější maligní neuroleptický syndrom a maligní hypertermie - nutnost podat včas před vyplavením veškerých zásob kalcia z retikula; ( spasmy při iktu, sklerosis multiplex aj. míšních onemocněních. 10