Farmakologie 1a Klasifikace léčiv (včetně podle ATC skupin) Klasifikace léčiv Podle ATC (anatomicko-terapeuticko-chemická klasifikace) skupin označovaný červeně, mezinárodní klasifikace, není vhodný pro výuku farmakologie HVLP jsou řazeny do kategorií A-P podle typu onemocnění, každá kategorie má další podrobnější podkategorie (C01 - srdeční terapie, C02 - antihypertenziva, atd.) A - nemoci GIT a metabolismu B - nemoci krve a krvetvorných orgánů C - nemoci srdce a cév Podle účinných látek označovaný modře HVLP jsou řazeny do kategorií podle účinné látky ve formě INN (mezinárodní nechráněné názvy) používá se v učebnicích farmakologie a odborných publikacích Abecední seznam HVLP HVLP jsou řazeny podle počátečních písmen Názvy léčiv Chemický - podle chemického názvu látky Generický název - mezinárodní jednotný systém názvů léčiv, generický název je přizpůsoben jazyku každé země (u nás Fenobarbital, atd.), používají se v učebnicích farmakologie a v odborných publikacích INN - nejčastěji užívané, u solí aniont v 1. pádě a kationt v 2. pádu (Natrii chloridum) Lékopisný název - je generický název v latinské podobě, používá se pro předepisování magistraliter léků Obchodní název - chráněné firemní názvy HVLP léků 1b Adrenergní medikace (syntéza, uvolňování mediátoru, receptory, dělení látek ovlivňujících sympatikus) Neselektivní symptamimetika (SM) Noradrenalin (spíše alfa) - endogenní, působí na adrenergní alfa i beta receptory I - vazokonstrikční přísada k lokálním anestetikům KI - hypertenze, ateroskleróza, arytmie, kombinace s IMAO (tricyklická antidepresiva) Adrenalin (alfa i beta) - stejné jako Noradrenalin Isoprenalin (spíše beta) - syntetický, působí spíše na beta receptory I - kardiostimulans, antialergikum Dopamin - prekurzor NA a A, působí spíše na beta receptory Selektivní sympatomimetika (SM) Alfa1 SM - přes G protein na fosfolipázu C I - léčba hypotenze, vyvolává mydriázu Ú - vyvolává místní nebo periferní vazokonstrikci (nepůsobí na cévy CNS, na koronární tepny působí vazodilatačně), bronchokonstrikci, kontrakci svěrače močového měchýře, ejakulaci, mydriázu Fenylephrin Alfa2 SM - přes G protein na ihibici adenylátcyklázy (pokles cAMP) I - léčba hypertenze Ú - tlumí uvolňování NA stimulací autoreceptorů v CNS, zvyšuje agregaci trombocytů Klonidin a Metyldopa Beta1 SM - přes G protein na adenylátcyklázu I - léčba srdeční insuficience, antialergikum Ú - urychlení převodního systému srdce (dromotropní) a zvýšení kontraktility myokardu (inotropní), nepatrné zvýšení tepové frekvence (z toho vyplývá výhodné zvýšení středního a systolického tlaku), periferní vazodilatace, zvyšuje sekreci reninu Ibopamin Beta2 SM - přes G protein na adenylátcyklázu I - léčba astmatu (výhodná kombinace s kortikoidy, mohou se dávat nižší dávky SM, tím šetří srdce), prevence potratu Ú - bronchodilatace, tokolýza (potlačení kontrakcí dělohy), periferní vazodilatace (i koronárních), akomodace do dálky, zvýšení sekrece inzulinu Klenbuterol (astma), Fenoterol (tokolýza) Nepřímo působící SM Amfetamin - nepůsobí přímo na receptory, ale pomáhají uvolňování NT ze sekrečních granul IMAO (typ B) - inhibuje enzym Monoaminooxidázu, která normálně rozkládá katecholaminy (NT) NÚ SM - častější u neselektivních SM CNS (pronikají-li) - strach, úzkost, neklid, nespavost KVS - vazokonstrikce, hypertenze, tachykardie, arytmie, anginózní bolesti, až zástava srdce poruchy močení s retencí moči, dyspnoe vysoké zvýšení účinku SM v kombinaci s IMAO a tricyklickými antidepresivy Neselektivní sympatolytika Alfa SL MÚ - blokují alfa1 receptory (vazodilatace arteriol i venul, zvýšení perferního prokrvení, pokles TK, může se projevit jako ortostatická hypotenze) a alfa2 receptory (dochází k vyplavení NA, ten působí na beta receptory a vzniká tachykardie, někdy i arytmie) I - hypertenze, špatné periferní prokrvení, plicní edém (přesunem krve z plic do splanchnické oblasti), premedikace před anestezií Tolazolin Neselektivní Beta SL MÚ - omezení vlivu sympatiku na srdce (snížení síly a frekvence, snížení vodivosti, snižují tak spotřebu kyslíku myokardem), antagonizují také nepříznivý efekt sympatiku na lipolýzu a glykogenolýzu I - hypertenze (velkou nevýhodou je nepříznivé ovlivnění spektra plazmatických lipidů), arytmie NÚ - hlavně nepříznivé změny hladin plazmatických lipidů, bronchokonstrikce, zvýšená alergie, pozor na labilní DM (snížení sekrece inzulinu, blokáda lipolýzy a glykogenolýzy) rebound fenomén - nikdy se nesmí rychle vysadit (ani selektivní), dochází k rychlému zvýšení TK KI - bradykardie a neúplné blokády AV uzlu Propranolol (bez VSA), Pindolol (s VSA) VSA - značí, že SL má záměrně zachovánu určitou sympatomimetickou aktivitu, nedochází poté k tak výrazné bradykardii (kompetitivní dualista) Selektivní sympatolytika (SL) Alfa1 SL MÚ - snižují periferní rezistenci (hlavně venózní) I - hypertenze, srdeční selhání (snižují preload i afterload), obstrukce močových cest, benigní hyperplazie prostaty NÚ - synkopa (závažné), únava, průjem Prazosin Alfa2 SL I - psychogenně podmíněné poruchy erekce Yohimbin (vazodilatace pánevní oblasti) Beta1 SL (velice důležité) I - hypertenze (výhodné pro dlouhodobou léčbu, snižují periferní rezistenci bez ovlivnění srdečního výdeje, postupně dochází k regresi hypertrofie levé komory, také je výhodné, že snižují hladinu reninu), arytmie (supraventrikulární), angina pectoris (snížení spotřeby O2), glaukom (lokálně) MÚ - tlumí pozitivně inotropní, chronotrponí a dromotropní účinky sympatiku, snižují i spotřebu O2 myokardem, také tlumí metabolické účinky sympatiku (lypolýza, glykogenolýza) Kompetitivní dualisté (VSA) - jsou výhodnější než selektivní beta1 SL, protože mají zachován určitý stupeň betamimetického účinku, proto nedochází k tak výraznému snížení bazální tepové frekvence a je i menší riziko vzniku arytmií Atenolol (bez VSA), Celiprolol (s VSA, má beta2 mimetický a slabý alfa2 lytický účinek, minimálně tak ovlivňuje srdeční výdej a výrazně snižuje periferní rezistenci) Nepřímo působící SL Falešné prekurzory - Alfa-metyldopa Blokátory uvolňování NT z nervových zakončení - Bretylium 1c Hypnotika, sedativa, charakteristika vhodného hypnotika, mechanismus účinku Hypnotika indikace - nespavost (insomnie), nepoužívají se při poruchách spánku z jiných příčin (insomnie při depresích, bolestech, atd.) mechanismus účinku - působí na GABA receptorový komplex spřažený s kanálem pro Cl- Benzodiazepiny (BZD) - lék volby při nespavosti, tlumí CNS, mohou mít i přídavné účinky (anxiolytické, myorelaxační, antikonvulzivní), jejich rozdílných farmakokinetických účinků se využívá k různým indikacím, vhodné jsou hlavně ty, které se rychle absorbují z GIT a také se rychle eliminují mechanismus účinku - GABA působí inhibičně na postsynaptickým membránách, BZD zesilují tento účinek Nitrazepam - dlouhodobý účinek (6-8 hodin), proto se používá hlavně u nočního a předčasného ranního probouzení, má myorelaxační účinek, proto vhodný u nespavosti dané bolestí při zvýšeném svalovém tonu, nemá účinné metabolity Flunitrazepam - středně dlouhý účinek, rychlý nástup účinku, proto hlavně při špatném usínání, má aktivní metabolity (při opakovaném podávání může dojít ke kumulaci účinné látky v organismu) Midazolam - velmi krátký účinek, proto hlavně při špatném usínání, jako premedikace před celkovou anestézií, k sedaci před krátkodobými diagnostikými a terapeutickými výkony (endoskopie) otrava - podává se specifický antagonista flumazenil, jinak jsou málo toxické a málo ruší REM fázi, mohou ale způsobit anterográdní amnézii, jejich účinek zesiluje alkohol a jiné tlumivé látky KI - myastenia gravis, těhotenství, laktace, snižují pozornost (motorismus) Látky třetí generace - strukturálně se liší od BZD, také působí na GABA-Cl- kanálový komplex, jsou selektivnější, patří mezi krátkodobá netoxická hypnotika zkracují dobu usínání, snižují počet buzení, prodlužují spánek Barbituráty - deriváty kyseliny barbiturové, před objevem BZD byly lékem volby, již k terapii nespavosti nepoužívají, některé lze použít jako anestetika a antiepileptika účinek závislý na dávce - malá = sedativní, střední = hypnotická, velká = narkotická nebezpečí - vznik otravy (již desetinásobek dávky - bezvědomí, útlum dechového centra, kardiovaskulární selhání, nemají specifického antagonistu) a látkové závislosti Ostatní - při kontraindikaci hypnotik lze použít některá antihistaminika (Doxylamin), antidepresiva a neuroleptika (levopromazin) nebo Klomethiazol (rychlý a velmi silný sedativní účinek, vhodný ke zvládání delirium tremens a abstinenčních příznaků při chronickém alkoholismu) 2a Fyzikálně-chemické základy farmakokinetiky, význam ionizace, disociace látek, uveďte příklady, význam vazby na bílkoviny Fyzikálně chemické vlastnosti látek Molekulová hmotnost látek - většinou do 300, čím je větší, tím je vyšší riziko nežádoucích účinků a hůře proniká Polarita molekul nepolární sloučeniny - molekuly s kovalentní vazbou rozpustné v nepolárních sloučeninách, jsou lipofilní a hydrofobní polární sloučeniny - molekuly s iontovou vazbou (mezi opačně nabitými ionty) rozpustné v polárních sloučeninách (voda), jsou hydrofilní a lipofobní Rozpustnost - látka musí být rozpustná v tělesných tekutinách, aby mohla být účinná, záleži na jejích fyzikálně chemických vlastnostech a vlastnostech rozpouštědla (voda, tuk), lze změnit rozpustnost látek přidáním různých postranních řetězců do jejich molekuly Rozdělovací koeficient - poměr rozpustnosti látky ve vodě a v tucích, udává se pro každou látku, informuje o tom, zda je látka hydrofilní (zůstane ve vodní fázi, tedy v plazmě a extracelulárním prostoru) nebo lipofilní (projde buněčnou membránou a bude se ukládat depotně v tucích) Voda - polární rozspouštědlo, je to amfolyt (chová se jako slabá kyselina, když uvolňuje proton H+ a vytváří hydroxylový aniont OH- nebo jako slabá zásada, když přijímá proton a vytváří hydrogeniový iont H3O+) Ionizace - farmaka jsou buď slabé kyseliny nebo slabé zásady, proto se v závislosti na pH vyskytují v ionizované (hydrofilní) formě nebo neionizované (lipofilní) formě čím je pH vyšší, tím je ionizace slabých kyselin vyšší, čím je pH nižší, tím je ionizace slabých zásad vyšší Vazba na bílkoviny - většina farmak se částečně váže na plazmatické bílkoviny, pouze volná frakce farmaka je aktivní (podléhá farmakokinetickým procesům a má farmakodynamické účinky) čím má látka vyšší afinitu k plazmatické bílkovině, tím déle setrvává v organismu a má tak delší účinek, ale slabší látku mohou kompetitivně z plazmatických bílkovin vytěsnit jiné látky, poté se tak volná frakce látky v plazmě zvýší a může dojít až k toxickým účinkům Stereospecifita - enantioméry jsou opticky aktivní isomery (isomer = stejný sumární vzorec, ale jiná struktura), otáčejí rovinu polarizovaného světla o stejný úhel vpravo nebo vlevo (+, -), optická aktivita je závislá na přítomnosti asymetrického atomu některé formy opticky aktivních látek (hlavně levotočivé, adrenalin) jsou daleko reaktivnější než opačné racemát - směr pravotočivých a levotočivých látek v poměru 1:1, účinná je tak pouze cca polovina podané dávky, zbytek je neúčinný nebo může způsobovat nežádoucí účinky, dává se proto přednost podání opticky aktivní látky než racemátu 2b Cholinergní mediace (cholinergní transmise, ovlivňované funkce, hlavní použití jednotlivých skupin cholinergních látek) Acetylcholin (ACH) - vzniká z cholinu a acetyl-CoA enzymem Cholinacetyltransferázou, je rozkládán ACHesterázou Nikotinové receptory (N) - v sympatických a parasympatických gangliích přenos iontovými kanály Muskurinové receptory (M) - na cílové tkáni inervované parasympatikem M1 - vede k aktivaci fosfolipázy C M2 - vede k inhibici adenylátcyklázy Parasympatomimetika (PM) - aktivují M receptory Přímo působící I - pooperační atonie GIT a močového měchýře, glaukom Pilokarpin (snižuje oční tlak - léčba glaukomu) Nepřímo působící - inhibitory ACHE I - léčba myastenia gravis, pooperační atonie, glaukom Krátkodobé - nejčastější, reversibilní I - myastenia gravis (přes N receptory, účinek na M je nežádoucí a blokuje se atropinem), antidotum periferních myorelaxancií, pooperační atonie, glaukom Neostigmin Dlouhodobé - nepoužívají se, ireversibilní - organofosfáty (prudké jedy) NÚ - zvýšená salivace, nauzea, zvracení, žaludeční křeče, průjmy Parasympatolytika (PL) - blokují M receptory I - hypermotilita GIT (spazmolytika GIT), žaludeční hypersekrece, antiemetika (blokáda vagového reflexu), antiarytmika, mydriatika Ú v závislosti na dávce - nejdříve blokáda funkce slinných a potních žláz, poté mydriáza, tachykardie, poruchy akomodace, poruchy řeči a polykání, neklid, teplá suchá kůže, snížená peristaltika, delirium, kóma PL s terciárním dusíkem - dobře pronikají do CNS (centrální účinky) Atropin - mydriáza, v nižších dávkách působí na CNS excitačně, ve vyšších tlumivě PL s kvartérním dusíkem - nepronikají do CNS, je ale zesílen nikotinový a oslaben muskarinový efekt na receptory v gangliích (výborná spazmolytika GIT) N-butylskopolamin PL selektivní na M1 receptory Pirenzepin - hlavně na žaludeční M1, výrazně tlumí sekreci HCl (léčba gastroduodenální choroby) 2c Léčiva ovlivňující homeostázu minerálů v kostech, léčba osteoporózy Hormony Parathormon - z příštítných tělísek, pro léčbu se již nepoužívá MÚ - zvyšuje plazmatickou hladinu Ca2+ zpětnou resorbcí Ca2+ v distálním a sběrném kanálku, inhibuje zpětnou resorbci fosfátů Kalcitonin - z parafolikulárních buněk štítné žlázy MÚ - snižuje plazmatickou hladinu Ca2+ hlavně tlumením činnosti osteoklastů (Ca2+ zůstává v kosti), méně pak zvýšeným vylučováním Ca2+ I - profylaxe a terapie osteoporózy, chronická hyperkalcémie, Pagetova nemoc, hyperparathyreoidismus, intoxikace vitaminem D, součást komplexní terapie akutní pankreatitidy Kalcitonin z lososa (ve formě IV a nasálního spreje) Vitamin D a jeho metabolity MÚ - zvyšují absorbci Ca2+ a fosfátů z GIT, odbourávají Ca2+ ze starších kostí I - hypokalcémie, rachitis, osteomalacie, hypoparatyreóza, spazmofilie a tetanie Ergokalciferol (D2), Cholkalciferol (D3) - často se podávají v přípravcích s vitaminem A Kalcitriol - syntetický, u rachitis rezistentní na vitamin D, renálních dystrofií, atd. Bisfosfonáty MÚ - syntetické analogy pyrofosfátů, působí cytotoxicky na osteoklasty, tím se zastavuje resorbce kosti, působí synergicky v kombinaci Kalcitoninem I - osteoporóza, Pagetova nemoc, maligní hyperkalcémie NÚ - mnoho nežádoucích účinků Fluor MÚ - ionty se zabudovávají do kostního hydroxyapatitu, snižuje se tak rozpustnost kostní hmoty, zvyšuje se také počet osteoblastů I - osteoporóza 3a Farmakokinetika a její užití v klinické praxi, výpočet farmakokinetický parametrů, biologická dostupnost a stanovení optimálního dávkovacího schématu Klinická farmakokinetika - určuje vztah mezi dávkou a koncentrací látky v plazmě a v místě jejího působení, hlavním cílem je úprava dávkování pro optimální účinek vztah mezi dávkou, koncentrací a účinkem látky latence - doba mezi podáním látky a jejím prvním účinkem (MEK = minimální efektivní koncentrace) nástup - doba mezi MEK a vrcholem vrchol - nejvyšší dosažená koncentrace látky, vzdálenost mezi MEK a vrcholem je intenzita účinku odeznívání - doba mezi vrcholem a MEK AUC (area under curve) - celková plocha koncentrace látky pod křivkou Stanovení optimálního dávkovacího schématu Clearance - je objem tekutiny (plazmy), která je za časovou jednotku zcela očištěna od sledované látky nejdůležitější hodnota pro výpočet dávkovacího schématu pro dlouhodobé podávání léčiva snažíme se udržet ustálenou koncentraci látky (css = steady state koncentrace) v terapeutické hladině Farmakokinetika - věda zabývající se interakcí organismu s látkou (co organismus dělá s látkou) v čase (klinická farmakokinetika určuje optimální dávkovací schéma pro nemocné, protože běžné dávkovací schéma z různých příčin nemůžeme použít pro každého) základní fyziologické proměnné - obsorbce, distribuce, metabolismus a eliminace primární farmakokinetické parametry (vyjadřují velikost základních proměnných) - biologická dostupnost, distribuční objem, clearance Absorbce látky - proces, při kterém dochází k přestupu látky z místa podání do systémové cirkulace Eliminační konstanta (ka) - podobná eliminační konstantě, udává vlastně eliminaci látky z místa podání do cirkulace Biologická dostupnost (F) - poměr množství látky v systémové cirkulaci ku množství látky podané, při parenterálním podání (IV podání) je rovna 1 (100% látky se dostane do cirkulace), při enterálním podání je její hodnota menší než 1 F = M/D v klinické farmakokinetice se většinou vypočítává z AUC jako F = AUCi.v. / AUCp.o. Distribuce látky Distribuční objem (Vd) - fiktivní objem, ve kterém se látka v organismu nachází, často neodpovídá reálnému objemu např. plazmy, krve nebo celkové tělesné tekutiny, protože část látky se ve zvýšené koncentraci nachází v určitých tkáních organismu (tuková tkáň slouží jako depo), ze kterých se poté pomalu uvolňuje čím větší je distribuční objem látky, tím bude při stejné dávce nižší plazmatická koncentrace látky používá se pro výpočet počáteční nárazové dávky a stanovení strategie dávkování Vd = D/C0 Vd = 100 mg / (10 mg/l) = 10 l C0 - koncentrace látky v daném objemu v čase 0, určuje se extrapolací z grafu eliminace látky Eliminace látky - soubor procesů, které vedou k odstranění aktivní látky z organismu, je určena metabolismem látky (biotransformace) a vyloučením látky orgány (ledviny, játra žlučí, plíce, kůže, mléčná žláza) Eliminační konstanta (ke) - udává úbytek látky v procentech za časovou jednotku ke = Vd/CL Clearance (CL) - objem určité tekutiny (plazma), který je za jednotku času zcela očištěn od sledované látky, udává se v l/h očištěním distribučního objemu o určitý konstantní podíl dojde vždy ke snížení koncentrace látky v distribučním objemu, za další časový interval dojde k očištění stejného podílu distribučního objemu, ale ten již bude obsahovat nižší koncentraci látky než předchozí, jedná se tedy o kinetiku prvého řádu používá se pro výpočet udržovací dávky, jestliže známe požadovaný Css CL = Vd * ke (eliminační konstanta) CL = 10 l * 0,7/ hod ke se vypočítá z t1/2, protože ke = ln2/(t1/2) = 0,7/1 hod (ln2 = 0,7) druhy clearance - podle povahy eliminace (exkreční, metabolická), podle druhu tekutiny (plazmy, krve), podle orgánu (ledvin, jater, systémová), atd. Poločas eliminace (t1/2) - odvozený od clearance, vyjadřuje dobu, za kterou se eliminuje polovina látky přítomné v organismu, většinou se odečítá přímo ze semilogaritmického znázornění eliminace na grafu ze vztahu vyplívá, že čím rychleji se látka vylučuje, tím kratší je její poločas eliminace protože je poločas eliminace závislý na CL a Vd (ke = Vd/CL), může se tak z patologicky snížené CL při chorobách ledvin vypočítat při nezměněné Vd prodloužení t1/2 a upravit dávkování t1/2 = ln2 / ke Kinetika prvého řádu - nejčastější, za časovou jednotku se vyloučí vždy stejné procento látky, koncentrace tak klesá exponencionálně (v semilogaritmickém znázornění lineárně), pokles koncentrace látky není závislý na použité dávce nejdříve se určí t1/2 (z grafu), poté se z ní vypočítá ke (ke = ln2/t1/2) a dostaneme tak procentuální úbytek látky za časovou jednotku C1 = C0-ke * t ke = ln2/t1/2 (ke udává procento vyloučené látky za jednotku času) Kinetika nultého řádu - vzácné (etanol), za jednotku času je vždy vyloučeno stejné množství látky, koncentrace tak klesá lineárně C1 = C0 - k0 * t Klinická farmakokinetika - založena na hypotéze, že koncentrace látky v systémové cirkulaci je v přímém vztahu s terapeutickými a toxickými účinky této látky, u většiny látek také počítá s tím, že je přímá úměra mezi koncentrací látky v systémové cirkulaci a místě působení látky Pro výpočty se většinou v klinické farmakokinetice vychází z AUC (area under curve grafu vztahu plazmatické koncentrace látky za čas po jednorázovém podání) Css - steady state, konstantní hladina látky v systému při opakovaném podávání látky, klinik se ji snaží dosáhnou, musí být v tzv. terapeutickém okně (mezi minimální účinnou koncentrací a toxickou koncentrací) při Css se Clearance rovná rychlosti podávání látky dělené hodnotou Css Css je vyšší při vyšších dávkách, kratším intervalu, menším Vd a kratším t1/2 Css je dosaženo za 5 dávek, je-li poměr T(Interval) ku t1/2 roven 1:1 Praktické výpočty dávkování Úprava stávající Css na jinou hodnotu Css naměřená Css/požadovaná Css = předchozí dávka/nová dávka (prostá trojčlenka) Udržovací dávka pro Css (jestliže t1/2 = T, bude Css dosaženo za 5 dávkovacích intervalů) Dudr = Css * CL * T (dávkovací interval) Dudr = 14,4 mg/l * 7 l/hod * 1 hod = 100 mg/hod Nárazová (saturační) dávka pro rychlé dosažení Css (u látek s dlouhým t1/2) Dsat = Css * Vd Dsat = 14,4 mg/l * 10 l = 144 mg 3b Nesteroidní protizánětlivé látky, včetně specifických inhibitorů COX-2, mechanismus účinků, terapeutické použití viz příloha Analgetika a NSPZL 3c Léčiva používaná u ischemické choroby srdeční (skupiny léků, mechanismus antiischemického působení) viz ot. 10c 4a Průnik léčiva přes biologické membrány - typy procesů, kompartmentové farmakokinetické modely, nultý a první řád ve farmakokinetice, absorbce látek a biologická dostupnost Buněčné bariéry - jsou tvořeny biologickými membránami, které musí látka překonat, aby se dostala do dalšího kompartmentu (kompartmenty - plazma, extracelulární prostor, intracelulární prostor) Tkáňové bariéry Hematoencefalická bariéra - kapiláry procházející CNS mají zonulae occludentes, proto látky nemohou procházet mezibuněčnými prostory, ale pouze transcelulárně, stejně tak je tomu u epitelových buněk plexus chorioideus, kde se do mozkomíšního moku dostanou látky pouze transcelulárně pro hydrofilní látky (glukóza, aminokyseliny, atd.) proto v CNS existují specifické transportní mechanismy Placentrární bariéra - látky procházejí hlavně transcelulárně, bariéra je ale daleko více prostupná než bariéra pro CNS, proto všechny látky s centrálními účinky podané matce určitě prostoupí i placentární bariérou do oběhu plodu Pasivní transport - pohyb probíhá ve směru koncentračního gradientu, nevyžaduje tedy energii Prostá difúze - rychlost difúze je určena Fickovým zákonem (záleží na koeficientu permeability, koncentračním gradientu a síle membrány), elektrické napětí membrány (uvnitř -, vně +) pomáhá průniku kladně nabitých iontů a zabraňuje průniku záporně nabitých iontů dobře pronikají lipofilní látky (02, benzen), hůře malé polární nenabité látky (voda, močovina, CO2) a vůbec neprostupují velké hydrofilní látky a nabité ionty Facilitovaný pasivní transport - na transportu látky se podílejí membránové proteiny Transportéry - specificky naváží látku, nastane konformační změna proteinu a ten látku přenese po směru elektrochemického gradientu Iontové kanály - póry pro vodu, protože má vnitřní strana membrány záporný náboj, je usnadněn vstup kladně nabitých iontů, naopak záporně nabité ionty kanálem neprojdou Uniport - přenáší jen jeden typ molekuly (pro Cl-) Symport - přenáší dva a více typů molekul současně stejným směrem (pro Cl- a Na+) Antiport - přenáší dva a více typů molekul současně, ale opačným směrem (Na+ K+ ATPáza) Ionofor - hydrofobní molekula, která se v membráně rozpustí a zvýší permeabilitu pro ionty (valinomycin) Aktivní transport - přenášejí látky proti směru elektrochemického gradientu a potřebují tak energii (spřažení s hydrolýzou ATP) Pumpy - transportní proteiny se chovají jako enzymy navázané na membránu (mohou být saturovány, kompetitivně inhibovány, atd.) Exocytóza - obsah sekrečních vezikul je uvolněn do extracelulárního prostoru, stěny vezikul se začlení do membrány (sekrece katecholaminů nebo acetylcholinu z nervových zakončení) Endocytóza - obrácená exocytóza, rozděluje se na pinocytózu (pro malé částice, pomocí clathrinu se tak může z membrány odstranit část receptorů v dané oblasti), fagocytózu (pro velké částice) a transcytózu (přenos z jednoho pólu buňky na druhý) 4b Celková anestetika (+ premedikace a dolplnění anestézie) Celková anestetika - reverzibilně působící látky, navozují stav bezvědomí, odstraňují vnímání bolesti, tlumí nežádoucí vegetativní a somatické reflexy, působí myorelaxačně, způsobují amnézii na období anestézie Premedikace krátkodobě účinné periferní myorelaxans (Suxamethonium) - usnadní intubaci pacienta periferní myorelaxancia a opioidní analgetika k prohloubení svalové relaxace a analgézie alfa sympatolytika Celková anestetika Inhalační celkové anestetikum (Halotan) - pro navození dostatečné anelgézie a myorelaxace (hlavně u akutních traumat) MÚ - nespecificky ovlivní funkci membrán neuronů v závislosti na jejich lipofilitě IV celkové anestetikum (Thiopental) - pro velmi rychlé navození celkové anestézie, která pokračuje podáváním inhalačních celkových anestetik, látka nesmí vyvolávat počáteční excitaci pacienta Disociační celkové anestetikum (Ketamin) - vyvolává stav zklidnění, imobility svalový tonus je nezměněn, je bronchodilatace), amnézie a analgézie, tento stav je podobný neuroleptanalgézii, ale je ho dosaženo jedinou látkou Ketamin - racemická směs izomerů fencyklidinu a cyklohexaminu Neuroleptanalgézie - kombinace rychle a silně působícího neuroleptika ze skupiny butyrofenonů (Droperidol) a rychle a silně působícím opioidním analgetikem (Fentanyl), dochází poté ke uklidnění, částečné imobilizaci, potlační strachu a analgézii nezatěžuje kardiovaskulární systém, proto je vhodná u pacientů s touto anamnézou a ve stáří Stádia celkové anestézie (u nových anestetik se velice rychle dosahuje chirurgického stádia) Praeanestetické - snížené vnímání bolesti při zachovalém vědomí Excitační - zvýšení vegetativních a somatických reflexů při ztrátě vědomí Chirurgické - analgézi se ztrátou vědomí, vhodné pro chirurgický výkon Paralytické - toxické poškození center pro oběh a dýchání Rizikové skupiny - kardiovaskulární onemocnění (hlavně hypertenze a arytmie), DM Maligní hypertermie - život ohrožující stav, někdy po halogenových celkových anestetikách v kombinaci s Suxamethoniem, musí se okamžitě podat Dantrolen a ochlazovat pacienta 4c Terapeutické použití psychofarmak viz ot. 12b 5a Aktivní a pasivní transport membránou (včetně transportu iontů a organických látek v tubulech ledvin) Transport látek v tubulech ledvin voda - voda je resorbována z lumina pomocí gradientu vznikajícího aktivní resorbcí Na+ a HCO3-, v proximálním tubulu je resorbce nezávislá na hydrataci organismu, v distálním a sběracím je závislá Na+ - resorbuje se pasivně přes luminální membránu buňky (Na+ K+ ATPáza) a pasivně přes krevní pól buňky Cl- - resorbce aktivním transportem pomocí Na+ K+ ATPázy HCO3- - resorbce hlavně aktivním transportem, na krevním pólu i pasivním transportem K+ - resorbce spřažená s Na+ a H2O, v distálním tubulu je K+ vylučováno výměnou za Na+ Ca2+ - resorbce hlavně v proximálním tubulu Fosfáty - resorbce hlavně v proximálním tubulu Glukóza - resorbce symportem s Na+ AMK - resorbce symportem s Na+ 5b Zásady léčby nespavosti (hlavní hypnotika) viz ot. 1c 5c Léčiva používaná v dermatologii 6a Přívodní cesty léčiva do organismu (vztah typu aplikace k rychlosti a délce účinku léčiva, vztah k farmakokinetice látky) Faktory určující rychlost absorbce látky Fyzikálně chemické vlastnosti látky - viz ot. 2a Léková forma - čím se léčivo pomaleji dezintegruje a rozpouští, tím je jeho absorbce a účinek pomalejší nejrychleji se tak absorbuje léčivo z vodného roztoku, pomaleji z olejového a nejpomaleji ze suspenze nebo pevné formy (tableta) Koncentrace látky - čím je látka koncentrovanější, tím se bude rychleji a více absorbovat, protože je vyšší koncentrační gradient Prokrvení orgánu - čím je tkáň prokrvenější, tím je absorbce rychlejší (zvýšené prokrvení zánětem nebo přítomností potravy ve střevě) Velikost resorbční plochy (GIT má největší resorbční plochu) Aplikační cesta Aplikační cesty Lokální (kůže, sliznice) - závisí na prokrvení a lékové formě Celková: Enterální - nejpřirozenější a technicky nejjednodušší cesta, látka se sice může absorbovat ze všech úseků GIT, ale tento proces je ovlivněn celou řadou dějů (pH, trávicími enzymy, potravou, prokrvením, rychlostí pasáže potravy), biologickou dostupnost také velice ovlivní první průchod látky játry, kde je její podíl metabolizován Perorální žaludek - dobré prokrvení, velká resorbční plocha, ale měnící se kyselý obsah žaludku způsobuje variabilitu absorbce (některé peniciliny jsou nestabilní při kyselém pH) a rychlou evakuaci obsahu tenké střevo - největší resorbční plocha GIT, látka zde setrvává velice dlouho, ale jednotlivé úseky střeva se liší svým pH, enzymy, mikrobiální flórou, atd., může se tak měnit biologická dostupnost tlusté střevo - minimální absorbce látky Sublinguální - výborné prokrvení, proto rychlý účinek, část látky neprochází játry (nitroglycerin) Rektální - výhodou je, že část látky neprochází játry (jde přímo přes vena cava inferior) Parenterální - přípravek musí být sterilní, z nepyrogenní vody, izotonický s krevní plazmou (kromě přímého podání do oběhu) IV injekce - sterilní, nepyrogenní, nesmí to být emulze nebo suspenze IA injekce, do mozkomíšního moku, do kloubních štěrbin, atd. - vzácnější, vše jako IV IM injekce - sterilní, apyrogenní, pokud možno izotonické, nedráždivé, mohou být vodné, olejové roztoky, emulze i suspenze, rychlost účinku je většinou vyšší než po PO podání Subkutánní injekce - vše jako IM, ale nepodávají se olejové roztoky a nástup je pomalejší podání do plic - velice rychlá obsorbce pro velkou absrobční plochu (celková anestetika a antiastmatika) 6b Benzodiazepiny, molekulární farmakologie těchto látek a jejich klinické použití viz ot. 1c 6c Terapeutické použití antikoagulancií a fibrinolytik Přímá antikoagulancia - kontroluje se aPTT testem Heparin MU - slouží jako matrix, na kterou se váže antitrombin III (zvyšuje jeho účinnost 1000x), na tento komplex se váže trombin a další aktivované koagulační faktory (IX, X, XI), na navázaný trombin se nemůže vázat fibrinogen (zábrana vzniku fibrinu), nově se používá nízkomolekulární heparin, ten váže pouze faktory I - terapie (plicní embolie, hluboká žilní trombóza, DIC), prevence NU - krvácivost Antagonista - Protaminsulfát Nízkomolekulární hepariny - stejný MU, ale působí hlavně na X, minimálně na trombin, používají se hlavně k prevenci Heparinoidy - nižší účinek než Heparin a vyšší toxicitu, aplikují se lokálně na kůži pro terapii povrchové tromboflebitidy, varixů, bércového vředu, atd. Nepřímá antikoagulancia - kontroluje se Quickovým testem Warfarin - derivát monokumarinu, výborná absorbce z GIT, silná vazba na plazmatické bílkoviny (proto poločas 40 hodin) MU - nepřímá AK antagonizují jaterní syntézu koagulačních faktorů závislých na vitaminu K, nepůsobí na již vzniklé faktory, proto účinek se projevuje až za několik dní, kdy se již vzniklé faktory rozloží inhibuje epoxid-reduktázu, která normálně redukuje vitamin K, který poté může aktivovat koagulační faktory (karboxylací) I - většinou po léčbě heparinem, prevence trombóz a embolizací po operacích na srdci NU - krvácení z orgánů při nedostatečné laboratorní kontrole a interakcích s jinými léčivy (některé NSPZL, PO antidiabetika mohou vytěsnit nepřímá AK z vazby na plazmatické bílkoviny) Antagonista - transfůze krve nebo plazmy + vitamin K Trombolytika Fibrinolytika - degradují fibrin, tím dochází k rozpuštění trombu, jestliže se již nezačal organizovat na pojivovou tkáň MU - aktivace plazminogenu na plazmin, který může degradovat fibrin, nejsilnější účinek má léčba zahájená do jedné hodiny po vzniku cévního uzávěru (hodinu po nástupu bolesti u IM) I - akutní IM, masivní plicní embolie, trombózy Zástupci - Streptokináza (vytváří s plazminogenem komplex, ten štěpí plazminogen na plazmin), Urokináza (štěpí přímo plazminogen na plazmin) Antagonista - Aprotinin, kyselina p-aminomethylbenzoová Protidestičkové látky Inhibitory cykooxeganázy (kyselina acetylsalicylová) - antiagregační účinek, primární a sekundární prevence kardiovaskulárních a cerebrovaskulárních onemocnění 7a Základní farmakokinetické parametry ovlivňující hladinu léčiva v ustáleném stavu (steady-state) - eliminační konstanty, distribuční objem, eliminační poločas, totální clearance léčiva, renální a nerenální clearance viz ot. č. 3 7b Ethylalkohol, celkové a lokální účinky, projevy a léčba akutní otravy, nežádoucí vliv alkoholu na plod Ethylalkohol - psychotropní účinky, účinek podobný celkovým anestetikům, lokálně antiseptický účinek absorbuje se z žaludku a tenkého střeva v nezměněné podobě, poté je v játrech oxidován nejdříve na acetaldehyd, poté na kyselinu octovou promile alkoholu v krvi muže = požitý alkohol v gramech / (tělesná hmotnost * 0,68) fyziologicky (<0,1), podnapilost (0,5-1,0), mírná opilost (1,0-1,5), střední opilost (1,5-2), atd. akutní intoxikace alkoholem - více jak 3 promile v krvi, 3 stupně (excitační, narkotický, komatózní), hlavní je zajištění základních životních funkcí, při komatózním stupni se doporučuje podat infúzi glukózy s úměrným množstvím inzulinu chronický alkoholismus - orgánové změny (jaterní cirhóza, gastritida, polyneuritida, kardiopatie, atd.), psychické změny a změny osobnosti terapie - apomorfin (navození podmíněného zvracecího reflexu), disulfiram (blokuje metabolismus alkoholu, tím se navozují nepříjemné pocity, averzivní terapie), akamprosát (snižuje touhu po alkoholu = anticraving drug) 7c Diuretika (dělení, mechanismy účinku, příklady) Diuretika - zvyšují tvorbu a vylučování moči Hormony - ADH (zvyšuje resorbci vody v distálním tubulu a sběracím kanálku pomocí vodních kanálů), Aldosteron (zvyšuje vstřebávání Na+ a vylučování K+ ve sběrném kanálku), ANP (zvyšuje vylučování Na+ a K+ zvýšením glomerulární filtrace, snížením resorbce Na+ a inhibicí reninu, tak sekundárně i aldosteronu) Transportní mechanismy Proximální tubulus - antiport Na+ a H+, antiport Cl- a kyselin, symport Na+ a organických látek (glukóza, AMK) Vzestupné raménko Henleho kličky - není prostupné pro vodu, resorbují se proto pouze ionty bez vody, mění se tak osmotická aktivita moči, nejdůležitější je symport pro 2Cl-, Na+ a K+, na který působí nejsilnější diuretika (kličková) Distální tubulus - antiport Na+ a H+, symport Na+ a Cl- (ovlivnitelný distálními diuretiky), reabsorbce Ca2+ řízená parathormonem Sběrný kanálek - antiport Na+ a H+, antiport Na+ a K+ (Kalium šetřící diuretika) Kličková diuretika - nejsilnější (40% solí) MÚ - působí na symport 2Cl-, Na+ a K+ ve vzestupném raménku Henleho kličky, kdy se diuretikum váže místo Cl-, poruší se tak koncentrační gradient a buňka nepřenáší ionty, ty se tak zvýšeně vylučují, strhávají s sebou vodu D - po PO podání se za 24 hodin vyloučí až 4 l moči, po IV podání je účinek okamžitý a trvá 3 hodiny I - srdeční insuficience (snižuje se preload), edémy (kardiální, ledvinné, jaterní), intoxikace, hypertenze NÚ - hypovolémie s hemokoncentrací, hypotenze, hypokalémie (až alkalóza), snížené vylučování kyseliny močové (až dnavý záchvat), poruchy glukózové tolerance, ototoxicita Furosemid Distální diuretika - nejčastěji užívaná, mají sulfonamidovou skupinu, (10% solí) MÚ - v distálním tubulu blokují symport pro Na+ a Cl- (elektroneutrální transport) a vylučování Ca2+ D - po PO podání se za 24 hodin vyloučí až 2 l moči I - hlavně dlouhodobá léčba hypertenze, také pro léčbu edémů a diabetes insipidus (snižují diurézu) NÚ - menší než předchozí, protože nejsou tak silná a nevylučuje se tolik solí Hydrochlorothiazid (léčba hypertenze, kombinuje se s inhibitory ACE) Kalium šetřící diuretika - (3% solí) MÚ - ve sběracím kanálku, snižují ztráty K+ blokádou kanálu (Amilorid) nebo receptoru pro Aldosteron (Spironolakton) D - po PO podání se za 24 hodin vyloučí pouze 1 l moči, používají se proto hlavně v kombinaci s jinými diuretiky, kdy snižují ztráty K+ I - zabránění vzniku hypokalémie Amilorid, Spironolakton Proximální diuretika - velice vzácně MÚ - inhibice karboanhydrázy I - k zablokování vstřebávání bikarbonátů u metabolické alkalózy Acetazolamid Osmotická diuretika MÚ - do moče se dostávají jako jediná glomerulární filtrací (ostatní diuretika tubulární exkrecí) a strhávají sebou vodu, nevýhodou je poté vzniklá vyšší plazmatická hladina Na+ (zatížení oběhu) I - podpora vylučování toxických látek Močovina, Manitol 8a Distribuce léčiv v organismu (distribuční objem, aj., příklady a význam pro dávkování látek) Distribuce - látka se po podání do organismu rozděluje většinou nerovnoměrně mezi kompartmenty v závislosti na vazbě na proteiny, rozdíly v pH kompartmentů a různé permeability membrán tkáně, které silně váží látky se nazývají depa nebo rezervoáry, při poklesu koncentrace látky v plazmě tyto látky depa pomalu uvolňují do opětovného vzniku rovnovážného stavu příklad - po IV podání thiopentalu se tato látka nejvíce váže v CNS, poté se látka redistribuje do tukové tkáně (depo) a odtud se poté postupně uvolňuje, tím thiopental působí daleko delší dobu Distribuční objem - primární farmakokinetický parametr, je dán poměrem dávky ku koncetraci v plazmě (D/C), měří se v litrech na kg hmotnosti často mnohokrát převyšuje reálný objem lidského těla, protože látka je uložena hlavně v depech čím je distribuční objem větší, tím je při stejné dávce dosaženo menší koncentrace látky v plazmě dá se podle něj vypočítat nárazová dávka a strategie dávkování 8b Skupiny antiepileptik, mechanismus účinku, zásady podávání antiepileptik, volba léku při různých typech epilepsie, novější antiepileptika Zásady podávání nutnost správného určení typu epilepsie léčba začíná lékem volby o co nejmenší dávce, která již zabrání dalším záchvatům antiepileptikum se nesmí nikdy náhle vysadit, jinak hrozí provokace záchvatu, až status epilepticus při nedostatečném účinku lze přidat další látku, protože příznivé účinky se sumují, nepříznivé ne úprava životosprávy - žádný alkohol, žádný dlouhý spánek přes den, ketogenní dieta pravidelné kontroly krevního obrazu, jater a ledvin MU snížením permeability napěťově řízených Na+ kanálů neuronů - Fenytoin, Karbamazepin, Valproát snížením permeability napěťově řízených Ca2+ kanálů neuronů - Ethosuximid snížením uvolňování excitačních AMK - Lamotrigin (nové) podávání prekurzorů GABA - Gabapentin (nové) blokátory rozkladu GABA - Vigabatrin (nové) Skupiny antiepileptik Hydantoiny Fenytoin - často užíván, širokospektrý účinek, nemá hypnosedativní účinky Barbituráty s C5 fenylovou skupinou Fenobarbital - barbiturát, jeden z nejdéle používaných, vhodný hlavně pro tonicko-klonické křeče KI - porfyrie Deriváty kyseliny jantarové (Sukcinimidy) Etosuximid - vhodný hlavně u petit mal (absence) Soli valproátu Valproát sodný, vápenatý - novodobé širokospektré AE, minimální NÚ (nepůsobí hypnosedativně, ani neovlivňuje psychiku), zesilují účinky IMAO a thymoleptik Benzodiazepiny Klonazepam - širokospektrý účinek, výhodný hlavně pro absence, ale výrazný sedativní účinek Diazepam - IV ke zvládání status epilepticus, poté se na JIP pacient uvede do hluboké fenobarbiturátové narkózy Iminostilbeny Karbamazepin - širokospektrý účinek (kromě absencí) 8c Látky užívané při chorobách dýchacích cest, léčba astma bronchiale Antiastmatika Látky snižující zánět a hyperreaktivitu bronchů Inhalační kortikosteroidy (Beklometazon) - lék první volby pro prevenci jestliže jsou obtíže s dýcháním častější než 2x týdně a akutní dechové obtíže nejsou zvládnutelné 2 dávkami ihalačních bronchodilatancií (beta2 sympatomimetika) potlačují bronchiální zánět, snižují hyperreaktivitu bronchů NÚ (malé, protože se neabsorbují z GIT) - orofaryngeální kandidózy, chrapot PO kortikosteroidy (Prednison) - vzácně, nezabírají-li inhalační Imunoprofylaktika (Kromolyn) - při dlouhodobém podávání snižují počet astmatických záchvatů MÚ - snižují degranulaci žírných buněk (asi inhibicí vstupu Ca2+ do buňky), mohou se tak dávat nižší dávky kortikosteroidů a bronchodilatancií Bronchodilatancia Beta2 sympatomimetika - málo ovlivňují receptory na myokardu NÚ - třes, podrážděnost, palpitace, tachykardie Salbutamol (krátký účinek), Klenbuterol (střední, proto v noci), Formoterol (dlouhý) Parasympatolytika - v případě že jsou sympatomimetika KI nebo chceme jejich efekt zesílit Ipratropium Methylxantiny - dříve lékem volby, inhibují fosfodiesterázu, tím se nahromadí cAMP Teofylin Antitusika Centrální - snižují dráždění centra pro kašel, účinnější než periferní antitusika, mají také analgetický účinek, nevýhodou je více NÚ (návyk, zácpa) Kodein - vysoce účinný Periferní - tlumí podněty pro kašel vycházející z tracheobronchiálního systému, mají lokálně anestetický účinek Butamirát Expektorancia Mukolytika - snižují viskozitu hlenu N-acetylcystein - redukuje disulfidové můstky proteinů hlenu, tím se viskozita hlenu snižuje Sekretomotorika - zvyšují produkci řídkého hlenu a tím ředí vazký hlen Eukalyptový olej Surfaktanty - snižují povrchové napětí v alveolech, aby se mohly rozvinout (extrakty z telecích plic) 9a Biotransformace léčiv a její význam pro vylučování farmak, farmakologický a toxikologický účinek léčiv (typy biotransformací, enzymová indukce a inhibice) Biotransformace - proces, při kterém jsou xenobiotika (syntetické látky) chemicky měněna na polárnější látky, které jsou rozpustnější a lépe se vylučují, bývají méně toxické a mívají menší účinek prodrugs - látky, které jsou účinné až po jejich biotransformaci fáze biotransformace syntetizující - látka je degradována na menší molekuly nebo jsou k ní přidávány radikály, které ji činí polárnější (-OH, -SH, -NH2) nesyntezující - látka je konjugována s endogenní látkou, aby byla polárnější (kyselina glukuronová a sírová) lokalizace - játra, GIT, kůže, ledviny biotransformace probíhá pomocí substrátově málo specifických mikrosomálních enzymů hlavně v endoplazmatickém retikulu buněk nejdůležitější je oxidace - Cytochrom P450, monooxygenázy, dehydrogenázy konjugace - glukuronyltransferáza, sulfotransferáza Indukce enzymů - některé látky vedou k zmnožení monooxygenáz, což se projeví zvýšeným metabolizováním jak podané látky, tak současně podávaných látek (u prodrugs tak může vzniknout toxický efekt) fenobarbital, dioxiny, produkty kouření Inhibice enzymů - některé látky dokáží inaktivovat monooxygenázy cimetidin, makrolidová antibiotika (váží se na Fe enzymů), chloramfenikol (jeho metabolit inhibuje enzym) 9b Parkinsonismus a další degenerativní onemocnění CNS - současné možnosti farmakoterapie Dopaminergní antiparkinsonika Levodopa - lék volby u pokročilého parkinsonismu, prekurzor dopaminu a noradrenalinu, který ale proniká hematoencefalickou bariérou a v bazálních gangliích se z něj tvoří dopamin, upravuje se tak deficit v nigrostriatálních neuronech kombinuje se s inhibitory DOPA-dekarboxylázy (Karbidopa), zvyšuje se tak jeho účinek a jsou menší NÚ, protože inhibicí tohoto enzymu se sníží přeměna Levodopy v periférii na dopamin, který vyvolává NÚ (nechutenství, nausea, zácpa) po dlouhodobé léčbě dyskinézy, hyperkinézy, psychické poruchy KI léky - IMAO (kromě Selegilinu), sympatomimetika, vitamin B6 (kofaktor DOPA-d) KI - hypertenze, psychózy, těžké neurózy Dopaminergní agonisté - stimulují dopaminové receptory v bazálních gangliích Anticholinergní antiparkinsonika - do objevu Levodopy byly lékem volby, dnes se používají u pacientů, kteří nesnáší Levodopu a jsou bez silných příznaků nemoci nebo u parkinsonismu z podávání neuroleptik MÚ - snižují cholinergní aktivitu striata, která byla deliberována nedostatečným působením dopaminergních neuronů na cholinergní neurony Klasická anticholinergika Biperiden - hlavně u parkinsonismu vyvolaného neuroleptiky Selegilin - selektivní ireverzibilní inhibitor MAO-B, potencuje účinek Levodopy, mohou se tak podávat nižší dávky Antihistaminika-anticholinergika Diethazin - ovlivňuje všechny příznaky nemoci, hlavně tremor Inhibitory COMT (Katechol-O-methyl transferáza) - COMT je enzym, který rozkládá katecholaminy a Levodopu, jeho inhibitory tak potencují účinek Levodopy Tolkapon Myorelaxancia - Botulinový toxin (periferní), Diazepam (centrální) Další neurodegenerativní nemoci - Alzheimerova choroba, Amyotrofická laterální skleróza, Huntingtonova choroba Alzheimerova choroba Inhibitory ACE (zlepšení komunikace mezi neurony) - Rivastigmin Estrogeny - u žen zpomalují průběh nemoci NSPZL - pacienti léčení NSPZL mají menší riziko vzniku nemoci Antioxidancia - tvorba volných radikálů přispívá k rozvoji nemoci - vitamin A, C, E, selegilin 9c Diuretika používaná v léčbě hypertenze (včetně mechanismů jejich účinků) viz ot. 7c 10a Eliminace léčiv (eliminační konstanty, eliminační poločas, totální clearance léčiva, renální a nerenální clearance) Eliminace léčiv - nejčastěji se metabolity látek vylučují ve změněné podobě (biotransformace), minimum látek se vylučuje nezměněných (ether) hlavním exkrečním orgánem jsou ledviny, další orgány mají menší význam (játra, plíce, kůže, střevo, slinné žlázy) Exkrece ledvinami - pomocí tří funkcí ledvin: glomerulární filtrace, zpětná resorbce, tubulární sekrece transportní systémy jsou relativně neselektivní záleží také na pH moči (při alkalickém pH se snadněji vylučují slabé kyseliny a opačně) pro urychlené vylučování látek se mohou používat osmotická a jiná diuretika Exkrece žlučí a stolicí - mnoho látek, které se metabolizují v játrech se vylučuje do střev pomocí žluče enterohepatální oběh látek - po vyloučení žlučí se látka ze střeva opět resorbuje a jde zpět do jater 10b Tkáňové působky (histamin, angiotenzin, bradykinin, prostaglandiny - možnosti ovlivnění tvorby a účinku) Histamin - viz ot. 27c, 12b Angiotenzin - viz ot. 10c Bradykinin - vzniká z bradykininogenu působením kallikreinu, bradykinin poté může být enzymem ACE rozložen na inaktivní štěpy má silné vazodilatační účinky, spolu s histaminem působí v místě podráždění na receptory pro bolest (nociceptory) při používání inhibitorů ACE může jeho koncentrace značně stoupnout, objevují se poté edémy v obličeji Prostaglandiny - viz ot. 27c 10c Použití beta-sympatolytik a blokátorů vápníkových kanálů k léčbě hypertenze, ICHS a srdečního selhání Organické nitráty MÚ - z organických nitrátů v buňce se uvolňuje NO (nitráty se musí redukovat látkami s SH skupinami), ten aktivuje cytoplazmatickou guanylátcyklázu, vytvořený cGMP aktivuje proteinkinázu G, tím se sníží koncentrace vápníkových iontů, čímž dojde k relaxaci hladkých svalů dojde ke snížení periferní rezistence vazodilatací (snížení afterloadu), tím se ulehčí srdci, také dochází k vazodilataci koronárních cév NÚ - rychlý pokles TK s následnou tychykardií, bolest hlavy D - sublinguálně Nitroglycerin, ústup anginózní bolesti (angina pectoris) již za minutu I - lék volby pro angina pectoris, možnost léčby srdeční insuficience snížením afterloadu Nitroglicerin Blokátory vápníkových kanálů (BVK) MÚ - skrz napěťově řízený pomalý vápníkový kanál se do buňky dostává vápník (Ca2+), který se v buňce hromadí a činí sval náchylnější ke kontrakci, tento kanál BVK blokují a kontrakce je tak slabší cévy - relaxují se hladké svaly arterií, tím se sníží TK (nepůsobí na vény, proto se nesníží preload, ale působí na arterie, proto se sníží afterload) srdce - působením na myokard a přvodní systém dojde ke snížení síly kontrakce (sníží se tak požadavek myokardu na kyslík), snížení frekvence a zpomalení vodivosti (antiarytmogenní) NÚ - hypotenze, palpitace, nauzea, edémy krátkodobé BVK se mohou používat pouze omezeně a pouze v kombinaci s beta-blokátory (tlumí kompenzační zapojení sympatiku při hypotenzi) I - angina pectoris, hypertenze (dlouhodobě i regrese hypertrofie levé komory), spazmy mozkových tepen, omezeně supraventrikulární arytmie (Verapamil) Verapamil (NÚ - hodně tlumí srdce a převodní systém), Diltiazem (menší NÚ), Nifedipin (velice malé NÚ), začínají se používat léky 2. generace, které jsou selektivnější na cévy a nepůsobí tolik na srdce Inhibitory ACE (angiotenzin konvertujícího enzymu) Angiotenzin (AT) - působí vazokonstrikčně, má tři formy (I, II a III, seřazení podle síly II > III >> I), inhibicí ACE se zabrání vzniku silného angiotenzinu II z I a zároveň se zabrání degradaci bradykininu (vazodilatační účinek) AT II - zvýšení periferní rezistence, přímo ovlivňuje tvorbu RF pro myokard, tak dojde k hypertrofii a celkové remodelaci srdce, přes aldosteron zvýšená resorbce Na+ a vody v ledvinách I - lékem volby pro srdeční insuficienci (snižuje preload i afterload), hypertenze MÚ - inhibice ACE, tento postup je oproti jiným hypotenzivům výhodnější, protože se nemění srdeční frekvence, ani minutový výdej, navíc při dlouhodobém užívání regreduje hypertrofie myokardu snižuje se afterload, tím se zvyšuje srdeční výdej, snižuje sekundárně frekvence a TK zvyšuje se prokrvení ledvin, tím se snižuje potřeba sekrece aldosteronu, proto se zvyšuje diuréza a následně tedy i preload výhodná je kominace s beta-blokátory, protože inhibují sekreci reninu, proto se tvoří méně angiotenzinu Kaptopril, Enalapril, Lisinopril Diuretika - viz ot. 7c Kardiotonika Srdeční glykosidy (Kardiotonika) - již se pro terapii srdeční insuficience tolik nedoporučují, protože příliš zatěžují srdce, dává se přednost snížení objemu krve (diuretika), snížení preloadu (organické nitráty), snížení afterloadu (BVK) nebo ještě lépe snížení preloadu a afterloadu současně (inhibitory ACE), což je daleko fyziologičtější MÚ - inhibice Na+ K+ ATPázy, v cytoplazmě se tak zvyšuje koncentrace Na+, tím se zvýší aktivita antiportu Na+ Ca2+, do buňky se tak dostane více Ca2+, uvolní se další Ca2+ ze zásobáren, následná kontrakce svalu je tak daleko silnější snížením koncentrace K+ dojde ke zvýšení dráždivosti myokardu efekt na myokard - pozitivně inotropní, pozitivně batmotropní (zvýšená dráždivost), negativně chronotropní (snížení frekvence), negativně dromotropní (zpomalení vedení) NÚ - častá intoxikace, protože je úzká terapeutická šíře (0,5-2 ng/l), přetrvávající kontrakce, extrasystoly interakce - při hypokalémii (diuretika) se zvyšuje toxicita, beta-blokátory zesilují negativní chronotropní efekt, BVK působí kardiodepresivně I - omezená, nejčastěji levostranné selhání s rychlou akcí komor, někdy u fibrilací síní Digoxin Dopamin - působí pozitivně inotropně, ale nezvyšuje frekvenci, navíc pomocí D1 receptorů v ledvinách zvyšuje prokrvení ledvin a tím i diurézu (snižuje preload) Inhibitory fosfodiesterázy - v buňkách se hromadí cAMP, což připomíná podráždění beta receptorů Antiarytmika - komplikovaná léčba, někdy tyto látky mohou působit i arytmogenně, předepisují se pouze na specializovaných pracovištích Příčina vzniku arytmií Abnormální automacie - rychlejší spontánní depolarizace Spuštěná aktivita - když na konci akčního potenciálu (AP) vznikne nadprahově depolarizace Re-entry fenomén - šíření vzruchu v kruhu Reflexe - buňky, které repolarizovaly rychleji mohou být depolarizovány stimuly, které pocházejí z pomalu repolarizujících sousedních buňek Terapie bradyarytmií Parasympatolytika, případně sympatomimetika, při nedostatečném účinku pacemaker Terapie tachyarytmií (dělí se na ventrikulární a supraventrikulární) Blokátory rychlého sodíkového kanálu - jednotlivé látky se liší v délce repolarizace (Lidokain) Beta-blokátory - redukují frekvenci spontánních depolarizací v SA a AV uzlu (Sotalol) BDK (blokátory draslíkových kanálů) - prodlužují trvání akčního potenciálu a tak prodlužují refrakterní fázi (Bretylium) BVK (blokátory vápníkových kanálů) - zpomalují spontánní depolarizaci SA uzlu a zpomalují vedení v AV uzlu (Adenosin) Antihypertenziva Hypertenze (nad 140/90) - TK je dán součinem srdečního výdeje a periferního odporu, proto při léčbě se snažíme jednu nebo obě tyto hodnoty ovlivnit 90% primární (esenciální), 10% sekundární Nefarmakologická léčba - redukce váhy, aktivní pohyb, omezení příjmu NaCl, aterogenních potravin a alkoholu, zákaz kouření, omezení stresu Farmakologická léčba - doporučuje se začínat monoterapií, při neúspěchu se mohou látky kombinovat Diuretika - lék první volby u starších pacientů, hlavně distální diuretika, která se kombinují s draslík šetřícími diuretiky, aby se zabránilo hypokalémii, výhodou diuretika je také nižší cena MÚ - krátkodobý viz ot. 7c, dlouhodobý nejasný (snad snížením reaktivity cévní stěny na NA) dají se kombinovat se všemi ostatními antihypertenzivy Beta-blokátory - lékem volby u hypertoniků bez srdeční insuficience a obstrukční bronchopulmonální choroby, často také u hypertoniků s anginou pectoris a po IM ideální jsou látky s VSA, novou nadějí jsou látky 2. generace, které jsou hydrofilní (nepronikají do CNS) a kromě beta1 lytického účinku mají i beta2 mimetický a alfa1 lytický účinek (Celiprolol) MÚ - snížením srdečního výdeje a snížením aktivity renin-angiotenzinového systému Alfa1-blokátory - snižují periferní odpor, zpočátku se reflexně zrychlí frekvence a zvýší renin-angiotenzinová aktivita, po dlouhodobém podávání ale reflexní odpověď mizí ideální u pacientů s hyperlipidémií, DM, asthma bronchiale a hypertrofií prostaty Blokátory vápníkových kanálů Inhibitory ACE - nejmodernější, lékem volby u hypertoniků s hypertrofií levé komory a mladých jedinců, z NÚ pouze suchý kašel Antagonisté angiotenzinu II - stejný efekt jako inhibitory ACE Losartan 11a Optimalizace dávkování léčiv v závislosti na funkci ledvin Strategie dávkování jestliže je snížena diuréza nebo filtrační schopnost ledvin, dochází k hromadění látky v systémovém oběhu, proto je zvýšený poločas eliminace a snížená eliminační konstanta, což má za následek zvýšení Css a nebezpečí dosažení toxické koncentrace léčiva musí se monitorovat clearance léčiva a jeho plazmatické koncentrace, podle toho se mohou upravit udržovací dávky 11b Centrální a periferní myorelaxancia, mechanismus účinku a nežádoucí účinky Periferní myorelaxancia (podle podobného účinku jako šípový jed se nazývají kurareformní látky) Kompetitivní MÚ - kompetitivně blokují účinky ACH na nikotinových receptorech M kosterních svalů začíná pocitem velké únavy, přichází relaxace svalstva hlavy, poté končetin a nakonec trupu včetně bránice a mezižeberních svalů (je zabráněno spontánnímu dýchání) NÚ - zástava dechu, kardiopulmonální kolaps, uvolnění histaminu (bronchospasmus, hypotenze, zvýšená bronchiální sekrece a slinění) Antidotum - krátkodobé inhibitory ACHEsterázy Alkuronium (středně dlouhý účinek), Pipekuronium (dlouhodobý účinek) Depolarizující MÚ - v první fázi depolarizují nikotinové receptory jako ACH, to vyvolá opožděnou repolarizaci, která brání po určitou dobu (několik minut) kontrakčním účinkům ACH, při dalším přívodu látky se její účinek mění na kompetitivně inhibiční NÚ - stejné jako u kompetitivních, jako antidotum ale nelze použít inhibitory ACHE Suxametonium - používá se při intubaci a repozici kostí při kombinaci s Halotanem může vzniknout maligní hypertenze Ostatní - k mírnění spastických stavů Botulotoxin A - léčba brefalospazmu, strabismu Centrální myorelaxancia MÚ - tlumí mono a polysynaptické reflexy v mozku a míše, používají se proto u celkově zvýšeného svalového tonu a vertebrogenním algickém syndromu, snižují pasivní svalový odpor a zlepšují volní hybnost Tizanidin 11c Léčiva srdeční insuficience (skupiny látek, mechanismus působení u srdečního selhání; ACE inhibitory a blokátory angiotenzinových receptorů) viz ot. 10c 12a Farmakokinetické parametry charakterizující eliminaci léčiv. Terapeutické monitorování koncentrace léčiv viz ot. 3a Terapeutické monitorování koncentrace léčiv Pro určení optimálního dávkování v případě, že nemůžeme přímo hodnotit klinický efekt a jestliže standardní dávky nevedou k požadovanému efektu Individuální dávkování určuje klinický farmakolog, ten získává data z analytických metod Musí se znát - F, CL, Vss a t1/2 Musí se určit - dávka, aplikační cesta, interval dávkování a doba dávkování 12b Psychofarmaka - přehled: neuroleptika (včetně atypických neuroleptik) Neuroleptika I - při dlouhodobém podávání potlačují psychotické symptomy (halucinace a bludy) Schizofrenie, Schizoafektivní psychóza, Manická fáze bipolární afektivní poruchy Neuroleptanalgézie - v anesteziologii Druhy Klasická neuroleptika Incizivní neuroleptika - pro léčbu pozitivních psychotických příznaků (halucinace, bludy) Sedativní neuroleptika - pro léčbu psychomotorického neklidu Atypická neuroleptika - pro léčbu negativních psychotických příznaků (apatie, odtažení) Novodobá neuroleptika - SDA (serotoninergní a dopaminergní antagonisté) a MARTA (multireceptoroví antagonisté), velmi slabé nežádoucí účinky (působí velice slabě na bazální ganlglia, proto žádné nebo velmi slabé extrapyramidové příznaky), působí i u schizofreniků rezistentních na klasická neuroleptika, účinná i proti negativním psychotickým příznakům MÚ - blokáda dopaminových receptorů (čím je větší selektivita na D2 receptory, tím menší NÚ) v různých oblastech CNS Ncl. acumbens v mezolimickém systému - nejcitlivější, tlumí se pozitivní psychotické příznaky Bazální ganglia - méně citlivé, blokádou receptorů vzniká extrapyramidový parkinsonský syndrom Prefrontální kortex - málo citlivé, blokádou receptorů vznikají nebo se zesilují negativní psychotické příznaky neurony této oblasti jsou inhibovány přes 5-HT2 receptory, atypická neuroleptika tyto receptory blokují, proto pomáhají při léčbě negativních psychotických příznaků Působení na dopaminové receptory na jiných místech - antiemetický účinek D - po jednorázovém podání nastává neuroleptický syndrom, který se projevuje zklidněním, antipsychotické účinky se projevují až po několikatýdenním podávání NÚ Extrapyramidový parkinsonský syndrom - je časný (dyskinézy) a pozdní (dystonie) Blokáda alfa adrenergních receptorů - posturální hypotenze s reflexní tachykardií, ztráta libida, poruchy erekce a ejakulace Blokáda dopaminových D2 receptorů - hyperprolaktinémie (gynekomastie, galaktorea) Blokáda histaminových receptorů H1 - ospalost, nevýkonnost Blokáda muskarinových receptorů M1 - poruchy paměti a kognitivních funkcí Blokáda periferních cholinergních receptorů - xerostomie, snížené pocení, tachykardie, zvýšený nitrooční tlak Neuroleptický maligní syndrom - život ohrožující stav, hypertermie, extrapyramidové příznaky, vegetativní příznaky (tachykardie, tachypnoe), kvalitativní a kvantitativní poruchy vědomí podává se Dantrolen (jako u maligní hypertermie) Klasická neuroleptika Fenothiaziny I - lék volby pro všechny akutní psychózy, kromě depresivních, výhodný pro rychlé zklidnění pacienta (mohutný tlumivý účinek), ten je poté i lhostejný k působení halucinací a bludů, silná antiemetika Chlorpromazin, Levopromazin Thioxantheny I - o něco slabší účinnost než fenothiaziny, ale také méně NÚ, působí trochu i na deprese Flupentixon Butyrofenony I - lék volby pro všechny akutní psychózy, kromě depresivních, výhodný hlavně pro starší pacienty (málo působí na vegetativní systém) Haloperidol, Droperidol (pro neuroleptanalgézii, zklidňuje, antiemetikum) Atypická neuroleptika - působí i na negativní psychotické příznaky, vysoká selektivita na D2 receptory (nevyvolávají extrapyramidové příznaky a minimálně stimulují sekreci prolaktinu), některé inhibují 5-HT2 receptory (nezhoršují se kognitivní funkce) Dibenzodiazepiny - patří do skupiny MARTA, mohou být poruchy krvetvorby Klozapin (účinný i u rezistentních pacientů, ale vyvolává výrazné vegetativní příznaky, riziko fatální agranulocytózy), Olanzapin Benzizoxazoly - patří do skupiny SDA, nejsou poruchy krvetvorby Risperidon, Olanzepin Substituované benzamidy - velice dobře snášeny, silná selektivita Tiaprid (léčba agresivního chování, zvládání delirium tremens) Karbazolony - inhibitory serotoninových receptorů Ondansetron (blokuje 5-HT3 receptory, proto velice silné antiemetikum, hlavně u onkologických pacientů), Ritanserin (blokuje 5-HT2 receptory, proto snížení aktivity prefrontálního kortexu, výhodné pro léčbu autismu a poruch koncetrací u dětí s mentální retardací) Antidepresiva Pravidla léčby depresí - lékem volby jsou tricyklická antidepresiva (v indikovaných případech používáme antidepresiva novějších generací nebo selektivní inhibitory MAO) Ireverzibilní neselektivní inhibitory MAO (Thymoeretika) MÚ - ireverzibilní inhibice MAO (monoaminooxidáza, která rozkládá monoaminy, tedy A, dopamin a serotonin), účinek tak přestává, až když se vytvoří nové enzymy MAO nálada se zlepšuje hlavně zvýšením koncentrace serotoninu v CNS, psychomotorická aktivita se zlepšuje zvýšením koncentrace NA a dopaminu NÚ - velké množství, nesmí se kombinovat se sympatomimetiky I - deprese, obsedantně-kompulzivní porucha, panická a fobická porucha Nialamid Reverzibilní selektivní inhibitory MAO IMAO-A - inhibují MAO-A (RIMA), která normálně deaminuje NA, A a serotonin Moklobemid - dobře snášen i staršími pacienty, někdy je i účinnější než tricyklická antidepresiva IMAO-B - inhibují MAO-B, která normálně deaminuje benzylamin Selegilin - antiparkinsonikum, zdá se, že zlepšuje kognitivní funkce, proto se podává jako prevence Alzheimerovy choroby Antidepresiva 1. generace (Tricyklická antidepresiva) MÚ - neselektivně blokují zpětný příjem (reuptake) neurotransmiterů, působí antiadrenergně, anticholinergně a antihistaminově, proto mají mnoho NÚ NÚ alfa1 antiadrenergní - posturální hypotenze s reflexní tachykardií, ztráta libida, poruchy erekce anticholinergní (blokádou muskarinových receptorů) - ospalost, xerostomie, tachykardie, porucha akomodace, zvýšení nitroočního tlaku (zhoršení glaukomu), zácpa, retence moči antihistaminová (H1) - útlum CNS, zvýšená chuť k jídlu, hypotenze I - deprese KI - glaukom, hypertrofie prostaty, angina pectoris, IM, těžké poškození jater a ledvin, nesmí se podávat současně IMAO Imipramin, Desipramin Antidepresiva 2. generace MÚ - působí méně antiadrenergně, anticholinergně a anithistaminově, proto menší NÚ a mohou se tak podávat i pacientům s glaukomem, hypertrofií prostaty a ICHS I - primární, somatogenní, farmakogenní (po resorpinu, alfa-metyldopě, klinidinu, kortikoidech) a larvované deprese Dibenzepin Antidepresiva 3. generace (SSRI - selektivní inhibitory reuptake serotoninu) MÚ - působí selektivně hlavně na reuptake serotoninu, proto nepůsobí anticholinergně a antihistaminově (nejsou kardiotoxické a nezvyšují účinek alkoholu) NÚ - málo, ale je riziko vzniku serotoninového syndromu (psychiatrické, neurologické, kardiovaskulární a GIT poruchy) I - všechny druhy deprese (hlavně suicidální), obsedantní a panické poruchy, mentální anorexie a bulimie, patologické hráčství Citalopram Antidepresiva 4. generace (SNRI - selektivní inhibitory reuptake serotoninu 5-HT a NA) MÚ - výhodou je rychlý nástup, nepůsobí antiadrenergně, anticholinergně ani antihistaminergně (velice malé NÚ) I - všechny druhy deprese Venlafaxin Antidepresiva se zdvojeným serotoninovým účinkem (SARIS) MÚ - inhibují zpětný příjem serotoninu a blokují receptory 5-HT2 I - deprese, velice dobře působí na úzkost Nafazodon Antimanika Lithium MÚ - neznámý I akutní manická ataka - kombinace vyšších dávek lithia a neuroleptik (Haloperidol) stabilizace nálady - prevence kolísání nálad u bipolární afektivní poruchy do mánie nebo deprese, stabilizuje tak náladu (afektivitu), snižuje také hloubký vzniklých epizod záchvatů mánie nebo deprese D - účinek nastává až po 3 měsíčním podávání, podává se dlouhodobě (roky), musí se sledovat jeho plazmatická koncentrace (0,4-0,8 mekv/l), jinak se projevuje toxicky (dyspepsie, termor, somnolence, epileptické paroxysmy) Antiepileptika (Karbamazepin, Klonazepam) - jestliže na stabilizaci nálady nestačí lithium Anxiolytika Ú - anxyolytický (snižují úzkost, strach a psychické napětí), hypnosedativní, antikonvulzivní, myorelaxační Benzodiazepiny MÚ - stimulují specifický benzodiazepinový receptor spřažený s Cl- kanálem, stimulují tak v CNS inhibiční účinek GABA, působí na subkortikální oblasti CNS a limbický systém, vyvolávají útlum CNS I - úzkost, strach, fobie a jejich doprovodné somatické příznaky (palpitace, nausea, průjem), zvýšený svalový tonus, spazmy, status epilepticus v anesteziologii, krátkodobé chirurgické výkony a kardioverze (amnestický účinek) NÚ - slabé, ospalost, závratě, jsou zesíleny konzumací alkoholu může se podat jako antagonista Flumazenil KI - myasthenia gravis, otrava alkoholem a hypnotiky, gravidita, laktace, drogová závislost Diazepam (dlouhý účinek, více jak 24 hod, rychlý nástup, silné anxiolytikum, vzniká na něj závislost), Bromazepam (středně dlouhý účinek, více jak 12 hod, velice dobře snášený, nevzniká na něj závislost), Oxazepam (krátky účinek, do 12 hod) Buspiron - novodobé anxiolytikum MÚ - antagonista na adrenergních a dopaminergních receptorech, je částečný agonista na 5-HT1 receptorech I - úzkost, kompulzivní poruchy Psychostimulancia MÚ - nepřímo působící sympatomimetika, v synapsích CNS zvyšují koncentraci NA, dopaminu a serotoninu, na periférii působí sympatomimeticky stimulují psychické funkce (odstraňují únavu, zvyšují duševní aktivitu a urychlují myšlení, často na úkor kvality, navozuje efórii (pocit duševní a fyzické svěžesti), často chybí rozumová kontrola psychických a fyzických možností) krátkodobě zvyšují činnost životně důležitých center, poté ale následuje útlum, proto se v této indikaci nepoužívají silná psychostimulancia působí anorekticky I - odstranění tlumivého efektu neuroleptik a antihistaminik, dětský hyperkinetický syndrom s poruchou pozornosti, nakrolepsie KI - úzkost a suicidální tendence, produktivní psychózy, mánie, delirium, drogová závislost z důvodu sympatomimetických účinků je KI pro hypertenzi, ICHS, tyreotoxikózu a glaukom NÚ - sportovní doping (vede k absolutnímu vyčerpání organismu), mohou mít paradoxní efekt, kdy naopak při odeznívání účinku stupňují úzkost a psychické napětí Dělení podle síly účinku Methylxanthiny (Kofein) - slabý účinek Efedrin, Hydroxyamfetamin - středně silný účinek Budivé aminy - silný účinek Amfetamin - vysoké riziko závislosti, používá se pouze u narkolepsie Amfetaminil - menší riziko závislosti, používá se u narkolepsie a hyperkinetickém syndromu Anorektika MÚ - jsou to psychostimulancia s oslabeným psychostimulačním účinkem, terpaii ale musí doprovázet snížení příjmu kalorií a tělesná aktivita obézního pacienta Fentermin - nejčastěji užívané anorektikum Sibutramin - inhibuje reuptake NA a serotoninu, zvyšuje energetický výdej centrální stimulací sympatického systému, na periferii stimuluje beta1-adrenergní receptory, v mozku stimuluje 5-HT2 receptory (pocit sytosti) Orlistat - inaktivuje žaludeční a pankreatické lipázy, tím brání rozkladu a vstřebávání tuků z GIT, nevýhodou je mastná stolice Cholecystokin - experimentálně Nootropní látky MÚ - pravděpodobně zlepšením metabolismu a prokrvením CNS stimulují psychické funkce, po dlouhodobém podávání zlepšují stav pacientů s kvalitativními a částečně i kvantitativními poruchami vědomí, na rozdíl od psychostimulancií se musí podávat dlouhodobě, nemají euforizující účinky a nevedou k závislosti, mají velice malé NÚ Piracetam - cyklický derivát GABA, proniká do CNS, má antihypoxický účinek, zvyšuje metabolismus glukózy v mozku, zlepšuje prokrvení mozku spazmolytickým účinkem na cévy a snížením viskozity krve Pyritinol - látka podobná vitaminu B6, zvyšuje prokrvení CNS Meklofenoxat - látka přitomínající jedním koncem ACH a druhým Prokain, zvyšuje metabolismus glukózy v mozku Námelové alkoloidy - neselektivní sympatolytika (Dihydroergotoxin) Všechny látky, které snižují viskozitu krve, agregabilitu trombocytů, zvyšují fibrinolýzu, působí vazodilatačně, atd Látky zpomalující progresi Alzheimerovy choroby Cholinomimetika a inhibitory ACHE (Rivastigmin) - podle teorie, že stárnutí a poruchy paměti jsou zapříčiněny deficitem ACH Neuropeptidy (Alaptid) - kontransmitery neurotransmiterů 12c Hormony pankreatu a antidiabetika - mechanismus účinku, jednotlivé skupiny látek a jejich použití při léčbě diabetes mellitus 1. a 2. typu Hormony pankreatu Inzulin - produkovaný beta-buňkami pankreatu, působí na receptory spřažené s tyrosinkinázou, udržuje homeostázu glukózy (jediný hormon působící hypoglykemicky) a metabolismus bílkovin a tuků NÚ - nejvíce jich vyvolávají zvířecí inzuliny (hovězí, vepřový), nejméně humánní a čištěné (monokomponentní) D - injekčně, 40 nebo 100 m. j./ml Značení - PUR (chromatograficky čištěné), MC (monokomponentní), HM (humánní) Krátkodobě působící (RAPID) Intermediární s kratší dobou účinku (SEMILENTE) - nástup do 2 hod, trvá až 12 hod Intermediární s prodlouženým účinkem (LENTE) - nástup do 3 hod, trvá až 24 hod Suspenze inzulinu se zinkem Suspenze inzulinu se zinkem a protaminem (možnost alergie) Dlouhodobě působící inzuliny (ULTRALENTE) - nástup do 4 hod, trvá až 36 hod (dáno koncentrací zinku, inzulin totiž v jeho přítomnosti krystalizuje) Glukagon - produkovaný alfa-buňkami pankreatu, působí proti inzulinu, tedy hyperglykemicky I - může se podávat u akutní hypoglykémie PO antibiotika I - DM 2. typu, jestliže nestačí dieta, musí být přítomna určitá aktivita beta-buněk Deriváty sulfonylmočoviny NÚ - velké riziko hypoglykémie, vysoká vazba na plazmatické bílkoviny, proto jsou časté interakce s jinými látkami Tolbutamid Deriváty kyseliny benzoové (indukují sekreci inzulinu) MÚ - uzavřením K+ ATP-dependentních kanálů na beta-buňkách se buňka depolarizuje, otevřou se Ca2+ kanály a tím se dá povel pro sekreci inzulinu NÚ - riziko hypoglykémie je nižší Repaglinid (často v kombinaci s Metforminem) Biguanidy MÚ - neznámý (asi snížením resorbce glukózy ze střeva) I - hlavně u pacientů, kteří jsou obézní a špatně reagují na dietu NÚ - laktátová acidóza Metformin Thiazolidindiony MÚ - snižují inzulinovou rezistenci tím, že aktivují geny pro metabolismus cukrů a tuků zmírňují aterosklerózu, působí příznivě na myokard Rosiglitazon (hlavně v kombinaci s metforminem nebo se sulfonylureou, ne sám) Látky snižující resorbci glukózy ze střeva Akarbóza - nevstřebává se z GIT, kompetitivně blokuje střevní glukosidázy, mohou se tak snížit dávky inzulinu a perorální antidiabetik NÚ - průjem, flatulence (cukry se rozkládají bakteriemi) 13a Význam farmakokinetiky pro optimalizaci dávkování látek (vztah mezi dávkou, koncentrací a účinky látky, biologická dostupnost a terapeutické monitorování hladin látek) viz ot. 3a 13b Psychofarmaka - antimanika a antidepresiva (včetně SSRI) viz ot. 12b 13c Ženské pohlavní hormony, hormonální antikoncepce u žen, hormonální substituční terapie Estrogeny MÚ - v pubertě působí na specifické cílové buňky a navozují růst vnitřních a vnějších pohlavních orgánů ženy včetně sekundárních vývojových znaků (ochlupení, růst prsů, skelet, vysoký hlas, atd.), v těhotenství stimuluje sekreci hlenu děložního hrdla (proabortivní) navozují proliferační fázi menstruačního cyklu I - substituční terapie při poruše funkce ovarií (je-li přítomna děloha, musí se cyklicky kombinovat estrogeny a gestageny), zástava laktace, osteoporóza, nádor prostaty, složka antikoncepčních přípravků NÚ - nauzea, vomitus, průjem, retence vody, bolestivost prsů, bolest hlavy, změny na estrogen-dependentních orgánech D - nejčastěji PO, u lipofilních látek i formou náplastí a mastí Estradiol - z ovariálních folikulů, v játrech se mění na estron a poté na estriol (účinnější) Syntetické - Estradioli benzoas, Ethinylestradiol (oba působí déle, druhý je v kontraceptivech) Gestageny MÚ - připravuje a udržuje těhotenství, mění děložní sliznici na sekreční pro nidaci oplozeného vajíčka (ovlivňuje druhou polovinu menstruačního cyklu), snižuje kontraktilitu gravidní dělohy, snižuje produkci hlenu děložního hrdla (zvyšuje tak jeho viskozitu - zátka), stimuluje vytváření alveolů mléčné žlázy a vyvolává jejich sekreční aktivitu I - substituční terapie, amenorea, odstranění premenstruační tenze, při riziku potratu, endometrióza, některé nádory, součást antikoncepčních přípravků D - PO pouze syntetické přípravky (odolnější), protože Progesteron je rozkládán v GIT Progesteron - z corpus luteum během menstruačního cyklu, z placenty během těhotenství Syntetické - Hydroxyprogesteron, Noretisteron (v kontraceptivech) Nomegestrolacetát - nemá žádný androgenní, anabolický, estrogenní, gluko- ani mineralokortikoidní efekt, má výraznou antiestrogenní aktivitu Allylestrenol - nízká gestagenní aktivita a antiestrogenní aktivita, používá se u hrozícího potratu Cyproteron acetát - silný gestagenní aktivita, používá se pro léčbu karcinomu prostaty a hirsutismu Antikoncepční látky Kombinace gestagenů a estrogenů MÚ - hlavní kontracepční účinek dělají gestageny, estrogeny zajišťují pravidelnost menstruačního cyklu podáváním hormonů se pomocí negativní zpětné vazby snižuje sekrece gonadotropinů, hlen děložního hrdla je vazký (bariéra pro spermie), mění se vlastnosti endometria a vejcovodů (bariéra pro vajíčko) dává se přednost novějším trifázickým preparátům (v různých fázích menstruace se podávají různé dávky estrogenů a gestagenů) před bifázickými a monofázickými cyklus je poté pravidelný (odstranění dysmenorey), snižuje se výskyt ovariálních cyst I - kontracepce, úprava dysmenorey, mírná substituční terapie u žen v klimakteriu D - od 1. dne menstruace do 21. nebo 24. dne, poté následuje týdenní přestávka novodobější přípravky mají minimální androgenní aktivitu nebo působí přímo antiandrogenně, pozitivně ovlivňují hladiny lipidů v krvi, zvyšují HDL, mohou působit i slabě antimineralokortikoidně, čímž se ruší zvýšená retence Na+ navozená estrogeny NÚ - napětí prsů, změny tělesné hmotnosti, deprese, poruchy libida, nausea, bolesti hlavy vážnější - zvýšený TK, poruchy funkce jater, negativní ovlivnění hladiny lipidů v krvi při selhání kontracepce hrozí vznik vrozených vývojových vad plodu Postkoitální kontracepce Jednofázový přípravek obsahující pouze gestagen, podává se krátce po nechráněném sexu Přípravky obsahující pouze gestagen U žen, které mají estrogen kontraindikován pro výrazné NÚ, přípravky nejsou tak spolehlivé jako kombinované, vyšší účinnost mají parenterální přípravky a depotní přípravky (implantát) Spermicidní kontraceptiva (Nanoxinol) Pouze doplňková metoda, v kombinaci s antikoncepčním pesarem před pohlavním stykem Hormonální substituční léčba I Pro ženy s menstruací Pro ženy po klimaktériu - zahajuje se kolem 50 let věku, trvá cca 10 let, podávání estrogenů musí být doplněno cyklickým podáváním gestagenů pro zabránění hyperplazie endometria a kancerogenním účinkům Pro ženy bez dělohy - není třeba vyvážit estrogeny gestageny, ale i u těchto žen se doporučuje podávat gestageny, protože mají příznivější efekt na osteoporózu Klimakterický syndrom - výrazně se zlepšuje stav po podávání nízkých dávek estrogenů Mestranol, Estradiol Antiestrogeny MÚ - tlumí inhibiční účinky estrogenů na hypofýzu a proto se zvyšuje sekrece gonadotropinů, stimuluje se tak ovulace a fertilita žen Klomifen Antigestageny MÚ - nejnovější farmakologicky podmíněný způsob raného abortu, kompetitivní antagonisté progesterinových receptorů, při podání na začátku těhotenství se naruší decidua dojde k abortu Mifepriston 14b Psychofarmaka - přehled, anxiolytika (molekulární farmakologie těchto látek, klinické použití) viz ot. 12b 15a Vztah mezi dávkou, plazmatickou hladinou a účinkem (příklady sledování plazmatických hladin léků) viz ot. 3a 15b Psychostimulancia (klinické použití, léková závislost), nootropní látky a anorektika viz ot. 12b 15c Nejzávažnější nežádoucí účinky antibiotik (alergické reakce, toxický vliv na nervové ústrojí, hematopoetický, kardiovaskulární a respirační systém - příklady) viz příloha Antibiotika 16a Mechanismus účinku léčiv na molekulární úrovni viz ot. 19a 16b Opioidní analgetika - mechanismus účinku, jednotlivé skupiny látek, morfin a další opioidní agonisté viz příloha Analgetika a NSPZL 16c Androgeny a antiandrogeny - účinky a terapeutické použití Androgeny Testosteron - přirozený androgen z intersticiálních buněk varlat, je stimulován FSH a LH MÚ - ve tkáních je metabolizovnán na účinnější dihydrotestosteron a estrogenní metabolity, proto poté působí na androgenní i estrogenní receptory stimuluje rozvoj sekundárních pohlavních znaků, zvyšuje libido, vaskularizaci kůže, mírně zvyšuje retenci Na+ a vody, má anabolický účinek jeho syntetické methyderiváty netlumí sekreci gonadotropinu I - hypogonadismus, opožděná puberta, postmenopauzální osteoporóza u žen, metastazující rakovině prsu, mastodynie jako anabolika se používají androgeny s oslabenou adrogenní aktivitou Mesterolon - syntetický, vhodný i pro PO aplikaci, netlumí sekreci gonadotropinu ani spermatogenezi Antiandrogeny Cyproteron - léčba androgen-dependentních nádorů (karcinom prostaty) Flutamid - léčba pubertas preacox, normalizace chování sexuálních deviantů, v kombinaci s estrogeny pro léčbu akné a hirsutismu Anabolické steroidy MÚ - syntetické steroidy blízké androgenům, mají zvýrazněné anabolické účinky (pozitivní dusíková bilance) I - stavy se zvýšeným rozpadem bílkovin, rekonvalescence po operaci, popáleniny, špatné hojení ran Doping - jsou zneužívána některými sportovci k dopingu (nárůst svalové hmoty) Nandrolon Stanazol - nejčastěji zneužívaná látka při dopingu 17b Opioidní analgetika - parciální agonisté, smíšení agonisté-antagonisté, opioidní antagonisté viz příloha Analgetika a NSPZL 17c Terapeutické využití glukokortikoidů Glukokortikoidy MÚ - kortikoidy (obecně) působí přes cytoplazmatické receptory, tento komplex (kortikoid, 2 heat shock proteiny, imunofilin) změní konformaci a přes DNA ovlivní expresi a inhibici některých genů, poté dojde ke zvýšené tvorbě mRNA a syntéze specifických proteinů, které jsou poté zodpovědné za různé účinky kortikoidů zvýšení energetického využití proteinů (negativní dusíková bilance) a lipidů, snížení utilizace glukózy má za následek zvýšení glykémie a nahromadění játrového glykogenu udržují objem extracelulární tekutiny působí protizánětlivě, antialergicky a imunosupresivně (snížením počtu lymfocytů a eosinofilů) zvyšují krevní srážlivost zesilují účinek katecholaminů na srdce NÚ (hyperkortikalismus = Cushingův syndrom) - zvýšená chuť k jídlu, poruchy výměny elektrolitů (dáno spíše mírou mineralokortikoidního účinku), zpomalené hojení ran, riziko vzniku žaludečních vředů, psychické změny (euforie, až podrážděnost), osteoporóza, hypertenze, hyperglykémie, zvýšení nitroočního tlaku, útlum hypofýzy (po náhlém vysazení se může vyvolat Addisonská krize) I - substituční léčba při adrenokortikální nedostatečnosti, revmatická artritida, sterilní zánětlivé procesy, alergie, asthma bronchiale (inhalačně, menší NÚ), v dermatologii (lokálně, menší NÚ), imunosuprese (v transplantologii), nádory (u hemoblastóz) KI - vředová choroba, těžká osteoporóza, těžké infekce, Cushingův syndrom Hydrokortizon (Kortizol) a jeho deriváty, které mají silnější glukokortikoidní účinky a potlačené mineralokortikoidní účinky, jejich protizánětlivé účinky jsou vztačeny na 20 mg hydrokortizonu (nejsilnější Kortizon = 25mg, Prednison = 5 mg, Dexametazon = 0,8 mg) 18b Neopioidní analgetika (analgeticko-antipyretické látky) a nesteroidní protizánětlivé látky viz příloha Analgetika a NSPZL 18c Hormony a vitaminy ovlivňující homeostázu vápníku v organismu. Léčba hypokalcémie a hyperkalcémie viz ot. 2c 19a Membránové receptor-efektorové systémy a účast G regulačního proteinu jako transduceru Receptor-efektorové systémy (R-E systémy) Funkce - umožňují přenos extracelulárních chemických signálů na činnost buněk Struktura - skládají se nejméně ze dvou částí, tedy oblasti vázající ligand a oblasti efektorové Transdukce signálu - po navázání ligandu dochází k zesílení signálu za pomoci přenosu informace cytoplazmatickými druhými posli (messengery), které poté spustí děje vedoucí k danému fyziologickému nebo terapeutickému účinku látky působící prostřednictvím R-E systémů - hormony, neurotransmitery, růstové faktory, farmaka Membránové R-E systémy nejčastější, ligandem je hydrofilní látka, receptor je na membráně Cytoplazmatické ligandy - glukokortikoidy, mineralokortikoidy, pohlavní hormony, vitamin D, retinoidy, a hormony štítné žlázy receptory jsou v cytoplazmě, lipofilní ligand proto nejprve musí projít cytoplazmatickou membránou MÚ - ligandy se váží po průchodu buněčnou membránou na cytoplazmatické receptory, tento komplex poté putuje do jádra buňky, kde se specificky váže na DNA blízko sekvence genu a aktivuje tak jeho expresi účinek se projevuje za dlouho (musí se syntetizovat protein podle genu), ale také dlouho působí Tyreoidní hormony - působí třemi různými mechanismy zprostředkovaného účinky, protože se váží na cytoplazmatické receptory, volné frakce se váží na receptory vnitřní mitochondriální membrány a některé se váží i na povrchové membránové receptory buňky Receptory spřažené s enzymy receptory pro inzulin, receptory pro růstové faktory Struktura - celý komlex prochází buněčnou membránou, vnější část slouží jako receptor pro ligand a vnitřní část má tyrozinkinázovou aktivitu MÚ - tyrozinkináza fosforyluje po aktivaci tyrozin proteinových substrátů uvnitř buňky a tímto způsobem dochází k předání informace tyrozinkináza se může autofosforylovat a poté je po určitou dobu aktivní, i když už na receptor není navázán ligand místo tyrozinkinázy může komplex obsahovat serinkinázu nebo guanylátcyklázu (je aktivována atriálním natriuretickým faktorem, tvoří se poté cGMP a dochází k relaxaci hladké svaloviny cév) Receptory spřažené s iontovými kanály receptory pro GABA (jsou spřaženy stejně jako barbiturátové receptory s kanály pro Ca2+), glycin, glutamát, serotonin (podtyp HT3) a nikotinový receptor (spřažen s kanály pro Na+ a K+) Struktura - iontový kanál je tvořen mnoha proteiny, zatím není jasné, jak dokáže receptor změnit propustnost daného kanálu MÚ - po navázání ligandu na receptor dojde k ovlivnění příslušného iontového kanálu, tím se následně změní obsah iontů uvnitř buňky a vznikne například postsynaptický excitační potenciál Receptory spřažené s G proteiny Struktura Receptor - prochází 7x buněčnou membránou, jeho kličky dokáží vázat G protein, ale také mohou být fosforylací změněny jejich vlastnosti G protein - je složen ze tří podjednotek (alfa, beta, gama), alfa podjednotka má GTPázovou aktivitu (váže a štěpí GTP), různé druhy G proteinů se liší strukturou podjednotky alfa Adenylátcykláza - enzym schopný po aktivaci Gs proteinem tvorby cAMP (druhý posel) z ATP za přítomnosti Mg2+, je inhibován Gi proteinem Gs stimulují přes receptor - katecholaminy, dopamin, histamin, ACTH, atd. Gi stimulují přes receptor - ligandy, které aktivují acetylcholinový receptor M2, alfa2 adrenergní receptor, dopaminový D2 receptor, opiátové sigma receptory, atd. cAMP dependentní Proteinkináza - je aktivovaná cAMP, fosforyluje konce proteinové substráty a přes ně poté dochází k výslednému účinku celého přenosu informace z ligandu Fosfodiesteráza - enzym schopný rozkladu cAMP na neúčinné AMP za přítomnosti Mg2+ důležité jsou inhibitory fosfodiesterázy (Theofilin), které tak zvyšují koncentraci cAMP v buňce Fosfatáza - defosforyluje fosforylované proteinové substráty a ukončuje tak jejich signální funkci MÚ - po navázání ligandu na receptor dojde k jeho konformační změně, GTP se naváže na alfa podjednotku G proteinu, ta se oddělí od beta a gama podjednotek a naváže se na efektor, který tak aktivuje, poté rozloží GTP na GDP, oddělí se od efektoru a naváže se zpět na beta a gama podjednotky aktivované G proteiny mohou mít stimulační (Gs) nebo inhibiční (Gi) účinek na efektor antoganista - může se také navázat na receptor, ale neprovede jeho konformační změnu některé bakteriální toxiny dokáží ireverzibilně aktivovat G protein Obrovská rozmanitost účinků - jeden receptor může aktivovat jeden nebo více G proteinů, ale také více receptorů může aktivovat jeden G protein, stejně tak jeden G protein může aktivovat jeden nebo více efektorů, atd. Receptory spřažené s Fosfolipázou C MÚ - po navázání ligandu na receptor je aktivována fosfolipáza C, která štěpí cytoplazmatické inositolové lipidy (PIP2 - fosfatidylinositol-bis-fosfát) na IP3 (inositol-trifosfát) a DG (diacylglycerol), které slouží jako messengery IP3 - uvolňuje z buněčných zásob v endoplazmatickém retikulu Ca2+, které mohou aktivovat Kalmodulin, ten se poté podílí na iniciaci různých dějů v buňce DG - aktivuje Proteinkinázu C, která fosforyluje substrátové proteiny z DG se uvolňuje kyselina arachidonová, která je zapotřebí pro syntézu prostaglandinů Ostatní místa působení farmak Iontové kanály Sodíkové kanály - ovlivňují je lokální anestetika, některá antiarytmika a diuretika Draslíkové kanály - ovlivňují je perorální antidiabetika (deriváty sulfonylmočoviny) a některá antiarytmika Na+ K+ ATPáza - normalizuje rozložení iontů, ovlivňují ji srdeční glykosidy Vápníkové kanály - při depolarizaci se otevírají a Ca2+ proudí do buňky, ovlivňují je antianginózní látky (blokátory vápníkových kanálů), antihypertenziva a antiarytmika (zpomalují automacii v SA a vedení v AV uzlu) Nikotinový cholinergní receptor pro Na+ a K+ - po navázání ACH na receptor vznikají ne nervosvalové ploténce excitační postsynaptické potenciály jako jeho antagonisté působí periferní kompetitivní myorelaxancia (Kurare, atd.) Receptor pro GABA a glycin - po navázání ligandu na receptor dochází ke zvýšení průtoku Ca2+ do buňky a tím k hyperpolarizaci, tím dojde ke vzniku inhibičních postsynaptických potenciálů Guanylátcykláza - cytoplazmatický enzym, aktivuje ho NO a EDRF, poté vytváří cGMP, poté dochází k relaxaci hladkých svalů cév (vazodilatace) působí na něj vazodilatátory, které jsou donory NO Dodání chybějícího substrátu podávání L-DOPA, ze které se v CNS vytvoří chybějící dopamin (léčba Parkinsonovy choroby) Blokáda degeradace látky inhibice ACHE selektivními inhibitory (Neostigmin, Fysostigmin), nahromadí se tak ACH, ten poté působí na všechny své receptory (M, N a na nervosvalové ploténce) inhibice MAO, blokuje se tak rozkládání katecholaminů (léčba depresí) Blokáda metabolické cesty inhibice ACE enzymu, dochází tak k poklesu koncentrace angiotenzinu II (léčba hypertenze) inhibice syntézy adrenokortikálních steroidů nebo eikosanoidů Vytěsnění aktivních látek z místa skladování (vezikuly) po podání neaktivních lipofilnějších látkek dojde k plnění sekrečních vezikul těmito látkami a nemohou se tak zde skladovat účinné látky, ty se spotřebují a jejich efekt se tak sníží na minimum (nepřímo působící sympatolytika, jako Amfetamin) Blokáda transportních mechanismů Reserpin blokuje transportní mechanismus pro katecholaminy v membráně zásobních vezikul Kokain blokuje reuptake katecholaminů do nervových zakončení, tím mohou v synaptické štěrbině stále působit a zesiluje se tak jejich účinek Imipramin (triciklické antidepresivum) blokuje zpětný příjem biogenních aminů Substrátová inhibice enzymů Allopurinol - inhibuje xanthinoxidázu, nemůže se tak dokončit poslední reakce syntézy kyseliny močové (léčba dny, podávání při zvýšeném rozpadu tkání) Vazba látek na buněčné komponenty Kolchicin - váže se na mikrotubulární protein tubulin, proto se nemohou tvořit mitotická vřeténka a je znemožněn pohyb a fagocytóza (léčba revmatoidní artritidy) Ovlivnění funkce DNA Cytostatika 19b Imunologické reakce na léky jako nežádoucí účinky. Léčba anafylaktického šoku Nežádoucí účinky léčiv každé léčivo může kromě terapeutického účinku vyvolat i vedlejší účinky (často nežádoucí) Nežádoucí účinek - může být vyvolán stejným mechanismem jako terapeutický, poté se projevuje až při vyšších dávkách léčiva nebo může být vyvolán jinými mechanismy, poté se může projevit už při dávkách velmi blízkých terapeutickým u 1-30% pacientů, u 3% vyžadují hospitalizaci Dělení podle závažnosti Mírné - nevyžadují přerušení terapie a speciální léčbu Středně vážné - vyžadují změnu terapie nebo alespoň úpravu dávkování Vážné - ohrožují život pacienta, léčivo se musí vysadit a pacient se často musí hospitalizovat někdy i letální - aplastická anémie po chloramfenikolu nebo masivní krvácení do GIT po podání kortikosteroidů Toxická reakce na lék po podání nadměrně vysokých dávek látky (záleží na dávce) druhy toxických reakcí podle závažnosti farmakologická - stav se vrátí k normálu po poklesu plazmatické koncentrace látky (deprese CNS po hypnotikách) patologická - dojde již k poškození tkání (poškození parenchymu jater) genotoxická - dojde k poškození DNA buněk (kancerogeny, teratogeny) druhy toxických reakcí podle lokalizace místní toxicita - místní popálení, podráždění dýchacích cest systémová toxicita - látka je již v systémové cirkulaci a poškozuje různé orgány podle citlivost, nejčastěji CNS, kardiovaskulární systém a parenchymatózní orgány Léková alergie - nežádoucí reakce organismu na podanou látku vyvíjí se po opakovaném podávání látky (musí být expozice látkou alespoň 7 dní), za tuto dobu se v organismu vytvoří specifické protilátky, když se poté tyto protilátky s jakýmkoliv množstvím látky setkají, proběhne typická alergická reakce (nezáleží na dávce) může se objevit po prvním podání látky, pakliže se již organismus s touto látkou setkal jiným způsobem (alergie na penicilin u pacientů s plísňovými onemocněními) Lokalizace - nejčastěji kůže (peniciliny - kopřivky, sulfonamidy - dermatitidy) Rozlišení lékové alergie od toxické reakce na lék je velice důležité pro terapii Toxická reakce závislá na dávce z chemické struktury látky se dají určit její toxické účinky Léková alergie není závislá na dávce z chemické struktury látky se nedají určit její alergické účinky, ani jejich síla v séru se nacházejí protilátky proti dané látce Druhy alergických reakcí Typ 1 - časná nebo anafylaktická reakce přítomnost antigenu vede k tvorbě IgE protilátek, ty se váží na povrch bazofilů nebo žírných buněk, jestliže se poté na tyto buňky naváže i antigen, tyto buňky se degranulují a uvolní tkáňové působky (histamin, serotonin, atd.), nastane velice rychlá reakce místní (kůže, bronchy) nebo systémová (edémy, hypotenze a šok) Typ 2 - cytotoxická reakce antigen se váže na povrch určitých buněk (erytrocyty), po opakovaném kontaktu buněk s antigenem jsou tyto buňky zničeny za pomoci IgG a IgM protilátek poléková hemolytická anémie, SLE Typ 3 - reakce podmíněná imunitními komplexy vznikají komplexy antigen-protilátka (většinou IgG) sérová nemoc, alergická arteritida Typ 4 - reakce pozdní přecitlivělosti projevuje se až po několika dnech po opakovaném setkání jedince s antigenem, kdy musí dojít k vycestování aktivovaných mononukleárů z místní uzliny, poté se rozvíjí zánět kontaktní dermatitidy Anafylaktický šok - život ohrožující stav, systémový typ alergické reakce 1. typu, kdy dojde k degranulaci bazofilů a žírných buněk, uvolnění histaminu, serotoninu a dalších mediátorů, tvoří se edémy, nastává hypotenze a šok T Glukokortikoidy - imunosupresivní účinek, pravděpodobně blokují tvorbu IgE Beta-adrenergní látky - snižují uvolňování mediátorů z bazofilů a žírných buněk, také působí bronchodilatačně Antihistaminika - snižují kapilární permeabilitu, brání bronchokonstrikci IV aplikace Ca2+ - působí nespecificky Idiosynkrazie - geneticky podmíněná odlišná reakce na léky (je třeba odlišit od lékové toxicity a alergické reakce na léky), nežádoucí účinky se poté projevují velice rychle po prvním setkání s danou látkou nebo pacient může být na terapeutický efekt látky naprosto rezistentní hemolýza po nitridech a sulfonamidech (vrozený defekt G-6-P-dehydrogenázy) porfyrie po barbiturátech 19c Antimykotika k celkovému i lokálnímu použití Antimykotika (proti kvasinkám, kvasinkovým mikroorganismům a plísním) místní mykózy - nejsou závažné, pouze obtěžují, na sliznicích, kůži, nehtech, atd. systémové mykózy - mohou být i život ohrožující, nejčastěji u pacientů s oslabenou imunitou vyvolanou nemocí nebo iatrogenně (cytostatika), nejčastějším původcem je Candida albicans Imidazolová antimykotika (nejsou tak účinná jako toxičtějíš Amphotericin B) MÚ - ovlivňují cytochrom P-450, netvoří se tak ergosterol NÚ - časté, ale mírné (dyspepsie) Ketokonazol - široké antimykotické spektrum (dermatofyty, kandidy, dimorfní houby, eumycety, fykomycety), ovlivňuje funkci cytochromu P-450 (blokáda tvorby ergosterolu) D - systémová PO aplikace I - systémové mykózy Klotrimazol D - lokální aplikace I - lokálně pro léčbu místních deramatofytóz a vaginálních kandidóz Triazolová antimykotika Flukonazol - účinnější než Imidazolová antimykotika, méně NÚ I - orgánové a diseminované mykózy Polyenová antimykotika - vysoká účinnost, ale vysoká toxicita (nefro a neuro) MÚ - v buňkách hub se váží na ergosterol a způsobují perforace buněčné stěny, působí hlavně na kvasinky a plísně Amphotericin B - hlavně na kvasinky, plísně a prvoky (ne dermatofyty), vysoká toxicita (nefro a neuro), dává se proto přednost imidazolovým antimykotikům I - pouze u závažných mykóz D - pouze IV Ostatní - Griseofulvin (úzké spektrum, zabraňuje prorůstání vláken kůží, léčba onychomykóz - dermatofytické plísně, podává se PO), Flucytosin (široké spektrum, dobře proniká, léčba systémových mykóz), Terbinafin (široké spektrum) 20a Léčiva užívaná k terapii diabetes mellitus. Tyreoidální léčiva Léčba DM - viz ot. 12c Tyreostatika MÚ - mohou inhibovat oxidaci a vznik organické vazby mezi jodem a tyrosinem v buňkách štítné žlázy (Karbimazol) nebo mohou blokovat jodovou pumpu ve štítné žláze (Chloristan draselný, použití před radionuklidovém vyšetření) Diagnostika nádorů a léčba tyreotoxikózy ozářením - používá se radioaktivní I (izotop 131) Jodid draselný I - hypotyreóza, také prevenčně před radionuklidovém vyšetření (nasycení štítné žlázy jodem) Beta-blokátory I - léčba kardiovaskulární příznaků při tyreotoxikóze 20b Sympatický nervový systém, alfa a beta sympatomimetika (rozdělení podle selektivity, terapeutické využití, nežádoucí účinky) viz ot. 1b 20c Účinky oxidu dusnatého, možné terap. použití donátorů a inhibitorů oxidu dusnatého Organické nitráty (nitrovazodilatátory) - léky prvé volby pro anginu pectoris, vedou k uvolnění NO MÚ - v buňkách se z nich uvolňuje molekula NO, ta aktivuje cytoplzamatickou GC (guanylátcyklázu), vytvořené cGMP aktivuje PKG (proteinkinázu G), sníží se tak koncentrace Ca2+ a tím se navodí relaxace hladkých svalů pro uvolnění NO z molekuly organického nitrátu je zapotřebí redukčních látek s SH skupinami, pakliže dojde k vyčerpání těchto redukčních látek, vzniká na organické nitráty rezistence, odpověď na ně se obnoví až po obnovení redukčních látek s SH skupinami (několik hodin, vysazují se proto na noc) I - Angina pectoris, němá ICHS, akutní IM, hypertenzní krize, srdeční insuficience Nitroglycerin, Isosorbidmononitrát, Isosorbiddinitrát (v játrech z něho vznikají dvě účinné látky) Amylnitrit - těkavá látka, po rozlomení trubičky se vdechuje Dusitan sodný - antidotum při otravě kyanovodíkem Nitroprusid sodný - velmi silné vazodilatans I - hypertenzní krize (IV) EDTA (endotheliální relaxační faktor) - stejný mechanismus účinku jako NO, patrně jde o stejnou látku 21a Sympatický nervový systém, alfa a beta sympatolytika (rozdělení podle selektivity, terapeutické využití, nežádoucí účinky) viz ot. 1b 21b Hormony kůry nadledvin, farmakodynamické účinky, terapeutické indikace, nežádoucí účinky, inhibitory adrenokortikální biosyntézy Glukokortikoidy - viz ot. 17c Mineralokortikoidy MÚ - zvýšená resorbce Na+ a vody, zvýšená deplece K+ a H+ I - substituční terapie u Addisonovy choroby a u stavů se zvýšenou ztrátou elektrolytů (popáleniny, průjmy) Fludokortizon (potlačený glukokortikoidní účinek) Inhibitory syntézy steroidů - inhibitory syntézy 11-hydroxysteroidů kůry nadledvin (Kortizol) I - diagnostický test funkce osy hypofýza-nadledvina, přechodně také k terapii hyperkortizolismu 21c Klasifikace imunosupresiv a imunomodulancií včetně cytokinů; klinické indikace Imunosupresiva I - autoimunitní onemocnění, transplantace orgánu, transplantace kostní dřeně, potlačení tvorby protilátek Rh-negativní matky proti Rh faktoru Rh-pozitivního dítěte Glukokortikoidy MÚ - lymfolytický účinek, inhibují tvorbu prostaglandinů, leukotrienů (inhibice fosfolipázy A2), interleukinu 2 (a dalších cytokinů) I - autoimunitní hemolytická anémie, idiopatická trombocytopenická purpura, atd. Prednison, Metylprednison Cytostatika MÚ - přímo interferují se syntézou DNA Antimetabolity (Metotrexát) Alkylační látky (Cyklofosfamid - nejsilnější, jeho metabolity inhibují alkylací nukleotidů syntézu DNA) Purinové analogy (Azathioprin) Kyselina mykofenolová - nejnovější, inhibuje syntézu guanosinových nukleotidů Látky vázající se na imunofiliny Cyklosporin - polypeptid získaný z plísně, v buňkách se váže na cyklofilin (imunofilin), vzniklý komplex brání aktivaci RNA polymerázy, nemůže se tak tvořit interleukin 2 a další cytokiny, proto nemůže dojít k aktivaci T-lymfocytů I - transplantace orgánů Imunomodulancia Cytokiny - nejpoužívanější, normálně jsou syntetizovány lymforetikulárními buňkami, používají se cytokiny vyrobené rekombinantní technikou, cytokiny jsou bezpečnější a účinnější než nespecifická imunomodulancia Interleukin 2 - růstový faktor, protinádorový a imunomodulační účinek I - metastazující karcinom NÚ - velice závažné, proto je jeho podávání značně omezeno Interferon alfa - protinádorový a imunomodulační účinek I - některé typy leukémie, virová hepatitida B CSF (colony stimulating factors) Filgrastim - stimuluje granulocytární kolonie, zkracuje buněčný cyklus I - podává se po transplantaci kostní dřeně a u granulocytopénie vyvolané cytostatiky Molgramostin - stimuluje tvorbu prekurzorů granulocytární a monocytární řady I - stejná jako u Filgrastimu Aktivní imunizace - dodávají se tělu antigeny (oslabené nebo mrtvé bakterie, viry nebo toxiny), které stimulují tvorbu specifických protilátek a tím vznik buněčné imunity, proto proti danému antigenu vzniká dlouhodobá imunita Tetanický anatoxin, Hepatitida B, Vir klíšťové encefalitidy Pasivní imunizace - dodávají se tělu přímo hotové protilátky ve formě hyperimunních sér nebo hyperimunních imunoglobulinů získaných z plazmy imunizovaných zvířat nebo dobrovolníků Sérum proti hadímu jedu, Vzteklině, Botulismu 22b Hypothalamické a hypofyzární hormony, použití u různých endokrinních a metabolických abnormalit, užití k diagnostickým účelům (uveďte příklady klinických komplikací) Hypothalamické hormony Gonadoliberin MÚ - zvyšuje plazmatické hladiny obou gonadotropních hormonů (LH i FSH) I - stimulační test, navození fertility Antagonisté Gonadoliberinu Gestrinon MÚ - po krátké stimulační fázi tlumí sekreci gonadotropních buněk hypofýzy, tím se tlumí testikulární a ovariální sekrece hormonů (chemická kastrace) I - Pubertas preacox, Endometrióza, Leiomyomy, Karcinom prostaty Cetrorelix MÚ - soutěží s GL o receptory v hypofýze, dochází tak inhibici sekrece LH a FSH I - prevence předčasné ovulace (zábrana vzestupu LH) u pacientek připravovaných na odběr oocytu pro asistovanou reprodukci Agonisté Somatostatinu MÚ - tlumí sekreci STH a tlumí sekreci v GIT a snižuje žilní prokrvení splanchnické oblasti I - krvácení z jícnových varixů a gastroduodenálních vředů, léčba akromegalie Agonisté Dopaminu MÚ - tlumí sekreci Prolaktinu v hypofýze I - Hyperprolaktémie, Nádory secernující prolaktin, zástava laktace, léčba anovulační sterility Hypofyzární hormony (adenohypofýzy) STH I - substituční terapie (používá se syntetický, velmi drahá léčba) ACTH I - substituční terapie, diagnostika insuficience nadledvin měřením hladin Kortizolu TSH I - dříve se používal k diferenciální diagnóze centrální a periferní hypofunkce štítné žlázy GTH FSH I - terapie anovulačních cyklů, amenorea, porucha vyzrávání folikulů, polycystická ovaria, některé poruchy spermatogeneze LH (Luteinizační hormon) - u žen vyvolává vznik žlutého tělíska, u mužů stimuluje ve varlatech produkci androgenů I - nepoužívá se Choriogonadotropin - tvořen placentou, účinek podobný LH I - diagnostika již 14 dní starého těhotenství z moči, centrální poruchy menstruačního cyklu, u mužů při kryptorchismu a hypofyzární hypogonadismu Prolaktin (Luteomamotropní hormon, LTH) I - nepoužívá se Hypofyzární hormony (neurohypofýzy) Oxytocin - v porodnictví k indukci porodu ADH (vazopresin) - léčba Diabetes insipidus, silný vazokonstriktor 22c Makrolidy a antibiotika příbuzná makrolidům, jejich úloha při léčbě běžných a specifických infekcí viz příloha Antibiotika 23a Mechanismus antianginózního, antiarytmického a antihypertenzního působení beta blokátorů, působení beta blokátorů u srdeční insuficience viz ot. 1b 23b Alkylační látky v chemoterapii zhoubných nádorů; mechanismus cytotoxického působení, účinky látek, nežádoucí účinky a toxicita, terapeutické využití Alkylační látky - nejdéle používaná cytostatika MÚ - v jejich molekule jsou skupiny, které se metabolickou přeměnou stávají velice reaktivní, a tvoří kovalentní vazby přes nukleofilní centra na DNA, tím ji denaturují působí na rychle proliferující buňky, ale i na buňky v klidové fázi NÚ - velice silné, často vedou u mužů k trvalé sterilitě I - solidní i hematologické nádory Beta-chlorethylaminy - jsou velice toxické, proto se používají vzácně Chlormetin (dusíkatý yperit) Oxazafosforiny Cyklofosfamid - nejpoužívanější (PO i IV aplikace), terapie celé řady nádorů, má kromě cytostatického také imunosupresivní účinek (v revmatologii a dermatologii), jeho metabolity dráždí močové cesty Estery sulfonových kyselin Busulfan - léčba chronické myeloidní leukémie (PO aplikace) Alkylační deriváty alkoholových cukrů Mitolaktol - podobné indikace jako Busulfan Alkylační deriváty močoviny Karmustin - léčba mozkových nádorů Deriváty platiny Karboplatina - nemá tak silný emetický účinek jako Cisplatina, léčba testikulárního karcinomu a solidních nádorů Antibiotika s alkylačními účinky Streptozocin - léčba inzulinomu Mitomycin - léčba karcinomu močového měchýře 23c Uterotonika a tokolytika Uterolytika Oxytocin - neurohypofyzární hormon MÚ - působí na specifické děložní receptory, zvyšuje kontraktilitu a tonus hladkých svalů dělohy, stimuluje deciduální buňky k produkci prostaglandinů, v mléčné žláze stimuluje sekreci mléka I - přenášení plodu, předčasné odtečení plodové vody, indukce porodu, podpora sekrece mléka Prostaglandiny MÚ - zvyšují kontrakce, mění vlastnosti kolagenu v děložním hrdlu, způsobují tak jeho dilataci KI - předešlá operace na děloze, nesmí se současně podávat Oxytocin NÚ - časté, nauzea, bronchospazmus, bolesti hlavy I - indukce porodu, abortus, krvácení v šestinedělí Dinoproston Námelové alkaloidy MÚ - zvyšují kontrakce, mají také alfasympatolytické a antiserotoninové účinky, ve vyšších dávkách ale vyvolávají dlouhodobou kontrakci dělohy, proto nejsou vhodné k indukci porodu I - ve 3. době porodní, krvácení v šestinedělí Ergometrin Tokolytika Beta2-sympatomimetika MÚ - snižují kontrakce dělohy, v praxi se používají v kombinaci s inhibitory vápníkových kanálů a sedativy jako je Diazepam I - zabránění potratu nebo předčasnému porodu Fenoterol 24a Mechanismus vzniku a působení oxidu dusnatého; možné terapeutické použití donátorů a inhibitorů oxidu dusnatého viz ot. 20c 24b Antihypertenziva - mechanismus antihypertenzivního působení jednotlivých skupin látek (hlavní výhody a nevýhody jednotlivých skupin) viz ot. 10c 24c Antituberkulotika Antituberkulotika - pro léčbu tuberkulozy, léčba trvá dlouho (měsíce), je tak zvýšené riziko vzniku rezistence, proto se kombinují zároveň 2-4 antituberkulotika Antituberkulotika 1. řady (základní) - vysoká účinnost a nízká toxicita (kromě Rifampicinu jsou všechy látky chemoterapeutika) Isoniazid - bakteriostatický účinek, základ všech kombinací, nesmí se nikdy podávat samotný NÚ - alergická kožní reakce, neurotoxicita, hepatotoxicita u poloviny pacientů (jsou to rychlí acetylátoři, kteří látku metabolizují rychleji) se musí dávat vyšší dávky Rifampicin (antibiotikum) - v kombinaci s Isoniazidem nejúčinnjší antituberkulotikum, ale vzniká na něj rychle rezistence, proto se nikdy nepodává samotné Ethambutol - bakteriostatický účinek, v kombinaci s Isoniazidem NÚ - poruchy zraku, závratě a ataxie Pyrazinamid - baktericidní účinek, působí i na intracelulární bakterie, ale rychlý vznik rezistence NÚ - zvracení, hyperurikémie, poruchy jater Strategie léčby tuberkulózy Útočná léčba - hospitalizace, kombinace 3-4 výše uvedených léčiv po dobu 6-8 týdnů Pokračovací fáze - ambulantně, kombinace 2 výše uvedených po dobu 9-11 měsíců Antituberkulotika 2. řady - je-li léčba antituberkulotiky 1. řady neúspěšná Antibiotika - Streptomycin (injekčně), Amikacin, Kapreomycin, Cykloserin Chemoterapeutika - Ethionamid (derivát kys. izonikotinové), Kys. paraaminosalicylová Antileprotika - Dapson - bakteriostatické chemoterapeutikum, v kombinaci s Rifampicinem, velké NÚ 25a Desenzitizace a hypersenzitiva receptorů (mechanismy, příklady) Desenzitizace MÚ - po opakovaném působení agonistů na receptory dochází ke snížení citlivosti těchto receptorů na dané látky, protože se sníží aktivita R-E komplexů a sníží se i afinita ligandů k těmto receptorům, dochází tak ke snížení citlivost celého signálního komplexu a nemusí se ani měnit počet receptorů Down regulace - dochází ke snížení počtu receptorů na buňce, kdy komplex receptor-ligand je přenesen do nitra buňky (internalizace) a je tam degradován nebo může být komplex rozpojen a volný receptor vrázen na membránu buňky Tolerance - k dosažení stejného účinku je zapotřebí stále vyšších dávek (toxikomanie) Tachyfylaxe - rychle se vyvíjející snížená citlivost, která může být vyvolána vyčerpáním uvolňované látky (podáváním efedrinu se vyčerpají zásoby NA) Strategie dávkování proti desenzitizaci - při udržování stále hladiny látky v těle (Css) např. při podávání infuzí je zvýšené riziko vzniku desenzitizace, proto pakliže toto riziko hrozí, dáváme přednost intermitentnímu podávání látky, které vede k pomalejší desenzitizaci Hypersenzitivita MÚ - po opakovaném podávání antagonistů, kdy jsou receptory dlouhodobě vyřazeny z funkce dochází ke zvýšené syntéze těchto receptorů buňkou a mění se i vlastnosti jejich R-E systémů Rebound fenomén - po náhlém vysazení antagonistů vzniká velké nebezpečí dosažení toxických projevů i při běžné dávce endogenními agonisty Typickými příklady jsou nežádoucí až toxické projevy podání beta-sympatomimetik po náhlém vysazení beta-sympatolytik Jiným příkladem je zvýšený vznik epileptických záchvatů po náhlém vysazení antiepileptik Rebound fenoménu se dá částečně zabránit podáváním antagonistů s určitým zachovaným agonistickým účinkem (blokátory s vnitřní sympatomimetickou aktivitou) Syndrom z odnětí látky - liší se od rebound fenoménu přítomností nových symptomů, vyskytuje se hlavně u látek s krátkým t1/2 (poločas eliminace) a u látek s čistými antagonistickými účinky Receptorové nemoci Nemoci podmíněné abnormalitami ve struktuře receptoru nebo R-E systému (trasdukci signáu) Diabetes mellitus 2. typu, abnormální receptor pro růstový hormon, vitamin D, dále imunodeficience, pseudohypoparathyreoidismus, atd. 26a Receptor-efektorový systém, komponenty adenylycyklázového komplexu a jeho účast na účincích léčiv viz ot. 19a 26b Nežádoucí účinky nesteroidních protizánětlivých léčiv viz příloha Analgetika a NSPZL 26c Betalaktamová antibiotika - přehled jednotlivých skupin a rozdíly v klinické aplikaci viz příloha Antibiotika 27a Hlavní místa působení léčiv (receptory, iontové kanály, enzymy aj.) viz ot. 19a 27b Lokální anestetika, přehled látek, intoxikace lokálními anestetiky Druhy anestézie Povrchová - na kůži a sliznice Infiltrační - v místě infiltrovaném anestetikem Svodná - blok v průběhu určitého nervového svazku, dá se podat i epidurálně a subarachnoidálně Struktura - mají sekundární nebo terciární aminoskupinu, ta je spojena můstkem (esterová nebo amidová vazba - může být alergie) s lipofilním aromatickým jádrem Farmakokinetika - působí pouze v místě podání do té doby, než jsou odvedeny cirkulací, pro prodloužení doby účinku se do LA přidávají vazokonstrikční látky (Adrenalin 1:20 000, zesílení a prodloužení efektu, menší systémová toxicita) MÚ - bazická LA jsou v injekcích ve formě kvartérních amoniových solí, jsou ionizované, proto nepronikají membránou neuronů, musí být nejdříve přeměněny tkáňovými pufry na neionizované látky, které již pronikají, uvnitř neuronu se opět ionizují a blokují tak kanál pro Na+ (zabránění přenosu vzruchu) Periferní nervy - nejvíce blokují vegetativní (dochází k vazodilataci v místě aplikace) a senzitivní vlákna (nejdříve mizí vnímání tepla, poté bolesti a nakonec dotyku), nejméně motorická CNS - menší koncentrace působí dráždivě, větší tlumivě Srdce a TK - protože blokují Na+ kanály také v převodním systému srdečním, lze jich použít jako antiarytmik, k poklesu TK dochází blokádou vegetativních vláken Hladké svaly - mírný spazmolytický účinek Prokain - má esterovou vazbu, pro všechny typy aplikace kromě povrchové Trimekain - má amidovou vazbu, pro všechny typy aplikace Lidokain - má amidovou vazbu, pro všechny typy aplikace, často jako antiarytmikum Bupivakain - k míšní anestézii, dlouhodobý účinek Ethylchlorid - těkavá kapalina, při odpařování ochlazuje a znecitlivuje kůži, ve sportovní medicíně 27c Léčiva užívaná u GIT onemocnění Žaludeční sekrece závisí na působení ACH (působí přes histamin) ze stimulace n. vagus působení gastrinu (působí přes histamin) uvolněného z G buněk antra žaludku působení histaminu uvolněného přímo parakrinně z žírných buněk Histamin působí přes H2 histaminové receptory na parietálních buňkách žaludku, aktivuje se tak adenylátcykláza (protektivní prostaglandiny ji inhibují), zvýší se koncentrace cAMP, aktivuje se H+ K+ ATPáza, ta do buňky čerpá K+ a uvolňuje H+ (tuto pumpu aktivuje i ACH a gastrin, ale zvýšením koncentrace Ca2+ v buňce) Protektivní prostaglandiny - spolu s ACH stimulují sekreci bikarbonátů a hlenu NSPZL brání jejich vzniku blokádou jejich syntézy z kyseliny arachidonové Látky snižující sekreci HCl H2 Antihistaminika MÚ - blokují H2 histaminové receptory a tlumí tak žaludeční sekreci a aciditu žaludeční šťávy (blokuje se tak i efekt ACH a gastrinu, stejně tak histaminu uvolňovaného po roztažení žaludku potravou), snižuje se také sekrece pepsinu NÚ - nejsou moc časté, většinou bolest hlavy, kožní vyrážky, svědění, někdy ztráta libida, impotence, poruchy krvetvorby, reversibilní hepatitida I - vředová choroba (ze stresu nebo NSPZL), Zollinger-Ellisonův syndrom (nadprodukce gastrinu) KI - těhotenství Ranitidin Inhibitory protonové pumpy (H+ K+ ATPázy) MÚ - jsou to prolátky, které se krví dostávají do parietálních buněk, ty je secernují do lumina žaludku, kde se po setkání se H+ aktivují a ireverzibilně blokují protonovou pumpu (snižují sekreci o 90%, působí až 5 dní) NÚ - podobné H2 Antihistaminikům (dyspepsie, cefalea, alergie), při snížené aciditě se v žaludku zvýšeně secernuje gastrin, ten může navodit hyperplázii sliznice I - stejné jako u H2 Antihistaminik Omeprazol Selektivní parasympatolytika (M1 antagonisté) MÚ - blokádou M1 receptorů se tlumí sekrece ACH a tím sekundárně i Histaminu z parakrinních buněk I - vředová choroba (ze stresu), refluxní esofagitida Pirenzepin Antacida MÚ - během 15 minut neutralizují pH 1 na pH 3,5, v přítomnosti potravy účinkují daleko déle (až 4 hodiny), snížením pH se také stimuluje sekrece pepsinu, některá antacida tvoří na sliznici žaludku protektivní vrstvu proti účinku HCl a pepsinu NÚ - změnou pH žaludeční šťávy se rychleji rozpouštějí enterosolventní lékové formy, mění se také sekundárně pH moči, mohou se tak hůře vylučovat některé léky I - doplňková léčba u vředové choroby (rychle ulevují od bolesti), refluxní esofagitida, podávají se preventivně při léčbě s NSPZL Hydrogenuhličitan sodný (nevýhodou je přivádění Na+ do organismu), Uhličitan vápenatý (nevýhodou je přivádění Ca2+ do organismu), Hydroxyhlinitan hořečnatý (nejpoužívanější) Látky chránící gastroduodenální sliznici Sukralfat (vytváří protektivní vrstvu na sliznici), Kyselina alginová (po kontaktu se slinami se mění v gel, který chrání žaludeční sliznici) Deriváty prostaglandinů (fyziologicky jsou PGE2 a PGI2) - Rioprostil Vředová choroba - multifaktoriáloní onemocnění, nerovnováha mezi protektivními a agresivními faktory, vznikají vředy na duodenu a žaludku H. p. pozitivní - důvodem je Helicobakter pylori (zkratka H. p.) D (jednotýdenní PO terapie) - Antibiotikum (Amoxicilin) + Chemoterapeutikum (Metronidazol) + Inhibitor sekrece HCl (Omeprazol nebo Ranitidin) H. p. negativní - důvodem je stres, látky blokující tvorbu protektivních prostaglandinů (NSPZL), nadměrná acidita žaludeční šťávy D - vysazení NSPZL a podávání prostaglandinových derivátů 28a Membránové receptor-efektorové systémy, fosfatidylinositolový komplex a jeho účast v účincích léčiv viz ot. 19a 29a Hlavní typy účinku léčiv na úrovni celého organismu viz ot. 19a 29b Antihypertenziva přehled; inhibitory při léčení hypertenze (účinky při dlouhodobém podávání, nežádoucí účinky) viz ot. 10c 30a Závislost účinku na dávce (definice různých dávek: dávky terapeutické, toxické apod.) Dávka - odměřené množství léku, které podáváme do organismu, udává se v mezinárodních jednotkách hmotnostních, objemových nebo poměrných v organismu se dávka přeměňuje v koncentraci na základě farmakokinetických zákonitostí Dávkování Pro dospělé - je uváděno pro ideální hmotnost 75 kg, u látek s užší terapeutickou šíří se dávka přepočítává na 1 kg hmotnosti pacienta Pro děti - je nutné brát na zřetel i stupeň orgánové zralosti dítěte, osvědčilo se také přepočítávání dávky pro dítě z dávky pro dospělého jedince podle povrchu těla dítěte Dávka pro dítě = (Dávka pro dospělého/1,75) * Povrch těla dítěte Pro starší pacienty - je nutné upravit dávku, protože tito pacienti již nemají tak účinné detoxikační a vylučovací schopnosti organismu, dávky tak musí být nižší, jejich hematoencefalická bariéra je propustnější, proto jsou daleko citlivější na centrálně tlumivě působící látky Pro těhotné - placentární bariéra dokáže částečně zamezit průchodu látek do oběhu dítěte, ale nezabrání látkám, které v těle matky pronikají do CNS Další faktory ovlivňující účinnost léčiva (kromě dávky) hmotnost, pohlaví (ženy reagují na léky lépe), psychický stav Druhy dávek Dávka podprahová - nevyvolává hodnotitelný klinický efekt Dávka prahová - vyvolává hodnotitelný efekt Dávka nadprahová Dávka terapeutická - je určena na základě terapeutických zkušeností, je uvedena v lékopisu spolu s maximální dávkou Dávka maximální - vysoká terapeutická dávka, která ještě nevyvolává závažné toxické příznaky Dosis maxima singula (dms) - maximální jednorázová dávka Dosis maxima pro die (dmd) - maximální denní dávka, je často trojnásobkem dms Dávky pro dlouhodobé podávání Dávka nárazová (saturační) - slouží k rychlému dosažení požadované koncentrace Dávka udržovací - slouží k dosažení a udržení požadované koncentrace (Css) Dávky pro výpoče účinnosti a toxicity Dávka efektivní (ED) - označení pro dávku terapeutickou ED50 - dávka, která vyvolala u 50% pokusných zvířat terapeutický efekt (používa se i ED95) Dávka letální (LD) LD50 - dávka, po které uhynule 50% pokusných zvířat (používá se i LD5) Dávka toxická (TD) TD50 - dávka, po které se u 50% pokusných zvířat projevily toxické účinky (používá se i TD5) Terapeutická šíře - rozdíl mezi látkou terapeutickou a toxickou, neinformuje ale o schopnosti látky vyvolat terapeutické nebo toxické příznaky Terapeutická šíře = TD - ED Terapeutický index - poměr mezi dávkou letální nebo toxickou a dávkou efektivní (terapeutickou), vyjadřuje tak poměr mezi účinností a nebezpečím podané látky LD50/ED50 LD5/ED95 TD5/ED95 Nežádoucí účinky - viz ot. 19b 30b Periferní a centrální myorelaxancia viz ot. 11b 30c Spasmolytika GIT, léčba vředové choroby Spazmolytika Neurototropní MÚ - parasympatolytika, častěji se používají oniová parasympatolytika, protože mají slabší inhibiční účinek na muskarinový receptor a silnější inhibiční účinek na nikotinový receptor v gangliích trávicího ústrojí Oxyfenonium, Poldin Muskulotropní MÚ - působí přímo na hladké svaly (některé blokují adenylátcyklázu, jiné blokují pomalé vápníkové kanály, aktivují draslíkové kanály nebo stimulují tvorbu oxidu dusnatého, další působí anesteticky, možná přes opioidní receptory) NÚ - při IV podání mohou mít arytmogenní účinky I - dráždivý tračník, divertikulitida, spazmy trávicí trubice KI - paralytický ileus Papaverin (alkloid z opia, blokuje adenylátcyklázu) Spazmoanalgetika - obsahují kromě spazmolytika ještě analgetikum I - biliární a renální kolika Piperylon Karminativa - slabě spazmolyticky účinné rostlinné silice (Heřmánek, Anýz, Kmín), působí i flatulačně Léčba vředové choroby - viz ot. 27c 31a Terapeutická šíře, terapeutický index; individuální variabilita v citlivosti pacientů na léky viz ot. 30a 31b Srdeční selhání; kardiotonika a další látky s pozitivně inotropním účinkem (význam, indikace, rizika podávání), úloha ACE inhibitorů viz ot. 10c 31c Laxancia a obstipancia Lanxancia Zvětšující střevní obsah Polysacharidy - jsou nestravitelné, je důležitý dostatečný přívod tekutin, ve střevě bobtnají a zvětšují tak objem střevního obsahu (Agar, Karboxymetylcelulóza) Změkčující střevní obsah Tekutý parafin - změkčuje stolici a brání vstřebávání látek rozpustných v tucích (při intoxikacích) Salinická laxativa Síran hořečnatý - tato sůl se ve střevě špatně vstřebává a váže tak na sebe vodu Osmotická laxativa Laktulóza - ve střevě je bakteriemi štěpena na kyselinu mléčnou a další kyseliny, ty snižují pH, mění se tak střevní bakteriální flóra a výrazně se snižuje produkce amoniaku I - zácpa, encefalopatie u těžkých jaterních chorob (snížení produkce amoniaku) Dráždící střevní stěnu (vzácně, hepatotoxické) Fenolftalein - intrarektálně, působením na střevní stěnu snižují vstřebávání vody a Na+ Obstipancia Adsorbencia - tyto látky mají velký aktivní povrch, váží tak na sebe nejrůznější látky a toxiny, které tak inaktivují, nevstřebávají se I - intoxikace Adsorbční uhlí Dezinficiencia I - infekční, kvasné, hnilobné průjmy Neresorbovatelný Sulfonamid Opioidní obstipancia - snižují motolitu GIT, prodlužují tak kontakt tráveniny se střevním obsahem, ze kterého se poté absorbuje více vody Difenoxylat (malé centrální NÚ) 32a Změny účinku léčiva při opakovaném podávání (tachyfylaxe, tolerance, látková závislost) viz ot. 25a, 33a 32b Antiarytmika (rozdělení, mechanismus působení); dnes především používaná antiarytmika viz ot. 10c 32c Krev, plazma, krevní náhražky, imunosupresiva Krev - podává se při snížení objemu cirkulující tekutiny (ztráta plné krve krvácením) Plazma - podává se při snížení objemu cirkulující tekutiny (ztráta plazmy při popáleninovým šoku, erytrocyty ale v těle zůstávají) Náhražky plazmy (Roztoky s onkotickým tlakem) Albuminum humanum (4-5%) - roztok lidského sérového albuminu Dextran (6%) - vysokomolekulární polysacharid MÚ - onkoticky aktivní jako albumin (relativní molekulovou hmotnost 70 000), pomalu se vylučuje ledvinami (50% za 24 hodin), jeho zbytky ve tkáních se hydrolyzují na glukózu, poskytuje tak dostatek času na obnovu přirozené plazmy NÚ - vzácné alergické reakce, zvýšená agregace trombocytů Polygelinum - polymerát depolymerované želatiny MÚ - má menší molekulovou hmotnost (35 000), proto se používá pouze ke ktrátkodobé náhradě plazmy při šoku, velmi rychle se vylučuje a způsobuje osmotickou diurézu Roztoky bez onkotického tlaku - velice vzácně, pouze k velice krátkému zvýšení cirkulačního objemu neobsahují vysokomolekulární onkoticky aktivní složku, proto tekutina rychle uniká z cévního řečiště používají se spíše pro úpravu koncentrace iontů v krvi (úprava acidózy nebo alkalózy), může se do nich přidávat glukóza a jiné živiny Fyziologický roztok (izotonický 0,9% roztok NaCl) Ringerův roztok Roztok hydrogenuhličitanu sodného Speciální roztoky Tirilazad - cytoprotektivní látka, která inhibuje peroxidaci lipidů a chrání tak buňky před aktivními radikály (při subarachnoidálním krvácení z aneuryzmat) Imunosupresiva - viz ot. 21c 33a Drogová závislost (příklady zneužívaných látek) Látková závislost Psychická závislost - chorobná touha po přívodu látky za jakoukoliv cenu Fyzická závislost (nemusí být přítomna) - přítomnost výrazných somatických symptomů po vysazení látky nebo zrušení jejího účinku antagonisty Tolerance (nemusí být přítomna) - při dlouhodobém užívání se musí k dosažení stejného efektu podávat stále silnější dávky Zneužívané látky - nejčastěji snižují strach, napětí, zlepšují náladu, navozují pocit duševní a fyzické výkonnosti, mění smyslové vnímání a chování Alkohol - při intoxikaci lze IV podat Klomethiazol, léčí se režimovou léčbou a psychoterapií Apomorfin (emetikum) - pro vytvoření podmíněného reflexu (při požití alkoholu pacient zvrací) Disulfiram - po požití alkoholu se zvýšeně hromadí toxický acetaldehyd, proto místo euforizujících účinků se dostavují velice nepříjemné pocity Tabák a nikotin při kouření se do organismu dostává až 300 druhů látek, nejúčinnější je Nikotin, který zvyšuje aktivitu sympatiku a stimuluje CNS, ve vyšších dávkách blokuje aktivitu sympatiku velmi silná psychická závislost, pomáhají přípravky obsahující Nikotin (žvýkačky), které mají minimální NÚ a nejsou ve srovnání s kouřením kancerogenní Opioidy - deriváty alkaloidů ze zaschlé šťávy makovic Opium (dříve se kouřilo), Morfin, Heroin, Kodein (často upravován na účinnější Braun) Metadon - pro překlenutí syndromu z odnětí látky, dá se také použít sublinguálně Buprenorfin Marihuana - usušené listy Cannabis sativa, riziko vzniku bronchiálního karcinomu Barbituráty - barbituráty vedou (i terapeutických dávek) daleko častěji ke vzniku nebezpečných nežádoucích účinků než benzodiazepiny, navíc proti nim neexistuje antagonista, často se kombinují s alkoholem Kokain - centrálně stimulační a lokální anestetické účinky z důvodu blokády reuptaku katecholaminů na nervových zakončeních velice silná psychická závislost, nevyvíjí se ale tolerance, ani není silný syndrom z odnětí látky Amfetamin a další psychostimulancia Amfetamin, Metamfetamin (Pervitin), Methylendioxymetamfetamin (Extáze) silný psychostimulační účinek, navozují pocit duševní a fyzické síly Halucinogeny LSD, Trip, Meskalin blokují centrální 5-HT receptory Těkavé látky Toluen, Benzin, Trichlorethylen (Čikuli) 33b Koronární vazodilatancia a látky používané u ischemické choroby srdeční viz ot. 10c 33c Tokolytika, uterotonika a léčiva indukující děložní činnost (prostaglandiny) viz ot. 23c 34c Imunosupresiva, imunomodulancia (klin. aplikace imunosupresiv, vztah mezi imunosupresivní terapií a nádorovou chemoterapií) viz ot. 21c 35a Nenormální reakce na léčivo viz ot. 19b 35b Nesteroidní protizánětlivé látky, antirevmatika, antiuratika viz příloha Analgetika a NSPZL 35c Antihypertenziva - rozdělení; blokátory kalciového kanálu u hypertenze (indikace, nežádoucí účinky) viz ot. 10c 36b Inhibitory vápníkových kanálů viz ot. 10c 36c Cefalosporiny (rozdíly mezi jednotlivými skupinami, klinické použití) viz příloha Antibiotika 37b Diuretika - použití v edémových a needémových indikacích viz ot. 10c 37c Přímá a nepřímá antikoagulancia (mechanismy účinku a použití) viz ot. 6c 38b Obecné zásady antimikrobiální léčby; rozdělení protiinfekčních látek, mechanismy účinku u vzniku rezistence viz příloha Antibiotika 39c Antiastmatika a další léčiva dýchacího ústrojí viz ot. 8c 40b Histamin a antihistaminika viz ot. 27c, 12b 40c Antibiotika se širokým spektrem a antibiotika pro speciální použití viz příloha Antibiotika 41b Antihypertenziva a přehled: postavení betablokátorů mezi antihypertenzivy, beta blokátory s vazodilatačním účinkem viz ot. 10c 42a Klinická farmakokinetika, monitorování léčiv a úprava dávkování léčiv viz ot. 12a 42b Látky užívané při léčbě chronického srdečního selhání viz ot. 10c 42c Protivirové látky, hlavně látky užívané k léčbě u pacientů s HIV/AIDS (mechanismy účinku, klinické použití, nežádoucí účinky) viz Příloha Antibiotika 43b Léčiva u ischemické choroby srdeční viz ot. 10c 46c Léčiva používaná k terapii chorob GIT (především antiulceróza a laxativa) viz ot. 27c, 30c, 31c 47a Intoxikace léky, zásady péče o pacienta, antidota Zásady péče o pacienta zajištění životních funkcí (ventilace, krevní oběh, stálost vnitřního prostředí) určení toxické látky pro případné podání antidota dekontaminace - odstranění toxické látky z povrchu těla nebo GIT (ihned po stanovení diagnózy) výplach žaludku, vzácně podávání emetika nebo laxancií odstranění látky ze systému forsírovaná diuréza, peritoneální dialýza, hemodialýza nebo hemoperfúze podání specifických antidot Specifická antidota Antagonisté opioidů - Naloxon - specifický antagonista mi receptorů proti útlumu dechového centra Antagonisté benzodiazepinů - Flumazenil - specifický antagonista benzodiazepinových receptorů proti centrálně tlumivým účinkům Antagonisté heparinu - Protamin - dokáže v oběhu vyvázat Heparin Antagonisté srdečních glykosidů - Antidigoxinový globulin Chelátotvorné látky - při otravách těžkými kovy CaEDTA (vápenná sůl ethylendiamintetraacetátu) - proti olovu, kobaltu, manganu, atd. Dimerkaprol (Britský antilewisit) - proti arsenu, rtuti a zlatu v kombinaci s EDTA proti olovu Penicilamin - proti arsenu, zlatu a olovu Deferoxamin - proti železu Nespecifická antidota Oxidoredukční látky Otrava kyanidy - Thiosulfát, Dusitan sodný nebo Amylnitrit Methemoglobinémie (otrava po nitrobenzenu, nitritech, atd.) - Methylenová modř Silné NÚ po cytostaticích - Mesna (donor SH skupin) Otrava cholinomimetiky (hlavně inhibitory ACHE) - Atropin Otrava methanolem - Alkohol, kompetitivně zaplňuje alkoholdehydrogenázy 47b Antimetabolity v chemoterapii zhoubných nádorů - klasifikace, mechanismus účinku, klinické používání, vedlejší účinky Antimetabolity MÚ - působí jako falešní prekurzoři, čímž blokují syntézu nukleosidů a nukleotidů Analogy kyseliny listové (antifolika) Metotrexát MÚ - působí v S fázi buněčného cyklu tím, že blokuje dihydrofolátreduktázu, proto kyselina listová nemůže být redukována pro syntézu DNA a RNA I - rychle rostoucí nádory, používá se jako imunosupresivum u psoriasis Antidotum - kyselina listová Analogy purinů Merkaptopurin MÚ - inhibuje syntézu purinu I - hemoblastózy Analogy pyrimidinů Fluorouracil MÚ - inhibuje syntézu kyseliny thymidylové a tím i syntézu DNA I - solidní nádory, lokální na kožní nádory, intraarteriální na nádory jater Inhibitory ribonukleotidreduktázy - nepatří přímo mezi antimetabolity, ale inhibují syntézu nukleotidů Hydroxyurea I - chronická myeloidní leukémie 47c Peniciliny (mechanismus účinků, antimikrobiální spektrum, rozdíly mezi jednotlivými skupinami, klinické použití) viz příloha Antibiotika 48a Farmakokinetika, základní parametry a vzorce pro výpočet farmakokinetických parametrů viz ot. 3a 48b Léčba obezity. Hypolipidemika přehled Hyperlipoproteinémie Hypercholesterolémie - zvýšený cholesterol (LDL) zvýšené riziko aterosklerózy Smíšená hyperlipidémie - zvýšený cholesterol (LDL) a triacylglyceroly (VLDL) Hypertriglyceridémie - zvýšené triacylglyceroly (VLDL) zvýšené riziko pankreatitidy, trombóz a steatózy jater (KI pro kontraceptiva a požívání alkoholu) Lékově podmíněná - beta-blokátory, diuretika, steroidy Statiny MÚ - inhibují syntézu cholesterolu blokádou klíčového enzymu Hydroxy-methyl-glutaryl-koenzym A reduktázy (HMG-CoA reduktáza), tím se v hepatocytech snižuje koncentrace cholesterolu a netvoří se tak VLDL, na hepatocytech se zvýší (upregulace) počet receptorů pro LDL, tak se cholesterol zvýšeně vychytává i z plazmy (snížení hladiny plazmatického cholesterolu až o 40%), sekundárně se snižuje i hladina VLDL a zvyšuje hladina HDL nepůsobí na familiární hypercholesterolémii, protože nejsou přítomny receptory pro LDL NÚ - malé, někdy dyspepsie, bolest hlavy, poruchy jaterních funkcí, u 0,5% pacientů jsou myalgie a myopatie (musí se sledovat hladina kreatinkinázy, hlavně v kombinaci s fibráty) I - hlavně izolovaná hypercholesterolemie, ale může se použít i u smíšených hyperlipidémií výhodná je kombinace s pryskyřicemi nebo fibráty (místo snížení 20-40% se může snížit až o 60%) Lovastatin, Simvastatin Pryskyřice MÚ - jsou nevstřebatelné, dokáží vázat žlučové kyseliny (je v nich cholesterol) a zabraňovat tak jejich zpětnému vstřebávání, v játrech se tak zvyšuje jejich syntéza a další cholesterol odchází ve formě žlučových kyselin ve žluči do střeva, zároveň se zvyšuje počet LDL receptorů na hepatocytech při současné zvýšené syntéze cholesterolu v hepatocytech dochází také ke zvýšené tvorbě VLDL, proto se plazmatická hladina VLDL při této terapii mírně zvýší (neodchází se žlučí do střeva), ale zvyšuje se mírně i HDL (o 5%) snižují LDL o 30% NÚ - prakticky žádné, protože se nevstřebávají Interakce - snižují také vstřebávání některých léků (digoxin, warfarin, antibiotika) a v tucích rozpustné vitaminy, musí se proto tyto látky podávat alespoň hodinu před pryskyřicemi Cholestyramin Probukol - snižuje hladinu LDL, ale bohužel i HDL, působí ale antioxidačně, proto se používá při léčbě aterosklerózy, kdy zabraňuje oxidaci LDL částic, které by se normálně patologicky uložily do makrofágů (pěnové buňky) a následně do intimy cév Fibráty - nejpoužívanější hypolipidemika MÚ - aktivují lipoproteinovou lipázu, proto hlavně snižují hladinu TG (triacylglycerolů), sekundárně také LDL a zvyšují HDL používají se na všechny typy hyperlipidémií u diabetiků také výhodně zvyšují citlivost na inzulin Fenofibrát Ostatní Kyselina nikotinová - hlavně v USA, snižuje syntézu VLDL Neomycin - aminoglykosidové antibiotikum, nevstřebává se z GIT, ale snižuje zde vstřebávání cholesterolu Nenasycené mastné kyseliny (Kyselina linolová a linolenová) - aktivují lipoproteinovou lipázu Vitamin C a E - antioxidanty, zabraňují oxidaci LDL Anorektika - viz ot. 12b 49a Jednotlivé faktory ovlivňující účinek léčiv, uveďte příklady viz ot. 6a, 30a 49b Hypolipidemika; rozdělení, léky preferenčně snižující hladinu cholesterolu viz ot. 48b 49c Antiprotozoální látky Léčba trichomonózy, giardiózy, amébózy Metronidazol - nitroimidazolové baktericidní chemoterapeutikum Kloroxin - střevní desinficiens, hlavně v kombinaci s Metronidazolem Paromomycin - aminoglykosidové anitibiotikum se širokým spekterem účinku, hlavně Entamoeba histolytika a Tasemnice Emetin - rostlinný původ, silný emetický účinek, na amébózy rezistentní na jiná léčiva Pyrimethamin - antagonista kyseliny listové, často se kombinuje se sulfonamidy nebo makrolidy I - toxoplazmóza (vrozená i získaná), pneumocytóza (profylaxe) Antimalarika (Plazmodium malariae a falciparum) Schizontocida - látky pro likvidaci vývojových forem parazita, které jsou ve tkáních (játra) a které později napadají erytrocyty, slouží i jako profylaktika Halofantrin Gametocida - látky pro likvidaci gametocyt v již napadených erytrocytech Primachin (pro radikální léčbu, působí na všechna vývojová stádia plazmodií) Léky tlumící symptomy (horečka) Chlorochin - léčba nekomplikovaných záchvatů malárie (ne tropické, fulciparum je již rezistentní, používá se na ni Meflochin) MÚ - váže se na DNA plazmodií a tím je ničí, působí rychle a má minimum NÚ Chinin - první antimalarikum, je již na něj rezistence, používá se k tlumení příznaků 50b Anabolické steroidy - terapeutické použití a zneužívání u sportovců viz ot. 16c 50c Látky používané u anginy pectoris (přehled skupin, hlavní indikace, nežádoucí účinky) viz ot. 10c Otázky z Farmakologie 38 Lukáš Mikšík