Virostatika Antivirotika Antivirová chemoterapie Antivirotika jsou většinou nové látky, které zasahují na různých úrovních virové infekce, tzn. od vstupu virionu do buňky přes replikaci v jádře až k tvorbě nových virionů, které jsou z buňky vyplavovány. Léčiva by měla selektivně ovlivňovat virus a neměly by poškozovat metabolizmus infikovaných buněk nebo ostatních zdravých buněk hostitelského organizmu. Dostupná léčiva zasahují inhibičně do procesu množení virů. Virové geny, které pronikly do buněk a perzistují zde v klidovém stavu nejsou ovlivnitelné. Jako u ostatních původců infekce se může u virů vyvinout rezistence proti virostatikům. Dosud neexistují dobře snášená virostatika se širokým spektrem. Viry Jsou nebuněčné částice (20-300 nm) vyznačující se schopností reprodukce v závislosti na hostitelské buňce. Nemají vlastní metabolizmus - molekulární nitrobuněční parazité. Virion obsahuje nukleové kyseliny (buď DNA nebo RNA) uloženou v bílkovinovém plášti (kapsidu), někdy povrchové obaly (lipoproteiny, polysacharidy). Po virové infekci může dojít: k perzistenci - virus v buňce přetrvává aniž by se replikoval, nebo se replikuje jen nepatrně aniž by buňku poškozoval (latentní infekce) virový genom se začleňuje do genomu buňky, může přitom působit nádorovou transformaci virus je buňkou pomnožován a ta tím zaniká - lýze buňky Taxonomie virů - kritéria Druh NK Struktura kapsidu Přítomnost obalu virionu Místo replikace Citlivost na éter Rozdělení na čeledi: RNA: Paramyxoviry - spalničky, zarděnky, příušnice Rabdoviry - vzteklina Retroviry - HIV, viry působící zhoubné nádory Pikornaviry - dětská obrna, rýma, HAV Ortomyxoviry - chřipka Togaviry - žlutá zimnice, klíšťová encefalitida DNA Herpesviry - Herpes simplex I a II, Varicella zooster (neštovice, pásový opar), virus Epstain - Bárrové (infekční mononukleóza), Cytomegalovirus Adenoviry - infekce dýchacích cest Poxviry - neštovice Papovaviry - lidský virus bradavic Parvoviry Klíčové kroky replikace viru Penetrace ( vniknutí virionu do buňky) Adsorbce virionu na membránové receptory hostitelské buňky Vstup virionu do hostitelské buňky Odpláštění virionu ( odnětí proteinové kapsidy ) a expozici virových nukleových kyselin počáteční replikaci Replikace DNA viry a RNA viry katalyzují syntézu mRNA pro produkci virionových strukturálních a nestrukturálních proteinů Virové genomy se integrují do hostitelského chromosomu Vyplavení Seřazení virionu v blízkosti buněčné membrány Vyplavování virionu z buňky hostitele Terminologie Virová infekce Akutní = prudce, rychle probíhající Latentní = skrytý, bezpříznakový Perzistentí = přetrvávající Pomalá Lokální Systémová Generalizovaná Inkubační doba = doba od infikování organismu do objevení prvních příznaků Stádium virémie = horečnatá fáze šíření viru do cílových orgánů Přenos virové nákazy Vertikální - transplacentární (rubeola) - intranatální vaginální přenos (herpes simplex II.) Horizontální intravitální -přímý -nepřímý (potraviny,klíště) Faktory ovlivňující reakci hostitele na infekci dávka a virulence, brána vstupu infekce věk, výživný stav genetické faktory, schopnost imunitního systému zdravotní stav, přidružené bakteriální infekce dřívější onemocnění, osobní návyky (kouření alkohol, drogy) Přirozené protivirové mechanismy cytotoxické T-lymfocyty: rozpoznají a ničí buňky produkující viry protilátky: neutralizují virus a brání v adsorpci na vnímavé buňky interferony: jsou druhově specifické glykoproteiny, které se uvolňují z buněk infikovaných virem a v sousedních buňkách potlačují translaci virové mRNA Imonoprofylaxe virových onemocnění aplikace vakcín = aktivní imunizace aplikace imunního séra = pasivní imunizace Mechanismus účinku antivirových látek zábrana penetrace viru do buňky a/nebo následného odpláštění (amantadin) selektivní inhibice enzymů, které jsou specifické pro virovou genomovou replikaci (virostatické antimetabolity: aciklovir, ganciklovir, zidovudin) inhibitory HIV - proteázy (indavir) inhibicí translace virové mRNA (interferony) Léčiva proti herpetickým virů: H. viry obsahují dvojvláknovou DNA kódující mimo jiné enzymy specifické pro virus, které jsou esenciální pro replikaci DNA a které mohou být využity jako cílová místa účinku antiherpetik. Nukleosidové analogy (antimetabolity) mají změněnou buď bázi , nebo cukerný ( deoxyribózový) podíl. Trifosforilací se převádějí na aktivní formu. Pokud dojde k připojení antimetabolitu (aciklovir, ganciklovir), který obsahuje nenormální fosforylovanou deoxyribózu (nemá k dispozici vazebné místo pro další prodlužování řetězce), inhibuje se syntéza nukleových kyselin. Pokud je naproti tomu nenormální složkou báze (idoxuridin), je antimetabolit zabudován do řetězce DNA, která však nemůže fungovat jako matrice. Dále dochází k inhibici enzymové aktivity, vyvolané falešnými substráty. Aciklovir: - specifické, dobře snášené antivirotikum - derivát guaninu, obsahuje místo deoxyribózy alifatický zbytek je vychytáván infikovanými buňkami, kde je konvertován virově specifickou thymidinkinázou na monofosfát, který je pak buněčnými enzymy konvertován na účinný trifosfát, ten inhibuje virovou DNA polymerázu a inkorporovaný do virové DNA účinkuje jako řetězový terminátor velmi účinný proti Herpes simplex a Varicela zoster, méně Cytomegalovirus a vir Epstein-Barrové lokální, p.o., i.v. podání N.Ú: snížená funkce ledvin, neurologické problémy (třes, zmatenost) u pacientů s oslabenou imunitou byly zjištěny herpetické viry rezistentní vůči acikloviru valaciklivir je esterifikovaný aciklovir s lepší resorpcí po p.o. podání Famciklovir: - prekurzor, po p.o. podání se mění v penciklovir - podobný acikloviru Ganciklovir: - infuze u těžkých infekcí cytomegalovirem - nižší specifičnost účinků, deprese krvetvorby, neutropenie Idoxuridin: - thymidinový analog po inkorporaci tvorba méně stabilní DNA, produkce pozměněných proteinů, cytotoxicita, mutagenita pouze pro lokální použití především při herpetické infekci rohovky oka (keratitis herpetica), gtt., ung. opht, ne déle než 21 dní Trifluridin: halogenovaný thymidinový analog pouze pro lokální použití při herpetické infekci oka a chronických kožních ulceracích rezistentních k acikloviru Brivudin: aktivován virovou thymidinkinázou H. Simplex I a Varicella zoster p.o. padání pacientům s nádorovým onemocněním nebo s oslabenou imunitou Vidarabin: derivát purinu, falešný cukr, inhibuje pro virus specifickou DNA-polymerázu byl používán při herpetické encefalitidě, nahrazen aciklovirem Dihydroxypropyladenin: původní české virostatikum Duvira gel Léčiva proti chřipkovým virům Chřipkové viry A vyvolávají epidemie chřipky se závažným průběhem, méně rozšířené jsou ch. viry B, málo nebezpečné ch. viry C. Zanamivir: - selektivní inhibitor neuraminidázy (povrchový enzym zodpovědný za uvolnění nově vytvořených virů z infikovaných buněk) působící na viry chřipky typu A i B - po perorálním podání se nevstřebává, používá se lokální inhalací - profylaxe a terapie chřipky Amantadin: - je stabilní triciklický amin používaný také k léčbě Parkinsonovy nemoci - inhibuje replikaci chřipkových virů A tím, že brání uvolnění nukleové kyseliny viru (uncoating) blokádou iontového kanálu viru (M2-proteinu) - k profylaxi chřipky typu A2 - K.I.: selhání ledvin, starší pacienti - N.U.: poruchy GIT, poruchy myšlení, nervozita Rimantadin: - strukturní analog amantadinu s obdobným účinkem a použitím Léčiva proti HIV AIDS - acguired immunodeficiency syndrom HIV infikuje T-lymfocyty a další buňky exprimující protein CD4 což vede k poškození buněčné imunity, zvyšuje se riziko infekcí a malignit (záněty plic - pneumocystóza, mozku - toxoplasmóza, kryptokokóza, virové infekce - CMV, - retinitidy, nádory - Kaposiho sarkom, lymfomy) Používá se kombinovaná terapie, dva analogy nukleosidů s jedním inhibitorem proteázy ( zidovudin, lamivudin, indavir ) Žadná léčba není kurativní, často vznik rezistence. Inhibitory reverzní transkriptázy r.t. - enzym přepisující virovou RNA do DNA, která je vestavěna do hostitelské b. - analogy nukleosidu (nenormální cukr) integrují se jako falešný substrát - nukleosidy se navážou mimo aktiv. centrum (nekompetitivní inhibice) - po zabudování do řetězce přerušení syntézy DNA Zidovudin (azidotymidin): - první látka oddalující manifestaci AIDS, prodlužuje přežívání, snižuje riziko sekundárních infekcí - N.Ú.: útlum kostní dřeně, anémie, leukopenie neuromuskulární, myalgie, bolest hlavy, nespavost Stavudin, zalcitabin, lamivudin, didanosid - později zavedené léčiva - N.Ú.: periferní neuropatie, pankreatitida Nevirapin, efavirenz: - nenukleosidové inhibitory reverz. transkriptázy - jejich účinek je přímý a nevyžaduje předchozí nitrobuněčnou fosforylaci, používají se pouze ke kombinované terapii - N.Ú.: exantémy - časté interakce, cytochrom P450 (ketokonazol, rifampicin) Inhibitory HIV-proteázy HIV-(aspartát)proteáza štěpí v průběhu zrání virů prekurzorový protein na jednotlivé strukturní a funkční proteiny. Indavir, sakvinavir, nelfinavir, ritonavir - představují nenormální peptidy, které inhibují aktivní centrum proteázy a tím potlačují zrání virů - zkřížená rezistence - p.o. aplikace - NÚ.: GIT poruchy, nevolnost, průjem, nejlépe snášen sakvinavir - časté interakce (cytochrom P450) Další léčiva proti virům Foskarnet - blokuje vazebné místo pro pyrofosfát na virové polymeráze a reverzní transkriptáze, při polymerizaci DNA musí být z trifosforylovaných nukleosidů odštěpen pyrofosfát - I.: i.v. aplikace u těžkých CMV infekcí u pacientů s AIDS i rezistentních na aciklovir N.Ú.: poruchy funkce ledvin Ribavirin - nukleosidové antivirotikum vykazující in vitro účinnost na řadu DNA i RNA virů; v zahraničí se využívá (ve formě aerosolu) k léčbě infekcí vyvolaných respiratory syncytial virem -I. v kombinaci s interferonem a2B: terapie recidivy chronické hepatitidy typu B,C - N.Ú.: hemolýza, anémie, neutropenie, potenciální teratogenita a kancerogenita Cidofir - nukleosidové antivirotikum, derivát cytidinu s vysokou účinností na cytomegaloviry (působí i na kmeny rezistentní na ganciclovir) - po i.v. infuzi protivirový účinek přetrvává až 87 hodin po aplikaci - I: terapie cytomegalovirové retinitidy (jako léčivo druhé volby vzhledem k toxicitě) u pacientů se syndromem získané imunodeficience - je nefrotoxický a před jeho aplikací je nezbytné pacienta náležitě hydratovat, podává se v kombinaci s probenicidem Interferony - cytokiny (glykoproteiny), funkce intracelulárních poslů - interferon α (leukocyty) - interferon β (fibroblasty) - interferon γ (T-lymfocyty) - účinkují virostaticky, antiproliferačně, zasahují do imunitních reakcí - uvolnění virové NK vede k produkci interferonů, ty se vážou na specifické receptory sousedních buněk, v těch pak stimulují tvorbu tzv. „translation inhibitory proteins", inhibují translaci mRNA pro tvorbu virových proteinů - produkovány genově technologickými metodami - IFN-α se užívá při chronické hepatitidě typu B, C - těžké infekce, encefalitidy, generalizovaný herpes zoster - slibné k léčbě a prevenci virových onemocnění u imunodefic. pacientů, terapii protinádorových a autoimunitních onemocnění N.Ú.: časté, „flu-like" syndrom, leukopenie, GIT, kožní, neurologické poruchy Lokální ATB Lokální terapie se používá u méně závažných infekcí kůže lokalizovaných v epidermis. K nejčastějším původcům infekcí kůže patří především grampozitivní mikroorganismy (Streptococcus pyogenes, Staphylococcus aureus). Při výběru účinné látky je nezbytné vycházet z regionální mikrobiologické situace. Délka terapie lokálními lékovými formami antibiotik a chemoterapeutik obvykle nepřesahuje 10 dnů dobu, výjimečně delší (např. při terapii acne vulgaris). Z důvodu rizika vzniku rezistence a vzhledem k možnosti lokální senzibilizace je nezbytné preferovat v lokální terapii antibiotika, která pokud možno nejsou používána při terapii celkové. Po lokální aplikaci ampicillinu, bacitracinu a neomycinu do ran jsou popisovány i anafylaktické reakce. Neomycin + bacitracin FRAMYKOIN ung., plv. ads., PAMYKOIN gtt Mupirocin BACTROBAN ung. Chloramphenicol ung., IVLP spiritus Clindamicin DALACIN T lot., lig., acne vulgaris Erytromycin ERYFLUID, ZINERYT Gentamicin + betamethason GARASONE gtt. oph. +fluorometholonum INFECTOFLAM Tobramycin TOBREX gtt. oph Fusafungin Bioparox spr or/nas Lokální chemoterapeutika - zejména sulfonamidy s bakteriostatickým účinkem Sulfathiazol ung. Sulfadiazin DERMAZIN ung. Cloroxin (dichlorchinolinol) ENDIARON ung., pst., plv. ads. Nitrofurantoin FURANTOIN pst.