IMUNOFARMAKA A: IMUNOSUPRESIVA jsou látky potlačující funkce imunitního systému glukokortikoidy cytostatika s imunosupresivními účinky (methotrexat, cyklofosfamid, azathioprin, mykofenolát mofetil) látky vázající se na imunofiliny (cyklosporin, takrolimus, sirolimus) ostatní imunosupresiva (muromonab-CD 3, basiliximab, antilymfocytární globulin) B: IMUNOSTIMULANCIA jsou látky stimulující funkce imunitního systému cytokiny (IL-2, IFN alfa, IFN beta, IFN gama, G-CSF, GM-CSF) syntetické látky s imunostimulačními účinky (isoprinosin, levamisol) imunostimulancia mikrobiálního původu látky pro aktivní imunizaci látky pro pasivní imunizaci 1. GLUKOKORTIKOIDY MÚ: navazují se na cytoplazmatický glukokortikoidní receptor, prostupují do jádra, kde se na NK navazují na specifický element (glukokortikoid response element GRE) a zahajují transkripci specifických genů, která se manifestuje jako tvorba nových proteinů Účinky glukokortikoidů Ovlivnění krevních elementů: snížení množství cirkulujících lymfocytů a eosinofilů (indukcí apoptotické smrti) zmenšení lymfoidní tkáně zmnožení počtu erytrocytů Protizánětlivé, antialergické a imunosupresivní účinky: inhibují fosfolipázu A v plazmatických membránách inhibují komplex antigen-protilátka inhibují tvorbu komplementu zábrana degranulace mastocytů snižují uvolňování histaminu z buňek inhibují fagocytózu snižují tvorbu prostaglandinů, interleukinů, interferonů, imunoglobulinů, proteolytických enzymů znecitlivují leukocyty před působením cytokinů a jiných mediátorů brzdí infiltraci zánětlivé tkáně neutrofily snižují kapilární i cévní permeabilitu působí bronchodilatačně inhibují iontové přenosy v buňkách: snižují průnik Ca do buňky zabraňují hypoxii a tvorbě superoxidů inhibují tvoření jizev a zhoršují hojení ran Ovlivnění metabolismu cukrů, tuků a bílkovin: snižují utilizaci glukózy v periferii, zvyšují ukládání glykogenu v játrech, stimulují glukoneogenezu a výsledkem je zvýšení glykémie a zhoršení kontroly pacientů s cukrovkou snižují extrahepatální proteosyntézu a vedou k negativní dusíkové bilanci typická redistribuce tuků se označuje jako Cushingův syndrom (měsícovitá tvář, nahromadění tuků na trupu, tenké končetiny díky ztrátám tuku) zesilují efekty růstového hormonu a beta adrenergik, což se projeví zvýšenou lipolýzou, zvýšením plazmatických hladin volných mastných kyselin (permisivní účinky) Ovlivnění homeostázy kalcia: zvyšují exkreci Ca ledvinami, snižují příjem Ca ve střevě, což se projeví zvýšenou plazmatickou hladinou Ca až osteoporózou Kardiovaskulární účinky: retence Na zesilují vazokonstrikční účinky noradrenalinu a angiotenzinu II (permisivní účinky) Kosterní svalstvo: zhoršují svalovou výkonnost svalová slabost (steroidní myopatie) CNS: změny nálady, chování antiemetogenní účinek - ve vysokých dávkách; mají synergický účinek se setrony a jsou účinné u opožděného zvracení Indikace glukokortikoidů v imunologii: autoimunitní onemocnění (autoimunitní hemolytická anemie, idiopatická trombocytopenická purpura, SLE, asthma bronchiale, rejekční krize po transplantaci orgánů, terapie reakce štěpu proti hostiteli po transplantaci kostní dřeně) Indikace glukokortikoidů v onkologii (prednison, dexamethazon): lymfatické leukémie, lymfomy - doplňková léčba karcinom prsu - v kombinaci s ostatními cytostatiky paliativní léčba nádorů mozkový edém Nežádoucí účinky krátkodobého podávání vysokých dávek: gastritidy a peptický vřed diabetes mellitus - dekompenzace stávajícího nebo manifestace latentního oportunní infekce - kandidóza dutiny ústní i jícnu změna chuti k jídlu - zvýšená chuť nebo nechuť, porucha vnímání chuti alterace psychiky - běžná je nervozita, neklid, nespavost, excitovanost, deprese iontová dysbalance - hypokalémie, retence Na, Cl a vody s následným vzestupem krevního tlaku syndrom z náhlého vysazení glukokortikoidů - bolest celého těla, únava, slabost, malátnost žilní trombóza a plicní embolie - zvláště u pacientů s maligní chorobou Nežádoucí účinky dlouhodobého podávání glukokortikoidů: Cushingoidní syndrom, atrofie svalů, redistribuce tuku, steroidní akné, ztenčení kůže, strie, zvýšená fragilita cév a tvorba hematomů, růst drobných chloupků na kůži, edém podkoží rozvoj osteoporózy zhoršené hojení ran steroidní myopatie (nejčastěji po triamcinolonu) zadní subkapsulární katarakta benigní intrakraniální hypertenze atrofie kůry nadledvin a snížená možnost vlastní endogenní produkce při stresu Glukokortikoidy používané k systémové aplikaci v imunologii: Prednison Methylprednisolon Hydrokortizon Prednizolon Betamethazon Dexamethazon 2. CYTOSTATIKA S IMUNOSUPRESIVNÍMI ÚČINKY methotrexát (MTX) MÚ: antimetabolit, blokuje enzym dihydrofolátreduktázu působí v S - fázi buněčného cyklu, dobře účinkuje u rychle proliferujících nádorů Indikace: hematologické malignity - leukémie, maligní lymfomy solidní nádory - nádory hlavy a krku, osteogenní sarkom psoriatická arthritis revmatoidní arthritis autoimunitní choroby NÚ: slizniční změny - stomatitis, ulcerace, deepitelizace hematologické - leukopenie, trombocytopenie a megaloblastická anemie pneumotoxicita (metotrexátová plíce) nefrotoxicita - alkalizace moči zvyšuje solubilitu MTX alopecie Toxické projevy léčby methotrexátem nelze zmírnit podáním kyseliny listové, ale pouze přívodem redukovaných folátů (leukovorin). cyklofosfamid MÚ: bifunkční alkylující cytostatikum ze skupiny oxazofosforinů je prodrug - v mikrozomálních enzymech hepatocytů je přeměněn na fosforamid-N-yperit a vedlejší produkt akrolein, který je zodpovědný za urotoxicitu tlumí buněčnou i protilátkovou imunitu Indikace: hematologické malignity - leukémie, mnohočetný myelom solidní nádory - ovariální karcinom, karcinom mammae, bronchogenní karcinom imunologické - autoimunitní nemoci NÚ: GIT - nevolnost, emeze alopecie poruchy fertility, azoospermie urotoxicita se projevuje dysurickými obtížemi, hematurií - jako profylaktikum Mesna (2-merkaptoethansulfonát sodný) pneumotoxicita hematotoxické - leukopenie (riziko infekcí) azathioprin MÚ: antimetabolit, purinový analog 6-merkaptopurinu biologickou aktivitu nabývá až po intracelulární aktivaci, tj. po přeměně na příslušný nukleotid. Ve formě nukleotidmonofosfátu inhibuje mechanismem zpětné vazby syntézu purinů de novo a konverzi kyseliny inosinové (IMP) na kyselinu adenylovou (AMP) nebo guanylovou (GMP). Ve formě nukleotidtrifosfátu jsou inkorporovány do DNA a vedou k falešné syntéze. Indikace: po transplantacích k omezení reakce štěpu proti hostiteli autoimunitní onemocnění revmatologie NÚ: hematologické - leukopénie, pancytopénie nauzea, emeze alopecie plicní fibróza poruchy jater kožní reakce mykofenolát mofetilu podává se perorálně - esterolytickým štěpením se uvolňuje účinná forma - kyselina mykofenolová MÚ: inhibuje inosinmonofosfát-dehydrogenázu, což je enzym nutný k syntéze purinů de novo je inhibitor proliferace s vysokou specifitou vůči lymfocytům T i B inhibuje buněčnou i protilátkovou imunitu Indikace: profylaxe a terapie k zabránění rejekce transplantovaných tkání (srdce, ledviny) vždy v kombinacích, nejčastěji s cyklosporinem A a glukokortikoidy NÚ: GIT - diarrhoea hematotoxické - leukopenie (riziko infekcí a sepsí) 3. LÁTKY VÁŽÍCÍ SE NA IMUNOFILINY cyklosporin A (CsA) je polypeptid získaný z plísní Tolypocladium inflatum nebo T. terricola MÚ: působí především na TH1 lymfocyty a to hlavně snížením produkce IL - 2, nepřímo je pak snížena i syntéza receptoru pro IL-2 a transkripce dalších cytokinů (IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, TNF, GF-CSF, IFN-γ) neovlivňuje B lymfocyty, supresorové T lymfocyty a monocyty Indikace: profylaxe rejekce transplantátu při orgánových transplantacích po transplantaci kostní dřeně k potlačení reakce štěpu proti hostiteli léčba rezistentních T lymfomů autoimunitní choroby NÚ: nefrotoxicita - silná vazokonstrikce, hypertenze, pokles renálních funkcí poškození jater hypertrichóza kudrnacení vlasů gingivální hyperplazie hyperlipidémie hyperglykémie hyperkalcémie hyperurikémie neurotoxicita třes hypertenze nevolnost, emeze, průjmy Dávkování: 2,5 - 5,0 mg/kg/den vyžaduje monitoring hladiny léčiva takrolimus (FK 506) je makrolidové antibiotikum ze streptomycet vykazuje podobný účinek jako cyklosporin A při tlumení imunologických reakcí je 10 - 100x účinnější než cyklosporin, ale zároveň i nefrotoxičtější indikován je k zamezení rejekce transplantátu sirolimus (rapamycin) je chemicky hydrofobní makrocyklický lakton MÚ: potlačuje aktivaci T buněk v době přechodu z G1 fáze do S fáze Indikace: prevence rejekce u dospělých nemocných s nízkým až středním imunologickým rizikem po transplantaci ledviny KI: přecitlivělost na účinnou látku NÚ: porucha metabolismu lipidů - elevace celkového, LDL a HDL cholesterolu i triglyceridů - nejzávažnější NÚ, až 40 % pacientů hypertenze nespavost, bolesti hlavy diarrhoea akné hyperkalémie leukopenie, trombocytopenie infekce dutiny ústní 4. OSTATNÍ IMUNOSUPRESIVA muromonab-CD 3 je murinní monoklonální protilátka zaměřená proti diferenciálním znakům lidských T lymfocytů je to IgG 2, který se váže na CD 3 a brání tak navázání buněk předkládajících antigen hlavní indikace je potlačení počínajících rejekčních reakcí po transplantaci srdce, jater a ledvin basiliximab je monoklonální protilátka s humánním Fc fragmentem a murinními Fab fragmenty, které jsou cíleny proti receptoru pro IL-2 a blokují jej protože, Fc fragment není druhově cizí, má protilátka menší antigenitu a setrvává v krvi delší dobu než komplexní murinní protilátka indikací je inhibice rejekce transplantované leviny v kombinaci s cyklosporinem A a glukokortikoidy dobrá snášenlivost antilymfocytární globulin specifický imunoglobulin G proti lidským lymfocytům T, připravený ze séra králíků a koní indikován je u různých orgánových transplantacích a závažných autoimunitních onemocněních IMUNOSTIMULANCIA 1. CYTOKINY interleukin-2 tvořen a produkován je T-lymocyty převážně CD 4 účinkuje autokrinně i parakrinně na B lymfocyty, NK, LAK Účinky: aktivuje proliferaci a diferenciaci T lymfocytů (autokrinně) aktivuje syntézu protilátek B lymfocytů aktivuje NK buňky zvyšuje produkci jiných lymfokinů aktivuje LAK buňky má přímý cytotoxický účinek na nádorové buňky za předpokladu, že nádorová buňka exprimuje receptor Indikace: hematologické malignity - CML, leukémie vlasatých buněk HCL, T - lymfomy solidní nádory - Grawitzův nádor, maligní melanom, karcinom tlustého střeva autoimunitní indikace - stavy po transplantaci kostní dřeně k úpravě deplece T - lymfocytů NÚ: capilary leak syndrome - poškození cévního endotelu s prosakováním do intersticia - otoky, ascites, edém plic leukopénie flu like syndrome - třesavka, horečka, anorexie, nauzea, emeze neuropsychické poruchy - parestézie, poruchy vizu, změny nálady, halucinace až kóma interferon α vzniká po kontaktu lidských lymfocytů s virem Účinky: inhibice množení virů inhibice růstu zdravých buněk, zástava proliferace v G0 fázi imunomodulační účinky: zvyšuje expresi buněčných povrchových HLA antigenů, zvyšuje počet receptorů pro Fc-fragment imunoglobulinů na povrchu lymfocytů a makrofágů, zvyšování cytotoxické aktivity NK a makrofágů. protinádorový účinek: zpomaluje růst nádorů, usnadňuje lepší rozpoznatelnost maligních buněk cytotoxickými lymfocyty, zvyšuje tvorbu protilátek podporujících ničení nádorových buněk pomocí komplementu a protilátkami indukovanou cytotoxickou reakci, zvyšuje protinádorovou aktivitu makrofágů, NK a T-lymfocytů, inhibuje angiogenezi v nádorové tkáni Indikace: hepatitis B - lék 1. volby chronická myeloidní leukémie (CML) lymfomy maligní melanom Grawitzův nádor Kaposiho sarkom NÚ: flu like syndrome - horečka, třesavka, myalgie myelotoxicita - hrozí riziko bakteriálních infekcí neuropsychické - podrážděnost, snížená schopnost koncentrace, bolesti hlavy, excitace, halucinace, delirium, apatie, deprese, úzkost elevace jaterních enzymů interferon β podobné účinky jako interferon α používá se při trichocelulární leukémii, u maligního melanomu, při chronické hepatitis B a C a také u roztroušené sklerózy interferon γ základní biologické vlastnosti jsou shodné s ostatními interferony používá se u Grawitzova nádoru a imunodeficitních stavů Faktory stimulující kolonie (CSF) Jsou připraveny rekombinantní technikou a mají totožné biologické účinky s účinkem CSF. filgrastim (rekombinantní humánní G-CSF) je glykoprotein fyziologicky produkovaný monocyty, fibroblasty a endoteliálními buňkami výrazně zvyšuje produkci granulocytů indikace: po transplantaci kostní dřeně, u myelodysplastického syndromu a k úpravě granulocytopénie vyvolané cytostatiky tolerance je výborná; nejvýraznějším vedlejším účinkem je mírná bolest kostí, dobře reagující na paracetamol lenograstim (rekombinantní glykosylovaný G-CSF) má shodné biologické účinky s jeho neglykosylovanou formou: filgrastimem předpoklady, že glykosylací se zlepší účinek se nepotvrdily molgramostim (rekombinantní humánní GM-CSF) působí na vývojově mladší buňky než G-CSF, takže po podání dochází ke zmnožení nejen neutrofilů, ale i eosinofilů a monocytů indikace: agresivní chemoterapie a transplantace krvetvorné tkáně sargramostim (rekombinantní glykosylovaný GM-CSF) stimuluje granulocytové a makrofágové kolonie stejné indikace jako ostatní CSF 2. SYNTETICKÉ LÁTKY S IMUNOSTIMULAČNÍMI ÚČINKY isoprinosin = methisoprinolum = inosin pranobexum je to komplexní struktura 1 molu inosinu se 3 moly soli kyseliny para-acetylaminobenzoové s dimethylaminopropanolem Účinky: výrazné virostatické účinky imunomodulační efekt - stimuluje diferenciaci T lymfocytů z prekurzorů a stimuluje jejich proliferaci stimuluje syntézu IL-2 a TNF aktivuje NK stimuluje protiinfekční imunitu - syntézu Ig nepřímo přes T buňky Indikace: prevence infekčních onemocnění - po těžkých operacích, popáleninách recidivující herpetické infekce terapie virových infekcí - zejména těžkých stavů u běžných virových nákaz (spalničky, varicella) opakované infekce HCD v pediatrii NÚ: hyperurikémie s následným poškozením ledvin změny srdečního rytmu, extrasystoly bolest hlavy, závratě, zvýšená teplota levamisol původně používaný jako anthelmintikum, v polovině 70. let popsány jeho imunomodulační účinky MÚ: zvyšuje c GMP a Ca v buňce; c GMP je aktivátorem mitózy (buněčné dělení) a hladina Ca je nutná pro syntézu IL a Ig aktivuje enzym fosfodiesterázu, která rozkládá cAMP což je inhibitor syntézy Ig Účinky: zvyšuje proliferaci T lymfocytů aktivuje fagocytózu a chemotaxi vychytává volné radikály aktivace supresorických T lymfocytů Indikace v imunologii: imunodeficientní stavy - způsobené nízkým počtem a nedostatečnou funkcí T lymfocytů (infekce viry Herpes, gingivitidy, afty, stomatitidy) některá autoimunitní onemocnění - RA, SLE, Bechtěrevova nemoc NÚ: bolesti hlavy, závratě, zvýšená teplota kardiologické - palpitace, extrasystoly GIT - nauzea, vomitus hematologické - granulocytopénie až agranulocytóza (je třeba sledovat krevní obraz) 3. IMUNOSTIMULANCIA MIKROBIÁLNÍHO PŮVODU působí imunostimulačně především prostřednictvím aktivace makrofágů indukují specifickou i nespecifickou imunitu - tj. i proti antigenům, které nejsou obsaženy v preparátu jsou indikovány při recidivujících slizničních infekcích (kromě BCG) mikroorganismy „in toto" zbavené patogenity BCG vakcina - nepatogenní, ale antigenní celé mikroorganismy. Používá se k očkování proti tuberkulóze, ale i k normalizaci buněčné imunity u karcinomů lyzát z jednoho mikroorganismu z Escherichia coli preparát Urovaxom cps E. coli je jeden z hlavních patogenů močových cest indikací jsou chronické a recidivující infekce močových cest lysatum bacteriale mixtum - lyzátové směsi z několika bakterií Bronchovaxom cps, Imudon tbl, Irc 19 spr nas, Luivac tbl indikací jsou infekce horních a dolních cest dýchacích extrakty z bakterií jsou mnohem definovanější, protože to, co se do extraktu dostane, závisí na rozpustnosti Picibanil tbl je metanolacetonový extrakt ze Streptomyces pyogenes; aktivuje NK, makrofágy a T cytotoxické lymfocyty. Uplatňuje se jako adjuvans v onkologické léčbě zejména u karcinomatózních zánětů pohrudnice a peritonea. definované extrakty z bakterií Biostim tbl je glykoprotein z membrán Klebsiela pneumonie. MÚ: aktivace všech krevních fagocytů, NK buněk, zvyšuje protilátkovou odpověď, aktivace syntézy IL-1, CSF. Indikace: infekce HCD a DCD, záněty močového měchýře a močových cest Ribomunyl tbl je směsný preparát RNA z ribozomů 4 druhů bakterií a peptidoglykanu z Klebsiela pneumonie Indikace: infekce HCD a DCD, součást léčby asthma bronchiale v případech, kdy spolupříčinou AB je chronická infekce dýchacích cest Nežádoucí účinky imunostimulancií mikrobiálního původu bývají mírného charakteru, nebývají důvodem přerušení léčby. Nejčastěji se vyskytuje: nauzea, průjem, únava, zvýšení teploty, hypersekrece sliznic respiračního traktu. 4. LÁTKY PRO AKTIVNÍ IMUNIZACI do organismu se vpraví specifické antigeny, které v těle vyvolají tvorbu specifických protilátek a tím vznik buněčné imunity. aktivní imunizace vytváří dlouhodobou ochranu organismu vůči danému onemocnění používají se usmrcené nebo živé, ale oslabené viry, mikroorganismy nebo bakteriální anatoxiny Tetanický anatoxin Vakcina proti chřipce Vakcina proti virové klíšťové encefalitidě Vakcina proti hepatitidě B Vakcina proti vzteklině Vakcina proti záškrtu 5. LÁTKY PRO PASIVNÍ IMUNIZACI do organismu se vpraví hotové protilátky = rychlé zvýšení imunity organismu jsou získány z plazmy imunizovaných zvířat nebo z plazmy imunních dobrovolných lidských dárců lidská séra a imunoglobuliny nevyvolávají projevy hypersenzitivity a v lidském organismu přetrvávají déle než zvířecí protilátky Sérum proti hadímu jedu Sérum proti vzteklině Antitoxin proti plynaté sněti Antitoxin proti botulinismu Antitoxin proti záškrtu Protistafylokokový antitoxin