CHEMOTERAPIE TRICHOMONÁZ, PROTIVIROVÉ LÁTKY, ANTIHELMINTIKA 1. Trichomoniáza Jedná se o infekční onemocnění, vyvolavatelem je bičíkovec Trichomonas vaginalis. Trichomonádocidně působí nitrofurany (pro nežádoucí účinky se klinicky užívají omezeně) a nitroimidazoly. Po perorálním podání rychle pronikají do krve a do vaginálního sekretu, k vaginálním i extravaginálním ložiskům infekce. Nutno léčit oba (všechny) sexuální partnery současně. Nitroimidazoly pomáhají restituovat vaginální biocenózu, takže není třeba aplikovat intravaginální léčiva. Působí i na měňavku úplavičnou Entamoeba histolytica, na lamblii střevní Giardia lamblia, na vakovku lidskou Balantinum coli a na anaerobní infekce. Metronidazol i ornidazol jsou dostupné v perorální i vaginální formě, clotrimazol se doporučuje lokální terapii u gravidních, kde jsou perorální preparáty kontraindikované. Preparáty: Nitrofurany: Furazolidon Spolu s nitrofurantoinem patří mezi nitrofurany, má stejný mechanismus účinku (blokáda cytochromu c), ale zatímco nitrofurantoin se používá výhradně proti infekcím močových cest, furazolidon slouží k terapii bakteriálních a protozoárních střevních a vaginálních infekcí, ale v omezené míře. Preparát: FURASOLIDON tbl. Nitroimidazoly: Metronidazol Antiprotozoární léčivo, které má také výrazné antibakteriální účinky proti většině anaerobů. Po perorálním podání se rychle a dobře vstřebává, dobře proniká do mozkomíšního moku, kde dosahuje hladin srovnatelných se sérovými. Při jaterní insuficienci hrozí kumulace a je nutná redukce dávek. Indikace: - vaginitidy (Trichomonas, Gardnerella, smíšená infekce) - těžké enterokolitidy, sterkorální peritionitidy (zde doprovází podání dalších antibiotik, nejč. penicilinových v kombinaci s aminoglykosidy, jako alternativa použití vankomycinu) - některé mozkové abscesy (v kombinaci s peniciliny, cefalosporiny) - součást profylaxe při operaci na tlustém střevě - další anaerobní infekce Nežádoucí účinky: nauzea, průjem a při dlouhodobém podávání i neuropatie. Má disulfiramový účinek, proto je třeba se vyhnout požití alkoholu po dobu léčení. Preparát: METRONIDAZOL tbl., FLAGYL tbl., ENTIZOL tbl. Tinidazol, Ornidazol, Nimorazol Další nitroimidazolové deriváty, vykazují podobné nežádoucí účinky jako metronidazol, uplatnění nacházejí pouze jako antiprotozoární léčiva. Preparáty: tinidazol FASIGYN tbl. ornidazol AVRAZOR tbl. nimorazol NAXOGIN tbl. 2. Protivirové látky, dělení dle mechanismu účinku Viry jsou obligatorní intracelulární parazité, jejichž replikace primárně závisí na metabolických pochodech hostitelské buňky. Replikace virů probíhá v následujících krocích: 1. adsorpce na citlivé buňky a průnik intracelulárně; 2. syntéza časných, nestrukturálních proteinů, např. polymeráz nukleových kyselin; syntéza DNA nebo RNA; 3. syntéza pozdních, strukturálních proteinů; 4. uspořádání (dozrání) virových částic a jejich uvolnění z buňky. 2.1. Inhibice adsorpce a průniku do citlivých buněk Gamaglobulin Gamaglobulin obsahuje specifické protilátky proti povrchovým antigenům virů a po vazbě na ně může blokovat průnik viru do buňky. Podaný na počátku inkubačního období může ovlivnit infekce vyvolané viry spalniček, hepatitidy, vztekliny, poliomyelitidy a snad i dalších. Podává se intramuskulárně (speciálně upravený i intravenózně), účinek jedné dávky trvá 2-3 týdny, u nemocí s dlouhou inkubační dobou (viz. hepatitis) je proto třeba je opakovat. Replikace viru často inhibována pouze částečně, proto dočasnou pasivní ochranu, vyvolanou gamaglobulinem, může provázet vývoj aktivní imunity. Amantadin Blokuje odpláštění některých myxovirů, ke kterému dochází poté, co vstoupí do citlivé buňky. Působí např. u virů chřipky A (ale ne B), u zarděnek. Je účinný, podá-li se před vstupem infekce do organismu, nebo 6-7 dní po infekci virem chřipky A. Použití je tedy omezené. Rimantadin Analog amantadinu s obdobnými vlastnostmi. Oba preparáty mají účinky antiparkinsonik, tj. stimulují uvolnění dopaminu v CNS a působí na glutamátové NMDA receptory v mozku a tím se předpokládá, že brání rozvoji demence. 2.2. Inhibice intracelulární syntézy 2.2.1. Inhibice syntézy časných proteinů In vivo preparáty s tímto účinkem, laboratorně potvrzeným (guanidin, hydroxybenzylimidazol - blokátory RNA polymeráz u RNA enterovirů) nevykazují účinnou aktivitu. 2.2.2. Inhibice syntézy nukleových kyselin: Ribavirin (DNA, RNA) Interferuje s tvorbou guanidin monofosfátu a tím může interferovat s tvorbou DNA i RNA virů. Používá se u infekcí viry chřipky A, B, při respiračních infekcích, u infekcí respiračním syncytiálním virem. Pyrimidinová a purinová analoga 5-fluorouracil (DNA) Selektivně blokuje replikaci DNA virů v buněčných kulturách, ale je relativně neúčinný in vivo. Idoxuridin (DNA) Inhibuje replikaci viru herpes simplex v rohovce, a proto se používá k léčbě herpetické keratitídy. Ve vaskularizované spojivce je efekt zanedbatelný, léčba adenovirové konjunktivitídy je proto bez efektu. Trvá-li léčba herpetické keratitídy déle než 10 dní, lze pozorovat toxické účinky na rohovku. Preparát totiž blokuje i syntézu DNA lidských buněk. Pro systémové podání je příliš toxický. Nepůsobí na léze vyvolavé viry herpes zoster a simplex. Cytarabin (DNA) Inhibuje také syntézu DNA virů, je přibližně 10x účinější než idoxuridin, také ale přibližně 10x toxičtější. Není účinný u diseminovaného herpesu nebo varicely. 2-fluoro-5-iodoarabinosylcytosin (DNA) Je ve stádiu výzkumu, zdá se účinné při zvládání infekce herpes zoster u osob se síženou imunitou. Je účinější než vidarabin a má nízkou toxicitu. Vidarabin (DNA) Nejúčinější a nejméně toxický z purinových analogů. Inhibuje virovou DNA polymerázu mnohem účiněji než DNA polymerázu savců. Jako mast je účinný zejména proti viru herpes typ 1 (méně typ 2). Nedokáže zabránit recidivám, ale přesto je účinný v léčbě herpetické keratitídy. Místně podaný nepůsobí na slizniční, kožní a genitální léze, vyvolané herpes simplex. Clekově podaný může omezit diseminovaný herpes simplex u novorozenců a herpetickou encefalitídu nebo diseminaci herpes zoster u imunokompromitovaných. Dlouhodobé podávání však může vyvolat vážnější gastrointestinální a neurologické účinky. Další inhibitory syntézy nukl. kyselin: Foscarnet (DNA) Inhibuje DNA polymerázu herpetického viru, a to dokonce i u kmenů neciltivých na aciklovir. Intravenózně podávaný snizuje u imunokompromitovaných (zejména při AIDS)incidenci herpetické aciklovir-rezistentní infekce. Fosfonooctová kyselina (DNA) Inhibuje také DNA polymerázu herpetického viru. Její klinický potenciál ještě není dostatečně ověřen. Acyklovir (aciclovirum, acykloguanosin) (DNA) Derivát guanosinu. Thimidinkináza viru fosforyluje i preparát, ten se tím stává účinným. Inhibuje herpetickou DNA polymerázu 30-100x více než polymerázu hostitelské buňky. Intravenózně se podává profylakticky u sérologicky pozitivních pacientů při transplantaci kostní dřeně, čímž je chrání před těžkými herpetickými lézemi během posttransplantační imunosuprese. Podporuje hojení herpetických lezí, ale nebrání následujícímu vylučování herpetického viru. U infekcí herpes simplex typ 2 (genitalis) snižuje bolestivost, podporuje hojení lezí a zkracuje dobu vylučování viru. Nebráni ale usazení latentního viru v senzorických gangliích a neovlivňuje četnost a intenzitu recidiv. Působí na kmeny. herpes simplex typ 1, 2, varicella-herpes zoster) Podává se intravenózně, perorálně, místně (lokálně může omezit mukokutánní léze u imunosuprimovaných, ale ne u zdravých; může také zkrátit dobu hojení a snížit bolest, je-li aplikován na léze v časné fázi genitálního herpesu, ale nemá významnější účinek na genitální léze při recidívách). Kmeny s deficitem thymidinkinázy jsou na léčbu acyklovirem rezistentní. Na infekci cytomegalovirem je neúčinný (narozdíl od některých dalších guaninových derivátů). Ganciklovir (DNA) Derivát guaninu, vstupuje do buněk infikovaných cytomegalovirem, fosforyluje se a inhibuje DNA polymerázu viru. Intravenózně podaný zlepšuje klinický obraz cytomegalové retinitidy, pneumonie, gastrointestinálních lézí. Nejvýznamější nežádoucí účinky jsou leukopenie, trombocytopenie, poruchy funkce ledvin, křeče. U renální insuficience se kumuluje a toxicita roste. Dideoxynukleosidy (dideoxythymidin, dideoxycytosin, dideoxyinosin) Inhibuje retrovirus HIV působením na virovou DNA polymerázu (reverzní transkriptázu). Zidovudin (azidothymidin, AZT) je z těchto léčiv nejvíce sledován a používán. Počet lymfocytů CD4+ během terapie u AIDS i ARC (AIDS-related complex) stoupá, neurologické a psychické příznaky se mohou zlepšit a život se prodlužuje. U pacientů s užíváním azidothymidinu déle než 6 měsiců lze ale nalézt kmeny rezistentní na AZT. Nežádoucí účinky: bolest hlavy, agitovanost, nespavost, průjem, vyrážky, horečky, vážný je útlum kostní dřeně s granulocytopenií a trombocytopenií. Ostatní preparáty jsou vesměs ve stadiu výzkumu. 2.2.3. Interferony Glykoproteiny s nespecifickými protivirovými účinky. Působení je zprostředkováno vlivem na buněčné metabolické procesy syntézy RNA. Původně byla produkce interferonů zjištěna u buněk infikovaných viry (typ I), později bylo zjištěno, že interferony tvoří také lymfocyty (typ II). Interferony částečně působí jako lymfokiny a imunomodulátory. Interferony typu I (interferon alfa, interferon beta) působí hlavně jako inhibitory replikace virů v buňkách. Na ribosomech hostitelských buněk po inkorporaci indukují tvorbu buněčných enzymů, blokujících reprodukci virů - inhibují translaci virové mRNA do virových proteinů. Interferon typu II (interferon gamma) zvyšuje počet povrchových receptorů pro TNF. Indukují tvorbu tří základních enzymů: a) proteinkinázu, která fosforyluje látky nutné k iniciaci syntézy peptidového řetězce viru (tj. elongační faktor 2) b) oligoisoadenylátsyntetázu, která aktivuje ribonukleázu a tím degraduje virovou RNA c) fosfodiesterázu, která může degradovat terminální nukleotidy tRNA a inhibovat elongaci peptidů. Terapeutické použití zahrnuje infekce herpes zoster (při včasném podání zabraňuje diseminaci patologického procesu), cytomegalové infekce (snižuje tvorbu a vylučování virů zejména u pacientů po transplantaci ledvin), infekce herpes simplex (zabraňuje reaktivaci procesu po kořenech trigeminu), chronická hepatitída B a C, kde potlačují klinické a laboratorní známky onemocnění. Jako pomocné léčivo jsou používány u některých typů nádorů (trichocelulární leukémie -interleukin alfa, Kaposiho sarkom, melanom - interleukin gamma). 2.2.4. Inhibice syntézy pozdních proteinů (obal) Analoga aminokyselin: fluorofenylalanin puromycin Preparáty ale narušují také tvorbu peptidů v hostitelské buňce. Jsou velmi toxické. Nepoužívají se. Thiosemikarbazony: metisazon Inhibuje replikaci viru pravých nešťovic (variola). Dnes po eradikaci varioly ztratil na významu. 2.3. Inhibice replikace nebo uvolňování virových částic Rifampicin Blokuje tvorbu obalu, zejména u nešťovičných virů (variola, vaccínia). Jeho místní aplikace může inhibovat vakciniové léze u lidí. 3. Antihelmintika 3.1. Atitrematodika (působí na schistosomy a jiné střevní, jaterní a plicní motolice) Praziquantel Derivát pyrazinoisochinolinu, který se dobře vstřebává z GIT, proniká přes hematoencefalickou bariéru. Narušuje svalový systém parazitů, u samic vede k zástavě tvorby vajíček. Je lékem první volby u terapie močové, střevní asijské schistosomózy. Nelze použít v prvním trimestru gravidity, u dětí kojících matek je třeba použít náhradní kojeneckou výživu. Pro velmi vzácný (pouze importovaný) výskyt u nás není žádný přípravek, obsahující tento preparát, v ČR registrován. 3.2. Anticestodika (působí na střevní a tkáňové formy tasemnic) Niclosamid Derivát chlorsalicylové kyseliny. Hlavičky a články tasemnic jsou při styku s preparátem rychle usmrceny, ne však vajíčka, pravděpodobně inhibicí oxidativní fosforylace nebo stimulací ATP-ázy. Indikace: střevní tasemnice, tj. tasemnice bezbranná Taenia saginatum, tasemnice dlouhočlenná Taenia solium, škulovec široký Diphyllobotrium latum, tasemnice dětská Hymenolepsis nana, aj. Preparát: YOMESAN tbl. Praziquantel, viz antirematodika Mebendazol Derivát benzimidazolu, blokuje transport glukózy a redukuje glykogenové rezervy hlístic. Po perorálním podání se menší množsví absorbuje a metabolizuje v játrech. Používá se k terapii cystické a alveolární hydatidózy. Nelze použít v graviditě, při přecitlivělosti na přípravek. Vyvolává přechodné gastrointestinální obtíže. Preparát: VERMOX tbl., susp. Albendazol Analog mebendazolu, působí i na vajíčka a larvy. Používá se k terapii závažných forem cysticerkózy, zejména při postižení CNS. Preparát: ZENTEL tbl., susp. 3.3.Antinematodika (Nematoda = hlístice; působí na nematodózy střevní, tj. enterobióza, askarióza, trichurióza, ankylostomózy, dále na nematodózy tkáňové, tj. trichinelóza, filariózy, larvární toxokaróza) Pyrvinium Cyaninové barvivo s anthelmintickým účinkem. Působí na dospělé formy roupů, proto je třeba kúru po 3-4týdnech opakovat (z vajíček dorostou dospělí jedinci). Indikace: Lék volby pro terapii enterobiózy (Enterobius vermincularis, roup dětský). Preparát: PYRVINIUM susp. Piperazin U škrkavek způsobuje ochabnutí svalové tkáně, nastává ztráta motility a neschopnost se udržet ve střevě. Indikace: askarióza (Ascaris lumbricoides, škrkravka dětská) Nelze jej použít při přecitlivělosti na piperazin (alergické kožní reakce, nauzea, zvracení), epilepsii, nemocech CNS se sklonem ke křečím, poruše funkce jater nebo ledvin. Lék působí přechodné neurologické poruchy, bolest hlavy, spavost, poruchy koordinace, závratě, dokonce i tachykardie a arytmie. Preparát: HELMIRAZIN tbl., sol. Mebendazol Derivát benzimidazolu, blokuje transport glukózy a redukuje glykogenové rezervy hlístic. Po perorálním podání se menší množsví absorbuje a metabolizuje v játrech. Indikace: enterobióza (roupi), asskaridóza (škrkavky), trichurióza (tenkohlavci, Trichuris trichuria), nákazy měchovci (ankylostomóza), trichinóza (svalovec stočený, Trichinella spiralis) a další nematodózy. Terapie cystické a alveolární hydatidózy (tasemnice měchožil zhoubný, Ecchinokokus granulosus). Kontraindikace: gravidita, přecitlivělost na přípravek. Vyvolává přechodné gastrointestinální obtíže. Preparát: VERMOX tbl., susp. Albendazol Analog mebendazolu, působí i na vajíčka a larvy. Preparát: ZENTEL tbl., susp. Tiabendazol Analog mebendazolu s závažnějším systémovým působením, jako josu: závratě, podráždění trávicího ústrojí, svědění, bolest hlavy, tinitus, hypotenze až kolaps, jaterní dysfunkce, leukopénie, alergické reakce až Stevens-Johnsonův syndrom (erytéma multiforme, artrítis, nefrítis, abnormality CNS a myokardítis). Preparát: MINTEZOL tbl., susp. Levamizol Derivát imidazothiazolu, působí na neuromuskulární spoje helmintů (hlístic), ovlivňuje metabolismus a embryogenezi; pozoruhodné je, že má imunomodulační efekt na buněčnou imunitu. Indikace: askarióza, ankylostomóza. Je kontraindikován v graviditě. Přípravek může vyvolat příležitostně bolest břicha a nauzeu, event. bolest hlavy. Preparát: DECARIS tbl.